Gilenya 0.5 mg - Capsule, hard

Gilenya е показан като самостоятелна терапия, модифицираща хода на болестта, при високоактивна пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза, при следните групи възрастни пациенти и педиатрични пациенти на възраст 10 години и по-големи:

• Пациенти с висока активност на болестта, въпреки проведения пълен и адекватен курс на лечение с поне едно модифициращо хода на болестта терапевтично средство (за изключенията и информация за периодите на медикаментозно очистване (washout) вижте точки 4.4 и 5.1).

  или

• Пациенти с бързо развиваща се, тежка пристъпно-ремитентна множествена склероза, дефинирана като 2 или повече инвалидизиращи пристъпа за една година и наличие на 1 или повече мозъчни гадолин-фиксиращи лезии на ЯМР, или значително увеличение на T2 лезиите, в сравнение с последния, неотдавна направен, ЯМР.

Лечението трябва да се започне и следи от лекар с опит в терапията на множествена склероза.

Дозировка

При възрастни пациенти препоръчителната доза финголимод е една капсула от 0,5 mg, приета перорално веднъж дневно.

При педиатрични пациенти (на възраст 10 години и по-големи) препоръчителната доза зависи от теглото:

• Педиатрични пациенти с тегло ≤40 kg: една капсула от 0,25 mg, приета перорално веднъж дневно.

• Педиатрични пациенти с тегло >40 kg: една капсула от 0,5 mg, приета перорално веднъж дневно.

Педиатричните пациенти, които започнат лечението с капсули от 0,25 mg и впоследствие достигнат постоянно тегло над 40 kg трябва да преминат към лечение с капсули от 0,5 mg.

При преминаване от 0,25 mg дневна доза към 0,5 mg дневна доза, се препоръчва да се повтори същото проследяване след прилагане на първата доза, както при започване на лечението.

Препоръчва се същото проследяване след прилагане на първата доза, както при започване на лечението, при прекъсването му за:

• 1 ден или повече през първите 2 седмици от лечението;

• повече от 7 дни през 3-тата или 4-тата седмица от лечението;

• повече от 2 седмици един месец след започване на лечението.

Ако лечението е било прекъснато за по-кратък период от описания по-горе, то трябва да продължи с приема на следващата доза, така както е предписано (вж. точка 4.4).

Специални популации

Пациенти в старческа възраст
Gilenya трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на възраст 65 години и повече поради недостатъчното данни относно безопасността и ефикасността (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане
В хода на пилотните проучвания при пациенти с множествена склероза финголимод не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане. Базирайки се на клиничните фармакологични проучвания, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до тежко бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане
Gilenya не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. точка 4.3). Въпреки че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, е необходимо повишено внимание при започване на лечение при такива пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).

Пед иатрична популация
Безопасността и ефикасността на финголимод при деца на възраст под 10 години все още не са установени. Липсват данни.

Има много ограничени данни при деца на възраст 10–12 години (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Начин на приложение

Този лекарствен продукт е за перорално приложение.

Gilenya може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).

Капсулите трябва да се гълтат винаги цели, без да се отварят.

• Имунодефицитен синдром.

• Пациенти с повишен риск от развитие на опортюнистични инфекции, включително имунокомпрометирани пациенти (включително такива, които в момента провеждат имуносупресивна терапия, и такива с имуносупресия от предхождащи терапии).

• Подозирана или потвърдена прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.4).

• Тежки активни инфекции, активни хронични инфекции (хепатит, туберкулоза).

• Активни злокачествени заболявания.

• Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh).

• Пациенти с миокарден инфаркт (МИ) през последните 6 месеца, нестабилна стенокардия, инсулт/транзиторни исхемични атаки (ТИА), декомпенсирана сърдечна недостатъчност (изискваща стационарно лечение) или сърдечна недостатъчност клас III/IV според Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association - NYHA) (вж.

  точка 4.4).

• Пациенти с тежки сърдечни аритмии, изискващи антиаритмично лечение с антиаритмични лекарствени продукти клас Ia или клас III (вж. точка 4.4).

