REKAMBYS 600 mg - Prolonged-release suspension for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - REKAMBYS 600 mg
REKAMBYS е показан в комбинация с каботегравир инжекция за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) при възрастни и юноши (на най-малко 12- годишна възраст и с тегло поне 35 kg), които са с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml), с установена схема на антиретровирусно лечение, без данни за настояща или минала вирусна резистентност към средства от класа ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) и инхибитори на интегразата (INI) и без предшестващ вирусологичен неуспех със средства от класа NNRTI и INI (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Терапията трябва да се предписва от лекар с опит в лечението на HIV инфекция. Всяка инжекция трябва да се прилага от медицински специалист.
Преди да се започне REKAMBYS, медицинският специалист трябва внимателно да подбере пациенти, които са съгласни с необходимата схема на инжектиране, и да обсъди с пациентите значението на придържането към планираните визити за приложение, за да се поддържа вирусната супресия и да се намали риска от вирусен ребаунд и потенциално развитие на резистентност, свързани с пропуснатите дози.
След преустановяване приложението на REKAMBYS в комбинация с каботегравир инжекция е важно да се премине на алтернативна схема на антиретровирусно лечение с пълно потискане,
не по-късно от един месец след последната инжекция, прилагана всеки 1 месец, или два месеца след последната инжекция, прилагана на всеки 2 месеца (вж. точка 4.4).
Необходимо е да се направи справка с продуктовата информация на каботегравир инжекция относно препоръчителното прилагане.
Дозировка
Прилагането на REKAMBYS (рилпивирин инжекция) може да започне със или без перорално въвеждане (директно към инжектиране).
Медицинският специалист и пациентът може да решат да използват таблетки рилпивирин като перорално въвеждане преди започване на рилпивирин инжекции за оценка на поносимостта (вж. таблица 1) или да преминат направо към терапия с рилпивирин инжекция (вж. таблици 2 и 3 за препоръки за приложение съответно веднъж месечно и на всеки 2 месеца).
Възрастни и юноши (на най-малко 12-годишна възраст и с тегло поне 35 kg),
Перорално въвеждане
Когато се използва за перорално въвеждане, преди започване на REKAMBYS трябва да се приемат рилпивирин таблетки за перорално приложение заедно с каботегравир таблетки за перорално приложение в продължение на приблизително 1 месец (най-малко 28 дни), за да се оцени поносимостта към рилпивирин и каботегравир. Трябва да се приема една таблетка рилпивирин 25 mg с храна и една таблетка каботегравир 30 mg веднъж дневно (вж. таблица 1).
Таблица 1 Схема на приложение при перорално въвеждане
| Перорално въвеждане | |
| Лекарствен продукт | За един месец (най-малко 28 дни), последвано от началната инжекцияa |
| Рилпивирин | 25 mg веднъж дневно с храна |
| Каботегравир | 30 mg веднъж дневно |
a вижте таблица 2 за схемата на приложение чрез инжектиране веднъж месечно и таблица 3 за инжектиране на всеки 2 месеца.
Прилагане на всеки 1 месец
Начална инжекция (900 mg, съответстващи на 3 ml)
В последния ден от текущата антиретровирусна терапия или от пероралното въвеждане препоръчителното прилагане на началната инжекция рилпивирин е една интрамускулна инжекция 900 mg.
Последваща инжекция (600 mg, съответстващи на 2 ml)
След началната инжекция препоръчителното прилагане на последващата инжекция рилпивирин е една интрамускулна инжекция 600 mg веднъж месечно. На пациентите може да се поставят инжекции до 7 дни преди или след датата на планираната месечна инжекция.
Таблица 2 Препоръчителна схема на прилагане чрез интрамускулно инжектиране веднъж месечно
| Лекарствен продукт | Начална инжекция | Последващи инжекции |
| Начална инжекция: в последния ден от текущата АРТ терапия илиот пероралното въвеждане (ако се прилага) | Един месец след началната инжекция и веднъж месечно след това | |
| Рилпивирин | 900 mg | 600 mg |
| Каботегравир | 600 mg | 400 mg |
Прилагане на всеки 2 месеца
Начални инжекции – през 1 месец (900 mg, съответстващи на 3 ml)
В последния ден от текущата антиретровирусна терапия или от пероралното въвеждане препоръчителното прилагане на началната инжекция рилпивирин е една интрамускулна инжекция 900 mg.
След един месец трябва да се приложи втора интрамускулна инжекция 900 mg. На пациентите може да се постави втора инжекция от 900 mg до 7 дни преди или след планираната дата.
Последващи инжекции през 2 месеца (900 mg, съответстващи на 3 ml)
След началните инжекции, препоръчителното прилагане на последващите инжекции рилпивирин е една интрамускулна инжекция 900 mg, прилагана на всеки 2 месеца, като се започне в месец 5. На пациентите може да поставят инжекции до 7 дни преди или след датата на планираната инжекция на всеки 2 месеца.
Таблица 3 Препоръчителна схема на прилагане чрез интрамускулно инжектиране на всеки 2 месеца
| Лекарствен продукт | Начални инжекции | Последващи инжекции |
| Инжектирaйтe в последния ден от текущата АРТ терапияилиот пероралното въвеждане (ако се прилага). След един месец трябва да се приложи втората началнаинжекция. | Два месеца след последната начална инжекция и на всеки 2 месеца след това | |
| Рилпивирин | 900 mg | 900 mg |
| Каботегравир | 600 mg | 600 mg |
Препоръки за прилагане при преминаване от приложение веднъж месечно към инжектиране на всеки 2 месеца
Пациенти, преминаващи от схема с последващо инжектиране веднъж месечно към схема с последващо инжектиране на всеки 2 месеца, трябва да получат еднократно REKAMBYS 900 mg интрамускулна инжекция един месец след последната последваща инжекция REKAMBYS
600 mg и след това 900 mg на всеки 2 месеца.
Препоръки за прилагане при преминаване от приложение на всеки 2 месеца към инжектиране веднъж месечно
Пациенти, преминаващи от схема с последващо инжектиране на всеки 2 месеца към схема с последващо инжектиране веднъж месечно, трябва да получат еднократно REKAMBYS 600 mg интрамускулна инжекция два месеца след последната последваща инжекция REKAMBYS
900 mg и след това 600 mg всеки месец.
Пропуснати дози
Състоянието на пациентите, които пропуснат визита за инжектиране, трябва да бъде клинично преоценено, за да се гарантира, че възобновяването на терапията е уместно. Вижте Таблица 4 и 5 за препоръки за прилагане след пропусната инжекция.
Пропусната инжекция всеки 1 месец (перорално приложение за заместване на до 2 последователни месечни инжекции)
Ако някой пациент възнамерява да пропусне планирана инжекция с повече от 7 дни, може да се използва ежедневна перорална терапия (една таблетка рилпивирин [25 mg] и една таблетка каботегравир [30 mg] дневно), за да се заместят до 2 последващи месечни визити за инжектиране. Има ограничени данни относно т.нар „мостова терапия“ с друга антиретровирусна терапия с пълно потискане (АРТ) (предимно на базата на INI), вижте
точка 5.1.
Първата доза на пероралната терапия трябва да се приеме 1 месец (± 7 дни) след последната инжекция на REKAMBYS и каботегравир. Инжектирането трябва да се възобнови в деня на приключване на пероралното приложение, както се препоръчва в Таблица 4.
В случай че трябва да се покрият повече от два месеца, т.е. ще се пропуснат повече от две месечни инжекции, трябва да се започне алтернативна схема на перорално лечение един месец (± 7 дни) след последната инжекция на REKAMBYS.
Таблица 4: Препоръки за прилагане на REKAMBYS след пропуснати инжекции или перорална терапия при пациенти на инжектиране веднъж месечно
| Време от последната инжекция | Препоръка |
| ≤ 2 месеца: | Продължете по схема с месечно инжектиране на 600 mg възможно най-скоро. |
| > 2 месеца: | Подновете лечението на пациента с доза 900 mg и след това продължете да спазвате схемата с месечно инжектиране на600 mg. |
Пропусната инжекция при прилагане на всеки 2 месеца (перорално приложение за заместване на една инжекция, прилагана на всеки 2 месеца)
Ако някой пациент възнамерява да пропусне планирана визита за инжектиране с повече от 7 дни, може да се използва перорална терапия (една таблетка рилпивирин [25 mg] и една
таблетка каботегравир [30 mg] дневно), за да се замести една визита за инжектиране „на всеки 2 месеца“. Има ограничени данни относно мостова терапия с друга напълно потискаща АРТ (предимно на базата на INI), вижте точка 5.1.
Първата доза на пероралната терапия трябва да се приеме приблизително два месеца (±7 дни) след последните инжекции на REKAMBYS и каботегравир. Инжектирането трябва да се възобнови в деня на приключване на пероралното приложение, както се препоръчва в Таблица 5.
В случай че трябва да се покрият повече от два месеца, т.е. ще се пропусне повече от една инжекция „на всеки 2 месеца“’, трябва да се започне алтернативна схема на перорално лечение два месеца (± 7 дни) след последната инжекция на REKAMBYS.
