FABHALTA 200 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - FABHALTA 200 mg
Пароксизмална нощна хемоглобинурия
FABHALTA е показан като монотерапия при лечение на възрастни пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ), които имат хемолитична анемия.
Гломерулна нефропатия, обусловена от фактор 3 на комплемента
FABHALTA е показан за лечение на възрастни пациенти с гломерулна нефропатия, обусловена от фактор 3 на комплемента (C3G), в комбинация с инхибитор на ренин-ангиотензиновата система (RAS), или при пациенти, които имат непоносимост към RAS-инхибитори, или пациенти, при които приемът на RAS-инхибитор е противопоказан (вж. точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза е 200 mg, приемана перорално два пъти дневно.
Медицинските специалисти трябва да информират пациентите за важността от спазването на схемата на прилагане. При пациенти с ПНХ е важно да се спазва схемата на прилагане, за да се сведе до минимум рискът от хемолиза (вж. точка 4.4).
Ако бъде пропусната една или повече дози, пациентът трябва да бъде посъветван да приеме една доза възможно най-скоро (дори ако е наближило времето за следващата планирана доза) и след това да продължи с обичайната схема на прилагане. Пациентите с ПНХ, които са
пропуснали няколко последователни дози, трябва да бъдат наблюдавани за потенциални признаци и симптоми на хемолиза.
ПНХ е заболяване, при което е необходимо постоянно лечение. Не се препоръчва преустановяване на приема на този лекарствен продукт, освен ако е клинично показано (вж. точка 4.4).
Пациенти с ПНХ, преминаващи от лечение с анти-C5 (екулизумаб, равулизумаб) или други ПНХ терапии към иптакопан
За да се намали потенциалният риск от хемолиза при внезапно преустановяване на лечението:
-
При пациенти, преминаващи от лечение с екулизумаб, приемът на иптакопан трябва да започне не по-късно от 1 седмица след последната доза екулизумаб.
-
При пациенти, преминаващи от лечение с равулизумаб, приемът на иптакопан трябва да започне не по-късно от 6 седмици след последната доза равулизумаб.
Преминаването от инхибитори на комплемента, различни от екулизумаб и равулизумаб, не е проучвано.
Пациенти с C3G след бъбречна трансплантация (рецидив на C3G)
Диагностицирането на рецидив на C3G трябва да се основава на хистологично отлагане на C3 в гломерулите на трансплантирания бъбрек. Отлагането на С3 може да бъде установено при рутинна биопсия след трансплантацията; в противен случай трябва да се извърши биопсия, когато клиничните признаци показват рецидив на C3G. Както е направено в проучване X2202 (вж. точка 5.1), лечението с иптакопан може да започне преди появата на клинични признаци като намаляване на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) или повишаване на съотношението протеин към креатинин в урината (UPCR). Има ограничен опит от употребата на иптакопан при пациенти с рецидив на C3G след трансплантация в клинични проучвания (вж. точка 5.1).
Специални популации Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 и повече години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека степен (eGFR между 60 и <90 ml/min) или умерено тежка степен (eGFR между 30 и <60 ml/min) на бъбречно увреждане. Към момента липсват данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или при пациенти на диализа и не може да бъде направена препоръка за дозировката (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Употребата на иптакопан не се препоръчва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека степен (клас A по Child-Pugh) или умерено тежка степен (клас B по Child-Pugh) на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на иптакопан при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Този лекарствен продукт може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Пациенти, които не са ваксинирани срещу Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae, освен ако рискът от отлагане на лечението надвишава риска от развитие на инфекция от тези капсулирани бактерии (вж. точка 4.4).
-
Пациенти с неизлекувана инфекция, причинена от капсулирани бактерии, включително Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenza тип В, при започване на лечението.
Сериозни инфекции, причинени от капсулирани бактерии
Употребата на инхибитори на комплемента, като иптакопан, може да предразположи отделни пациенти към сериозни, животозастрашаващи инфекции или инфекции с летален изход, причинени от капсулирани бактерии. За да се намали рискът от инфекция, всички пациенти трябва да бъдат ваксинирани срещу капсулирани бактерии, включително Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae. Препоръчва се пациентите да бъдат ваксинирани срещу Haemophilus influenza тип B, ако има налична ваксина. Медицинските специалисти трябва да следват местните препоръки за имунизации.
Ваксините трябва да се приложат най-малко 2 седмици преди прилагането на първата доза иптакопан. Ако лечението трябва да се започне преди ваксинирането, пациентите трябва да се ваксинират възможно най-скоро, като се осигури антибактериална профилактика в продължение на 2 седмици след прилагане на ваксината.
Ако е необходимо, пациентите може да бъдат реваксинирани съгласно местните препоръки за имунизации.
Ваксинирането намалява, но не елиминира риска от сериозна инфекция. Сериозната инфекция може бързо да стане животозастрашаваща или с летален изход, ако не бъде разпозната и лекувана навреме. Пациентите трябва да бъдат информирани и наблюдавани за ранни признаци и симптоми на сериозна инфекция. Пациентите трябва веднага да бъдат прегледани и лекувани в случай на подозирана инфекция. Употребата на иптакопан по време на лечение на сериозна инфекция може да се обмисли след оценка на рисковете и ползите (вж. точка 4.8).
Лабораторно проследяване на ПНХ
Пациентите с ПНХ, които получават иптакопан, трябва да се проследяват редовно за признаци и симптоми на хемолиза, включително измерване на нивата на лактатдехидрогеназа (ЛДХ).
