Emblaveo 1.5 g + 0.5 g - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: антибактериални средства за системна употреба, други бета-лактамни антибактериални средства, монобактами, ATC код: J01DF51

Механизъм на действие

Азтреонам инхибира синтеза на пептидогликан в бактериалната клетъчна стена след свързване с пеницилин-свързващите протеини (penicillin-binding proteins, PBP), което води до лизис на бактериалната клетка и смърт. Азтреонам като цяло е устойчив на хидролиза от ензими от клас B (метало-β-лактамази).

Авибактам е не β-лактамен инхибитор на β-лактамазата, действащ чрез образуване на ковалентен аддукт с ензима, който е устойчив на хидролиза. Авибактам инхибира β-лактамази и от Ambler клас A, и от клас C, както и някои ензими от клас D, включително β-лактамази с разширен спектър (extended-spectrum β-lactamases, ESBL), Klebsiella pneumoniae карбапенемаза (KPC) и OXA-48 карбапенемази и AmpC ензими. Авибактам не инхибира ензими от клас B и не може да инхибира много от ензимите от клас D.

Резистентност

Механизмите на бактериална резистентност, които потенциално могат да засегнат азтреонам/авибактам, включват β-лактамазни ензими, рефрактерни на инхибиране от авибактам и с възможност да хидролизират азтреонам, мутантни или придобити PBP, понижена пропускливост на външната мембрана за всяко от съединенията и активен ефлукс на всяко от съединенията.

Антибактериална активност в комбинация с други антибактериални средства

Не са наблюдавани синергизъм или антагонизъм при in vitro проучвания за комбиниране с лекарства между азтреонам/авибактам и амикацин, ципрофлоксацин, колистин, даптомицин, гентамицин, левофлоксацин, линезолид, метронидазол, тигециклин, тобрамицин и ванкомицин.

Гранични стойности за изпитване за чувствителност

Тълкувателните критерии за MIC (минималната инхибираща концентрация) за изпитване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изследване на антимикробната чувствителност (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) за азтреонам/авибактам и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Връзка фармакокинетика/фармакодинамика

Доказано е, че антимикробната активност на азтреонам срещу специфични патогени най-добре корелира с времето на задържане на концентрацията на свободното лекарство над минималната инхибираща концентрация на азтреонам/авибактам в дозовия интервал в проценти (%fT > MIC на азтреонам/авибактам). За авибактам индексът фармакокинетика/фармакодинамика (ФК/ФД) е времето на задържане на концентрацията на свободното лекарство над праговата концентрация в дозовия интервал в проценти (%fT > CT).

Антибактериална активност срещу специфични патогени

In vitro проучванията предполагат, че следните патогени ще са чувствителни към азтреонам/авибактам при отсъствие на придобити механизми на резистентност:

Aеробни Грам-отрицателни микроорганизми

• Citrobacter freundii комплекс

• Citrobacter koseri

• Escherichia coli

• Enterobacter cloacae комплекс

• Klebsiella aerogenes

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella oxytoca

• Morganella morganii

• Proteus mirabilis

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

• Stenotrophomonas maltophilia

  In vitro проучванията сочат, че следните видове не са чувствителни към азтреонам/авибактам:

• Acinetobacter spp.

• Aеробни Грам-положителни микроорганизми

• Анаеробни микроорганизми Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Emblaveo в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на инфекции, предизвикани от аеробни Грам-отрицателни бактерии при пациенти с ограничени възможности за лечение (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Обща информация

Средно геометричната (CV%) стойност на максимална плазмена концентрация в стационарно състояние (Cmax,ss) и площта под кривата концентрация/време за 24 часа (AUC24,ss) на азтреонам и авибактам при пациенти в проучване фаза 3 с нормална бъбречна функция (n = 127) след многократни 3-часови инфузии на 1,5 g азтреонам/0,5 g авибактам, прилагани на всеки 6 часа, са съответно 54,2 mg/l (40,8) и 11,0 mg/l (44,9) и съответно 833 mg*h/l (45,8) и 161 mg*h/l (47,5). Фармакокинетичните параметри на азтреонам и авибактам след еднократно и многократно приложение на азтреонам/авибактам в комбинация са сходни с параметрите, установени при самостоятелно приложение на азтреонам или авибактам.

Разпределение

Свързването на авибактам и азтреонам с човешките плазмени протеини е независимо от концентрацията и е в ниска степен, съответно приблизително 8% и 38%. Обемите на разпределение в стационарно състояние на азтреонам и авибактам са сравними и са съответно около 20 l и 24 l при пациенти с усложнени интраабдоминални инфекции след многократно приложение на дози 1,5 g/0,5 g азтреонам/авибактам на всеки 6 часа, приложени чрез инфузия в продължение на 3 часа.