Таблица 5: Препоръки за прилагане на REKAMBYS след пропуснати инжекции или перорална терапия при пациенти на инжектиране на всеки 2 месеца
| Пропусната визита заинжектиране | Време от последнатаинжекция | Препоръка (всички инжекции са 3 ml) |
| Инжекция 2 | ≤ 2 месеца | Продължете с инжекцията 900 mg възможно най-скоро и продължете със схемата на инжектиране на всеки2 месеца. |
| > 2 месеца | Възобновете лечението на пациента с дозата 900 mg, последвано от втора начална инжекция с 900 mg след един месец. След това следвайте схемата на инжектиранена всеки 2 месеца. | |
| Инжекция 3 или по-късно | ≤ 3 месеца | Продължете с инжекцията 900 mg възможно най-скоро и продължете със схемата на инжектиране на всеки2 месеца. |
| > 3 месеца | Възобновете лечението на пациента с дозата 900 mg, последвано от втора начална инжекция с 900 mg след един месец. След това следвайте схемата на инжектиранена всеки 2 месеца. |
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничена информация относно употребата на REKAMBYS при пациенти на възраст
> 65 години. Не е необходимо коригиране на дозата на REKAMBYS при по-възрастни пациенти (вж. точки 5.1 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест комбинацията на REKAMBYS с мощен инхибитор на CYP3A трябва да се използва само ако ползата надхвърля риска. Участници с изчислен креатининов клирънс
< 50 ml/min/1.73 m2 не са включвани в проучванията от фаза 3. Липсват данни при хора на диализа, въпреки че не се очакват разлики във фармакокинетиката в тази популация (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас A или B по Child-Pugh), но се препоръчва внимание при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. Липсват данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Поради това REKAMBYS не се препоръчва при такива пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на REKAMBYS при деца на възраст под 12 години и юноши с тегло под 35 kg не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За интрамускулно приложение.
Трябва да се внимава, за да се избегне случайно инжектиране на REKAMBYS в кръвоносен съд. Суспензията трябва да се инжектира бавно (вж. точка 4.4).
Преди приложение, флаконът REKAMBYS трябва да се остави да достигне стайна температура.
За указания относно приложението вижте „Указания за употреба“ в листовката. Тези указания трябва да се следват внимателно, когато се приготвя инжекционната суспензия, за да се избегне изтичане.
REKAMBYS трябва винаги да се прилага едновременно с инжекция каботегравир. REKAMBYS и инжекциите каботегравир трябва да се прилагат на различни места в глутеалните мускули по време на една и съща визита. Редът на инжектиране не е от значение.
Когато прилага REKAMBYS, медицинският специалист трябва да вземе предвид индекса на телесната маса (ИТМ) на пациента, за да се гарантира, че дължината на иглата е достатъчна за достигане на седалищния мускул. Опаковката съдържа 1 инжекционна игла (вж. точка 6.5).
Флаконът трябва да се хване здраво и да се разклати енергично в продължение на пълни 10 секунди. Флаконът трябва да се обърне и да се провери получената отново суспензия. Трябва да изглежда еднородна. Ако суспензията не е еднородна, флаконът трябва да се разклати отново. Нормално е да се виждат малки въздушни мехурчета.
Инжекциите трябва да се поставят вентроглутеално (препоръчително) или дорзо-глутеално.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение със следните лекарствени продукти (вж. точка 4.5):
-
противогърчовите средства карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин
-
антимикобактериалните средства рифабутин, рифампицин, рифапентин
-
глюкокортикоида дексаметазон за системно приложение, с изключение на лечение с единична доза
-
жълт кантарион (Hypericum perforatum).
Риск от резистентност след преустановяване на лечението
За да се минимизира рискът от развитие на вирусна резистентност, много важно е да се възприеме алтернативна, напълно потискаща схема на антиретровирусно лечение не по-късно от един месец след последната инжекция на рилпивирин при лечение веднъж месечно или два месеца след последната инжекция при лечение на всеки 2 месеца.
Ако се подозира вирусологичен неуспех, трябва да се започне алтернативна схема на лечение възможно най-скоро.
Продължително действие на инжекцията с рилпивирин
Остатъчни концентрации на рилпивирин може да се наблюдават в системното кръвообращение на пациентите за продължителни периоди от време (до 4 години при някои пациенти) и трябва да се имат предвид при преустановяване на рилпивирин (вж. точки 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).
Изходни фактори, свързани с вирусологичен неуспех
Преди започване на схемата трябва да се вземе предвид, че мултивариатните анализи сочат, че комбинацията от поне 2 от следните изходни фактора може да бъде свързана с повишен риск от вирусологичен неуспех: архивирани мутации на резистентност към рилпивирин, HIV-1 подтип A6/A1 или ИТМ ≥ 30 kg/m2. Наличните данни показват, че вирусологичен неуспех настъпва по- често при пациентите, които са лекувани със схема на лечение на всеки 2 месеца, в сравнение със схемата на лечение веднъж месечно. При пациенти с непълна или несигурна терапевтична история, които не са подложени на анализ на резистентността преди лечението, е необходимо повишено внимание, в случай че на ИТМ ≥ 30 kg/m2 или HIV-1 подтип A6/A1 (вж. точка 5.1).
Постинжекционни реакции
Случайното интравенозно приложение може да доведе до нежелани реакции вследствие на временно високите плазмени концентрации. В клиничните проучвания се съобщават сериозни постинжекционни реакции в рамките на минути след инжектиране на рилпивирин. Тези събития включват симптоми като диспнея, бронхоспазъм, възбуда, коремни спазми, обрив/уртикария, замайване, зачервяване, изпотяване, изтръпване на устата, промени в кръвното налягане и болка (напр. в гърба и гръдния кош). Тези събития са много редки и започват да отзвучават в рамките на минути след инжекцията. Някой пациенти получават симптоматично лечение по преценка на лекуващия лекар.
Внимателно следвайте указанията за употреба, когато приготвяте и прилагате рилпивирин (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да наблюдават за кратко време (приблизително 10 минути) след инжекцията. Ако някой пациент получи постинжекционна реакция, проследяването и лечението следва да се осигурят според клиничните показания.
Сърдечносъдови реакции
Рилпивирин трябва да се използва внимателно когато се прилага едновременно с лекарствен продукт с известен риск от torsade de pointes. В супратерапевтични дози (75 и 300 mg веднъж дневно) пероралното приложение на рилпивирин се свързва с удължаване на QTc интервала на електрокардиограма (ЕКГ) (вж. точки 4.5, 4.8 и 5.2). Рилпивирин, приложен перорално в препоръчителната доза 25 mg веднъж дневно, не е свързан с клинично значим ефект върху QTc. Плазмените концентрации на рилпивирин след инжекции с рилпивирин са сравними с концентрациите по време на перорална терапия с рилпивирин.
Съпътстваща инфекция с HBV/HCV
Пациенти със съпътстваща инфекция с хепатит B са изключвани от проучвания с рилпивирин. Не се препоръчва да се започва лечение с рилпивирин при пациенти със съпътстваща инфекция с хепатит B. При пациенти със съпътстваща инфекция с хепатит B, получаващи рилпивирин перорално, честотата на повишение на чернодробните ензими е по-висока отколкото при пациенти, получаващи рилпивирин перорално, без съпътстваща инфекция с хепатит B. Лекарите трябва да направят справка с актуалните ръководства за лечение на HIV инфекция при пациенти, инфектирани едновременно с вируса на хепатит B.
Има ограничени данни при пациенти със съпътстваща инфекция с хепатит C. При пациенти, инфектирани едновременно с хепатит C, които получават рилпивирин перорално, честотата на повишение на чернодробните ензими е по-висока отколкото при пациенти, получаващи рилпивирин перорално без съпътстваща инфекция с хепатит C. Фармакокинетичната експозиция на перорален и инжекционен рилпивирин при пациенти със съпътстваща инфекция е сравнима с експозицията при пациенти без съпътстваща инфекция с хепатит C. Препоръчва се проследяване на чернодробната функция при пациенти със съпътстваща инфекция с хепатит C.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Рилпивирин не трябва да се прилага с други антиретровирусни лекарствени продукти, с изключение на инжекция с каботегравир за лечение на HIV-1 инфекция (вж. точка 4.5).
Бременност
Има ограничени данни от употребана на рилпивирин при бременни жени. Рилпивирин не се препоръчва по време на бременност, освен ако очакваната полза оправдава потенциалния риск. Наблюдавана е по-ниска експозиция на перорален рилпивирин, когато се приема рилпивирин 25 mg веднъж дневно по време на бременност. В проучванията фаза 3 с перорален рилпивирин по-ниската експозиция на рилпивирин, подобна на наблюдаваната по време на бременност, е свързана с повишен риск от вирусологичен неуспех, поради това вирусният товар трябва да се проследява внимателно. Алтернативно, трябва да се помисли за преминаване към друга схема на ART. (вж. точки 4.6, 5.1 и 5.2).
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (combination antiretroviral therapy, CART) може да се появи възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която може да доведе до сериозни клинични състояния или до влошаване на симптомите. Тези реакции обикновено се наблюдават в рамките на първите няколко седмици или месеци след началото на CART. Примери за това са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и да се започне лечение, когато е необходимо. В условията на имунно реактивиране се съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), обаче, времето до настъпването им, което се
съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението.
Опортюнистични инфекции
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че рилпивирин или която и да е друга антиретровирусна терапия не лекува HIV инфекцията и че те все още могат да развият опортюнистични инфекции и други усложнения от HIV инфекцията. Следователно, пациентите трябва да останат под строго клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на заболяванията, свързани с HIV.
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на инжекция, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Рилпивирин в комбинация с каботегравир инжекция е предназначен за употреба като цялостна схема на лечение на HIV-1 инфекция и не трябва да се прилага с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на HIV-1. Поради това, информация относно лекарствените взаимодействия с други антиретровирусни лекарствени продукти не се предоставя. От гледна точка на лекарствените взаимодействия няма ограничения на употребата на други антиретровирусни лекарствени продукти след преустановяване на рилпивирин.
При перорално въвеждащо лечение с рилпивирин и при заместване на пропуснати дози с перорално лечение с рилпивирин направете справка с КХП на рилпивирин таблетки за перорално приложение за информация относно лекарствените взаимодействия.
Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на рилпивирин
Рилпивирин се метаболизира основно от цитохром P450 (CYP)3A. Лекарствените продукти, които индуцират или инхибират CYP3A, могат да повлияят клирънса на рилпивирин (вж. точка 5.2). При едновременно приложение на рилпивирин и лекарствени продукти, които индуцират CYP3A, се наблюдава намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин, което може да намали терапевтичния ефект на рилпивирин.