Проследяване за прояви на ПНХ след преустановяване на лечението
Ако се налага лечението да бъде преустановeно, пациентите с ПНХ трябва да бъдат наблюдавани внимателно за признаци и симптоми на хемолиза в продължение на поне
2 седмици след последната доза. Тези признаци и симптоми включват, но не се ограничават до повишени нива на ЛДХ, заедно с внезапно понижаване на хемоглобина или размера на ПНХ клона, умора, хемоглобинурия, коремна болка, диспнея, дисфагия, еректилна дисфункция или големи нежелани съдови събития (ГНСС), включително венозна или артериална тромбоза. Ако е необходимо преустановяване на лечението, трябва да се обмисли алтернативна терапия.
Ако след преустановяване на лечението с иптакопан се появи хемолиза, трябва да се обмисли възобновяване на лечението.
Съпътстващо приложение с други лекарствени продукти
Съпътстващата употреба на иптакопан със силни индуктори на CYP2C8, UGT1A1, P-gP, BCRP и OATP1B1/3 не е проучвана клинично; по тази причина съпътстващата употреба не се препоръчва поради вероятността за намалена ефикасност на иптакопан (вж. точка 4.5). Ако не може да бъде идентифициран алтернативен съпътстващ лекарствен продукт, пациентите с ПНХ трябва да бъдат наблюдавани за потенциални признаци и симптоми на хемолиза.
Лечение на пациенти с C3G
При пациентите с C3G, лекувани с имуносупресивни лекарствени продукти, може да се наблюдава умерено намаляване на протеинурията при лечение с иптакопан, което вероятно е свързано с по-резистентния към лечението характер на C3G при тези пациенти.
Няма опит от употребата на иптакопан при пациенти с C3G с нативен бъбрек, които имат протеинурия под 1 g/g при започване на лечението.
Обучителни материали
Всички лекари, които възнамеряват да предписват FABHALTA, трябва да се уверят, че са получили и са запознати с обучителните материали за лекари. Лекарите трябва да обяснят и да обсъдят с пациента ползите и рисковете от терапията с FABHALTA и да им предоставят информационния пакет за пациента. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако имат признаци или симптоми на сериозна инфекция или сериозна хемолиза (пациенти с ПНХ) след преустановяване на лечението.
Ефекти на други лекарствени продукти върху иптакопан
Силни индуктори на CYP2C8, UGT1A1, P-gP, BCRP и OATP1B1/3
Въпреки че съпътстващото приложение на иптакопан със силни индуктори на CYP2C8, UGT1A1, P-gP, BCRP и OATP1B1/3, като рифампицин, не е проучвано клинично, съпътстващата употреба с иптакопан не се препоръчва поради вероятността за намалена ефикасност на иптакопан (вж. точка 4.4).
Ефекти на иптакопан върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A4
In vitro данните показват, че иптакопан има потенциал за индукция на CYP3A4 и може да намали експозицията на субстрати, чувствителни към CYP3A4. Съпътстващата употреба на иптакопан със субстрати, чувствителни към CYP3A4, не е проучвана клинично. Изисква се повишено внимание, ако е необходимо съпътстващо приложение на иптакопан със субстрати, чувствителни към CYP3A4, особено при тези с тесен терапевтичен индекс (напр. карбамазепин, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус).
Субстрати на CYP2C8
In vitro данните показват, че иптакопан има потенциал за зависимо от времето инхибиране на CYP2C8 и може да повиши експозицията на субстрати, чувствителни към CYP2C8, като репаглинид, дазабувир или паклитаксел. Съпътстващата употреба на иптакопан със субстрати, чувствителни към CYP2C8, не е проучвана клинично. Изисква се повишено внимание, ако е необходимо съпътстващо приложение на иптакопан със субстрати, чувствителни към CYP2C8.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на иптакопан при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност, при експозиции между 2 и 8 пъти експозицията при хора при максималната препоръчителна доза при хора (MRHD) (вж. точка 5.3).
ПНХ по време на бременност се свързва с неблагоприятен изход за майката, включително влошаване на цитопении, тромботични събития, инфекции, кървене, спонтанен аборт и повишена смъртност при майките, както и с неблагоприятен изход за фетуса, включващи смърт на фетуса и преждевременно раждане.
C3G по време на бременност може да се свързва с нежелан изход за майката, особено прееклампсия и спонтанен аборт, както и с неблагоприятен изход за фетуса, включващ недоносеност и ниско тегло при раждане.
Ако е необходимо, употребата на иптакопан при бременни жени или жени, които планират бременност, може да се обмисли само след внимателна оценка на рисковете и ползите.
Кърмене
Не е известно дали иптакопан се екскретира в кърмата. Липсват данни за ефектите на иптакопан върху кърмените новородени/кърмачета или върху образуването на кърма.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с FABHALTA, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на иптакопан върху фертилитета при хора. Наличните неклинични данни не предполагат лечението с иптакопан да има ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при възрастни пациенти с ПНХ са инфекция на горните дихателни пътища (18,9%), главоболие (18,3%) и диария (11,0%). Най-често съобщаваната сериозна нежелана реакция е инфекция на пикочните пътища (1,2%).
Най-често съобщаваната нежелана реакция при възрастни пациенти с C3G е инфекция на горните дихателни пътища (12,9%). Най-често съобщаваната сериозна нежелана реакция е пневмококова инфекция (1%).
Табличен списък на нежеланите реакции
В Таблица 1 са представени нежеланите реакции, наблюдавани в клинични проучвания с иптакопан при пациенти с ПНХ и C3G. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота по MedDRA, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10),
чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) или много редки (<1/10 000).
Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Нежелани реакции
| Системо-органен класНежелана реакция | Категория по честота | |
| ПХН | C3G | |
| Инфекции и инфестации | ||
| Инфекция на горните дихателни пътища1 | Много чести | Много чести |
| Инфекция на пикочните пътища2 | Чести | |
| Бронхит3 | Чести | |
| Пневмококова инфекция4 | Чести | |
| Бактериална пневмония | Нечести | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Намален брой тромбоцити | Чести | |
| Нарушения на нервната система | ||
| Главоболие5 | Много чести | |
| Замайване | Чести | |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диария | Много чести | |
| Коремна болка6 | Чести | |
| Гадене | Чести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Уртикария | Нечести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Артралгия | Чести | |
| 1 Инфекция на горните дихателни пътища включва предпочитаните термини грип, назофарингит, фарингит, ринит, синузит, инфекция на горните дихателни пътища и вирусна инфекция на горните дихателни пътища.2 Инфекция на пикочните пътища включва предпочитаните термини инфекция на пикочните пътища и цистит, причинен от ешерихия.3 Бронхит включва предпочитаните термини бронхит, бронхит, причинен от хемофилус, и бактериален бронхит.4 Пневмококова инфекция включва предпочитаните термини пневмококова пневмония и пневмококов сепсис.5 Главоболие включва предпочитаните термини главоболие и дискомфорт в главата.6 Коремна болка включва предпочитаните термини коремна болка, болка в горната част на корема, чувствителност в корема и коремен дискомфорт. | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
В клинични проучвания при ПНХ при 1/164 (0,6%) пациенти с ПНХ се съобщава за сериозна бактериална пневмония, докато получава лечение с иптакопан; пациентът е бил ваксиниран срещу Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae тип B и се е възстановил след лечение с антибиотици, като в същото време е продължавал лечението с иптакопан.
В завършени клинични проучвания при C3G при 1 пациент с C3G се съобщава за сериозна пневмококова инфекция с пневмония и сепсис, докато получава лечение с иптакопан; пациентът е бил ваксиниран срещу Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae тип B и се е възстановил след лечение с антибиотици. Лечението с иптакопан е прекъснато и започнато отново след възстановяване.
Намален брой тромбоцити при пациенти с ПНХ
Случаи на намаление на броя на тромбоцитите са съобщени при 12/164 (7%) пациенти с ПНХ. От тях 5 пациенти са имали събития от лека степен по тежест, 5 са имали от умерена степен и 2 са имали събития от тежка степен. Пациентите със събития от тежка степен са имали съпътстващи анти-тромбоцитни антитела или идиопатична аплазия на костния мозък с предшестваща тромбоцитопения. Събитията са започнали в рамките на първите 2 месеца от лечението с иптакопан при 7/12 пациенти и след по-дълга експозиция (111 до 951 дни) при 5/12 пациенти. Към датата на заключване на данните 7 (58%) пациенти са се възстановили или събитията са отшумели и лечението с иптакопан е продължено при всички пациенти.
Повишаване на холестерола в кръвта и повишено кръвно налягане при пациенти с ПНХ
При пациенти, лекувани с иптакопан 200 mg два пъти дневно в клинични проучвания при ПНХ, на 6-ия месец се наблюдава средно повишение от изходното ниво с приблизително 0,7 mmol/l на общия холестерол и LDL-холестерола. Средните стойности се запазват в рамките на границите на нормата. Наблюдава се повишаване на кръвното налягане, по-специално на диастолното артериално налягане (ДАН) (средно повишение с 4,7 mmHg на 6-ия месец).
Средното ДАН не надвишава 80 mmHg. Повишаването на общия холестерол, LDL-холестерола и ДАН корелира с повишаване на хемоглобина (подобряване на анемията) при пациенти с ПНХ (вж. точка 5.1).
При пациенти, лекувани с иптакопан 200 mg два пъти дневно в клиничното проучване при C3G, не се наблюдава клинично значима разлика при общия холестерол, LDL-холестерола или кръвното налягане в сравнение с плацебо.
Намаляване на сърдечната честота при пациенти с ПНХ
При пациенти, лекувани с иптакопан 200 mg два пъти дневно в клинични проучвания при ПНХ, се наблюдава средно понижение на сърдечната честота с приблизително 5 удара в минута на месец 6 (средно 68 удара в минута).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
По време на клиничните проучвания няколко пациенти са приели до 800 mg иптакопан дневно, при което е наблюдавана добра поносимост. При здрави доброволци най-високата доза е
1 200 mg, приложена като единична доза, която е била с добра поносимост.
В случаи на подозирано предозиране трябва да се започнат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.
Фармакологични свойства - FABHALTA 200 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на комплемента, ATC код: L04AJ08
Механизъм на действие
Иптакопан е инхибитор на проксималните компоненти на комплемента, който е насочен към фактор В (Factor B, FB), като инхибира селективно алтернативния път. При ПНХ инхибирането
на FB в алтернативния път на каскадата на комплемента предотвратява активирането на C3 конвертазата и последващото образуване на C5 конвертазата, за контрол както на
C3-медиираната екстраваскуларна хемолиза (extravascular haemolysis, EVH), така и на медиираната от терминалните компоненти на комплемента интраваскуларна хемолиза (intravascular haemolysis, IVH).
При C3G свръхактивирането на алтернативния път на комплемента води до гломерулно отлагане на C3, което предизвиква възпаление, гломерулно увреждане и фиброза на бъбрека. Иптакопан селективно блокира свръхактивирането на алтернативния път като инхибира C3 конвертазната активност, свързана с алтернативния път, което води до намаляване на разцепването на C3 и намалява отлагането на C3 в бъбрека.
Фармакодинамични ефекти
Началото на инхибирането на алтернативния път на комплемента, измерено чрез ex vivo изследване на алтернативния път, нивата на Bb (фрагмент b на фактор В) и плазмените нива на C5b-9, е ≤2 часа след прием на единична доза иптакопан при здрави доброволци.
Наблюдаван е сравним ефект на иптакопан при пациенти с ПНХ с предишна експозиция на анти-C5 средства и при пациенти, които не са предходно лекувани.
