Edistride 5 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет, инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2), ATC код: A10BK01

Механизъм на действие

Дапаглифлозин е мощен (Ki: 0,55 nM), селективен и обратим инхибитор на SGLT2.

Инхибирането на SGLT2 от дапаглифлозин намалява реабсорбцията на глюкоза от гломерулния филтрат в проксималните бъбречни тубули със съпътстващо намаляване на реабсорбцията на натрий, което води до екскреция на глюкоза с урината и осмотична диуреза. Дапаглифлозин, следователно, повишава доставянето на натрий към дисталните тубули, което повишава тубулогломерулната обратна връзка и намалява интрагломерулното налягане. Това, в комбинация с осмотичната диуреза води до намаляване на обемното претоварване, понижено кръвно налягане и понижено преднатоварване и следнатоварване, което може да има благоприятни ефекти върху ремоделирането на сърцето и диастолната функция, и запазването

на бъбречната функция. Ползите на дапаглифлозин по отношение на сърцето и бъбреците не зависят само от глюкозопонижаващия ефект и не се ограничават само до пациенти със захарен диабет, както e демонстрирано в проучванията DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. Другите ефекти включват повишение на хематокрита и намаляване на телесното тегло.

Дапаглифлозин подобрява стойностите на глюкозата в кръвта както постпрандиално, така и на гладно, чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза, което води до екскреция на глюкоза с урината. Тази екскреция с урината (глюкозуретичен ефект) се наблюдава след първата доза, запазва се през 24-часовия дозов интервал и през цялото лечение. Количеството глюкоза, което се отстранява чрез бъбреците по този механизъм, зависи от концентрацията на глюкозата в кръвта и скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Ето защо при пациенти с нормална кръвна глюкоза има малка вероятност дапаглифлозин да доведе до хипогликемия.

Дапаглифлозин не повлиява нормалната ендогенна продукция на глюкоза в отговор на хипогликемия. Дапаглифлозин действа независимо от инсулиновата секреция и ефектите на инсулина. В клиничните проучвания с дапаглифлозин се установява подобрение по отношение на хомеостатичния модел за оценка на бета-клетъчната функция (бета-клетъчен HOMA).

SGLT2 се експресира селективно в бъбреците. Дапаглифлозин не инхибира други глюкозни транспортери, които са важни за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е с

>1 400 пъти по-голям афинитет към SGLT2, отколкото към SGLT1 – основният транспортер в червата, отговорен за резорбцията на глюкоза.

Фармакодинамични ефекти

След приложение на дапаглифлозин при здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2, е наблюдавано повишаване на количеството екскретирана в урината глюкоза. При пациенти със захарен диабет тип 2, приемали дапаглифлозин в доза 10 mg дневно в продължение на 12 седмици, е установена екскреция в урината на 70 g глюкоза дневно (съответстващи на 280 kcal дневно). Данни за поддържане на екскрецията на глюкоза са наблюдавани при пациенти със захарен диабет тип 2, приемали 10 mg дапаглифлозин дневно в продължение на до 2 години.

Екскрецията на глюкоза с урината при прием на дапаглифлозин води също така до осмотична диуреза и увеличаване на обема на урината при пациенти със захарен диабет тип 2.

Повишаването на обема на урината при пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, се поддържа на 12-ата седмица, като възлиза приблизително на 375 ml дневно. Повишаването на обема на урината е свързано с леко и преходно повишаване на екскрецията на натрий с урината, което не е свързано с промени в концентрацията на натрий в серума.

Екскрецията на пикочна киселина с урината също се повишава преходно (за 3-7 дни) и се съпровожда от трайно понижаване на серумната концентрация на пикочна киселина. На 24-ата седмица понижаването на серумната концентрация на пикочната киселина варира от -48,3 до -18,3 микромола/l (-0,87 до -0,33 mg/dl).

Клинична ефикасност и безопасност

Захарен диабет тип 2

Подобряването на гликемичния контрол и намаляването на сърдечносъдовата и бъбречната заболеваемост и смъртност са неразделна част от лечението на захарен диабет тип 2.

Четиринадесет двойнослепи, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания са проведени при 7 056 възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 за оценка на гликемичната ефикасност и безопасност на дапаглифлозин; 4 737 от пациентите в тези изпитвания са лекувани с дапаглифлозин. Дванадесет от изпитванията са с период на лечение от 24 седмици, 8 с дългосрочно разширение от 24 до 80 седмици (до обща продължителност на изпитването от 104 седмици), едно от изпитванията е с период на лечение от 28 седмици, и едно от

изпитванията е с продължителност 52 седмици с дългосрочни разширения от 52 и 104 седмици (обща продължителност на изпитването от 208 седмици). Средната давност на диабета е от 1,4 до 16,9 години. С бъбречно увреждане в лека степен са петдесет процента (50%) от пациентите, а 11% са с умерено бъбречно увреждане. Петдесет и един процента (51%) от пациентите са мъже, 84% са бели, 8% са азиатци, 4% са чернокожи и 4% са с друга расова принадлежност.

Осемдесет и един процента (81%) от пациентите са с индекс на телесна маса (BMI) ≥27. Освен това, две 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания са проведени при пациенти с недостатъчно контролиран диабет тип 2 и хипертония.

Проучване за сърдечносъдов изход (DECLARE) е проведено с 10 mg дапаглифлозин в сравнение с плацебо при 17 160 пациенти със захарен диабет тип 2, със или без установено сърдечносъдово заболяване, за да се оцени ефектът върху сърдечносъдовите и бъбречните събития.

Гликемичен контрол Монотерапия

Проведено е двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 24 седмици (с допълнителен период на удължаване), за оценка на безопасността и ефикасността на монотерапията с дапаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2, с неадекватен контрол. Лечението с дапаглифлозин веднъж дневно води до статистически значимо (p <0,0001) понижаване на HbA1c в сравнение с плацебо (Таблица 2).

В периода на удължаване, понижаването на HbA1c се задържа до 102-ата седмица (коригирана средна промяна в сравнение с изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин и плацебо, съответно -0,61% и -0,17%).

a LOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

б Всички рандомизирани пациенти, приели поне една доза от лекарствения продукт в двойносляпо изпитване през краткосрочния двойносляп период.

в Средна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност

*p-стойност <0,0001 в сравнение с плацебо.

§Не е правена оценка за статистическа значимост поради последващо изследване за вторични крайни точки.

