Namuscla е показан за симптоматичното лечение на миотония при възрастни пациенти с недистрофични миотонични нарушения.

Преди началото на лечението с мексилетин

• Трябва да се извърши подробна и внимателна кардиологична оценка от кардиолог; наблюдението на сърцето трябва да продължи в хода на цялото лечение с мексилетин и да се адаптира в зависимост от състоянието на сърцето на пациента. (вж. точки 4.4).

• При всеки пациент трябва да се извърши оценка на електролитите преди започване на лечение с мексилетин и при наличие на електролитен дисбаланс, той трябва да се коригира, преди да се приложи мексилетин (вж. точка 4.4).

  Дозировка

  Препоръчителната начална доза мексилетин е 167 mg дневно (1 капсула на ден). Най-малко след 1 седмица на лечение, въз основа на клиничния отговор, дневната доза може да бъде увеличена на 333 mg дневно (2 капсули на ден). Най-малко след още 1 седмица на лечение, въз основа на клиничния отговор, дозата може да бъде увеличена допълнително на 500 mg дневно (3 капсули на ден).

  Поддържащото лечение е между 167 mg – 500 mg дневно (1 до 3 капсули на ден), според интензивността на симптомите и клиничния отговор, приемани редовно през деня при необходимост.

  Дозата не трябва да превишава 500 mg/ден. Необходимо е да се извършва редовна оценка: трябва да се преустанови дългосрочното лечение при пациент, който не отговаря на лечението или няма полза от него.

  В случай на промяна на дозата мексилетин или ако с мексилетин се прилагат едновременно лекарствени продукти, които има вероятност да засегнат сърдечната проводимост, пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно чрез ЕКГ) (особено пациенти с аномалии в проводимостта) (вж. точки 4.5).

  Старческа възраст

  Опитът с мексилетин при пациенти с миотонични нарушения на възраст ≥ 65 години е ограничен. Въз основа на фармакокинетичните свойства на мексилетин, не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 години и повече.

  Чернодробно увреждане

  Мексилетин трябва да се използва внимателно при пациенти с леко (оценка 5-6 по Child-Pugh) или умерено (оценка 7-9 по Child-Pugh) чернодробно увреждане. Препоръчително е при тези пациенти дозата да се повишава само след поне 2 седмици на лечение.

  Опитът с мексилетин при пациенти с тежко чернодробно увреждане е ограничен. Поради това мексилетин не трябва да се използва при тази популация пациенти.

  Бъбречно увреждане

  Счита се, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Опитът с мексилетин при пациенти с тежко бъбречно увреждане е ограничен.

  Поради това използването на мексилетин не е препоръчително при тази популация пациенти.

  Педиатрична популация

  Безопасността и ефикасността на мексилетин при деца и юноши на възраст от 0 до под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

  Начин на приложение

  Перорално приложение

  Капсулите трябва да се поглъщат цели с вода, като се избягва легнало положение. В случай на хранителна непоносимост, капсулите трябва да се приемат по време на хранене.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Свръхчувствителност към локални анестетици.

• Вентрикуларна тахикардия.

• Пълен сърдечен блок (т. е. атриовентрикуларен блок от трета степен) или всеки сърдечен блок, който може да премине в пълен сърдечен блок (атриовентрикуларен блок от първа степен с подчертано удължен PR интервал (≥ 240 ms) и/или широк QRS комплекс

  (≥ 120 ms), атриовентрикуларен блок от втора степен, бедрен блок, бифасцикуларен и трифасцикуларен блок).

• Инфаркт на миокарда (остър или минал) или абнормни Q-вълни.

• Симптоматична исхемична болест на сърцето.

• Сърдечна недостатъчност с леко намалена (40-49%) и намалена (<40%) фракция на изтласкване.

• Атриална тахикардия, предсърдно мъждене и трептене.

• Нарушена функция на синусовия възел (включително синусова честота < 50 удара в минута).

• Едновременно приложение с други лекарствени продукти, които предизвикват torsades de pointes (вж. точка 4.5).

• Едновременно приложение с лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс (вж. точка 4.5).