При пациенти с ПНХ, които не са предходно лекувани, приложението на иптакопан 200 mg два пъти дневно понижава ЛДХ с >60% в сравнение с изходното ниво след 12 седмици и ефектът се запазва до края на проучването.
При пациенти с C3G средното серумно ниво на C3 се повишава с 249% в сравнение с изходното ниво на ден 14 от лечението с иптакопан, отразявайки инхибирането на патологичното разцепване на C3. Разтворимият в плазмата C5b-9 и разтворимият в урината C5b-9 се понижават спрямо изходното ниво съответно със 71,8% и 92,1% при първото наблюдение на ден 30 от лечението с иптакопан 200 mg два пъти дневно. Ефектът се запазва през целия период на наблюдение от 12 месеца. Наблюдава се също намаляване на гломерулното отлагане на C3 на 6-ия месец въз основа на промяна на скора на отлагане на C3.
Сърдечна електрофизиология
При клинично проучване за QTc при здрави доброволци единична супратерапевтична доза иптакопан до 1 200 mg (която осигурява повече от 4 пъти по-висока експозиция в сравнение с доза 200 mg два пъти дневно) не е показала ефект върху сърдечната реполяризация или QT интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Пароксизмална нощна хемоглобинурия
Ефикасността и безопасността на иптакопан при възрастни пациенти с ПНХ са оценени в две многоцентрови, открити, 24-седмични клинични проучвания фаза III: контролирано проучване с активен сравнителен продукт (APPLY-PNH) и проучване с едно рамо (APPOINT-PNH).
APPLY-PNH: пациенти с ПНХ, получавали лечение с анти-C5 лекарствени продукти
В APPLY-PNH са включени възрастни пациенти с ПНХ (размер на еритроцитния (RBC) клон
≥10%) с остатъчна анемия (хемоглобин <10 g/dl) въпреки предшестващо лечение с анти-С5 лекарствен продукт (или екулизумаб, или равулизумаб) по установена схема за период от поне 6 месеца преди рандомизирането.
Пациентите (N=97) са рандомизирани в съотношение 8:5 да приемат иптакопан 200 mg перорално два пъти дневно (N=62) или да продължат да приемат анти-C5 лечение (екулизумаб N=23; или равулизумаб N=12) в продължение на 24-седмичния рандомизиран контролиран
период (РКП). Рандомизирането е стратифицирано въз основа на предшестващо анти-C5
лечение и анамнеза за трансфузия в рамките на последните 6 месеца.
Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходно ниво като цяло са добре балансирани в групите на лечение. На изходно ниво средната възраст на пациентите (стандартно отклонение [SD]) е съответно 51,7 (16,9) години (диапазон 22-84) и
49,8 (16,7) години (диапазон 20-82) в групата на иптакопан и в групата на анти-C5, като 69% от пациентите са жени и в двете групи. Средната стойност на хемоглобина (SD) е съответно
8,9 (0,7) g/dl и 8,9 (0,9) g/dl в групата на иптакопан и в групата на анти-C5. Петдесет и седем процента (група на иптакопан) и 60% (групата на анти-С5) от пациентите са получили поне една трансфузия през последните 6 месеца преди рандомизацията. Сред тях средният брой трансфузии (SD) е съответно 3,1 (2,6) и 4,0 (4,3) в групата на иптакопан и в групата на анти-C5. Средното ниво на ЛДХ (SD) е 269,1 (70,1) U/l в групата на иптакопан и 272,7 (84,8) U/l в групата на анти-C5. Средният абсолютен брой ретикулоцити (SD) е 193,2 (83,6) 109/l в групата на иптакопан и 190,6 (80,9) 109/l в групата на анти-C5. Средният общ размер на ПНХ RBC клона (тип II + III) (SD) е 64,6% (27,5%) в групата на иптакопан и 57,4% (29,7%) в групата на анти-C5.
По време на РКП 1 пациентка от групата на иптакопан е преустановила лечението поради бременност; нито един пациент от групата на анти-C5 не е преустановил лечението.
Ефикасността е базирана на две първични крайни точки, за да се демонстрира превъзходството на иптакопан спрямо анти-C5 за достигане на хематологичен отговор след 24-седмично лечение, без необходимост от трансфузия, като е оценен процентът пациенти
показали: 1) трайно повишаване ≥2 g/dl на нивата на хемоглобин спрямо изходното ниво
(подобрение на хемоглобина) и/или 2) запазване нивата на хемоглобина ≥12 g/dl.
Иптакопан демонстрира превъзходство спрямо анти-C5 терапия по двете първични крайни точки, както и по няколко вторични крайни точки, включително избягване на трансфузия, промени в нивата на хемоглобина спрямо изходното ниво, функционална оценка на лечението на хроничното заболяване (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) - скор за умора, абсолютен брой ретикулоцити (АБР) и честота на клинична пробивна хемолиза на годишна база (вж. Таблица 2).
Лечебният ефект на иптакопан върху хемоглобина се забелязва още на ден 7 и се запазва по време на проучването (вж. Фигура 1).