Азтреонам преминава през плацентата и се екскретира в кърмата.

Проникването на азтреонам в течността, покриваща бронхиалния епител (epithelial lining fluid, ELF) не е проучвано клинично; съобщава се, че средното съотношение на концентрацията в бронхиалните секрети към концентрацията в серума е 21% до 60% при интубирани пациенти от 2 до 8 часа след единична интравенозна доза азтреонам 2 g.

Авибактам прониква в ELF на бронхите при хора при концентрации около 30% от тези в плазмата и се наблюдава сходен профил на концентрация-време между ELF и плазма.

Авибактам прониква в подкожната тъкан на местата на кожните инфекции, като концентрацията в тъканите е приблизително равна на концентрацията на свободното лекарство в плазмата.

Преминаването на азтреонам през интактна кръвно-мозъчна бариера е ограничено, което води до ниски нива на азтреонам в ликвора при отсъствие на възпаление; докато при наличие на възпаление на менингите концентрациите в ликвора са повишени.

Биотрансформация

Азтреонам не се метаболизира екстензивно. Основният метаболит е неактивен и се образува чрез отваряне на бета-лактамния пръстен поради хидролиза. Данните за възстановяването сочат, че около 10% от дозата се екскретира под формата на този метаболит. Не се наблюдава метаболизъм на авибактам в препарати от човешки черен дроб (микрозоми и хепатоцити).

Непромененият авибактам е основният компонент, свързан с лекарството, който се открива в човешката плазма и урината след прилагане на [¹⁴C]-авибактам.

Елиминиране

Терминалният полуживот (t½) на азтреонам и авибактам е приблизително 2 до 3 часа след интравенозно приложение.

Азтреонам се екскретира в урината чрез активна тубулна секреция и гломерулна филтрация. Приблизително 75% до 80% от интравенозната или интрамускулната доза се възстановяват в урината. Радиоактивните компоненти в урината са непроменен азтреонам (приблизително 65% се откриват в рамките на 8 часа), неактивният продукт от хидролизата на β-лактамния пръстен на азтреонам (приблизително 7%) и неизвестни метаболити (приблизително 3%).

Приблизително 12% от азтреонам се екскретират във фецеса.

Авибактам се екскретира непроменен в урината при бъбречен клирънс приблизително 158 ml/min, което предполага активна тубулна секреция в допълнение към гломерулната

филтрация. Процентът на непромененото лекарство, което се екскретира в урината, е независим от приложената доза и представлява от 83,8% до 100% от дозата авибактам в стационарно състояние. По-малко от 0,25% от авибактам се екскретират във фецеса.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетиката на азтреонам и авибактам е приблизително линейна в рамките на изследвания дозов диапазон (от 1 500 mg до 2 000 mg азтреонам; от 375 mg до 600 mg авибактам). Не е наблюдавано значимо кумулиране на азтреонам и авибактам след многократно приложени интравенозни инфузии на 1 500 mg/500 mg азтреонам/авибактам, приложени на всеки 6 часа в продължение на период до 11 дни при здрави възрастни с нормална бъбречна функция.

Специфични популации

Бъбречно увреждане

Елиминирането на азтреонам и авибактам е намалено при пациенти с бъбречно увреждане. Средното повишениие на AUC на авибактам е съответно 2,6 пъти, 3,8 пъти, 7 пъти и 19,5 пъти при участници с лека (дефинирана тук като CrCl от 50 до 79 ml/min), умерена (дефинирана тук като CrCl от 30 до 49 ml/min), тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl <30 ml/min, неизискващо диализа) и терминален стадий на бъбречна болест, в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция (дефинирана тук като CrCl >80 ml/min). Необходима е корекция на дозата при пациенти с изчислен CrCl ≤50 ml/min, вж. точка 4.2.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на авибактам при пациенти с каквато и да е степен на чернодробно увреждане не е проучена. Тъй като изглежда, че азтреонам и авибактам не преминават през значим чернодробен метаболизъм, системният клирънс на съответното активно вещество не се очаква да е значително променен при чернодробно увреждане.

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Средният елиминационен полуживот на азтреонам и авибактам е повишен, а плазменият клирънс е понижен при лица в старческа възраст, което съответства на свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс на азтреонам и авибактам.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на азтреонам/авибактам не е оценена при педиатрични пациенти.

