Zinforo е показан за лечение на следните инфекции при новородени, кърмачета, деца, юноши и възрастни (вж. точка 5.1):

• Усложнени инфекции на кожата и меките тъкани (уИКМТ)

• Пневмония, придобита в обществото (ППО)

  Официалните препоръки за правилната употреба на антибактериалните средства трябва да се вземат предвид.

Дозировка

Препоръчителната продължителност на лечението е 5–14 дни за уИКМТ и 5–7 дни за ППО.

Таблица 1 Дозировка при възрастни с нормална бъбречна функция, креатининов клирънс (CrCl) > 50 ml/min

а Време на инфузия от 60 минути може да е по-подходящо при пациенти със супранормален бъбречен клирънс, които получават стандартната доза.

б Препоръките за време на инфузия по-малко от 60 минути и висока доза са базирани само на анализи на фармакокинетиката и фармакодинамиката. Вижте точки 5.1.

^в За лечение на S. aureus, при който МИК на цефтаролин е ≤ 1 mg/l, се препоръчва стандартната доза.

Таблица 2 Дозировка при педиатрични пациенти с нормална бъбречна функция, креатининов клирънс (CrCL) > 50 ml/min*

а Време на инфузия от 60 минути може да е по-подходящо при пациенти със супранормален бъбречен клирънс, които получават стандартната доза.

б Препоръките за време на инфузия по-малко от 60 минути, неонатална и висока доза са базирани само на анализи на фармакокинетиката и фармакодинамиката. Вижте точки 5.1.

^в За лечение на S. aureus, при който МИК на цефтаролин е ≤ 1 mg/l, се препоръчва стандартната доза.

* Изчислен по формулата на Schwartz (в ml/min/1,73 m²) за педиатрични пациенти.

Специални популации

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст с креатининов клирънс > 50 ml/min не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При креатининов клирънс (CrCl) ≤ 50 ml/min дозировката трябва да се коригира, както е показано в Таблици 3 и 4 (вж. точкa 4.9 и 5.2). Препоръчителната продължителност на лечението е 5–14 дни за уИКМТ и 5–7 дни за ППО.

Таблица 3 Дозировка при възрастни с нарушена бъбречна функция, креатининов клирънс (CrCL) ≤ 50 ml/min

a Изчислен по формулата на Cockcroft-Gault за възрастни. Дозата е базирана на CrCL. CrCL трябва да се проследява внимателно и дозата да се коригира според промяната на бъбречната функция.

б Цефтаролин се излъчва от организма при хемодиализа поради това Zinforo трябва да се прилага след хемодиализа в дните за хемодиализа.

в Препоръките за време на инфузия по-малко от 60 минути и висока доза са базирани само на анализи на фармакокинетиката и фармакодинамиката. Вижте точки 5.1.

^г За лечение на S. aureus, при който МИК на цефтаролин е ≤ 1 mg/l, се препоръчва стандартната доза.

Препоръките за дозиране при новородени, кърмачета, деца и юноши се основават на фармакокинетично (ФК) моделиране.

Няма достатъчно информация, за да се препоръча коригиране на дозата при юноши на възраст от 12 до < 18 години с телесно тегло < 33 kg, и при деца на възраст от 2 до 12 години с терминален стадий на бъбречна болест (ТСББ).

Няма достатъчно информация, за да се препоръча коригиране на дозата при педиатрични пациенти на възраст < 2 години, с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане или ТСББ.

Таблица 4 Дозировка при педиатрични пациенти с нарушена бъбречна функция, креатининов клирънс (CrCL) ≤ 50 ml/min

а Изчислен по формулата на Schwartz за педиатрични пациенти (в ml/min/1,73 m2). Дозата е базирана на CrCL. CrCL трябва да се проследява внимателно и дозата да се коригира според промяната на бъбречната функция.

б Цефтаролин се излъчва от организма при хемодиализа, поради това Zinforo трябва да се прилага след хемодиализа в дните за хемодиализа.

в Препоръките за време на инфузия по-малко от 60 минути и висока доза са базирани само на анализи на фармакокинетиката и фармакодинамиката. Вижте точки 5.1.