Таблица 2 Резултати за ефикасност за 24-седмичния период на рандомизирано лечение в APPLY-PNH
| Крайни точки | Иптакопан(N=62) | Анти-C5 (N=35) | Разлика (95% ДИ)p-стойност |
| Първични крайни точки | |||
| Брой пациенти, постигнали подобрение на хемоглобина | 51/60б | 0/35б | |
| (трайно повишаване на нивата на хемоглобина ≥2 g/dl от | |||
| изходното нивоa при липса на трансфузии) | |||
| Честота на отговорв (%) | 82,3 | 2,0 | 80,2 |
| (71,2; 87,6) | |||
| <0,0001 | |||
| Брой пациенти, постигнали трайно ниво на хемоглобина | 42/60б | 0/35б | |
| ≥12 g/dla при липса на трансфузии | |||
| Честота на отговорв (%) | 68,8 | 1,8 | 67,0 |
| (56,4; 76,9) | |||
| <0,0001 | |||
| Вторични крайни точки | |||
| Брой пациенти, избегнали трансфузияг,д Честота на избягване на трансфузияв (%) | 59/62б94,8 | 14/35б25,9 | 68,9(51,4; 83,9)<0,0001 |
| Промяна в нивото на хемоглобина спрямо изходното ниво (g/dl) (коригирана средна стойносте) | 3,60 | -0,06 | 3,66(3,20; 4,12)<0,0001 |
| Промяна на скора за умора по FACIT спрямо изходното ниво (коригирана средна стойностж) | 8,59 | 0,31 | 8,29(5,28; 11,29)<0,0001 |
| Клинична пробивна хемолизаз,и, % (n/N)Честота на клинична пробивна хемолиза на годишна база | 3,2 (2/62)0,07 | 17,1 (6/35)0,67 | RR=0,10 (0,02; 0,61)0,01 |
| Промяна на абсолютния брой ретикулоцити спрямо изходното ниво (109/l) (коригирана средна стойностж) | -115,8 | 0,3 | -116,2(-132,0; -100,3)<0,0001 |
| Съотношение на ЛДХ спрямо изходното ниво (коригирана средна геометрична стойностж) | 0,96 | 0,98 | Съотношение = 0,99(0,89; 1,10)0,84 |
| ГНССз% | 1,6 | 0 | |
| (n/N) | (1/62) | ||
| Честота на ГНССз на годишна база | 0,03 | 0 | 0,03 |
| (-0,03; 0,10) | |||
| 0,32 | |||
| RR: коефициент на съотношенията; ЛДХ: лактатдехидрогеназа; ГНСС: големи нежелани съдови събитияa,г,з Оценка между дни 126 и 168(a), 14 и 168(г), 1 и 168(з).б Въз основа на наблюдаваните данни сред оценените пациенти. (При 2 пациенти с частично липсващи данни от централна лаборатория за хемоглобин между ден 126 и ден 168, хематологичният отговор не може да бъде установен еднозначно. Хематологичният отговор е получен чрез използване на множествено приписване. Тези пациенти не са прекратили лечението.)в Честотата на отговор отразява прогнозния процент, съгласно модела.д Избягване на трансфузия се определя като липса на прилагане на трансфузии на еритроцитна маса между ден 14 и ден 168 или липса на постигане на критериите за трансфузия между ден 14 и ден 168.е,ж Коригирана средна стойност, оценена между дни 126 и 168, като стойности в рамките на 30 дни след трансфузията са изключени(е)/включени(ж) в анализа.и Клинична пробивна хемолиза се определя като постигане на клиничните критерии (или понижаване на нивото на хемоглобина ≥2 g/dl в сравнение с последната оценка или в рамките на 15 дни, или признаци или симптоми на значима хемоглобинурия, болезнена криза, дисфагия или други клинично значими, свързани с ПНХ, признаци и симптоми) и лабораторни показатели (ЛДХ >1,5 x ГГН и повишение в сравнение с последните 2 измервания). | |||
12 g/dl
Изходно Ден 7 Ден 14 Ден 28
ниво
Визита
Анти-C5
Иптакопан
Ден 168
Ден 154
Ден 140
Ден 126
Ден 112
Ден 84
Ден 56
Ден 42
Средно ниво на хемоглобин (SD) g/dl
Фигура 1 Средно ниво на хемоглобина* (g/dl) през 24-седмичния период на рандомизирано лечение в APPLY-PNH
*Забележка: Фигурата включва всички събрани в проучването данни за хемоглобина, включително стойности в рамките на 30 дни след трансфузия на еритроцити.
Продължение на лечението
Общо 95 пациенти от APPLY-PNH са включени в 24-седмичен период на продължение на лечението, през който всички пациенти получават иптакопан, което води до обща експозиция до 48 седмици. Резултатите за ефикасност на седмица 48 са в съответствие с тези на седмица 24 и показват устойчива ефикасност на лечението с иптакопан.
APPOINT-PNH: Проучване при пациенти, нелекувани преди това с инхибитор на комплемента APPOINT-PNH е проучване с едно рамо при 40 възрастни пациенти с ПНХ (размер на еритроцитния (RBC) клон ≥10%) с хемоглобин <10 g/dl и ЛДХ >1,5 x ГГН, които не са лекувани преди това с инхибитор на комплемента. Всички 40 пациенти приемат иптакопан
200 mg перорално два пъти дневно по време на 24-седмичния открит основен период на лечение.
На изходно ниво средната възраст (SD) на пациентите е 42,1 (15,9) години (диапазон 18-81), като 43% са жени. Средната стойност (SD) на хемоглобина е 8,2 (1,1) g/dl. Седемдесет процента от пациентите са получили поне една трансфузия през последните 6 месеца преди лечението.
Сред тях средният брой (SD) трансфузии е 3,1 (2,1). Средното ниво (SD) на ЛДХ е
1 698,8 (683,3) U/l, а средният абсолютен брой (SD) ретикулоцити е 154,3 (63,7) 109/l. Средният общ размер (SD) на ПНХ RBC клона (тип II + III) е 42,7% (21,2%). Нито един пациент не е преустановил проучването по време на основния период на лечение.
Ефикасността се основава на първичната крайна точка, оценяваща ефекта на лечението с иптакопан върху процента пациенти, постигнали подобрение на хемоглобина (трайно повишаване от ≥2 g/dl в нивата на хемоглобин спрямо изходното ниво без необходимост от трансфузия на RBC след 24 седмици).
Вижте Таблица 3 за подробни резултати за ефикасността и вижте Фигура 2 за средната промяна на нивата на ЛДХ през първите 24 седмици от основния период на лечение.