Допълваща комбинирана терапия

В 52-седмично, активно-контролирано неинфериорно проучване (с 52- и 104-седмични периоди на удължаване), добавянето на дапаглифлозин към лечение с метформин е сравнено с добавянето на сулфoнилурейно производно (глипизид) към лечение с метформин при пациенти с неадекватен гликемичен контрол (HbA1c >6,5% и ≤10%). Резултатите показват сходно средно понижаване на стойностите на HbA1c на 52-а седмица в сравнение с изходните, в сравнение с глипизид, което доказва не по-малка ефикасност (Таблица 3). На 104-а седмица коригираната средна промяна от изходната стойност на HbA1c е -0,32% за дапаглифлозин и -0,14% за глипизид. На 208 седмица коригираната средна промяна от изходната стойност на HbA1c

е -0,10% за дапаглифлозин и 0,20% за глипизид. На 52-а, 104-а и 208-а седмица значително

по-нисък процент от пациентите в групата на лечение с Edistride (съответно 3,5%; 4,3% и 5,0%) са получили поне един случай на развитие на хипогликемия, в сравнение с пациентите на глипизид (съответно 40,8%; 47,0% и 50,0%). Процентите на участниците, оставащи в клиничното изпитване на 104-а седмица и 208-а седмица са 56,2% и 39,7% в групата, лекувана с дапаглифлозин, и 50,0% и 34,6% в групата, лекувана с глипизид.

Параметър

a LOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение.

б Рандомизирани и лекувани пациенти с изходна стойност и поне едно последващо определяне на ефикасност.

в Средна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати) спрямо изходната стойност.

г С не по-малка ефикасност от глипизид+метформин.

*p-стойност <0,0001.

В сравнение с плацебо, добавянето на дапаглифлозин към лечение с метформин, глимепирид, метформин и сулфoнилурейно производно, ситаглиптин (със или без метформин) или инсулин води до статистически значимо понижаване на HbA1c на 24-а седмица (p <0,0001; Таблици 4, 5 и 6).

Наблюдаваното на 24-а седмица понижение на HbA1c в проучвания с добавка при комбинирана терапия (глимепирид и инсулин), с данни до 48-а седмица (глимепирид) и до 104-а седмица (инсулин), се запазва. През 48-а седмица, когато е добавен към ситаглиптин (със или без метформин), коригираната средна промяна от изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин и плацебо е съответно -0,30% и 0,38%. В проучването с добавяне на дапаглифлозин към лечение с метформин, понижаването на HbA1c се задържа до 102-а седмица (коригирана средна промяна в сравнение с изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин и плацебо,

съответно -0,78% и 0,02%). На 104-а седмица в групата с инсулин (със или без допълнителни перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти), понижението на HbA1c е -0,71%

и -0,06% коригирана средна промяна от изходната стойност, съответно за 10 mg дапаглифлозин и плацебо. На 48-а и 104-а седмица дозата на инсулина остава стабилна, в сравнение с изходната стойност при участниците, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, при средна доза от

76 IU/ден. В групата на плацебо се установява средно увеличение от 10,5 IU/ден и 18,3 IU/ден от изходната стойност (средна доза от 84 и 92 IU/ден), съответно на 48-а и 104-а седмици.

Процентът на участниците, оставащи в клиничното изпитване на седмица 104 е 72,4% за групата, лекувана с 10 mg дапаглифлозин, и 54,8% за групата на плацебо.

Изходна стойност (средна) Промяна в сравнение с

7,92

8,11

7,90

7,97

Коригиран спрямо изходната стойност

Изходна

40,6^** 25,9

стойност (средна) Промяна в сравнение с изходната стойност^в Разлика в сравнение с плацебо^в (95% CI)

86,28

-2,86

-1,97^*

(-2,63; -1,31)

87,74

-0,89

91,02

-2,14

-1,89^*

(-2,37; -1,40

)

89,23

-0,26

1 Метформин ≥1 500 mg/дeн;

2 ситаглиптин 100 mg/дeн.

a LOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

б Всички рандомизирани пациенти, приели поне една доза от лекарствения продукт в двойносляпото изпитване, през краткосрочния двойносляп период.

в Коригирана за изходната стойност по метода на най-малките квадрати.

*p-стойност <0,0001, в сравнение с плацебо+перорален лекарствен продукт за понижаване на глюкозата.

**p-стойност <0,05, в сравнение с плацебо+перорален лекарствен продукт за понижаване на глюкозата.

Изходна стойност (средна)

Промяна спрямо изходната стойност^в Разлика спрямо плацебо^в

(95% CI)

Коригиран спрямо

8,07

-0,82

-0,68^*

(-0,86; -0,51)

8,15

-0,13

8,08

-0,86

−0,69^* (−0,89; −0,49)

8,24

-0,17

изходната стойност 31,7^* 13,0 ^31,8*11,1

1 Глимепирид 4 mg/ден;

2 Метформин (форми с незабавно или удължено освобождаване) ≥1 500 mg/ден плюс максимална поносима доза, която трябва да бъде поне половината на максималната доза на сулфoнилурейно производно за поне 8 седмици преди включване.

a Рандомизирани и лекувани пациенти с измерване на ефикасност на изходно ниво и поне едно измерване след включване.

б Колони 1-ва и 2-ра, HbA1c, анализиран чрез използване на LOCF (вж. бележка „d”); Колони 3-та и 4-та, HbA1c анализиран чрез използване на LRM (вж. бележка „e”).

в Средна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати) спрямо изходната стойност.

г LOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

д LRM: Анализ на многократни лонгитудинални измервания.

* p-стойност <0,0001, спрямо плацебо+перорално(и) лекарство(а) за понижаване на глюкозата.

Параметър

Изходна стойност (средна)

Промяна в сравнение с изходната стойност^в

8,58

-0,90

8,46

-0,30

a LOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

б Всички рандомизирани пациенти, приели поне една доза от лекарствения продукт в двойносляпото проучване, през краткосрочния двойносляп период.

в Средна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати) спрямо изходната стойност и употребата на перорални лекарствени продукти за понижаване на глюкозата.

*p-стойност <0,0001, в сравнение с плацебо+инсулин±перорален лекарствен продукт за понижаване на глюкозата.

**p-стойност <0,05, в сравнение с плацебо+инсулин±перорален лекарствен продукт за понижаване на глюкозата.

1 Възходящо титриране на дозата на инсулина в терапевтичните схеми (включващи бързодействащи, интермедиерни и базални инсулини) се допуска само при пациенти, покриващи дефинираните предварително критерии за глюкозата в кръвта на гладно.