^г За лечение на S. aureus, при който МИК на цефтаролин е ≤ 1 mg/l, се препоръчва стандартната доза.

Чернодробно увреждане

Смята се, че при пациенти с чернодробно увреждане не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

Интравенозно приложение. Zinforo се прилага като интравенозна инфузия с продължителност от 5 до 60 минути за стандартна доза или 120 минути за висока доза (за уИКМТ, причинени от S. aureus с МИК от 2 или 4 mg/l за цефтаролин) при инфузионни обеми от 50 ml, 100 ml или 250 ml (вж. точка 6.6). Реакциите, свързани с инфузията (като флебит), могат да се контролират чрез удължаване на продължителността на инфузията.

Обемът на инфузия при педиатричните пациенти ще варира според теглото на детето. Концентрацията на инфузионния разтвор при приготвянето и прилагането не трябва да надхвърля 12 mg/ml цефтаролин фозамил.

За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към цефалоспоринови антибактериални средства.

Tежка свръхчувствителност от бърз тип (напр. анафилактична реакция) към други бета-лактамни антибактериални средства (напр. пеницилини или карбапенеми).

Реакции на свръхчувствителност

Възможно е развитие на сериозни и понякога фатални реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.8).

Съобщава се за тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), включително синдром на Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), токсична епидермална некролиза (toxic epidermal necrolysis, TEN), и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), които може да са животозастрашаващи или летални, във връзка с лечението с цефтаролин (вж.

точка 4.8).

Съобщава се за остра генерализирана екзантематозна пустулоза (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) във връзка с лечението с бета-лактамни антибиотици (включително цефалоспорини).

Пациентите трябва да бъдат информирани относно признаците и симптомите, както и да бъдат наблюдавани с повишено внимание за кожни реакции.

При поява на признаци и симптоми, показателни за такива реакции, цефтаролин трябва да се спре незабавно и да се обмисли алтернативно лечение.

Ако пациентът развие тежка кожна реакция, като SJS, TEN или DRESS, при употребата на цефтаролин, при този пациент лечение с цефтаролин никога не трябва да се започва отново.

Пациентите с анамнеза за свръхчувствителност към цефалоспорини, пеницилини или други бета-лактамни антибактериални средства, могат да проявят свръхчувствителност и към цефтаролин фозамил. Цефтаролин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за не тежки реакции на свръхчувствителност към някои други бета-лактамни антибиотици (напр. пеницилини или карбапенеми). Ако по време на лечението със Zinforo се развие тежка алергична реакция или SCAR, приложението на лекарствения продукт трябва да се спре и да се вземат съответните мерки.

При други бета-лактамни антибиотици има съобщения за реакции на свръхчувствителност, които са прогресирали до синдром на Kounis (остър алергичен спазъм на коронарната артерия, който може да причини инфаркт на миокарда, вж. точка 4.8).

Диария, свързана с Clostridium difficile

За цефтаролин фозамил има съобщения за колит, свързан с антибактериални средства и псевдомембранозен колит, които могат да варират от леки до животозастрашаващи. Ето защо е важно тази диагноза да се има предвид при пациенти с диария по време на или след приложение на цефтаролин фозамил (вж. точка 4.8). В такъв случай, трябва да се има предвид спиране на лечението с цефтаролин фозамил, започване на поддържащо лечение заедно със специфично лечение за Clostridium difficile.

Нечувствителни организми

По време на или след края на лечението със Zinforo е възможно развитието на суперинфекции.

Пациенти с предходно гърчово състояние

В токсикологичните изпитвания са наблюдавани гърчове при експозиции, надвишаващи

7-25 пъти стойностите на Cmax на цефтаролин при хора (вж. точка 5.3). Опитът от клиничните изпитвания на цефтаролин фозамил при пациенти с предходно гърчово състояние е силно ограничен. Ето защо, в тази пациентска популация Zinforo трябва да се използва с повишено внимание.