При едновременно приложение на рилпивирин и лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, се наблюдава повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин.
Когато се използва рилпивирин перорално, инхибитори на протонната помпа са противопоказани (вижте КХП на рилпивирин таблетки, точка 4.3).
Лекарствени продукти, които се повлияват от употребата на рилпивирин
Няма вероятност рилпивирин да окаже клинично значим ефект върху експозицията на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP ензими.
Рилпивирин инхибира P-гликопротеин in vitro (IC50 е 9,2 μM). В едно клинично проучване перорален рилпивирин (25 mg веднъж дневно) не повлиява значимо фармакокинетиката на дигоксин.
Рилпивирин е in vitro инхибитор на транспортера MATE-2K с IC50 < 2,7 nM. Клиничните последици от тази находка са понастоящем неизвестни.
Таблица на взаимодействията
В Таблица 6 са изброени избрани установени и теоретични взаимодействия между рилпивирин и едновременно прилагани лекарствени продукти, които се основават на проучванията, проведени с перорален рилпивирин, или са потенциални лекарствени взаимодействия, които може да настъпят (увеличението е указано с “↑”, намалението с “↓”, без промяна “↔”, неприложимо с “NA”, доверителен интервал с “CI”).
Таблица 6: Взаимодействия и препоръки за прилагане с други лекарствени продукти
| Лекарствени продукти по терапевтични области | ВзаимодействиеСредно геометрична промяна (%)Ω | Препоръки относно едновременното приложение |
| АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| Каботегравир | каботегравир AUC ↔ каботегравир Cmin↔ каботегравир Cmax ↔ рилпивирин AUC ↔рилпивирин Cmin ↓ 8% рилпивирин Cmax ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Рибавирин | Не е проучено. Не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин | Не е проучено. Очаква се значимо намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин.(индукция на CYP3A ензими) | Рилпивирин не трябва да се използва в комбинация с тези антиконвулсанти, тъй като едновременното приложение може да доведе до загуба на терапевтичен ефект нарилпивирин (вж. точка 4.3). |
| АЗОЛОВИ АНТИМИКОТИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Кетоконазол*#400 mg веднъж дневно | кетоконазол AUC ↓ 24% кетоконазол Cmin ↓ 66% кетоконазол Cmax ↔(индукция на CYP3A поради висока доза рилпивирин в проучването)рилпивирин AUC ↑ 49% рилпивирин Cmin ↑ 76% рилпивирин Cmax ↑ 30%(инхибиране на CYP3A ензими) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Флуконазол Итраконазол Позаконазол Вориконазол | Не е проучено. Съпътстващата употреба на REKAMBYS с азолови антимикотични средства може да предизвика повишение на плазмените концентрации на рилпивирин.(инхибиране на CYP3A ензими) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | ||
| Рифабутин*#300 mg веднъж дневно300 mg веднъж дневно | рифабутин AUC ↔ рифабутин Cmin ↔ рифабутин Cmax ↔25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↔ 25-O-дезацетил-рифабутин Cmin ↔ 25-O-дезацетил-рифабутин Cmax ↔рилпивирин AUC ↓ 42% рилпивирин Cmin ↓ 48% | Рилпивирин не трябва да се използва в комбинация с рифабутин, тъй като не са установени специфични препоръки за прилагане. Има вероятност едновременното приложение да доведе до загуба |
| (+ 25 mg рилпивирин веднъж дневно)300 mg веднъж дневно (+ 50 mg рилпивирин веднъж дневно) | рилпивирин Cmax ↓ 31%рилпивирин AUC ↑ 16%* рилпивирин Cmin ↔* рилпивирин Cmax ↑ 43%** в сравнение със самостоятелно приложение на 25 mg рилпивирин веднъж дневно(индукция на CYP3A ензими) | на терапевтичен ефект на рилпивирин (вж. точка 4.3). |
| Рифампицин*#600 mg веднъж дневно | рифампицин AUC ↔ рифампицин Cmin NA рифампицин Cmax ↔25-дезацетил-рифампицин AUC ↓ 9%25-дезацетил-рифампицин Cmin NA 25-дезацетил-рифампицин Cmax ↔ рилпивирин AUC ↓ 80% рилпивирин Cmin ↓ 89% рилпивирин Cmax ↓ 69%(индукция на CYP3A ензими) | Рилпивирин не трябва да се използва в комбинация с рифампицин, тъй като има вероятност едновременното приложение да доведе до загуба на терапевтичен ефект на рилпивирин (вж. точка 4.3). |
| Рифапентин | Не е проучено. Очаква се значимо намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин.(индукция на CYP3A ензими) | Рилпивирин не трябва да се използва в комбинация с рифапентин, тъй като има вероятност едновременното приложение да доведе до загуба на терапевтичен ефект нарилпивирин (вж. точка 4.3). |
| МАКРОЛИДНИ АНТИБИОТИЦИ | ||
| Кларитромицин Еритромицин | Не е проучено. Очаква се повишена експозиция на рилпивирин.(инхибиране на CYP3A ензими) | Когато е възможно, трябва да се помисли за алтернативнолечение, като напр. с азитромицин. |
| ГЛЮКОКОРТИКОИДИ ИЛИ КОРТИКОСТЕРОИДИ | ||
| Дексаметазон (за системно приложение, с изключение на прилагане на единична доза) | Не е проучено. Очаква се дозо- зависимо намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин.(индукция на CYP3A ензими) | Рилпивирин не трябва да се използва в комбинация с дексаметазон за системно приложение (с изключение като единична доза), тъй като едновременното приложение може да доведе до загуба на терапевтичен ефект на рилпивирин (вж. точка 4.3).Трябва да се помисли заалтернативно лечение, особено при продължителна употреба. |
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ | ||
| Метадон*60-100 mg веднъж дневно, индивидуализирана доза | R(-) метадон AUC ↓ 16% R(-) метадон Cmin ↓ 22% R(-) метадон Cmax ↓ 14% рилпивирин AUC ↔* рилпивирин Cmin ↔* рилпивирин Cmax ↔** въз основа на исторически контроли | Не е необходимо коригиране на дозата, когато се започва едновременно приложение на метадон с рилпивирин.Препоръчва се обаче клинично проследяване, тъй като при някои пациенти може да бъде необходимо да се коригираподдържащата терапия с метадон. |
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дигоксин* | дигоксин AUC ↔дигоксин Cmin NA | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| дигоксин Cmax ↔ | ||
| АНТИДИАБЕТНИ СРЕДСТВА | ||
| Метформин* | метформин AUC ↔метформин Cmin NA метформин Cmax ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| БИЛКОВИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum) | Не е проучено. Очаква се значимо намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин.(индукция на CYP3A ензими) | Рилпивирин не трябва да се използва в комбинация с продукти, съдържащи жълт кантарион, тъй като едновременното приложение може да доведе до загуба на терапевтичен ефект нарилпивирин (вж. точка 4.3). |
| АНАЛГЕТИЦИ | ||
| Парацетамол*#500 mg единична доза | парацетамол AUC ↔ парацетамол Cmin NA парацетамол Cmax ↔ рилпивирин AUC ↔рилпивирин Cmin ↑ 26% рилпивирин Cmax ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Етинилестрадиол* 0,035 mg веднъж дневно Норетиндрон*1 mg веднъж дневно | етинилестрадиол AUC ↔ етинилестрадиол Cmin ↔ етинилестрадиол Cmax ↑ 17% норетиндрон AUC ↔ норетиндрон Cmin ↔ норетиндрон Cmax ↔ рилпивирин AUC ↔* рилпивирин Cmin ↔* рилпивирин Cmax ↔** въз основа на историческиконтроли | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| ИНХИБИТОРИ НА HMG CO-A РЕДУКТАЗАТА | ||
| Аторвастатин*#40 mg веднъж дневно | аторвастатин AUC ↔ аторвастатин Cmin ↓ 15% аторвастатин Cmax ↑ 35% рилпивирин AUC ↔рилпивирин Cmin ↔ рилпивирин Cmax ↓ 9% | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА ТИП 5 (PDE-5) | ||
| Силденафил*#50 mg единична доза | силденафил AUC ↔ силденафил Cmin NA силденафил Cmax ↔ рилпивирин AUC ↔рилпивирин Cmin ↔ рилпивирин Cmax ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Варденафил Тадалафил | Не е проучено. | Не е необходимо коригиране на дозата. |
Ω % повишаване/намаляване въз основа на проучванията за лекарствени взаимодействия с перорален рилпивирин
* Взаимодействието между рилпивирин и лекарствения продукт е оценено в клинично проучване. Всички други показани лекарствени взаимодействия са прогнозни.
# Това проучване на взаимодействията е проведено с доза по-висока от препоръчителната доза за рилпивирин,
оценяващо максималния ефект върху едновременно приложения лекарствен продукт. Препоръката за прилагане е приложима към препоръчителната доза рилпивирин 25 mg веднъж дневно.
Лекарствени продукти, удължаващи QT
Перорално приложение на рилпивирин в препоръчителната доза 25 mg веднъж дневно не е свързано с клинично значим ефект върху QTc. Плазмените концентрации на рилпивирин след
рилпивирин инжекции в препоръчителната доза 600 mg веднъж месечно или 900 mg на всеки 2 месеца са сравними с тези, постигнати след перорален рилпивирин в доза 25 mg веднъж дневно. В едно проучване при здрави доброволци се наблюдава удължаване на QTc интервала на ЕКГ след супратерапевтични дози перорален рилпивирин (75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно) (вж. точка 5.1). Рилпивирин трябва да се използва с внимание, когато се прилага едновременно с лекарствен продукт с известен риск от torsade de pointes (вж.
точка 4.4).