2 На изходно ниво 50% от пациентите са били на монотерапия с инсулин; 50% са били на лечение с 1 или 2 перорални лекарствени продукта за понижаване на глюкозата в допълнение към инсулина; от последната група 80% са приемали само метформин, 12% - метформин плюс сулфoнилурейно производно, а останалите – други перорални лекарствени продукти за понижаване на глюкозата.

Комбинирана терапия с метформин при нелекувани досега пациенти

Общо 1 236 нелекувани досега с лекарството пациенти с неадекватно контролиран диабет тип 2 (HbA1c ≥7,5% и ≤12%) са взели участие в две активно-контролирани проучвания с продължителност 24 седмици, за оценка на ефикасността и безопасността на дапаглифлозин

(5 mg или 10 mg) в комбинация с метформин при нелекувани досега пациенти спрямо терапия с монокомпоненти.

Лечението с дапаглифлозин 10 mg в комбинация с метформин (до 2 000 mg на ден) осигурява значителни подобрения на HbA1c в сравнение с отделните компоненти (Таблица 7), и води до по-голямо понижение на глюкозата в плазмата на гладно (в сравнение с отделните компоненти) и на телесното тегло (в сравнение с метформин).

Показател

Nб 211б 219б 208б

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

бВсички рандомизирани пациенти, приели поне една доза от лекарствения продукт в двойносляпо изпитване през краткосрочния двойносляп период.

вСредна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност.

*p-стойност <0,0001.

Комбинирана терапия с екзенатид с удължено освобождаване

В едно 28-седмично, двойно-сляпо проучване, контролирано с активен компаратор, комбинацията на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване (GLP-1 рецепторен агонист) се сравнява със самостоятелно приложени дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване при участници с недостатъчен гликемичен контрол само на метформин (HbA1c ≥8% и ≤12%). Във всички групи на лечение се наблюдава понижение на HbA1c в сравнение с изходните стойности. Групата с комбинирано лечение с дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване показва по-изразено понижение на HbA1c, спрямо изходната стойност в сравнение със самостоятелното приложение на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване (Таблица 8).

QD=веднъж дневно, QW=веднъж седмично, N=брой пациенти, CI=доверителен интервал. ^aКоригираните най-малки средни квадрати (LS Means) и разликата(ите) в групите на лечение на промяната спрямо изходните стойности на 28-а седмица са моделирани с използването на смесен модел с многократни измервания (mixed model with repeated measures, MMRM), включващ взаимодействие на лечение, регион, изходна стойност на HbA1в групи (<9,0% или ≥9,0%), седмица и лечение по седмици като фиксирани фактори и изходна стойност като ковариата.

*p <0,001, **p <0,01.

Всички P-стойности са коригирани p-стойности за многостранност.

При анализите са изключвани измерванията след спасителна терапия и след преждевременно преустановяване на изпитвания лекарствен продукт.

Глюкоза в плазмата на гладно

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като монотерапия или като допълнителна терапия към метформин, глимепирид, метформин и сулфoнилурейно производно, ситаглиптин (със или без метформин) или инсулин, води до статистически значимо понижаване на концентрацията на глюкозата в плазмата на гладно (-1,90 до -1,20 mmol/l [-34,2 до -21,7 mg/dl]), в сравнение с плацебо (-0,33 до 0,21 mmol/l [-6,0 до 3,8 mg/dl]). Този ефект се наблюдава през първата седмица от лечението и в проучванията, продължени до 104-а седмица, се запазва.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на глюкозата в плазмата на гладно на 28-а

седмица: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) в сравнение с -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) при самостоятелно приложение на дапаглифлозин (p <0,001) и -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) при самостоятелно приложение на екзенатид (p <0,001).

В специално проучване при пациенти със захарен диабет с eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m² лечението с дапаглифлозин показва понижение на плазмената глюкоза на гладно на 24-а седмица: -1,19 mmol/l в сравнение с -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) за плацебо (p=0,001).

Постпрандиална глюкоза

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълнителна терапия към глимепирид води до статистически значимо понижаване на концентрацията на глюкозата в кръвта, 2 часа след хранене на 24-а седмица, като този ефект се запазва до 48-а седмица.

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълнителна терапия към ситаглиптин (със или без метформин), води до понижаване на концентрацията на глюкозата в кръвта, 2 часа след хранене на 24-а седмица, като този ефект се запазва до 48-а седмица.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на постпрандиалната глюкоза на 2-рия час на 28-а седмица в сравнение със самостоятелното приложение на всеки един лекарствен продукт.

Телесно тегло

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълнителна терапия към метформин, глимепирид, метформин и сулфoнилурейно производно, ситаглиптин (със или без метформин) или инсулин, води до статистически значимо понижаване на телесното тегло на 24-а седмица (p <0,0001, Таблици 4 и 5). В дългосрочните изпитвания тези ефекти се запазват. След 48 седмици, разликата при дапаглифлозин като допълнение към ситаглиптин (със или без метформин), в сравнение с плацебо, е -2,22 kg. След 102 седмици разликата при дапаглифлозин като допълнение към метформин, в сравнение с плацебо, или към инсулин в сравнение с плацебо, е съответно -2,14 и -2,88 kg.

Като допълнителна терапия към метформин в едно активно контролирано, неинфериорно клинично изпитване, дапаглифлозин води до статистически значимо понижение на телесното тегло, в сравнение с глипизид от -4,65 kg след 52 седмици (p <0,0001, Таблица 3), което се поддържа след 104-а и 208-а седмица (съответно -5,06 kg и 4,38 kg) .

Комбинацията на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване показва значимо по-голямо понижение на теглото в сравнение със самостоятелното приложение на всеки един лекарствен продукт (Таблица 8).

Проучване с продължителност 24 седмици, включващо 182 пациенти с диабет, и с използване на двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA), за оценка на телесната структура, показва понижение за 10 mg дапаглифлозин плюс метформин, в сравнение с плацебо плюс метформин, съответно по отношение по-скоро на телесното тегло и определената с DXA мастна тъкан, отколкото по отношение на мускулната тъкан и загубата на течности.

Подпроучване с използване на ЯМР показва, че в сравнение с плацебо плюс метформин, лечението с дапаглифлозин плюс метформин води до намаляване на числената стойност на висцералната мастна тъкан.