Пол, раса и телесно тегло

Фармакокинетиката на азтреонам/авибактам не се повлиява значимо от пола или расата. В един популационен фармакокинетичен анализ на азтреонам/авибактам не са наблюдавани клинично значими разлики по отношение на експозицията при възрастни пациенти с индекс на телесна маса (body mass index, BMI) ≥30 kg/m² в сравнение с възрастни пациенти с BMI <30 kg/m².

Аргинин

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Сух прах

3 години.

След реконституиране

Реконституираният флакон трябва да се използва в рамките на 30 минути за приготвяне на инфузионния сак или основния разтвор, който предоставя подходящата доза ATM/AVI за интравенозна инфузия.

След разреждане

Инфузионни сакове

Ако интравенозният разтвор е приготвен с натриев хлорид (0,9%) инжекционен разтвор или Рингер лактат разтвор, химическата и физическата стабилност по време на употреба са доказани за 24 часа при 2°C – 8°C, последвано от до 12 часа при температура до 30°C.

Ако интравенозният разтвор е приготвен с глюкоза (5%) инжекционен разтвор, химическата и физическата стабилност по време на употреба са доказани за 24 часа при 2°C – 8°C, последвано от до 6 часа при температура до 30°C.

От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва незабавно, освен ако реконституирането и разреждането не са извършени при контролирани и валидирани асептични условия. Ако не се използва незабавно, времената на съхранение при употреба и условията преди употреба са задължение на потребителя и не трябва да превишават посочените по-горе.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Стъклен флакон (тип I) с обем 30 ml с гумена (хлоробутилова) запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче.

Лекарственият продукт се доставя в опаковки с 10 флакона.

Прахът трябва да се реконституира със стерилна вода за инжекции и полученият концентрат трябва след това да се разреди непосредствено преди употреба. Реконституираният разтвор е бистър, безцветен до жълт разтвор и не съдържа видими частици.

При приготвяне и приложение на разтвора трябва да се използват стандартни асептични техники. Дозите може да се приготвят в инфузионен сак с подходящ размер.

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат проверявани визуално преди приложение за наличие на видими частици.

Всеки флакон е само за еднократна употреба.

Общият интервал от време между започване на реконституирането и завършване на подготовката на интравенозната инфузия не трябва да превишава 30 минути.

Emblaveo (азтреонам/авибактам) е комбиниран продукт; всеки флакон съдържа 1,5 g азтреонам и 0,5 g авибактам с фиксирано съотношение 3:1.

Указания за приготвяне на дози за възрастни в ИНФУЗИОНЕН САК:

ЗАБЕЛЕЖКА: Процедурата по-долу описва стъпките за приготвяне на инфузионен разтвор с крайна концентрация 1,5-40 mg/ml азтреонам и 0,50 – 13,3 mg/ml авибактам. Всички изчисления трябва да бъдат завършени преди започване на тези стъпки.

1. Пригответе реконституирания разтвор (131,2 mg/ml азтреонам и 43,7 mg/ml авибактам):

   1. Вкарайте иглата през запушалката на флакона и инжектирайте 10 ml стерилна вода за инжекции.

   2. Изтеглете иглата и разклатете леко флакона за получаване на бистър, безцветен до жълт разтвор без видими частици.

2. Пригответе крайния разтвор за инфузия (крайната концентрация трябва да е 1,5-40 mg/ml

азтреонам и 0,50-13,3 mg/ml авибактам):

Инфузионен сак: допълнително разредете реконституирания разтвор чрез прехвърляне на подходящо изчислен обем от реконституирания разтвор в инфузионен сак, съдържащ някое от следните: натриев хлорид (0,9%) инжекционен разтвор, глюкоза (5%) инжекционен разтвор или Рингер лактат разтвор.

Вижте таблица 4 по-долу.

Таблица 4. Приготвяне на дозите Emblaveo за възрастни в ИНФУЗИОНЕН САК

a. Разредете до крайна концентрация на азтреонам 1,5-40 mg/ml (крайна концентрация на авибактам 0,50-13,3 mg/ml), със стабилност по време на употреба до 24 часа при 2°C – 8°C, последвано от до 12 часа при 30°C за инфузионни сакове, съдържащи натриев хлорид (0,9%) инжекционен разтвор или Рингер лактат разтвор.

б. Разредете до крайна концентрация на азтреонам 1,5-40 mg/ml (крайна концентрация на авибактам 0,50-13,3 mg/ml), със стабилност по време на употреба до 24 часа при 2°C – 8°C, последвано от до 6 часа при 30°C за инфузионни сакове, съдържащи глюкоза (5%) инжекционен разтвор.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.