Бременност
Ефектът на рилпивирин върху бременността при хора е неизвестен.
Неголям обем данни за перорален рилпивирин при бременни жени (за изхода от 300 до
1000 случая на бременност) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност на рилпивирин.
Едно проучване при 19 бременни жени, лекувани с рилпивирин перорално в комбинация с основна схема на лечение по време на второто и третото тримесечие и след раждането, показва по-ниска експозиция на перорален рилпивирин по време на бременност. Поради това вирусният товар трябва да се проследява внимателно, ако рилпивирин се използва по време на бременност.
Проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Рилпивирин не се препоръчва по време на бременност, освен ако очакваната полза оправдава потенциалния риск.
Трябва да се помисли за алтернативна схема на перорално лечение в съответствие с актуалните ръководства за лечение. След преустановяване на REKAMBYS рилпивирин може да остане в системното кръвообращение в продължение на до 4 години при някои пациенти (вж. точка 4.4).
Кърмене
Въз основа на данни при животни се очаква рилпивирин да се секретира в кърмата, въпреки че това не е потвърдено при хора. Рилпивирин може да се открива в кърмата при хора в продължение на до 4 години при някои пациенти след преустановяване на REKAMBYS.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Липсват данни относно ефекта на рилпивирин върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват клинично значими ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Пациентите трябва да се информират, че когато се лекуват с Рилпивирин, може да възникнат умора, замайване и сънливост (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните НР в проучванията са реакции на мястото на инжектиране, главоболие и пирексия
Резюме на нежеланите реакции в табличен вид
НР, установени при рилпивирин и/или каботегравир, са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота (вижте Таблица 7). Честотите са определени като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).
Таблица 7: Резюме на нежеланите реакции в табличен вид1
| Системо-органен клас (СОК) по MedDRA | Категория честота | НР при схема на лечение рилпивирин + каботегравир |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | нисък брой на белите кръвни клетки2,нисък хемоглобин2, нисък брой на тромбоцитите2 |
| Нарушения на имунната система | Нечести | синдром на имунно реактивиране2 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | повишен общ холестерол (на гладно)2, повишен LDL-холестерол (на гладно)2 |
| Чести | намален апетит2, повишено ниво на триглицериди (на гладно)2 | |
| Психични нарушения | Чести | депресия, тревожност, патологични сънища, безсъние, нарушение на съня2,потиснато настроение2 |
| Нарушения на нервната система | Много чести | главоболие |
| Чести | замайване | |
| Нечести | сънливост, вазовагални реакции (в отговор на инжекциите) | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | повишена панкреатична амилаза2 |
| Чести | гадене, повръщане, коремна болка3, метеоризъм, диария, коремен дискомфорт2, сухота в устата2, повишеналипаза2 | |
| Хепатобилиарни нарушения | Нечести | хепатотоксичност |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Чести | обрив4 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Чести | миалгия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | реакции на мястото на инжектиране (болка и дискомфорт, възелче на мястотона инжектиране, индурация), пирексия5 |
| Чести | реакции на мястото на инжектиране (оток, еритем, сърбеж, посиняване, затопляне,хематом), умора, астения, неразположение | |
| Нечести | реакции на мястото на инжектиране (целулит, абсцес, анестезия, кръвоизлив,промяна на цвета) |
| Изследвания | Чести | повишено тегло |
| Нечести | повишена трансаминаза, повишен билирубин в кръвта |
1 Честотата на установени НР се основава на всички съобщени събития, а не се ограничава до тези, които изследователят счита за поне възможно свързани с лекарството.
2 Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани с перорален рилпивирин в други клинични изпитвания.
3 Коремна болка включва следните групирани предпочитани термини по MedDRA: коремна болка, болка в горните отдели на корема.
4 Обрив включва следните групирани предпочитани термини по MedDRA: обрив, еритематозен обрив,
генерализиран обрив, макуларен обрив, макуло-папуларен обрив, морбилиформен обрив, папуларен обрив, сърбящ обрив.
5 Пирексия включва следните групирани предпочитани термини по MedDRA: пирексия, усещане за горещина, повишена телесна температура. Повечето от случаите на пирексия са докладвани в рамките на една седмица след инжектирането.
Общият профил на безопасност на седмица 96 и седмица 124 в проучването FLAIR съответства на наблюдавания на седмица 48, като не се установяват нови находки по отношение на безопасността. Във фазата на разширение на проучването FLAIR започването на схемата на инжектиране на рилпивирин плюс каботегравир без перорално въвеждане (директно инжектиране) не е свързана с някакви нови съображения, свързани с безопасността във връзка с пропускане на фазата на перорално въвеждане.
Описание на избрани нежелани реакции
Локални реакции на мястото на инжектиране (РМИ)
До 1% от хората преустановяват лечението с рилпивирин и каботегравир инжекции поради РМИ.
Реакциите на мястото на инжектиране обикновено са леки (степен 1, 70%-75% от пациентите) или умерени (степен 2, 27%-36% от пациентите). 3-4% от пациентите получават тежки (степен 3) РМИ. Медианата на продължителност на събитията с РМИ е 3 дни. Процентът на пациентите, съобщаващи РМИ, намалява с времето.
Увеличение на теглото
Във времевата точка на седмица 48 участниците в проучвания фаза 3 FLAIR и ATLAS, които получават рилпивирин плюс каботегравир, наддават на тегло с медиана от 1,5 kg. Участниците, които продължават със своята текуща схема на антиретровирусно лечение (CAR) наддават на тегло с медиана от 1,0 kg (сборен анализ).
В отделните проучвания FLAIR и ATLAS медианата на наддаване на тегло в рамената с рилпивирин плюс каботегравир е съответно 1,3 kg и 1,8 kg в сравнение с 1,5 kg и 0,3 kg в рамената с CAR.
Във времевата точка на 48 седмица в ATLAS-2M медианата на наддаване на тегло в рамената както при прилагене на рилпивирин+ каботегравир веднъж месечно, така и при прилагане на всеки 2 месеца, е 1,0 kg.
Промени в лабораторните стойности
Повишени трансаминази (ALT/AST) са наблюдавани при участници, получаващи рилпивирин плюс каботегравир, по време на клиничните проучвания. Тези повишения се отдават предимно на остър вирусен хепатит. Някои пациенти на лечение с перорален рилпивирин плюс перорален каботегравир имат повишения на трансаминазите, които се отдават на предполагаема свързана с лекарството хепатотоксичност. Тези промени са обратими след преустановяване на лечението.
Малки, непрогресиращи увеличения на общия билирубин (без клинична жълтеница) са наблюдавани при лечение с рилпивирин плюс каботегравир. Тези промени не се считат за
клинично значими, тъй като вероятно отразяват конкуренцията между каботегравир и неконюгирания билирубин за общия път на клирънс (UGT1A1).
По време на клинични изпитвания с рилпивирин плюс каботегравир се наблюдават повишени липази. Повишени стойности на липазата степен 3 и 4 се наблюдават с по-голяма честота при рилпивирин плюс каботегравир в сравнение с CAR. Тези повишения обикновено са безсимптомни и не водят до прекратяване на лечението с рилпивирин плюс каботегравир. В проучване ATLAS-2M се съобщава за един случай на панкреатит с летален изход с липаза степен 4 и утежняващи фактори (включително анамнеза за панкреатит), за което не може да се изключи причинно-следствена връзка със схемата на инжектиране.
Педиатрична популация
Въз основа на данните от анализите на седмица 16 (Кохорта 1; n=25) и седмица 24 (Кохорта 2; n=144) от проучването MOCHA (IMPAACT 2017) не са установени нови съображения по отношение на безопасността при юноши (на възраст най-малко 12 години и с тегло 35 kg или повече) в сравнение с профила на безопасност, установен при възрастните.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът с предозиране на рилпивирин понастоящем е ограничен. Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да се лекува с поддържащо лечение според клиничните показания, като се следят жизнените признаци и ЕКГ (QT интервал), както е необходимо. Тъй като рилпивирин се свързва с плазмените протеини във висока степен, няма вероятност диализата да доведе до значително отстраняване на активното вещество.
Фармакологични свойства - REKAMBYS 600 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ATC код: J05AG05
Механизъм на действие
Рилпивирин е диарилпиримидин, NNRTI на HIV-1. Действието на рилпивирин е медиирано от неконкурентно инхибиране на обратната транскриптаза (RT) на HIV-1. Рилпивирин не инхибира човешките клетъчни ДНК полимерази α, β и γ.
Антивирусна активност in vitro
Рилпивирин демонстрира активност срещу лабораторни щамове на див тип HIV-1 при остро инфектирана T-клетъчна линия с медиана на стойността на EC50 за HIV-1/IIIB 0,73 nM
(0,27 ng/ml). Въпреки че рилпивирин показва ограничена in vitro активност срещу HIV-2 със средни EC50 стойности, вариращи от 2 510 до 10 830 nM (920 до 3 970 ng/ml), при липсата на клинични данни не се препоръчва лечение на HIV-2 инфекция с рилпивирин.
Рилпивирин също така демонстрира антивирусна активност срещу широк панел от HIV-1 група M (подвид A, B, C, D, F, G, H) първични изолати с EC50 стойности, вариращи от 0,07 до 1,01 nM
(0,03 до 0,37 ng/ml) и група O първични изолати с EC50 стойности, вариращи от 2,88 до 8,45 nM (1,06 до 3,10 ng/ml).
Резистентност
Като се вземат предвид всички налични in vitro и in vivo данни, получени при перорално приложение на рилпивирин при нелекувани досега пациенти, следните мутации, свързани с резистентност, когато присъстват на изходно ниво, може да повлияят активността на рилпивирин: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L и комбинацията на L100I и K103N.
В клетъчна култура
Селектирането на щамове, резистентни към рилпивирин, в клетъчна култура започва от див тип HIV-1 с различен произход и подвидове, както и NNRTI-резистентен HIV-1. Най-често наблюдаваните резистентносвързани мутации, които възникват, са L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.