Сероконверсия на директния антиглобулинов тест (тест на Coombs) и потенциален риск за развитие на хемолитична анемия

В хода на лечение с цефалоспорини, директният антиглобулинов тест (ДАГТ) може да се позитивира. Според сборни данни от петте основни проучвания сероконверсия на ДАГТ се развива с честота 11,2 % при пациенти на лечение с цефтаролин фозамил с приложение през

12 часа (600 mg, приложени за 60 минути през 12 часа) и с честота 32,3 % в едно проучване при пациенти, получаващи цефтаролин фозамил през 8 часа (600 mg, приложени за 120 минути през 8 часа) (вж. точка 4.8). От клиничните изпитвания няма данни за развитие на хемолиза при пациентите, при които ДАГТ се е позитивирал по време на лечението. Все пак не може да се изключи вероятността във връзка с лечението с цефалоспорини, включително и Zinforo, да се развие хемолитична анемия. Пациентите, развили анемия по време на или след края на лечението със Zinforo, трябва да бъдат изследвани в тази насока.

Ограничения на клиничните данни

Липсва опит в лечението на ППО с цефтаролин при следните групи пациенти: имунокомпрометирани пациенти, пациенти с тежък сепсис/септичен шок, тежко подлежащо белодробно заболяване (напр. кистозна фиброза, вж. точка 5.2), пациенти с риск от клас V по PORT и/или пациенти с ППО, налагаща апаратна вентилация при приемането, ППО, причинена от метицилин-резистентен S. aureus или пациенти, нуждаещи се от интензивно лечение.

Препоръчва се повишено внимание при лечение на такива пациенти.

Липсва опит в лечението на уИКМТ с цефтаролин при следните групи пациенти: имунокомпрометирани пациенти, пациенти с тежък сепсис/септичен шок, некротизиращ фасциит, периректален абсцес, пациенти с обширни изгаряния от трета степен. Опитът в лечението на пациенти с инфектирано „диабетно стъпало” е ограничен. Препоръчва се при лечение на такива пациенти да се подхожда с повишено внимание.

Има ограничени клинични данни относно употребата на цефтаролин за лечение на уИКМТ, причинени от S. aureus с МИК > 1 mg/l. Препоръчителните дози на Zinforo, показани в Таблици 1 до 4, за лечение на уИКМТ, причинени от S. aureus с МИК на цефтаролин 2 или

4 mg/l, се основават на фармакокинетично-фармакодинамично моделиране и симулация (вж. точка 5.1). Zinforo не трябва да се използва за лечение на уИКМТ, причинени от S. aureus, при който МИК на цефтаролин е > 4 mg/l.

Препоръчителната дозировка на Zinforo за педиатрични пациенти на възраст < 2 месеца, указана в Таблица 2, се основава на фармакокинетично-фармакодинамично моделиране и симулация.

Продължителност на времето на инфузия по-малка от 60 минути се базира само на анализи на фармакокинетиката и фармакодинамиката.

Не са провеждани клинични проучвания с цефтаролин фозамил за взаимодействия от типа

„лекарство-лекарство”.

Очаква се потенциалът на цефтаролин или цефтаролин фозамил за взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP450 ензими да е нисък, тъй като in vitro той не е нито инхибитор, нито индуктор на CYP450 ензимите. In vitro цефтаролин или цефтаролин фозамил не се метаболизират от CYP450 ензимите, и следователно е малко

вероятно едновременното приложение с индуктори или инхибитори на CYP450 да повлияе фармакокинетиката на цефтаролин.

In vitro цефтаролин не е нито субстрат, нито инхибитор на транспортерите на бъбречното поемане (OCT2, OAT1 и OAT3). Ето защо, не се очакват взаимодействия между цефтаролин и лекарствени продукти, които са субстрати или инхибитори (напр. пробенецид) на тези транспортери.

Педиатрична популация

Както при възрастните, се очаква потенциалът за взаимодействие да бъде нисък при педиатрични пациенти.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на цефтаролин фозамил при бременни жени. Проучванията при животни – плъхове и зайци, не показват вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност, при експозиции, сходни с терапевтичните концентрации. След приложение на плъхове по време на бременност и кърмене не се установява ефект върху теглото или ръста на малкото при раждане, макар при приложение на цефтаролин по време на периода на органогенеза да се установяват малки промени в теглото на плода и забавена осификация на интерпариеталната кост (вж. точка 5.3).

Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Zinforo по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с антибиотик с антибактериалния профил на Zinforo.

Кърмене

Не е известно дали цефтаролин фозамил или цефтаролин се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията със Zinforo, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Ефектите на цефтаролин фозамил върху фертилитета не са проучвани при хора. Проучванията на цефтаролин фозамил при животни не показват вредни ефекти, свързани с фертилитета (вж. точка 5.3).

Възможно е да се появят нежелани реакции, като замайване, което да се отрази върху способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8).

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции, които се проявяват при ≥ 3 % от приблизително

3 242 пациенти, лекувани със Zinforo в клинични проучвания, са диария, главоболие, гадене и сърбеж, като по тежест са предимно леки или умерено тежки. Могат също да се появят Clostridium difficile-асоциирано заболяване (CDAD) и тежки реакции на свръхчувствителност.

По-голяма честота на обрив при пациенти от азиатски произход (вж. по-долу) и по-голяма честота на сероконверсия на ДАГТ (вж. точка 4.4) са наблюдавани в проучване на възрастни пациенти с уИКМТ, проведено със Zinforo 600 mg, приложени за 120 минути на всеки 8 часа.

Таблично представяне на нежеланите реакции

При клиничните изпитвания и от постмаркетинговия опит със Zinforo са идентифицирани следните нежелани реакции. Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органни класове и честота. Категориите по честота са определени според следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 5 Честота на нежеланите реакции по системо-органни класове от клинични изпитвания и от постмаркетинговия опит

* Нежелана лекарствена реакция (НЛР), идентифицирана при постмаркетинговия опит.

+ Рискът от енцефалопатия е по-висок при пациенти с бъбречно увреждане, при които дозата на цефтаролин не е съответно намалена (вж. точки 4.9).

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на Kounis

Съобщава се за остър коронарен синдром, свързан с алергична реакция (синдром на Kounis) при други бета-лактамни антибиотици.

Обрив

Обрив се наблюдава често както в сборните проучвания фаза III с уИКТМ с приложение на Zinforo през 12 часа (600 mg, приложени за 60 минути през 12 часа), така и в проучването с уИКТМ с приложение през 8 часа (600 mg, приложени за 120 минути през 8 часа).

Честотата на обрив обаче, в подгрупата с пациенти от азиатски произход, получаващи Zinforo през 8 часа, е много честа (18,5 %).

Педиатрична популация

Оценката на безопасността при педиатрични пациенти се основава на данните за безопасност от 2 клинични изпитвания, при които 227 педиатрични пациенти на възраст от 2 месеца до

17 години с уИКМТ или ППО са получавали Zinforo. Като цяло, профилът на безопасност при тези 227 пациенти, е подобен на наблюдавания при възрастната популация.

Освен това, оценката на безопасността при новородени се основава на данните за безопасност от 2 изпитвания, при които 34 пациенти (на възраст от раждане до по-малко от 60 дни) са получавали Zinforo. От тези пациенти 23 са получили само една единична доза Zinforo. Като

цяло, нежеланите реакции, съобщавани при тези проучвания, са в съгласие с известния профил на безопасност на Zinforo.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Ограничените данни при пациенти, получили по-високи от препоръчителните дози Zinforo, показват нежелани реакции, сходни с наблюдаваните при пациенти, получаващи препоръчителните дози. Лечението на предозирането трябва да се провежда в съответствие със стандартната медицинска практика.

Пациенти с бъбречно увреждане

Относително предозиране може да настъпи при пациенти с умерено бъбречно увреждане. Неврологични последствия, включително енцефалопатия, са наблюдавани в случаи, при които бета-лактамни антибиотици (включително цефалоспорини) са прилагани при пациенти с увредена бъбречна функция без да е намалена дозата (вж. точка 4.2).

Цефтаролин може да се отстрани с хемодиализа; за 4-часова диализа приблизително 74 % от дадената доза се открива в диализата.