Сърдечни аритмогенни ефекти

Мексилетин може да причини аритмия или да засили предварително съществуваща аритмия, както диагностицирана, така и недиагностицирана(вж. точки 4.5).

Преди започване на лечение с мексилетин, трябва да бъде направена подробна и внимателна кардиологична оценка (ЕКГ, 24-48 часа холтер-мониториране и ехокардиография) от кардиолог при всички пациенти с цел установяване на сърдечната поносимост към мексилетин.

Препоръчва се кардиологична оценка скоро след започване на лечението (например в рамките на 48 часа).

По време на лечението с мексилетин и във връзка с промени на дозата, кардиологичното наблюдение на пациентите трябва да се адаптира като функция на кардиологичното състояние на пациента:

• При пациенти без сърдечни аномалии се препоръчва периодично наблюдение с ЕКГ (на всеки 2 години или по-често, ако се счита за необходимо).

• При пациенти със сърдечни аномалии и при пациенти, склонни към такива аномалии, трябва да се направи подробна сърдечна оценка, включително ЕКГ, преди и след всяко повишаване на дозата.

По време на поддържащото лечение се препоръчва подробна кардиологична оценка, включително ЕКГ, 24-48 часа холтер-мониториране и ехокардиограма, най-малко веднъж в годината или по-често, ако се счита за необходимо, като част от рутинната кардиологична оценка.

Пациентите трябва да бъдат информирани за наличните симптоми на аритмии (прималяване, сърцебиене, гръдна болка, задух, замаяност, липотимия и синкоп) и трябва да бъдат посъветвани да се свържат веднага с център за бърза помощ, ако имат симптоми на аритмии.

При сърдечни нарушения, които не са изброени в точка 4.3, ползата от антимиотоничните ефекти на мексилетин трябва да се оцени спрямо риска от сърдечни усложнения за всеки отделен случай.

Мексилетин трябва да бъде спрян незабавно, ако бъдат установени аномалии в сърдечната проводимост или някое от противопоказанията, изброени в точка 4.3.

Електролитният дисбаланс, като хипокалиемия, хиперкалиемия или хипомагнезиемия, може да повиши проаритмичните ефекти на мексилетин. По тази причина при всеки пациент трябва да се извърши оценка на електролитите преди започване на лечението с мексилетин.

Електролитният дисбаланс трябва да бъде коригиран преди прилагане на мексилетин и наблюдаван по време на лечението (с периодичност, адаптирана за всеки пациент).

Повишените концентрации на кофеин, възникващи при едновременно приложение на мексилетин, може да са повод за безпокойство при пациенти със сърдечна аритмия (вж. точка 4.5).

Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)

DRESS се отнася за синдром, който включва в пълната си форма тежки кожни обриви, висока температура, лимфаденопатия, хепатит, хематологични отклонения с еозинофилия и атипични лимфоцити, и може да засегне други органи. Симптомите обикновено се проявяват 1-8 седмици след експозиция на лекарствения продукт. Тежките системни прояви са причина за 10% от смъртните случаи. Възникването на DRESS е докладвано между 1:1 000 и 1:10 000 лекувани пациенти.

Няколко медицински продукта, включително антиконвулсанти, антибиотици и също мексилетин, са установени като възможни причини. Пациенти с известна свръхчувствителност

към мексилетин или други съставки на този продукт, или към други локални анестетици, са изложени на висок риск от развитие на DRESS и не трябва да получават мексилетин

(вж. точка 4.3). Епилепсия

Пациентите с епилепсия трябва да се наблюдават, защото мексилетин може да повиши честотата на пристъпите.

CYP2D6 полиморфизъм

CYP2D6 полиморфизмът може да повлияе на фармакокинетиката на мексилетин (вж. точка 5.2). При пациенти, които са бавни CYP2D6 метаболизатори или които приемат

лекарствени продукти, които инхибират CYP2D6 (вж. точка 4.5), се очаква по-висока системна експозиция. Трябва да бъде спазен минимален период от 7 дни преди повишаване на дозата за да се осигури постигане на стационарно състояние и добра поносимост на мексилетин при всички пациенти, независимо от CYP450 полиморфизма.