Възрастни с вирусна супресия
Броят на участниците, които отговарят на критериите за потвърден вирусологичен неуспех (confirmed virologic failure, CVF), е нисък в сборните клинични проучвания фаза 3 ATLAS и FLAIR. Има 7 случая на CVF при лечение с рилпивирин плюс каботегравир (7/591, 1,2%) и 7 случая при лечение с настоящата антиретровирусна схема (7/591, 1,2%) до седмица 48. В сборния анализ в групата с рилпивирин плюс каботегравир резистентност са развили 5/591
(0,8%) участници: 5/591 (0,8%) и 4/591 (0,7%) с мутации, свързани съответно с резистентност към рилпивирин (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] или E138K [n=2]) и/или към каботегравир (G140R [n=1], Q148R [n=2] или N155H [n=1]). Четиримата пациенти с CVF в групата с рилпивирин плюс каботегравир във FLAIR имат HIV-1 подтип A1 (n=3) или AG (n=1). Един пациент с CVF във FLAIR не е получил инжекция. Тримата пациенти с CVF в групата с каботегравир плюс рилпивирин в ATLAS имат HIV-1 подтип A, A1 или AG. При 2 от тези 3 случая с CVF мутациите, свързани с резистентност към рилпивирин, наблюдавани при неуспех, са наблюдавани също и на изходно ниво в HIV-1 ДНК на мононуклеарни клетки в периферна кръв (PBMC).
В проучването ATLAS-2M 10 участници отговарят на критериите за CVF до седмица 48: 8/522 (1,5%) в рамото Q8W и 2/523 (0,4%) в рамото Q4W. В групата Q8W 5/522 (1,0%) са развили резистентност: 4/522 (0,8%) и 5/522 (1,0%) с мутации, свързани съответно с резистентност към рилпивирин (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] или Y188L [n=1]) и/или към каботегравир (Q148R [n=3] или N155H [n=4]). В групата Q4W 2/523 (0,4%) са развили резистентност: 1/523 (0,2%) и 2/523 (0,4%) имат мутации, свързани съответно с резистентност към рилпивирин (K101E [n=1], M230L [n=1]) и/или към каботегравир (E138K [n=1], Q148R [n=1] или N155H [n=1]). На изходно ниво в рамото с Q8W 5 участници имат мутации, свързани с резистентност към рилпивирин, а 1 от тези участници е носител на мутация, свързана с резистентност към каботегравир. На изходно ниво никой от участниците в рамото с Q4W няма мутация, свързана с резистентност към рилпивирин или каботегравир. Десетте участници с CVF на каботегравир плюс рилпивирин в ATLAS-2M имат HIV-1 подтип A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) или Complex (n=1).
Кръстосана резистентност
Мутантен вирус срещу NNRTI според позицията
В панел от 67 HIV-1 рекомбинантни лабораторни щамове с една мутация в RT позиции, свързана с резистентност към NNRTI, включително най-често срещаните K103N и Y181C, рилпивирин показва антивирусна активност срещу 64 (96%) от тези щамове. Единствените мутации, свързани с резистентност, водеща до загуба на чувствителност към рилпивирин, са: K101P, Y181I и Y181V. Мутацията K103N сама по себе си не води до намалена чувствителност към рилпивирин, но комбинацията на K103N и L100I води до 7-кратно намаление на чувствителността към рилпивирин.
Рекомбинантни клинични изолати
Рилпивирин запазва чувствителност (кратна промяна ≤ биологична прагова стойност) срещу 62% от 4786 HIV-1 рекомбинантни клинични изолати, резистентни на ефавиренц и/или невирапин.
Възрастни с вирусна супресия
В анализа на седмица 48 от проучванията фаза 3 ATLAS и FLAIR в 5/7 случая на CVF има фенотипна резистентност срещу рилпивирин. При тези 5 пациенти фенотипна кръстосана резистентност е наблюдавана срещу ефавиренц (n=4), етравирин (n=3) и невирапин (n=4).
Ефекти върху електрокардиограмата
В едно рандомизирано, плацебо- и контролирано с активно вещество (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) кросоувър проучване при 60 здрави възрастни с 13 измервания за 24 часа в стационарно състояние не се установява ефект върху QTcF интервала при перорално приложение на рилпивирин в препоръчителната доза 25 mg веднъж дневно. Плазмените концентрации на рилпивирин след инжекции с REKAMBYS са сравними с концентрациите, постигнати с перорален рилпивирин в доза 25 mg веднъж дневно. REKAMBYS в препоръчителната доза 600 mg веднъж месечно или 900 mg на всеки 2 месеца не е свързан с клинично значим ефект върху QTc.
Когато са проучвани супратерапевтични дози 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно на перорален рилпивирин при здрави възрастни, максималните средни съответстващи по време (95% горна граница на доверителния интервал) разлики в QTcF интервала от плацебо след изходна корекция са съответно 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) ms. Перорално приложение на рилпивирин 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно в стационарно състояние води до по-висока средна Cmax приблизително съответно 4,4 пъти и 11,6 пъти над средната Cmax в стационарно състояние, наблюдавана при препоръчителната доза 600 mg веднъж месечно на REKAMBYS. Перорално приложение на рилпивирин 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно в стационарно състояние води до по-висока средна Cmax приблизително съответно
4,1 пъти и 10,7 пъти над средната Cmax в стационарно състояние, наблюдавана с препоръчителната доза 900 mg REKAMBYS на всеки 2 месеца.
Клинична ефикасност и безопасност
Възрастни
Прилагане всеки 1 месец
Ефикасността на REKAMBYS плюс каботегравир инжекция е оценена в две рандомизирани, многоцентрови, активно-контролирани, открити проучвания фаза 3 с успоредни рамена за доказване на не по-малка ефикасност (non-inferiority), FLAIR (201584) и ATLAS (201585).
Първичният анализ е извършен след като всички участници са завършили своята визита на седмица 48 или са преустановили участието си в проучването преждевременно.
Пациенти с вирусна супресия (лекувани преди това със схема на лечение, съдържаща долутегравир, в продължение на 20 седмици)
Във FLAIR 629 инфектирани с HIV-1, нелекувани досега с антиретровирусно лечение (ART) пациенти получават схема на лечение, съдържаща долутегравир, INI, в продължение на
20 седмици (или долутегравир/абакавир/ламивудин, или долутегравир + 2 други нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ако участниците са HLA-B*5701 положителни).
Пациентите, които са с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия на ml, n=566), след това са рандомизирани (1:1) или за получаване на схема на лечение с рилпивирин плюс каботегравир, или остават на лечение с CAR. Пациентите, рандомизирани за получаване на схема на лечение с рилпивирин плюс каботегравир, започват перорално въвеждащо лечение с каботегравир
(30 mg) таблетки плюс рилпивирин (25 mg) таблетки веднъж дневно в продължение на най- малко 4 седмици, последвано от лечение с каботегравир инжекция (месец 1: 600 mg, месец 2 нататък: 400 mg инжекция) плюс рилпивирин инжекция (месец 1: 900 mg инжекция, месец 2 нататък: 600 mg инжекция) месечно за до 96 седмици.
Пациенти с вирусна супресия (стабилни на предходна ART в продължение на поне 6 месеца)
В ATLAS 616 инфектирани с HIV-1, лекувани преди това с ART, пациенти с вирусна супресия (за най-малко 6 месеца) (HIV-1 РНК < 50 копия на ml) са рандомизирани (1:1) и получават или схема на лечение с рилпивирин плюс каботегравир, или остават на CAR. Пациентите, рандомизирани за получаване на схема на лечение с рилпивирин плюс каботегравир, започват перорално въвеждащо лечение с каботегравир (30 mg) таблетки плюс рилпивирин (25 mg) таблетки веднъж дневно в продължение на най-малко 4 седмици, последвано от лечение с каботегравир инжекция (месец 1: 600 mg, месец 2 нататък: 400 mg инжекция) плюс рилпивирин инжекция (месец 1: 900 mg инжекция, месец 2 нататък: 600 mg инжекция) месечно за още
44 седмици. В ATLAS 50%, 17%, и 33% от пациентите са получавали NNRTI, PI или INI (съответно) като основен клас лекарства за трето лечение преди рандомизирането и това е сходно между рамената на лечение.
Сборни данни от проучвания фаза 3
В сборния анализ на изходно ниво в рамото с рилпивирин плюс каботегравир медианата на възрастта на участниците е 38 години, 27% са жени, 27% не са от бялата раса, 1% са
≥ 65 години и 7% имат брой на CD4+ клетки под 350 клетки на mm3; тези характеристики са сходни в рамената на лечение.
Първичната крайна точка в двете проучвания е процентът на участници с плазмена HIV-1 РНК
≥ 50 копия/ml в седмица 48 (snapshot алгоритъм за ITT-E популацията).
В сборен анализ на двете проучвания фаза 3 лечението с рилпивирин плюс каботегравир е не по-малко ефикасно (non-inferior) от CAR по отношение на процентът на участници с плазмена HIV-1 РНК ≥ 50 к/ml (съответно 1,9% и 1,7%) в седмица 48. Коригираната разлика в лечението между рилпивирин плюс каботегравир и CAR (0,2; 95% CI: -1,4; 1,7) отговаря на критерия за не по-малка ефикасност (горна граница на 95% CI под 4%) [вж. Таблица 8].
Първичната крайна точка и другите резултати на седмица 48, включително резултатите по основните изходни фактори, за FLAIR, ATLAS и сборни данни са дадени в Таблица 8 и Таблица 9.