Таблица 3 Резултати за ефикасност за 24-седмичния основен период на лечение в
APPOINT-PNH
| Крайни точки | Иптакопан(N=40)95% ДИ |
| Първична крайна точка | |
| Брой пациенти, постигнали подобрение на хемоглобина (трайно | 31/33б |
| повишаване на нивата на хемоглобина ≥2 g/dl от изходното нивоa при | |
| липса на трансфузии) | |
| Честота на отговорв (%) | 92,2 |
| (82,5; 100,0)г | |
| Вторични крайни точки | |
| Брой пациенти, постигнали трайно ниво на хемоглобин ≥12 g/dla при | 19/33б |
| липса на трансфузии | |
| Честота на отговорв (%) | 62,8 |
| (47,5; 77,5) | |
| Брой пациенти, избегнали трансфузияд,е | 40/40б |
| Честота на избягване на трансфузияв (%) | 97,6 |
| (92,5; 100,0) | |
| Промяна на нивото на хемоглобина спрямо изходното ниво (g/dl) | +4,3 |
| (коригирана средна стойностж) | (3,9; 4,7) |
| Клинична пробивна хемолизаи,й, % (n/N) | 0/40 |
| Процент на клинична пробивна хемолиза на годишна база | 0,0 |
| (0,0; 0,2) | |
| Промяна на абсолютния брой ретикулоцити от изходното ниво (109/l) | -82,5 |
| (коригирана средна стойностз) | (-89,3; -75,6) |
| Процентна промяна в ЛДХ от изходното ниво | -83,6 |
| (коригирана средна стойностз) | (-84,9; -82,1) |
| Процент пациенти с ГНССй | 0,0 |
| a,д,й Оценка между дни 126 и 168(a), 14 и 168(д), 1 и 168(й).б Въз основа на наблюдаваните данни сред оценените пациенти. (При 7 пациенти с частично липсващи данни от централна лаборатория за хемоглобин между ден 126 и ден 168, хематологичният отговор не може да бъде установен еднозначно. Хематологичният отговор е получен чрез използване на множествено приписване. Тези пациенти не са прекратили лечението.)в Честотата на отговор отразява прогнозния процент, съгласно модела.г Прагът за демонстриране на полза е 15% и представлява честотата, която би се очаквала при лечение с анти-C5.е Избягване на трансфузия се определя като липса на прилагане на трансфузии на еритроцитна маса между ден 14 и ден 168 или липса на постигане на критериите за трансфузия между ден 14 иден 168.ж,з Коригирана средна стойност, оценена между дни 126 и 168, като стойности в рамките на 30 дни след трансфузията са изключени(ж)/включени(з) в анализа.и Клинична пробивна хемолиза се определя като постигане на клиничните критерии (или понижаване на нивото на хемоглобина с ≥2 g/dl в сравнение с последната оценка или в рамките на 15 дни; или признаци или симптоми на значима хемоглобинурия, болезнена криза, дисфагия или други клинично значими, свързани с ПНХ, признаци и симптоми) и лабораторни показатели (ЛДХ >1,5 x ГГН и повишение в сравнение с последните 2 измервания). | |
Фигура 2 Средни нива на ЛДХ (U/l) през 24-седмичния основен период на лечение в
APPOINT-PNH
Средно ниво на ЛДХ (SD) U/l
375 U/l (1,5 x ГГН)
Визити Лечение: Иптакопан
Продължение на лечението
Всички 40 пациенти от APPOINT-PNH са включени в 24-седмичен период на продължение на лечението, през който всички пациенти продължават лечението с иптакопан, което води до обща експозиция до 48 седмици. Резултатите за ефикасност на седмица 48 са в съответствие с тези на седмица 24, което показва устойчива ефикасност на лечението с иптакопан.
Гломерулна нефропатия, обусловена от фактор 3 на комплемента
Ефикасността и безопасността на иптакопан при лечението на C3G са оценени при общо
101 пациенти с C3G в едно основно проучване фаза III (APPEAR-C3G при пациенти с нативен бъбрек, N=74) и в две подкрепящи открити проучвания (проучване Х2202 при пациенти с нативен бъбрек (N=16) и пациенти с рецидив на C3G (N=11), и в продължение на проучването).
APPEAR-C3G
APPEAR-C3G e многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което включва 74 възрастни пациенти с потвърдена с биопсия C3G, UPCR ≥1 g/g и eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2.
Пациентите са рандомизирани (1:1) да приемат или иптакопан 200 mg перорално два пъти дневно (N=38), или плацебо (N=36) в продължение на 6 месеца, последвано от 6-месечен период на открито лечение, при който пациентите приемат иптакопан 200 mg перорално два пъти дневно. Всичките 74 пациенти са завършили двойнослепия период, а 73 пациенти са завършили открития период на лечение с иптакопан.
Пациентите са на установена максимално поносима доза инхибитор на ренин-ангиотензиновата система (RAS). Рандомизирането е стратифицирано според това дали пациентите са приемали или не съпътстваща имуносупресивна терапия (т.е. кортикостероид и/или микофенолат мофетил/натрий [MMF/MPS]). Всички тези терапии (т.е. RAS инхибитори, кортикостероиди и MMF/MPS) е трябвало да са приемани с установена доза 90 дни преди рандомизирането и през цялото време на проучването.
На изходно ниво средната възраст на пациентите (стандартно отклонение [SD]) е
26,1 (10,4) години (диапазон 18-52) и 29,8 (10,8) години (диапазон 18-60) съответно в групата на иптакопан и в групата на плацебо. По време на поставяне на диагнозата C3G 40% (при иптакопан) и 17% (при плацебо) от пациентите са на възраст <18 години. Пациентите от женски пол са 29% (при иптакопан) и 44% (при плацебо). Средногеометричната стойност на UPCR е 3,33 g/g и 2,58 g/g съответно в групата на иптакопан и в групата на плацебо. Наклонът на средната стойност на eGFR, моделирана въз основа на исторически данни, преди рандомизирането е -10,75 спрямо -7,64 ml/min/1,73 m2 на година съответно в рамото на иптакопан и в рамото на плацебо. Средната (SD) стойност на eGFR е 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m2 и 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m2 съответно в групата на иптакопан и в групата на плацебо.