Артериално налягане

Според предварително уточнен сборен анализ на 13 плацебо-контролирани проучвания, лечението с 10 mg дапаглифлозин води до промяна на 24-а седмица на систолното артериално налягане, в сравнение с изходната стойност с -3,7 mmHg, а на диастолното – с -1,8 mmHg, докато при прием на плацебо съответните стойности са -0,5 mmHg за систолното артериално налягане и -0,5 mmHg за диастолното. Подобно понижение е наблюдавано до 104-а седмица.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на систолното артериално налягане на 28-а седмица

(-4,3 mmHg) в сравнение със самостоятелното приложение на дапаглифлозин (-1,8 mmHg,

p <0,05) и самостоятелното приложение на екзенатид с удължено освобождаване (-1,2 mmHg, p <0,01).

В две 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания, общо 1 062 пациенти с недостатъчно контролиран диабет тип 2 и хипертония (въпреки предшестващото стабилно лечение с ACE-I или ARB в едно от изпитванията, и с ACE-I или ARB плюс едно допълнително антихипертензивно лечение в другото клинично проучване), са лекувани с 10 mg дапаглифлозин или плацебо. На 12 седмица и в двете клинични проучвания дапаглифлозин

10 mg плюс обичайното антидиабетно лечение е довело до подобрение на HbA1c и понижение на плацебо-коригираното систолно артериално налягане, съответно средно с 3,1 и 4,3 mmHg.

В специално проучване при пациенти със захарен диабет с eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m² , лечението с дапаглифлозин показва намаление на систоличното артериално налягане в седнало положение на 24 седмица: 4,8 mmHg в сравнение с -1,7 mmHg за плацебо (p < 0,05).

Гликемичен контрол при пациенти с умерено бъбречно увреждане ХБЗ 3А (eGFR ≥45 до

<60 ml/min/1,73 m²)

Ефикасността на дапаглифлозин е оценена в специално проучване при пациенти със захарен диабет и eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m2 с недостатъчен гликемичен контрол със стандартна терапия. Лечението с дапаглифлозин води до намаление на HbA1c и телесното тегло в сравнение с плацебо (Таблица 9).

Разлика в процентната промяна спрямо плацебо^в

(95% CI)

-1,43*

(-2,15; -0,69)

а Метформин или метформин хидрохлорид са част от стандартната терапия при съответно 69,4% и 64.0% от пациентите в групите с дапаглифлозин и плацебо.

б Средна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност.

в Получено от средната стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходна стойност.

* p<0,001

Пациенти с изходна концентрация на HbA1c ≥9%

Предварително уточнен анализ при пациенти с изходна концентрация на HbA1c ≥9,0% показва, че лечението с 10 mg дапаглифлозин води до статистически значимо понижаване на концентрацията на HbA1c на 24-а седмица и като монотерапия (коригирана средна промяна в сравнение с изходната стойност: съответно -2,04% и 0,19% за 10 mg дапаглифлозин и плацебо), и като добавка при лечение с метформин (коригирана средна промяна в сравнение с изходната стойност: съответно -1,32% и -0,53% за дапаглифлозин и плацебо).

Сърдечносъдов и бъбречен изход

Ефектът на дапаглифлозин върху сърдечносъдовите събития (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, DECLARE) е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване, проведено, за да се определи ефектът на дапаглифлозин в сравнение с плацебо върху сърдечносъдовия изход, когато се добави към настоящото основно лечение. Всички пациенти имат захарен диабет тип 2, както и най-малко два допълнителни сърдечносъдови рискови фактора (възраст ≥ 55 години за мъже или ≥ 60 години за жени и едно или повече от следните дислипидемия, хипертония или настоящо тютюнопушене) или установено сърдечносъдово заболяване.

От 17 160 рандомизирани пациенти, 6 974 (40,6%) имат установено сърдечносъдово заболяване

а 10 186 (59,4%) нямат установено сърдечносъдово заболяване. 8 582 пациенти са рандомизирани на 10 mg дапаглифлозин и 8 578 на плацебо и са проследени с медиана 4,2 години.

Средната възраст на популацията в проучването е 63,9 години, 37,4% са жени. Общо 22,4% са с диабет ≤ 5 години, средната продължителност на диабета е 11,9 години. Средният HbA1c е 8,3% и средният BMI е 32,1 kg/m².

На изходно ниво 10,0% от пациентите са с анамнеза за сърдечна недостатъчност. Средната eGFR е 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4% от пациентите имат eGFR < 60 ml/min/1,73 m² и 30,3% от пациентите имат микро- или макроалбуминурия (съответно UACR ≥ 30 до ≤ 300 mg/g или

> 300 mg/g).

Повечето пациенти (98%) са приемали едно или повече антидиабетни лекарства на изходното ниво, включително метформин (82%), инсулин (41%), и сулфонилурейни производни (43%).

Първичните крайни точки са времето до първо събитие от съставната крайна точка с компоненти сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт (MACE) и времето до първото събитие на съставната крайна точка от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт. Вторичните крайни точки са бъбречна съставна крайна точка и смъртност по всякаква причина.

Големи нежелани сърдечносъдови събития

10 mg дапаглифлозин демонстрира не по-малка ефикасност спрямо плацебо за съставната крайна точка с компоненти сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт (едностранна p < 0,001).

Сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт

10 mg дапаглифлозин демонстрира превъзходство спрямо плацебо в предотвратяване на съставната крайна точка хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт (Фигура 1). Разликата в ефекта от лечението се дължи на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, без разлика в сърдечносъдовата смърт (Фигура 2).

Ползата от лечението с дапаглифлозин спрямо плацебо се наблюдава, както при пациентите със или без установено сърдечносъдово заболяване, така и при тези със или без сърдечна недостатъчност на изходно ниво и съответстваща в основните подгрупи, включително възраст, пол, бъбречна функция (eGFR) и регион.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин спрямо плацебо

0.83 (0.73, 0.95)

н:

о:

Група на лечение

Дапаглифлозин Плацебо

Дапаглифлозин спр. плацебо

0,83 (0,73, 0,95)

Дапаглифлозин:

Плацебо:

Пациенти в риск е броят на пациентите в риск в началото на периода. HR=коефициент на риска CI= доверителен интервал.

Резултатите за първичните и вторичните крайни точки са показани на Фигура 2. Превъзходство на дапаглифлозин спрямо плацебо не е демонстрирано за MACE (p=0,172). Поради това бъбречната съставна крайна точка и смъртност по всякаква причина не са проучвани като част от процедурата потвърждаваща проучването.