Таблица 8: Вирусологични резултати от рандомизираното лечение във FLAIR и ATLAS в седмица 48 (Snapshot анализ)
| FLAIR | ATLAS | Сборни данни | ||||
| RPV+ CAB N=283 | CAR N=283 | RPV+ CAB N=308 | CAR N=308 | RPV+ CAB N=591 | CAR N=591 | |
| HIV-1РНК ≥ 50 копия/ml† | 6 (2,1) | 7 (2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10 (1,7) |
| Разлика в леченията % (95% CI)* | -0,4 (-2,8; 2,1) | 0,7 (-1,2; 2,5) | 0,2 (-1,4; 1,7) | |||
| HIV-1 РНК< 50 копия/ml | 265 (93,6) | 264 (93,3) | 285 (92,5) | 294 (95,5) | 550 (93,1) | 558 (94,4) |
| Разлика в леченията % (95% CI)* | 0,4 (-3,7; 4,5) | -3,0 (-6,7; 0,7) | -1,4 (-4,1; 1,4) | |||
| Без вирусологични данни в прозореца в седмица 48 | 12 (4,2) | 12 (4,2) | 18 (5,8) | 11 (3,6) | 30 (5,1) | 23 (3,9) |
| Причини | ||||||
| Преустановено проучване/проучван о лекарство поради нежелано събитие или смърт | 8 (2,8) | 2 (0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7 (1,2) |
| Преустановено проучване/проучван о лекарство порадидруги причини | 4 (1,4) | 10 (3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16 (2,7) |
| Липсващи данни към времето на прозореца, но продължава в проучването | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Коригирано по изходни фактори за стратифициране.
† Включва пациенти, които са преустановили поради липса на ефикасност, преустановили, без да са потиснати. N=брой пациенти във всяка група на лечение, CI=доверителен интервал, CAR=текуща схема на антиретровирусно лечение, RPV=рилпивирин, CAB=каботегравир.
Таблица 9: Процент пациенти с плазмена HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml в седмица 48 по основни изходни фактори (Snapshot резултати)
| Изходни фактори | Сборни данни от FLAIR и ATLAS | ||
| RPV+CAB N=591n/N (%) | CAR N=591n/N (%) | ||
| Изходно ниво на CD4+ | < 350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| (клетки/ mm3) | ≥ 350 до < 500 | 5/120 (4,2) | 0/117 |
| ≥ 500 | 6/429 (1,4) | 8/420 (1,9) | |
| Пол | Мъже | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| Жени | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| Раса | Бяла | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| Чернокожи африканци/американци | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| Азиатци/други | 0/52 | 0/48 | |
| ИТМ | < 30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| Възраст (години) | < 50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥ 50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| Изходна антивирусна | PI | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| терапия при | INI | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) |
| рандомизирането | NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) |
ИТМ=индекс на телесната маса, PI=протеазен инхибитор, INI=интегразен инхибитор, NNRTI=ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза, RPV=рилпивирин, CAB=каботегравир, CAR=текуща схема на антиретровирусно лечение
В проучванията FLAIR и ATLAS разликите в лечението по отношение на изходните характеристики (брой CD4+, пол, възраст, раса, ИТМ, основен клас лекарства за трето лечение) са сравними.
Седмица 96 FLAIR
В проучването FLAIR след 96 седмици резултатите продължават да съответстват на резултатите след 48 седмици. Процентът на пациенти с плазмена HIV-1 РНК ≥ 50 к/ml при рилпивирин плюс каботегравир (n=283) и CAR (n=283) е съответно 3,2% и 3,2% (коригирана разлика в лечението между рилпивирин плюс каботегравир и CAR [0,0; 95% CI: -2,9; 2,9]).
Процентът на пациенти с плазмена HIV-1 РНК < 50 к/ml при рилпивирин плюс каботегравир и CAR е съответно 87% и 89% (коригирана разлика в лечението между рилпивирин плюс каботегравир и CAR [-2,8; 95% CI: -8,2; 2,5]).
Седмица 124 FLAIR директно инжектиране спрямо перорално въвеждане
В проучването FLAIR е извършена оценка на безопасността и ефикасността на седмица 124 при пациентите, избрали да преминат на седмица 100 от абакавир/долутегравир/ламивудин към рилпивирин плюс каботегравир във фазата на разширение на проучването. Участниците имат възможност да преминат със или без фаза на перорално въвеждане, като е създадена група с перорално въвеждане и група с директно инжектиране.
На седмица 124 делът на участниците с плазмена HIV-1 РНК ≥50 копия/ml е 1/121 (0,8%) и 1/111 (0,9%) съответно в групите с перорално въвеждане и директно инжектиране. Степента на вирусна супресия (HIV-1 РНК <50 копия/ml) е подобна в групата с перорално въвеждане (113/121 [93,4%]) и в групата с директно инжектиране (110/111 [99,1%]).
Прилагане на всеки 2 месеца
Пациенти с вирусна супресия (стабилни на предходна ART в продължение на поне 6 месеца)
Ефикасността и безопасността на рилпивирин инжекция, прилаган на всеки 2 месеца, е оценена в едно рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3b с успоредни рамена за доказване на не по-малка ефикасност, ATLAS-2M (207966). Първичният анализ е проведен след като всички участници са завършили своята визита в седмица 48 или са преустановили проучването преждевременно.
В ATLAS-2M 1045 HIV-1 инфектирани, лекувани преди това с ART пациенти с вирусна супресия, са рандомизирани (1:1) и получават схема на лечение с рилпивирин плюс каботегравир инжекция, прилагана или на всеки 2 месеца, или веднъж месечно. Пациентите с първоначално лечение без каботегравир/рилпивирин получават перорално въвеждащо лечение, състоящо се от една таблетка (25 mg) рилпивирин плюс една таблетка (30 mg) каботегравир дневно в продължение на най-малко 4 седмици. Пациентите, рандомизирани за лечение веднъж месечно с рилпивирин инжекции (месец 1: 900 mg инжекция, от месец 2 нататък: 600 mg инжекция) и каботегравир инжекции (месец 1: 600 mg инжекция, от месец 2 нататък: 400 mg инжекция), получават лечение за още 44 седмици. Пациентите, рандомизирани за лечение на всеки 2 месеца с рилпивирин инжекции (900 mg инжекция в месеци 1, 2, 4 и на всеки 2 месеца след това) и каботегравир инжекции (600 mg инжекция в месеци 1, 2, 4 и на всеки 2 месеца след това), получават лечение за още 44 седмици. Преди рандомизирането 63%, 13% и 24% от участниците получават рилпивирин плюс каботегравир съответно за 0 седмици, 1 до
24 седмици и > 24 седмици.
На изходно ниво медианата на възрастта на участниците е 42 години, 27% са жени, 27% не са от бялата раса, 4% са ≥ 65 години и 6% имат брой на CD4+ клетки под 350 клетки на mm3; тези характеристики са сходни в рамената на лечение.
Първичната крайна точка в ATLAS-2M е процентът на пациенти с плазмена HIV-1 РНК
≥ 50 копия/ml в седмица 48 (snapshot алгоритъм за ITT-E популацията).
В ATLAS-2M лечението с рилпивирин плюс каботегравир, прилагано на всеки 2 месеца, е не по-малко ефикасно от лечението с каботегравир и рилпивирин, прилагано всеки месец, по отношение на процента на участници с плазмена HIV-1 РНК ≥ 50 к/ml (съответно 1,7% и 1,0%) в седмица 48. Коригираната разлика в лечението между каботегравир плюс рилпивирин, прилагани на всеки 2 месеца и всеки месец (0,8; 95% CI: -0,6; 2,2), отговаря на критерия за не по-малка ефикасност (горна граница на 95% CI под 4%).
Таблица 10: Вирусологични резултати от рандомизирано лечение в ATLAS-2M след 48 седмици (Snapshot анализ)
| Прилагане на всеки 2 месеца (Q8W) | Прилагане веднъж месечно (Q4W) | |
| N=522 (%) | N=523 (%) | |
| HIV-1 РНК≥ 50 копия/ml† | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Разлика в леченията % (95% CI)* | 0,8 (-0,6; 2,2) | |
| HIV-1 РНК < 50 копия/ml | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Разлика в леченията % (95% CI)* | 0.8 (-2,1; 3,7) | |
| Без вирусологични данни впрозореца в седмица 48 | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Причини: | ||
| Преустановено проучване поради НС или смърт | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Преустановено проучване по други причини | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| Продължават проучването, но липсват данни в прозореца | 0 | 0 |
* Коригирана за изходни фактори на стратифициране.
† Включва участници, които са преустановили поради липса на ефикасност, преустановили, без да са потиснати.
N=брой пациенти във всяка група на лечение, CI=доверителен интервал, CAR=текуща схема на антиретровирусно лечение.
Таблица 11: Процент пациенти с плазмена HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml в ATLAS-2M в седмица 48 по основни изходни фактори (Snapshot резултати).
| Изходни фактори | Брой HIV-1 РНК ≥ 50 к/ml/ общо оценени (%) | ||
| Прилагане на всеки 2 месеца (Q8W) | Прилагане веднъж месечно (Q4W) | ||
| Изходен брой CD4+ клетки (клетки/mm3) | < 350 | 1/ 35 (2,9) | 1/ 27 (3,7) |
| 350 до < 500 | 1/ 96 (1,0) | 0/ 89 | |
| ≥ 500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Пол | Мъже | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| Жени | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Раса | Бяла | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| Не бяла | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| Чернокожи африканци/американци | 4/101 (4,0) | 0/ 90 | |
| Нечернокожиафриканци/американц и | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| ИТМ | < 30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥ 30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| Възраст (години) | < 35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| 35 до < 50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥ 50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Предшестваща експозиция на CAB/RPV | Липсва | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1-24 седмици | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| > 24 седмици | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
ИТМ=индекс на телесната маса, CAB=каботегравир, RPV=рилпивирин
В проучването ATLAS-2M разликите в лечението по отношение на първичната крайна точка според изходните характеристики (брой CD4+ лимфоцити, пол, раса, ИТМ, възраст и предшестваща експозиция на каботегравир/рилпивирин) не са клинично значими.