Пушене

Пушенето влияе на фармакокинетиката на мексилетин (вж. точка 4.5). Може да се наложи повишаване на дозата мексилетин, ако един пациент започне да пуши, и понижаване - ако спре да пуши.

Фармакодинамични взаимодействия

Антиаритмични средства, предизвикващи torsades de pointes (антиаритмични средства клас Ia, Ic, III):

Едновременното приложение на мексилетин и антиаритмични средства, причиняващи torsades de pointes (клас Ia: хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин; клас Ic: енкаинид, флекаинид, пропафенон, морисизин; клас III: амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид, дронедарон, вернакалант) повишава риска от torsades de pointes с потенциално летален изход. Съпътстващата употреба на мексилетин и антиаритмични лекарствени продукти, причиняващи torsades de pointes, е противопоказана (вижте раздел 4.3).

Други антиаритмични средства (антиаритмични средства клас Ib, II, IV):

Едновременното приложение на мексилетин и други класове антиаритмични средства (клас Ib: лидокаин, фенитоин, токаинид; клас II: пропранолол, есмолол, тимолол, метопролол, атенолол, карведилол, бисопролол, небиволол; клас IV: верапамил, дилтиазем) не се препоръчва, освен по изключение, поради повишения риск от нежелани реакции от страна на сърцето (вж. точка 4.4).

Фармакокинетични взаимодействия

Ефект на други лекарствени продукти върху мексилетин

Мексилетин е субстрат на чернодробните ензими; инхибирането или индукцията на тези ензими се очаква да промени плазмените концентрации на мексилетин.

CYP1A2 и CYP2D6 инхибитори

Едновременното приложение на мексилетин с инхибитор на чернодробните ензими (CYP1A2 инхибитор: ципрофлоксацин, флувоксамин, пропафенон; CYP2D6 инхибитор: пропафенон, хинидин) значително повишава експозицията на мексилетин и съответно - свързания с това риск от нежелани реакции към мексилетин.

В проучване за взаимодействията с единична доза, клирънсът на мексилетин се понижава с 38% след едновременно приложение на флувоксамин, инхибитор на CYP1A2.

Поради това по време на и след лечение с CYP1A2 или CYP2D6 инхибитор може да бъде показано клинично наблюдение и ЕКГ-мониториране, както и адаптиране на дозата мексилетин.

CYP1A2 и CYP2D6 индуктори

Едновременното приложение на мексилетин с индуктор на чернодробните ензими (CYP1A2 индуктор: омепразол; CYP2D6 индуктор: фенитоин, рифампицин) може да повиши клирънса и скоростта на елиминиране на мексилетин поради повишен чернодробен метаболизъм, което води до понижени плазмени концентрации и полуживот на мексилетин.

В клинично проучване едновременното приложение на мексилетин с фенитоин води до значително понижаване на експозицията на мексилетин (p < 0,003) поради увеличен клирънс, което се отразява от значително понижения полуживот на елиминиране (17,2 до 8,4 часа,

p < 0,02).

Поради това, въз основа на клиничния отговор, дозата на мексилетин трябва да се адаптира по време на и след лечение с ензимен индуктор.

След перорално приложение на единична доза (167 mg) и многократни (83 mg два пъти на ден за 8 дни) дози мексилетин, общият клирънс на мексилетин се повишава значително при пушачи (1,3 до 1,7-кратно) поради индукция на CYP1A2, което води до съответно понижен полуживот на елиминиране и експозиция на лекарството. Може да се наложи увеличаване на дозата на мексилетин, ако един пациент започне да пуши по време на лечение с мексилетин, и понижаване - ако спре да пуши.

Ефект на мексилетин върху други лекарствени продукти

Потенциалът на мексилетин като участник във взаимодействие от типа „лекарство-лекарство" е неизвестен. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани, ако се лекуват едновременно с други лекарствени продукти, особено лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец.