Бъбречна съставна крайна точка, определена като: трайно потвърдено ≥ 40% понижение на eGFR до eGFR

<60 mL/min/1,73 m² и/или терминална бъбречна недостатъчност (диализа ≥ 90 дни или бъбречна трансплантация, трайно потвърдена eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) и/или бъбречна или сърдечносъдова смърт.

p-стойностите са двустранни. p-стойностите за вторичните крайни точки и за отделните компоненти са номинални. Времето до първо събитие е анализирано в модел на Cox за пропорционалност на риска. Броят на първите събития за отделните компоненти е действителният брой на първите събития за всеки компонент и не се добавя към броя на събитията в съставната крайна точка.

CI = доверителен интервал.

Нефропатия

Дапаглифлозин намалява честотата на събитията от съставната крайна точка – потвърдено трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност, бъбречна или сърдечносъдова смърт. Разликата между групите се дължи на намаляване на събитията на бъбречните компоненти; трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност и бъбречна смърт (Фигура 2).

Коефициентът на риск (HR) за времето до нефропатия (трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност и бъбречна смърт) е 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) за дапаглифлозин спрямо плацебо.

В допълнение, дапаглифлозин намалява развитие на de novo трайна албуминурия (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) и води до по-голяма регресия на макроалбуминурията (HR 1,82

[95% CI 1,51; 2,20]) в сравнение с плацебо. Сърдечна недостатъчност

Проучване DAPA-HF: сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (LVEF ≤ 40%)

Дапаглифлозин и превенция на нежелани резултати при сърдечна недостатъчност (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване при пациенти със сърдечна недостатъчност (функционален клас II-IV по New York Heart Association [NYHA]) с намалена фракция на изтласкване (левокамерна фракция на изтласкване [LVEF] ≤ 40%) за определянe на ефекта на дапаглифлозин в сравнение с плацебо, когато е добавен към основно

лечение, прилагано като стандартна медицинска грижа, върху честотата на сърдечносъдова смърт и влошаване на сърдечната недостатъчност.

От общо 4 744 пациенти, 2 373 са рандомизирани в групата на 10 mg дапаглифлозин и 2 371 на плацебо, като са проследени за период с медиана 18 месеца. Средната възраст на популацията в проучването е 66 години, като 77% са мъже.

На изходно ниво 67,5% от пациентите са класифицирани клас II по NYHA, 31,6% клас III и 0,9% клас IV, с медиана LVEF 32%, като 56% от случаите на сърдечна недостатъчност са с исхемична, 36% от случаите с неисхемична и 8% с неизвестна етиология. Във всяка група на лечение 42% от пациентите са с анамнеза за захарен диабет тип 2, като допълнително 3% от пациентите във всяка група са класифицирани като такива със захарен диабет тип 2 на базата на HbA1c ≥ 6,5% както при включването, така и при рандомизирането. Пациентите са на лечение, прилагано като стандартна грижа; 94% от тях са лекувани с ACE-I, ARB или с ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор (ARNI, 11%), 96% с бета-блокер, 71% с антагонист на минералкортикоидния рецептор (MRA), 93% с диуретик и 26% с имплантируемо устройство (с дефибрилаторна функция).

В проучването са включвани само пациенти с eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Средната аритметична стойност на eGFR е 66 ml/min/1,73 m², като 41% от пациентите са с eGFR < 60ml/min/1,73 m² и 15% са с eGFR < 45 ml/min/1,73 m².

Сърдечносъдова смърт и влошаване на сърдечната недостатъчност

Дапаглифлозин показа терапевтично превъзходство спрямо плацебо при превенцията на първичната съставна крайна точка сърдечносъдова смърт, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или посещение по спешност поради сърдечна недостатъчност (HR 0,74

[95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Ефектът е наблюдаван рано и е поддържан по време на цялото проучване (Фигура 3).

Посещение по спешност поради сърдечна недостатъчност се дефинира като спешна, непланирана оценка от лекар, например в спешно отделение, и изискващо лечение за влошена сърдечна недостатъчност (различно от това само да се повишава дозата на диуретик за перорално приложение).

Пациенти в риск е броят на пациентите в риск към началото на периода.

И трите компонента на първичната съставна крайна точка, имат самостоятелен принос към терапевтичния ефект (Фигура 4). Имало е няколко посещения по спешност поради сърдечна недостатъчност.

Показатели

HR (95% CI)

Участници със събитие (честота на събитието)

дапаглифлозин плацебо

HR

(95% CI)

P-стойност

Съвкупност от смърт поради сърдечносъдови причини, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, посещение по спешност

поради сърдечна недостатъчност

(N=2 373) (N=2 371)

386 (11,6) 502 (15,6) 0,74 (0,65; 0,85) <0,0001

Хоспитализация поради

сърдечна недостатъчност

Посещение по спешност поради сърдечна

231 (6,9) 318 (9,8) 0,70 (0,59; 0,83) <0,0001

10 (0,3)

23 (0,7)

0,43 (0,20; 0,90)

0,0213

дапаглифлозин по-добре |

2

плацебо по-добре

Посещение по спешност, поради сърдечна недостатъчност се дефинира като спешна, непланирана оценка от лекар, например в спешно отделение, и изискващо лечение за влошена сърдечна недостатъчност (различно от това само да се повиши дозата на диуретик за перорално приложение).

Броят на първите събития за отделните компоненти е действителният брой първи събития за всеки компонент и не се добавя към броя на събитията в съставната крайна точка.

Честотата на събитията се представя като брой на пациентите със съответното събитие на 100 пациентогодини проследяване.

p-стойностите за всеки от компонентите, както и за смъртност по всякаква причина са номинални.

Дапаглифлозин също така води до намаляване на общия брой събития на хоспитализация, поради сърдечна недостатъчност (първо и последващи) и сърдечносъдова смърт; съобщава се за 567 събития в групата на дапаглифлозин спрямо 742 събития в групата на плацебо (коефициент на честотата 0,75 [95% CI 0,65, 0,88]; p=0,0002).

Ползата от лечението с дапаглифлозин при пациенти със сърдечна недостатъчност се наблюдава, както при тези със захарен диабет тип 2, така и при тези без диабет. Дапаглифлозин намалява честотата на първичната съставна крайна точка - сърдечносъдова смърт и влошаване на сърдечната недостатъчност с HR от 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) при пациентите с диабет и 0,73 (95% CI 0,60; 0.88) при пациентите без диабет.

Ползата от лечението с дапаглифлозин спрямо плацебо по отношение на първичната крайна точка в съответствие и при други основни подгрупи, включително съпътстваща терапия за сърдечната недостатъчност, бъбречна функция (eGFR), възраст, пол и географски регион.