Резултатите за ефикасност в седмица 96 съответстват на резултатите за първичната крайна точка в седмица 48. Инжекциите рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца, имат не по-малка ефикасност от рилпивирин и каботегравир, прилагани всеки месец.
Процентът на участниците с плазмена HIV-1 РНК ≥50 c/ml в седмица 96 при рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца (n=522), и рилпивирин плюс каботегравир, прилагани веднъж месечно (n=523), е съответно 2,1% и 1,1% (коригирана разлика в лечението между рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца и веднъж месечно [1,0; 95% CI: -0,6; 2,5]). Процентът на участниците с плазмена HIV-1 РНК <50 c/ml в седмица 96 при рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца, и рилпивирин плюс каботегравир, прилагани веднъж месечно, е съответно 91% и 90,2% (коригирана разлика в лечението между рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца и веднъж месечно [0,8; 95% CI: -2,8; 4,3]).
Резултатите за ефикасност в седмица 152 съответстват на резултатите за първичната крайна точка в седмица 48 и седмица 96. Инжекциите рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца, са с не по-малка ефикасност от рилпивирин и каботегравир, прилагани всеки месец. В ITT анализ процентът на участниците с плазмена HIV-1 РНК ≥50 c/ml в седмица 152 при рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца (n=522), и рилпивирин плюс каботегравир, прилагани веднъж месечно (n=523), е съответно 2,7% и 1,0% (коригирана разлика в лечението между рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца и веднъж месечно [1,7; 95% CI: -0,1; 3,3]). В ITT анализ процентът на участниците с плазмена HIV-1 РНК
<50 c/ml в седмица 152 при рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца, и рилпивирин плюс каботегравир, прилагани веднъж месечно, е съответно 87% и 86% (коригирана разлика в лечението между рилпивирин плюс каботегравир, прилагани на всеки 2 месеца и веднъж месечно [1,5; 95% CI: -2,6; 5,6]).
Post hoc анализи
Мултивариатни анализи на сборни проучвания от фаза 3 (ATLAS до 96 седмици, FLAIR до 124 седмици, ATLAS-2M до 152 седмици) изследват влиянието на различни фактори върху риска от CVF. В анализа на изходните фактори (baseline factors analysis, BFA) се изследват: изходните характеристики на вирусите и участниците и схемите на прилагане, а мултивариатният анализ (multivariable analysis, MVA) включва изходните фактори и
включените прогнозни плазмени лекарствени концентрации след изходното ниво по отношение на CVF при използване на регресионно моделиране с процедура за избор на променлива. След общо 4291 човекогодини некоригираната честота на CVF е 0,54 на 100 човекогодини.
Съобщават се 23 случая на CVF (1,4% от 1651 души в тези проучвания).
BFA показват, че мутациите, свързани с резистентност към рилпивирин (съотношение на честотите IRR=21,65, p<0,0001), HIV-1 подтип A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) и индексът на телесната маса (IRR=1,09 на 1 единица повишение, p=0,04; IRR=3,97 ≥30 kg/m2, p=0,01) са свързани с CVF. Другите променливи, включително прилагане Q4W или Q8W, женски пол или мутациите, свързани с резистентност CAB/INI нямат значима връзка с CVF. Комбинация от най-малко 2 от следните основни фактори на изходно ниво е свързана с повишен риск от CVF: мутации, свързани с резистентност към рилпивирин, HIV-1 подтип A6/A1 или ИТМ ≥ 30 kg/m2 (Таблица 12).
Таблица 12 Вирусологични резултати според наличието на основните фактори на изходно ниво, мутации на резистентност към рилпивирин, HIV-1 подтип A6/A11 и ИТМ ≥ 30 kg/m2
| Изходни фактори (брой) | Вирусологичен успех2 | Потвърден вирусологичен неуспех (%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥ 2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| ОБЩО | 1231/1431 (86/0) | 23/1431 (1,6)6 |
| (95% доверителен интервал) | (84,1%; 87,8%) | (1,0%; 2,4%) |
1 Класификация на HIV-1 подтип A1 или A6 се основава на Los Alamos National Library panel от базата данни на HIV последователностите (HIV Sequence database) (м. юни 2020 г.)
2 Въз основа на Snapshot алгоритъм за РНК на FDA <50 копия/ml в седмица 48 за ATLAS, в седмица 124 за FLAIR, в седмица 152 за ATLAS-2M.
3 Определен като две последователни измервания на HIV РНК ≥200 копия/ml.
4 Положителна предиктивна стойност (PPV) <1%; отрицателна предиктивна стойност (NPV) 98,5%; чувствителност 34,8%; специфичност 71,94%
5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; чувствителност 47,8%; специфичност 96,7%
6 Група за анализ с всички нелипсващи ковариати за изходните фактори (от общо 1651 души).
При пациентите с най-малко два от тези рискови фактора процентът на участниците с CVF е по-висок от наблюдавания при пациентите без рисков фактор или с един рисков фактор, като CVF се установява при 6/24 пациенти [25,0%, 95% CI (9,8%; 46,7%)], лекувани със схема на лечение на всеки 2 месеца, и при 5/33 пациенти [15,2%, 95% CI (5,1%; 31,9%)], лекувани със схема на лечение веднъж месечно.
Перорална мостова терапия с друга ART
В ретроспективен анализ на сборни данни от 3 клинични проучвания (FLAIR, ATLAS-2M и LATTE-2/проучване 200056) са включени 29 участници, получавали перорална мостова терапия с ART, различна от рилпивирин плюс каботегравир (алтернативна мостова терапия), по време на лечение с рилпивирин плюс каботегравир интрамускулни (i.m.) инжекции с продължително действие (LA) с медиана на продължителността 59 дни (25-ти и 75-ти персентил 53-135).
Медианата на възрастта на участниците е 32 години, 14% са от женски пол, 31% не са от бялата раса, 97% са получавали схема на лечение на базата на INI за алтернативна перорална мостова терапия, 41% са получавали NNRTI като част от схема на алтернативна перорална мостова терапия (включваща рилпивирин в 11/12 случая) и 62% са получавали NRTI. Трима участници са се оттеглили по време на пероралнота мостова терапия или малко след нея поради причини, несвързани с безопасността. Повечето (≥96%) от участниците поддържат вирусологично потискане (плазмена HIV-1 РНК <50 копия/ml). По време на преминаването към алтернативна перорална мостова терапия и по време на периода след нея (до 2 рилпивирин плюс каботегравир инжекции след пероралното свързване) не са наблюдавани случаи на CVF (потвърдена плазмена HIV-1 РНК ≥200 копия/ml).
Педиатрична популация
Безопасността, приемливостта, поносимостта и фармакокинетиката на рилпивирин плюс каботегравир са оценени в продължаващо многоцентрово, открито, несравнително проучване фаза 1/2, MOCHA (IMPAACT 2017).
В Кохорта 2 на това проучване 144 вирусологично супресирани юноши са преустановили предшестващата проучването схема CART и са получавали по една таблетка рилпивирин 25 mg плюс една таблетка каботегравир 30 mg дневно в продължение на най-малко 4 седмици, последвани от i.m. инжекции рилпивирин на всеки 2 месеца (месеци 1 и 2: 900 mg инжекция, а след това 900 mg инжекция на всеки 2 месеца) и i.m. инжекции каботегравир (месеци 1 и 2:
600 mg инжекция, а след това 600 mg инжекция на всеки 2 месеца).
На изходно ниво медианата на възрастта на участниците е 15,0 години, медианата на теглото е 48,5 kg (диапазон: 35,2; 100,9), медианата на ИТМ е 19,5 kg/m2 (диапазон: 16,0; 34,3), 51,4% са жени, 98,6% не са бели, а при 4 участници броят на CD4+ клетките е под 350 клетки на mm3.
Антивирусната активност е оценена като вторична цел, като 139 от 144-те участници (96,5% [алгоритъм тип „snapshot”]) остават вирусологично супресирани (стойност на плазмената HIV-1 РНК <50 c/ml) на седмица 24.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с рилпивирин инжекция в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на HIV-1 инфекция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Популационните фармакокинетични свойства на рилпивирин са оценени при здрави и HIV-1 инфектирани възрастни.
Таблица 13: Фармакокинетични показатели на рилпивирин след перорално приложение веднъж дневно и след интрамускулни инжекции рилпивирин като начална доза, като месечни инжекции или като инжекции на всеки два месеца при възрастни
| Фаза на лечение | Схема на лечение | Средно геометрично (5-ти; 95-ти персентил) | ||
| бAUC(0-tau)(ng•h/ml) | Cmax (ng/ml) | бCtau(ng/ml) | ||
| Перорално въвежданев | 25 mg p.o. веднъж дневно | 2 083(1 125; 3 748) | 116(49; 244) | 79(32; 177) |
| Начална инжекцияa,г | 900 mg i.m. начална доза | 44 842(21 712; 87 575) | 144(94; 221) | 42(22; 79) |
| Месечна инжекцияa,д | 600 mg i.m. месечно | 68 324(39 042; 118 111) | 121(68; 210) | 86(450; 147) |
| Инжекция на всеки 2 месецаa,д | 900 mg i.m. на всеки2 месеца | 132 450(76 638; 221 782) | 138(81; 228) | 69(38; 119) |
a Въз основа на индивидуалните post-hoc изчисления от i.m. популационен фармакокинетичен модел на рилпивирин (сборни данни от FLAIR, ATLAS и ATLAS-2M).
б tau е интервал на дозиране: 24 часа за перорално приложение; 1 или 2 месеца за i.m. инжекции веднъж месечно или на всеки 2 месеца.