Пациентите с подтип C3 гломерулонефрит (C3GN) са 68% (при иптакопан) и 89% (при
плацебо), а с подтип болест на плътните отлагания (dense deposit disease, DDD) са 23,7% (при иптакопан) и 2,8% (при плацебо). Имуносупресивна терапия с установена доза кортикостероид и/или MMF/MPS е използвана от 42% (при иптакопан) и 47% (при плацебо) от пациентите.
Първичната крайна точка за ефикасност е процентно понижаване на 24-часовата стойност на
UPCR в сравнение с изходното ниво след 6-месечно лечение.
Иптакопан демонстрира превъзходство спрямо плацебо със статистически значимо понижаване с 35,1% (95% ДИ: 13,8%; 51,1%; 1-странна p=0,0014) на 24-часовата стойност на UPCR от изходното ниво в сравнение с плацебо след 6-месечно лечение (-30,2% и +7,6% съответно за иптакопан и плацебо). Ефектът на иптакопан по отношение на 24-часовата стойност на UPCR се запазва за период до 12 месеца (-40,0% от изходното ниво). При пациенти, които са преминали от плацебо към иптакопан по време на 6-месечния период на открито лечение, е отчетено 31,0% понижаване на 24-часовата стойност на UPCR в периода от месец 6 до
месец 12. Кривата на стойността на UPCR, определена от първа сутрешна урина [FMV], е представена на Фигура 3.
При post hoc анализ иптакопан значително понижава процента пациенти с нефротична протеинурия (определена като UPCR ≥3 g/g) от 55,3% на изходно ниво до 31,6% и 36,8%, съответно на месец 6 и месец 12. Процентът пациенти с нефротична протеинурия, рандомизирани на плацебо, се повишава от 30,6% на изходно ниво до 41,7% на месец 6. След преминаване към лечение с иптакопан процентът се понижава до 27,8% на месец 12.
Фигура 3 Средногеометрична процентна промяна от изходното ниво на FMV UPCR
до 12 месеца (APPEAR-C3G)
Процентна промяна (95% ДИ)
Двойносляп период Открит период
Плацебо Преминаване към иптакопан
Иптакопан
Иптакопан Плацебо - Иптакопан
Изх. ниво
Визита (ден)
Лечението с иптакопан в продължение на 6 месеца води до числено подобрение от
2,2 ml/min/1,73 m2 (95% ДИ: -2,7; 7,1; 1-странна p=0,3241) на eGFR от изходното ниво в сравнение с плацебо (1,3 и -0,9 ml/min/1,73 m2 съответно за иптакопан и плацебо). Стойността на eGFR остава стабилна по време на 12-месечния период на проучването в рамото на иптакопан (+0,4 ml/min/1,73 m2 от изходното ниво).
Лечението с иптакопан в продължение на 6 месеца води до разлика при гломерулното отлагане на C3 спрямо изходно ниво със средна стойност -1,9 (95% ДИ: -3,3; -0,5; номинална 1-странна p=0,0053), в сравнение с плацебо. Промяната от изходното ниво при иптакопан е -0,78 (95% ДИ: -1,81; 0,25) в сравнение с повишаване 1,09 (95% ДИ: 0,11; 2,08) при плацебо.
Проучване Х2202 и продължение на проучването
Ефикасността на иптакопан при възрастни с C3G е подкрепена от открито проучване фаза II Х2202 при пациенти с C3G с нативен бъбрек (N=16) и пациенти с рецидив на C3G след бъбречна трансплантация (N=11) в продължение на 3 месеца.
Диагностицирането на рецидив на C3G изисква хистологична оценка на интензивността на оцветяването на C3 в гломерулите от скоро направена биопсия на трансплантиран бъбрек. Средната възраст на изходно ниво е 35 години (диапазон 18-70), геометричната средна стойност на UPCR е 0,32 g/g, средната (SD) eGFR е 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m2, а медианата на скора за отлаганията на C3 на изходно ниво е 3 по скала от 0 до 12. Всички пациенти са на лечение с MMF/MPS и/или кортикостероиди в допълнение към калциневринови инхибитори.
При пациенти с нативен бъбрек иптакопан води до статистически значимо понижаване с 45%
(-162,6 g/mol) на 24-часовата стойност на UPCR (p=0,0003) на месец 3. При пациенти с рецидив на C3G иптакопан значително понижава скора на хистологично отлагане на C3 с
2,50 (p=0,0313) на месец 3.
Повечето пациенти (n=26) от проучването са преминали към продължение на проучването, за да получават иптакопан 200 mg два пъти дневно за период до 39 месеца. Средната стойност на UPCR и eGFR остават стабилни по време на проучването при тези 16 пациенти с C3G с нативен бъбрек. Сред 10-те пациенти с рецидив на C3G след трансплантация 2 пациенти отпадат поради влошаване на бъбречната функция. При останалите 8 участници eGFR и UPCR остават по същество постоянни до края на периода на наблюдение (до 48 месеца).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с FABHALTA в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ПНХ и C3G (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение иптакопан достига пикови плазмени концентрации приблизително 2 часа след прилагане на доза. При препоръчителната схема на прилагане 200 mg два пъти дневно стационарно състояние се достига приблизително за 5 дни с незначително кумулиране (1,4 пъти). При здрави доброволци Cmax,ss (геометрична средна стойност (%CV)) в стационарно състояние е 4 020 ng/ml (23,8%), а AUCtau,ss е 25 400 ng*hr/ml (15,2%). Интериндивидуалната и интраиндивидуалната вариабилност във фармакокинетиката на иптакопан е слаба до умерена.