Клиничен изход, съобщен от пациент – симптоми на сърдечна недостатъчност

Ефектът от лечението с дапаглифлозин върху симптомите на сърдечната недостатъчност е оценен чрез общия скор за симптоми от въпросника за кардиомиопатия на Канзас сити (Total

Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), който изразява количествено тежестта и честотата на симптомите на сърдечна недостатъчност, включително уморяемост, периферни отоци, диспнея и ортопнея. Скора варира от 0 до 100, като по-високият е мерило за по-добро здравословно състояние.

Лечението с дапаглифлозин води до статистически и клинично значима полза спрямо плацебо по отношение на симптомите на сърдечна недостатъчност, измерена чрез промяната в KCCQ-TSS на 8-ия месец, спрямо изходно ниво, (коефициент на успех (Win Ratio) 1,18 [95% CI 1,11, 1,26]; p < 0,0001). Както честотата, така и тежестта на симптомите са включени в резултатите. Полза се наблюдава както по отношение на подобряване на симптомите на сърдечната недостатъчност, така и по отношение на превенция на влошаване на симптомите ѝ.

При анализ на респондерите, дeлът на пациентите с клинично значимо подобрение на KCCQ-TSS на 8-мия месец спрямо изходното ниво, определено като разлика от 5 или повече точки, е бил по-висок в групата на лечение с дапаглифлозин в сравнение с тази на плацебо. Дeлът на пациентите с клинично значимо влошаване, определено като разлика от 5 или повече точки, е бил по-нисък в групата на лечение с дапаглифлозин в сравнение с тази на плацебо. Ползите, наблюдавани при дапаглифлозин, се запазват, когато се прилагат по-консервативни граници за по-голяма клинично значима промяна (Таблица 10).

a Брой на пациентите с наблюдаван KCCQ-TSS или които са починали преди 8-ми месец.

b Брой на пациентите, при които е наблюдавано подобрение с поне 5, 10 или 15 точки спрямо изходно ниво. Пациентите, починали преди дадената времева точка, се отчитат като такива без подобрение.

c При отчитане на подобрение съотношение на шансовете > 1 е в полза на дапаглифлозин 10 mg.

d Брой на пациентите, при които се наблюдава влошаване с поне 5 или 10 точки спрямо изходно ниво.

Пациентите, починали преди дадената времева точка се отчитат като такива без подобрение

e При отчитане на влошаване съотношение на шансовете < 1 е в полза на дапаглифлозин 10 mg.

f p-стойностите са номинални.

Нефропатия

Съобщени са няколко събития, свързани с бъбречната съставна крайна точка (потвърдено трайно намаление ≥ 50% на eGFR, ЕSKD или бъбречна смърт); честотата е 1,2% в групата на дапаглифлозин и 1,6% в групата на плацебо.

Проучване DELIVER: Сърдечна недостатъчност с левокамерна фракция на изтласкване > 40%

"Оценка на дапаглифлозин за подобряване живота на пациентите със сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване" (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure, DELIVER) е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти на възраст ≥ 40 години със сърдечна недостатъчност (клас II-IV по NYHA) с LVEF > 40% и данни за структурно сърдечно заболяване за определяне на ефекта на дапаглифлозин в сравнение с плацебо върху честотата на сърдечно-съдова смърт и влошаването на сърдечната недостатъчност.

От 6 263 пациенти 3 131 са рандомизирани на дапаглифлозин 10 mg, а 3 132 - на плацебо и са проследени за медиана от 28 месеца. В проучването са включени 654 (10%) пациенти с подостра сърдечна недостатъчност (определени като рандомизирани по време на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или в рамките на 30 дни след изписването). Средната възраст на популация в проучването е 72 години, а 56% са мъже.

На изходно ниво 75% от пациентите са класифицирани като клас II, 24% - като клас III, а 0,3% - като клас IV по NYHA. Медианата на LVEF е 54%, 34% от пациентите имат

LVEF ≤ 49%, 36% - LVEF 50-59%, а 30% - LVEF ≥ 60%. Във всяка група на лечение 45% имат анамнеза за захарен диабет тип 2. Терапията на изходно ниво включва АСЕ инхибитор/ARB/ARNI (77%), бета-блокери (83%) диуретици (98%) и антагонисти на минералкортикоидните рецептори (MRA) (43%).

Средната стойност на eGFR е 61 ml/min/1,73 m2, 49% от пациентите имат

eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 23% - eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, а 3% - eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.

Дапаглифлозин превъзхожда плацебо по отношение на намаляване на честотата на първичната съставна крайна точка - сърдечносъдова смърт, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или спешно посещение поради сърдечна недостатъчност

(HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008) (Фигура 5).

Плацебо

Дапаглифлозин

Пациенти в риск Месеци от рандомизацията

Дапаглифлозин:

Плацебо:

Спешно посещение поради сърдечна недостатъчност се определя като спешна, непланирана оценка от лекар, например в спешно отделение, и изискваща лечение за влошаване на сърдечната недостатъчност (различно от просто увеличаване на пероралните диуретици).

Пациенти в риск е броят на пациентите в риск в началото на периода.

На фигура 6 е представен приносът на трите компонента на първичната съставна крайна точка за ефекта от лечението.

Спешно посещение поради сърдечна недостатъчност се определя като спешна, непланирана оценка от лекар, например в спешно отделение, и изискваща лечение за влошаване на сърдечната недостатъчност (различно от просто увеличаване на пероралните диуретици).

Броят на първите събития за отделните компоненти е действителният брой на първите събития за всеки компонент и не се сумира с броя на събитията в съставната крайна точка.

Честотата на събитията е представена като брой участници със събития на 100 пациентогодини на проследяване. Сърдечно-съдовата смърт, представена тук като компонент на първичната крайна точка, е изследвана също и при официален контрол на грешката от тип 1 като вторична крайна точка.

Дапаглифлозин превъзхожда плацебо по отношение на намаляването на общия брой събития, свързани със сърдечна недостатъчност (определени като първа и периодична хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или спешни посещения поради сърдечна недостатъчност) и сърдечносъдова смърт. В групата на дапаглифлозин има 815 събития спрямо 1057 събития в групата на плацебо (Съотношение на честотите 0,77 [95% CI 0,67, 0,89]; р=0,0003).

Полза от лечението с дапаглифлозин спрямо плацебо по отношение на първичната крайна точка е наблюдавана в подгрупите пациенти с LVEF ≤ 49%, 50-59% и ≥ 60%. Съответстващи са ефектите и в други ключови подгрупи, категоризирани напр. по възраст, пол, клас по NYHA, ниво на NT-proBNP, с подостро заболяване и със захарен диабет тип 2.