Субстрати на CYP1A2

Мексилетин е мощен инхибитор на CYP1A2; поради това едновременното приложение на мексилетин с лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP1A2 (като теофилин, кофеин, лидокаин или тизанидин), може да бъде свързано с повишение на плазмената концентрация на съпътстващия лекарствен продукт, което би могло да повиши или да удължи терапевтичната ефикасност и/или нежеланите реакции, особено ако мексилетин се прилага съвместно със субстрати на CYP1A2 с тесен терапевтичен прозорец, напр. теофилин и тизанидин..

Концентрацията на CYP1A2 субстрата в кръвта трябва да се наблюдава, особено при промяна на дозата на мексилетин. Трябва да обмисли подходящо коригиране на дозата на CYP1A2 субстрата.

Кофеин

В клинично проучване при 12 пациенти (5 здрави участници и 7 пациенти със сърдечни аритмии) клирънсът на кoфеин се понижава с 50% след приложение на мексилетин.

Повишените концентрации на кoфеин, наблюдавани при едновременното прилагане на мексилетин, могат да бъдат тревожни при пациенти със сърдечна аритмия. Ето защо се препоръчва приемът на кофеин да се намали по време на лечение с мексилетин.

OCT2 субстрати

Транспортерът на органични катиони 2 (OCT2) осигурява важен път за поемане на катионни съединения в бъбрека. Мексилетин може да взаимодейства с лекарствени продукти, транспортирани от OCT2 (като метформин и дофетилид).

Ако мексилетин и други OCT2 субстрати трябва да се използват едновременно, концентрацията на OCT2 субстрата в кръвта трябва да се наблюдава, особено при промяна на дозата на мексилетин. Трябва да се обмисли подходящо коригиране на дозата на ОСТ2 субстрата.

Субстрати на други ензими и транспортери

Още не са оценени потенциалните взаимодействия между мексилетин и субстрати на други често срещани ензими и транспортери; понастоящем е противопоказано използването на мексилетин със субстрат, който има тесен терапевтичен прозорец, като дигоксин, литий, фенитоин, теофилин или варфарин (вж. точка 4.3).

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на мексилетин при бременни жени. Ограничени клинични данни от употребата на мексилетин при бременни жени показват, че мексилетин преминава през плацентата и достига до фетуса. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти с оглед на репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на мексилетин по време на бременност.

Кърмене

Мексилетин се екскретира в кърмата. Няма достатъчно информация за ефектите на мексилетин върху новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с мексилетин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Не са проучени ефектите на мексилетин върху фертилитета при хората. Проучванията на мексилитин при животни не показват вредни ефекти по отношение на фертилитета (вижте раздел 5.3).

Мексилетин повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След приложение на мексилетин може да настъпи умора, обърканост, замъглено зрение (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани с мексилетин, са коремна болка (12%), безсъние (12%) и вертиго (8%).

Най-сериозните съобщени нежелани реакции при пациенти, лекувани с мексилетин, са DRESS и аритмия (атриовентрикуларен блок, аритмия, вентрикуларна фибрилация).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са представени в табличен вид и са групирани по системо-органен клас (СОК) и по честота, като първо се посочват най-честите реакции, както следва: много чести

(≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Много честите и честите нежелани реакции са получени от данни от проучването MYOMEX; нежеланите реакции с по-ниска честота са получени от постмаркетингови данни.

При всяко групиране по честота нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Съобщени са случаи с летален изход при остро предозирание при поглъщане на 4.4 g мексилетинов хидрохлорид, но е съобщена също и преживяемост след остро предозиране с около 4 g перорален мексилетинов хидрохлорид.

Симптомите на предозиране на мексилетин включват неврологични нарушения (парестезии, обърканост, халюцинация, пристъп) и сърдечни нарушения (синусова брадикардия, хипотония, колапс и в екстремни случаи, сърдечен арест).

Овладяване на предозирането

Лечението е основно симптоматично. Сериозността на симптомите може да изисква наблюдение в болница. В случай на брадикардия с хипотония, трябва да се приложи атропин интравенозно. В случай на пристъп, трябва да се използват бензодиазепини.