Резултатите от проучване на ефекта на храната, при което е приемана храна с високо съдържание на мазнини и високо съдържание на калории, при здрави доброволци показват, че Cmax и площта под кривата (AUC) на иптакопан не се повлияват от храна. Затова иптакопан може да се приема със или без храна.
Разпределение
Иптакопан показва зависимо от концентрацията свързване с плазмените протеини, поради свързване с таргетния FB в системното кръвообращение. Иптакопан се свързва in vitro с протеините от 75 до 93% при съответните клинични плазмени концентрации. След прилагане на иптакопан 200 mg два пъти дневно геометричната средна стойност на привидния обем на разпределение в стационарно състояние е приблизително 265 литра.
Биотрансформация
Метаболизмът е основният път на елиминиране на иптакопан, като приблизително 50% от дозата се метаболизира чрез окислителните пътища. Метаболизмът на иптакопан включва N-деалкилиране, O-деетилиране, окисление и дехидрогениране, предимно чрез CYP2C8 и с малко участие от страна на CYP2D6. Директното глюкурониране (чрез UGT1A1, UGT1A3 и UGT1A8) е второстепенен път. В плазмата иптакопан е основният компонент, който
представлява 83% от AUC0-48 h. Два ацил глюкуронида са единствените метаболити, открити в плазмата, като те са били второстепенни и са отчетени като 8% и 5% от AUC0-48 h.
Метаболитите на иптакопан не се считат за фармакологично активни. Елиминиране
В проучване при здрави доброволци, след еднократно прилагане на перорална доза 100 mg [14C]- иптакопан, средната обща екскреция на радиоактивност (иптакопан и метаболити) е 71,5% в изпражненията и 24,8% в урината. По-специално 17,9% от дозата се екскретира като непроменен иптакопан в урината и 16,8% в изпражненията. Привидният клирънс (CL/F) след прилагане на иптакопан 200 mg два пъти дневно в стационарно състояние е 7 960 ml/h.
Полуживотът (t½) на иптакопан в стационарно състояние е приблизително 25 часа след прилагане на иптакопан 200 mg два пъти дневно.
Линейност/нелинейност
При дози между 25 и 100 mg два пъти дневно фармакокинетичните показатели на иптакопан като цяло имат по-ниски от пропорционалните на дозата стойности. Обаче, при перорални дози от 100 mg и 200 mg, са приблизително пропорционални на дозата. Нелинейността основно се свързва с насищаемостта на свързването на иптакопан с неговия таргетен FB в плазмата.
Лекарствени взаимодействия
Специално проучване за взаимодействията, при което иптакопан е прилаган едновременно с други лекарствени продукти, е проведено при здрави доброволци и не са демонстрирани клинично значими взаимодействия.
Иптакопан като субстрат
CYP2C8 инхибитори
Когато иптакопан се прилага едновременно с клопидогрел (умерен CYP2C8 инхибитор), Cmax и
AUC на иптакопан се увеличават съответно с 5% и 36%.
OATP1B1/OATP1B3 инхибитори
Когато иптакопан се прилага едновременно с циклоспорин (силен OATP 1B1/1B3 инхибитор, както и P-gP и BCRP инхибитор), Cmax и AUC на иптакопан се увеличават съответно с 41% и 50%.
Иптакопан като инхибитор
P-gP субстрати
При наличие на иптакопан, Cmax на дигоксин (P-gP субстрат) се увеличава с 8%, докато AUC
остава непроменена.
OATP субстрати
При наличие на иптакопан, Cmax и AUC на розувастатин (OATP субстрат) остават непроменени. Специални популации
Проведен е популационен фармакокинетичен (ФК) анализ на данни от 234 пациенти. Възрастта (18 до 84 години), телесното тегло, eGFR, расата и полът не повлияват значително ФК на иптакопан. Проучвания, които включват участници от Азия, показват че ФК на иптакопан е сходна с тази при участници от европеидната (бялата) раса.
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречно увреждане върху клирънса на иптакопан е оценен чрез популационен ФК анализ. Няма клинично значими разлики в клирънса на иптакопан между пациенти с нормална бъбречна функция и пациенти с лека степен (eGFR между 60 и 90 ml/min) или умерено тежка степен (eGFR между 30 и 60 ml/min) на бъбречно увреждане, като не е необходимо коригиране
на дозата (вж. точка 4.2). Не са проучвани пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или пациенти на хемодиализа.
Чернодробно увреждане
В проучване при участници с лека степен (клас А по Child-Pugh, n=8), умерено тежка степен (клас В по Child-Pugh, n=8) или тежка степен (клас С по Child-Pugh, n=6) на чернодробно увреждане се наблюдава незначителен ефект върху общата системна експозиция на иптакопан в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Cmax на несвързания иптакопан се повишава съответно 1,4, 1,7 и 2,1 пъти, а AUCinf на несвързания иптакопан се повишава съответно с 1,5, 1,6 и 3,7 пъти при участници с лека, умерено тежка и тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - FABHALTA 200 mg
Състав на капсулата
Желатин
Червен железен оксид (E172) Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172)
Печатно мастило
Черен железен оксид (E172)
Амоняк, концентриран разтвор (E527) Калиев хидроксид (E525) Пропиленгликол (E1520)
Шеллак (E904)
FABHALTA се доставя в PVC/PE/PVDC блистери, запечатани с алуминиево фолио. Опаковки, съдържащи 28 или 56 твърди капсули.
Групови опаковки, съдържащи 168 (3 опаковки по 56) твърди капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.