Клиничен изход, съобщен от пациента – симптоми на сърдечна недостатъчност Лечението с дапаглифлозин води до статистически значима полза в сравнение с плацебо по отношение на симптомите на сърдечна недостатъчност, измерени чрез промяна спрямо изходното ниво на месец 8 в KCCQ-TSS (Win Ratio 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; р=0,0086). За резултатите допринасят както честотата, така и преобладаването, честотата и тежестта на симптомите.

При анализите на респондерите процентът на пациентите, при които е настъпило умерено (≥ 5 точки) или голямо (≥ 14 точки) влошаване на KCCQ-TSS спрямо изходното ниво на месец 8, е по-нисък в групата на лечение с дапаглифлозин; 24,1% от пациентите на дапаглифлозин спрямо 29,1% на плацебо са претърпели умерено влошаване (вероятностно съотношение 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]) и 13,5% от пациентите на дапаглифлозин спрямо 18,4% на плацебо са претърпели голямо влошаване (вероятностно съотношение 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Процентът на пациентите с малко до умерено подобрение (≥ 13 точки) или голямо подобрение (≥ 17 точки) не се различава между групите на лечение.

Сърдечна недостатъчност в проучванията DAPA-HF и DELIVER

В сборния анализ на DAPA-HF и DELIVER HR за дапаглифлозин спрямо плацебо за съставната крайна точка сърдечносъдова смърт, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или спешно посещение поради сърдечна недостатъчност е 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), р < 0,0001.

Ефектът от лечението е постоянен в целия диапазон на LVEF, без LVEF да отслабва ефекта.

В предварително определен сборен анализ на ниво участници на проучванията DAPA-HF и DELIVER дапаглифлозин в сравнение с плацебо намалява риска от сърдечносъдова смърт (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], р=0,0115). И двете проучвания допринасят за този ефект.

Хронично бъбречно заболяване

Проучването за оценка на ефекта на дапаглифлозин върху резултатите по отношение на бъбреците и сърдечносъдовата смъртност при пациенти с хронично бъбречно заболяване (DAPA-CKD) е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с хронично бъбречно заболяване (CKD) с

eGFR ≥ 25 до ≤ 75 ml/min/1,73 m² и албуминурия (UACR ≥ 200 и ≤ 5000 mg/g) за определяне на ефекта на дапаглифлозин в сравнение с плацебо когато е добавен към основна стандартна терапия, върху честотата на компонентите на съставната крайна точка, ≥ 50% трайно намаление на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност (ESKD) (дефинирана като трайни стойности на eGFR < 15 ml/min/1,73 m², хронично диализно лечение или бъбречна трансплантация), сърдечносъдова или бъбречна смърт.

От 4 304 пациенти 2 152 са рандомизирани на дапаглифлозин 10 mg, а 2 152 на плацебо, като медианата на времето на проследяване е 28,5 месеца. Лечението е продължило при понижение на нивата на eGFR под 25 ml/min/1,73 m² по време на проучването и е можело да продължи при необходимост от диализа.

Средната възраст на популацията в проучването е 61,8 години, 66,9% са мъже. На изходно ниво средната eGFR е 43,1 ml/min/1,73 m², а медианата на UACR е 949,3 mg/g, 44,1% от пациентите имат eGFR 30 до < 45 ml/min/1,73 m², а 14,5% имат eGFR < 30 ml/min/1,73 m². 67,5% от пациентите имат захарен диабет тип 2. Пациентите са на стандартна терапия (SOC); 97,0% от тях са лекувани с инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEi) или с ангиотензин рецепторен блокер (ARB).

Въз основа на препоръка от независимата Комисия за мониториране на данните проучването е прекратено рано поради събраните достатъчно данни за ефикасност преди планирания анализ. Дапаглифлозин превъзхожда плацебо по отношение на предотвратяване на първичната съставна крайна точка, ≥ 50% трайно намаление на eGFR, достигане на терминална бъбречна недостатъчност, сърдечносъдова или бъбречна смърт. Въз основа на графиката по Kaplan-Meier на времето до първа поява на компонент на първичната съставна крайна точка, ефектът от лечението се проявява след 4 месеца и се поддържа до края на проучването (Фигура 7).

Плацебо

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин:

Плацебо:

Пациентите в риск представляват броя пациенти в риск в началото на периода.

Всичките четири компонента на първичната съставна крайна точка поотделно допринасят за ефекта от лечението. Дапаглифлозин намалява също и честотата на съставната крайна точка,

≥50% трайно намаление на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност или бъбречна смърт и на съставната крайна точка от сърдечносъдова смърт и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност. Лечението с дапаглифлозин подобрява общата преживяемост при пациентите с хронично бъбречно заболяване при значимо намаление на смъртността по всякаква причина (Фигура 8).

Броят на първите събития за отделните компоненти е действителният брой на първи събития за всеки компонент и не се добавя към броя на събитията в съставната крайна точка.

Честотата на събитията е представена като брой лица със събитие на 100 пациент-години проследяване. Изчисленията на коефициента на риска не са представени за подгрупи с по-малко от общо 15 събития, двете рамена са комбинирани.

Ползата от лечението с дапаглифлозин е консистентна при пациенти с хронично бъбречно заболяване и захарен диабет тип 2 и при пациенти без диабет. Дапаглифлозин намалява компонентите на първичната съставна крайна точка, ≥ 50% трайно намаление на eGFR, достигане на терминална бъбречна недостатъчност, сърдечносъдова или бъбречна смърт, като

HR е 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) при пациентите със захарен диабет тип 2 и 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) при пациентите без диабет.

Ползата от лечението с дапаглифлозин в сравнение с плацебо по отношение на първичната крайна точка също е консистентна при други основни подгрупи, включително според eGFR , възраст, пол и регион.

Педиатрична популация

Захарен диабет тип 2

В клинично проучване при деца и юноши на възраст 10-24 години със захарен диабет тип 2, 39 пациенти са рандомизирани на дапаглифлозин 10 mg и 33 на плацебо, като допълваща терапия към метформин, инсулин или към комбинация от метформин и инсулин. При рандомизирането, 74% от пациентите са < 18 годишна възраст. Коригираната средна промяна от изходното ниво до 24-а седмица на HbA1c за дапаглифлозин спрямо плацебо е -0,75% (95% CI -1,65; 0,15). Във възрастовата група < 18 години, коригираната средна промяна на HbA1c при дапаглифлозин спрямо плацебо е -0,59% (95% CI -1,66; 0,48). Във възрастовата група

≥ 18 години средната промяна спрямо изходното ниво на HbA1c е -1,52% в групата на лечение с дапаглифлозин (n=9) и 0,17% в групата на плацебо (n=6). Безопасността и ефикасността са подобни на наблюдаваните при възрастната популация, лекувана с дапаглифлозин.