в При пероралното приложение на рилпивирин Ctau представлява наблюдавани сборни данни от FLAIR, ATLAS
и ATLAS-2M, AUC(0-tau) и Cmax представляват фармакокинетични данни от клиничните проучвания фаза 3 с перорално приложение на рилпивирин.
г Когато се прилага с перорално въвеждане, начална инжекция Cmax отразява предимно пероралното приложение, защото началната инжекция се прилага в същия ден с последната перорална доза. Когато се прилага без перорално въвеждане (директно инжектиране, n=110), наблюдаваната средна геометрична стойност (5-ти, 95-ти персентил) на Cmax на рилпивирин (1 седмица след началната инжекция) е 68,0 ng/ml (27,5; 220), а на Ctau е 48,9 ng/ml (17,7; 138).
д Данни от седмица 48.
Абсорбция
Рилпивирин инжекция с удължено освобождаване показва кинетика с ограничена скорост на абсорбция (т.е. фармакокинетика „flip-flop“) поради бавна абсорбция от седалищния мускул в системното кръвообращение, което води до продължителни плазмени концентрации на рилпивирин.
След единична интрамускулна доза плазмените концентрации на рилпивирин са измерими през първия ден и постепенно се повишават, докато достигнат максимални плазмени концентрации след медиана от 3-4 дни. Рилпивирин се открива в плазмата до 52 или повече седмици след прилагане на единична доза рилпивирин. След 1 година на инжектиране веднъж месечно или на всеки 2 месеца се достига приблизително 80% от фармакокинетичната стационарна експозиция на рилпивирин.
Плазмената експозиция на рилпивирин се увеличава пропорционално или малко по-бавно от пропорционално на дозата след еднократно и многократно i.m. инжектиране на дози, вариращи от 300 до 1200 mg.
Разпределение
Рилпивирин се свързва приблизително в 99,7% с плазмените протеини in vitro, предимно с албумина. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ е изчислено, че обичайният привиден обем на централния компартмент (Vc/F) за рилпивирин след i.m. приложение е 132 l, което отразява умерено разпределение в периферните тъкани.
Рилпивирин присъства в гръбначно-мозъчната течност (CSF). При HIV-1-инфектирани пациенти, получаващи схема на лечение с рилпивирин инжекция плюс каботегравир инжекция, медианата на съотношението концентрация в CSF към плазмената концентрация за рилпивирин (n=16) е 1,07 до 1,32% (диапазон: неизмеримо количество до 1,69%). В съответствие с терапевтичните концентрации на рилпивирин в CSF, HIV-1 РНК в CSF (n=16) е < 50 к/ml в 100% и < 2 к/ml при 15/16 (94%) от пациентите. В същата времева точка плазмената HIV-1 РНК (n=18) е < 50 к/ml при 100% и < 2 к/ml при 12/18 (66,7%) от пациентите.
Биотрансформация
Опити in vitro показват, че рилпивирин основно преминава оксидативен метаболизъм, медииран от системата на цитохром P450 (CYP) 3A.
Елиминиране
Средният привиден полуживот на рилпивирин след приложението му е ограничен от скоростта на абсорбция и е изчислен на 13-28 седмици.
Изчислено е, че привидният плазмен клирънс (CL/F) на рилпивирин е 5,08 l/h.
След перорално приложение на единична доза 14C-рилпивирин средно 85% и 6,1% от радиоактивността се открива съответно във фецеса и урината. Във фецеса непромененият рилпивирин е средно 25% от приложената доза. Само следи от непроменен рилпивирин (< 1% от дозата) се откриват в урината.
Специални популации пациенти
Пол
Не се наблюдават клинично значими разлики между мъжете и жените в експозицията на рилпивирин след интрамускулно (i.m.) приложение.
Раса
Не се наблюдава клинично значим ефект на расата върху експозицията на рилпивирин след интрамускулно приложение.
ИТМ
Не се наблюдава клинично значим ефект на ИТМ върху експозицията на рилпивирин след интрамускулно приложение.
Старческа възраст
Не се наблюдава клинично значим ефект на възрастта върху експозицията на рилпивирин след интрамускулно приложение. Фармакокинетичните данни за рилпивирин при пациенти на възраст > 65 години са ограничени.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на рилпивирин не е проучвана при пациенти с бъбречна недостатъчност. Бъбречното елиминиране на рилпивирин е пренебрежимо малко. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност рилпивирин трябва да се
използва внимателно, тъй като плазмените концентрации може да бъдат повишени поради промяна на абсорбцията, разпределението и/или метаболизма на лекарството вследствие на бъбречната дисфункция. При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност комбинацията на рилпивирин с мощен инхибитор на CYP3A трябва да се използва само ако ползата надхвърля риска. Тъй като рилпивирин е свързан с плазмените протеини в голяма степен, няма вероятност той да се отстранява значително чрез хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Рилпивирин се метаболизира и елиминира предимно от черния дроб. В едно проучване, сравняващо 8 пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh) с 8 съответстващи си контроли и 8 пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) с 8 съответстващи си контроли, експозицията на многократни перорални дози рилпивирин е с 47% по-висока при пациентите с лека степен на чернодробно увреждане и с 5% по-висока при пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане. Не може обаче да се изключи експозицията на фармакологично активен свободен рилпивирин да се повиши значимо при умерена степен на чернодробно увреждане. Не се предлага коригиране на дозата, но се препоръчва внимание при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане.
Рилпивирин не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Поради това рилпивирин не се препоръчва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Пациенти, инфектирани едновременно с HBV/HCV
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че съпътстваща инфекция с вируса на хепатит B и/или C няма клинично значим ефект върху експозицията на рилпивирин след перорален прием на рилпивирин.
Педиатрични пациенти
Фармакокинетиката на рилпивирин при деца на възраст под 12 години и юноши с тегло под 35 kg не е установена.
Юноши
Популационните фармакокинетични анализи не показват клинично значими разлики в експозицията между участниците в юношеска възраст (на възраст най-малко 12 години и с тегло 35 kg или повече) и инфектираните с HIV-1 и неинфектираните възрастни участници. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при юноши с тегло ≥35 kg.
Таблица 14 Фармакокинетични показатели на рилпивирин след перорално приложение веднъж дневно и след интрамускулни инжекции рилпивирин като начална доза, като месечни инжекции или като инжекции на всеки два месеца при юноши (на възраст от 12 до под 18 години и с тегло ≥35 kg)
| Популация | Фаза на лечение | Схема на лечение | Средно геометрична стойност (5-ти; 95-ти персентил) | ||
| AUC(0- бtau)(ng•h/ml) | Cmax (ng/ml) | C б tau(ng/ml) | |||
| Юноши | Перорално въвежданев | 25 mg p.o.веднъж дневно | 2 389(1 259; 4 414) | 144(81; 234) | 76(28; 184) |
| Начална инжекцияa,г | 900 mg i.m. начална доза | 35 259(20 301; 63 047) | 135(86; 211) | 37(22; 59) | |
| Месечна инжекцияa,д | 600 mg i.m. месечно | 84 280(49 444; 156 987) | 146(85; 269) | 109(65; 202) | |
| Инжекция на всеки 2 месецаa,е | 900 mg i.m. на всеки2 месеца | 110 686(78 480; 151 744) | 108(68; 164) | 62(45; 88) | |
a Въз основа на индивидуалните post-hoc изчисления от i.m. популационен фармакокинетичен модел на рилпивирин (MOCHA, IMPAACT 2017).
б tau е интервал на прилагане: 24 часа за перорално приложение; 1 или 2 месеца за i.m. инжекции веднъж месечно или на всеки 2 месеца.
в Стойностите на ФК показатели при перорално въвеждане са представени в стационарно състояние.
г Когато се прилага с перорално въвеждане, Cmax на началната инжекция отразява предимно пероралното приложение, защото началната инжекция се прилага в същия ден с последната перорална доза. Стойностите на AUCtau и Ctau на Седмица 4 обаче отразяват началната инжекция.
д Инжекция веднъж месечно: 11-та i.m. LA инжекция на RPV (40-44 седмици след началната инжекция).
е Инжекция на всеки 2 месеца: 6-та i.m. LA инжекция на RPV (36-44 седмици след началната инжекция).
Фармацевтични данни - REKAMBYS 600 mg
полоксамер 338
лимонена киселина монохидрат (E330) глюкоза монохидрат
натриев дихидрогенфосфат монохидрат
натриев хидроксид (E524) (за корекция на рН и осигуряване на изотоничност) вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.
3 години
Химическата и физическата стабилност в периода на използване е доказана в продължение на 6 часа на 25°C.
След изтегляне на суспензията в спринцовката, инжекцията трябва да се приложи възможно най-скоро, но лекарството може да остане в спринцовката до 2 часа. Ако се надхвърлят 2 часа, лекарството, спринцовката и иглата трябва да се изхвърлят.
Да се съхранява в хладилник (2°С - 8°C). Да не се замразява.
Преди приложение флаконът трябва да се остави да достигне стайна температура (да не се надхвърля 25°C). Флаконът може да остане в картонената опаковка на стайна температура до 6 часа; не прибирайте обратно в хладилника. Ако не се използва в рамките на 6 часа, флаконът трябва да се изхвърли (вж. точка 6.3).
Флакон от стъкло тип I.
Опаковка с 600 mg
Всяка опаковка съдържа един флакон от 4 ml от прозрачно стъкло, със запушалка от бутилов еластомер и алуминиева обкатка с пластмасова отчупваща се капачка, 1 спринцовка (градуирана на 0,2 ml), 1 адаптор за флакон и 1 инжекционна игла (размер 23, 1½ инча).
Опаковка с 900 mg
Всяка опаковка съдържа един флакон от 4 ml от прозрачно стъкло, със запушалка от бутилов еластомер и алуминиева обкатка с пластмасова чупеща се капачка, 1 спринцовка (градуирана на 0,2 ml), 1 адаптор за флакон и 1 инжекционна игла (размер 23, 1½ инча).