Безопасността и поносимостта са допълнително потвърдени в 28-седмично продължение на проучването за безопасност.

Сърдечна недостатъчност и хронично бъбречно заболяване

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дапаглифлозин, във всички подгрупи на педиатричната популация за превенция на сърдечносъдови събития при пациентите с хронична сърдечна недостатъчност и за лечение на хронично бъбречно заболяване (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

След перорално приложение дапаглифлозин се абсорбира бързо и добре. Максималната плазмена концентрация (Cmax) на дапаглифлозин обикновено се постига в рамките на 2 часа, след приложение на гладно. Геометричните средни стойности на Cmax и AUCτ на дапаглифлозин в стационарно състояние, след приложение веднъж дневно с доза 10 mg, са съответно 158 ng/ml и 628 ng h/ml. Абсолютната перорална бионаличност на дапаглифлозин след приложение на доза от 10 mg е 78%. Приложението с богата на мазнини храна води до намаляване на Cmax на дапаглифлозин с до 50% и удължаване на Tmax с приблизително 1 час, но не и до промяна на AUC в сравнение с приложението на гладно. Тези промени не се считат за клинично значими.

Следователно дапаглифлозин може да се приема със или без храна. Разпределение

Приблизително 91% от дапаглифлозин се свързва с плазмените протеини. Свързването с плазмените протеини не се променя при различни болестни състояния (напр. бъбречна или чернодробна недостатъчност). Средният обем на разпределение на дапаглифлозин в стационарно състояние е 118 литра.

Биотрансформация

Дапаглифлозин се подлага на интензивен метаболизъм, при което се образува основно дапаглифлозин-3-O-глюкуронид, който е неактивен метаболит.

Дапаглифлозин-3-O-глюкуронид или други метаболити не допринасят за глюкозопонижаващите ефекти. Дапаглифлозин-3-O-глюкуронид се образува под действието на

UGT1A9 – ензим, откриващ се в черния дроб и бъбрека, а при хора CYP-медиираният метаболизъм е вторичен елиминационен път.

Елиминиране

След прилагане на единична доза 10 mg дапаглифлозин при здрави доброволци, средният ^{терминален плазмен полуживот (t}1/2^{) на дапаглифлозин е 12,9 часа. Средният общ системен} клирънс на дапаглифлозин след интравенозно приложение е 207 ml/min. Дапаглифлозин и свързаните с него метаболити се елиминират основно с урината, като непромененият дапаглифлозин е под 2%. След приложение на 50 mg [¹⁴C]-дапаглифлозин, се откриват 96% от дозата - 75% в урината и 21% във фецеса. Приблизително 15% от дозата се екскретира като основно вещество във фецеса.

Линейност

Експозицията на дапаглифлозин нараства пропорционално на повишаването на дозата на дапаглифлозин, в диапазона 0,1 до 500 mg, и фармакокинетиката му не се променя с времето, при многократно приложение веднъж дневно в продължение на 24 седмици.

Специални популации

Бъбречно увреждане

В стационарно състояние (20 mg дапаглифлозин, прилаган веднъж дневно в продължение на 7 дни) пациентите със захарен диабет тип 2 и леко, умерено или тежко бъбречно увреждане

(определено като такова въз основа на плазмения клирънс на йохексол) са със средна системна експозиция на дапаглифлозин, съответно с 32%, 60% и 87% по-висока от тази, при пациенти със захарен диабет тип 2 и нормална бъбречна функция. В стационарно състояние 24-часовата екскреция на глюкоза с урината показва висока зависимост от бъбречната функция, като при пациенти със захарен диабет тип 2 и с нормална бъбречна функция или с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане дневно с урината се екскретират съответно 85, 52, 18 и 11 g глюкоза. Влиянието на хемодиализата върху експозицията на дапаглифлозин не е известно.

Ефектът на намалената бъбречна функция върху системната експозиция е оценен с един популационен фармакокинетичен модел. В съответствие с предишните резултати, с модела се прогнозира, че AUC е по-голяма при пациентите с хронично бъбречно заболяване в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция, като не се различава значимо при пациенти с хронично бъбречно заболяване със захарен диабет тип 2 и без диабет.

Чернодробно увреждане

При пациентите с леко или умерено чернодробно увреждане (клас А и В по Child-Pugh) средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са по-високи, съответно с 12% и 36%, отколкото при здрави контроли. Тези разлики не се считат за клинично значими. При пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са по-високи съответно с 40% и 67%, отколкото при здрави контроли.

Старческа възраст (≥65 години)

Липсва клинично значимо увеличаване на експозицията, в зависимост само от възрастта, при пациенти на възраст до 70 години. Все пак може да се очаква повишаване на експозицията в резултат на свързано с възрастта влошаване на бъбречната функция. Липсват достатъчно данни, за да се направи заключение относно експозицията при пациенти на възраст >70 години.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката и фармадинамиката (глюкозурия) при деца със захарен диабет тип 2 на възраст 10-17 години е подобна на тази установена при възрастни със захарен диабет тип 2.

Пол

Очаква се при жени средната AUCss на дапаглифлозин да е по-висока с 22%, отколкото при мъже.

Расова принадлежност

Липсва клинично значима разлика в системната експозиция между индивиди от европеидната, негроидната и монголоидната раса.

Телесно тегло

Установено е, че с увеличаване на телесното тегло, експозицията на дапаглифлозин намалява. Като последствие от това, пациентите с ниско телесно тегло може да са с известно повишаване на експозицията, а пациентите с високо телесно тегло – с известно намаляване на експозицията. Тези различия обаче не се считат за клинично значими.

Ядро на таблетката:

Микрокристална целулоза (E460i) Лактоза

Кросповидон (E1202) Силициев диоксид (E551) Магнезиев стеарат (E470b)

Филмово покритие:

Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол (3350) (E1521)

Талк (E553b)

Жълт железен оксид (E172)

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

Аl/Al блистер

Опаковки от 14, 28 и 98 филмирани таблетки в неперфорирани календарни блистери. Опаковки от 30x1 и 90x1 филмирани таблетки в перфорирани блистери с единични дози.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.