• Пациенти с атриовентрикуларен (AV) блок втора степен тип Mobitz 2 или AV блок трета степен, или със синдром на болния синусов възел, ако не носят пейсмейкър (вж.

  точка 4.4).

• Пациенти с QTc интервал ≥500 msec на изходното ниво (вж. точка 4.4).

• По време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Брадиаритмия

Започването на лечение води до преходно намаляване на сърдечната честота и може да е свързано със забавено провеждане в атриовентрикуларния възел, включително до появата на изолирани случаи на преходен, спонтанно преминаващ пълен AV блок (вж. точки 4.8 и 5.1).

След прилагане на първата доза, понижаването на сърдечната честота започва в рамките на един час и e най-силно изразено в рамките на 6 часа. Този ефект от прилаганата доза се задържа и през следващите дни, въпреки че обикновено е по-слабо изразен, и обикновено намалява през следващите седмици. При продължаване на приложението, средната стойност на сърдечната честота се връща до изходната в рамките на един месец. При отделни пациенти е възможно сърдечната честота да не се върне до изходните стойности до края на първия месец.

Проводните нарушения обикновено са преходни и асимптоматични. Обикновено не изискват лечение и преминават в рамките на първите 24 часа на терапията. Ако се налага, понижаването на сърдечната честота, предизвикано от финголимод, може да бъде неутрализирано чрез парентерално приложение на атропин или изопреналин.

На всички пациенти трябва да се направи ЕКГ и да се измери кръвното налягане преди прилагане на първата доза Gilenya и 6 часа след това. Всички пациенти трябва да бъдат проследени в продължение на 6 часа, за признаци и симптоми на брадикардия, чрез ежечасно измерване на пулса и кръвното налягане. Препоръчва се продължителен (в реално време) ЕКГ мониторинг по време на този 6-часов период на проследяване.

Същите предпазни мерки, както при приложение на първата доза, се препоръчват при преминаване на пациентите от лечение с 0,25 mg дневна доза към 0,5 mg дневна доза.

Ако след приема на дозата възникнат симптоми на брадиаритмия, трябва да се предприемат съответните клинични мерки, а проследяването да бъде продължено до изчезване на симптомите. Трябва да се назначи проследяване през цялата нощ, в медицинско заведение, ако при пациент се наложи фармакологична интервенция по време на проследяването след прилагане на първата доза и трябва да се проведе повторно същото проследяване след прилагане на втората доза Gilenya.

Ако сърдечната честота на 6-ия час е достигнала най-ниската стойност след прилагане на първата доза (което предполага, че максималният фармакодинамичен ефект върху сърцето все още не се е проявил), проследяването трябва да бъде удължено най-малко с 2 часа и докато сърдечната честота не започне отново да се повишава. Освен това, ако след 6 часа сърдечната честота е <45 удара в минута при възрастни пациенти, <55 удара в минута при педиатрични пациенти на възраст 12 години и повече или <60 удара в минута при педиатрични пациенти на възраст от 10 до под 12 години, или ЕКГ-то показва новопоявил се AV блок втора или по-висока степен, или QTc интервал ≥500 msec, проследяването трябва да бъде удължено (най-малко и през нощта) до изчезване на находката. Появата, по което и да е време, на AV блок трета степен, също трябва да води до удължаване на проследяването (най-малко за през нощта).

Ефектите върху сърдечната честота и атриовентрикуларната проводимост могат да се появят отново при подновяване на лечението с финголимод, като зависят от продължителността на прекъсването и времето от началото на лечението. Когато лечението е прекъснато, се препоръчва същото проследяване след прилагане на първата доза, както при започване на лечението (вж. точка 4.2).

Съобщават се много редки случаи на инверсия на Т-вълната при възрастни пациенти, лекувани с финголимод. В случай на инверсия на Т-вълната, предписващият лекар трябва да се увери, че липсват признаци или симптоми на миокардна исхемия. Ако се подозира наличие на миокардна исхемия, се препоръчва да се потърси консултация с кардиолог.

Поради риска от сериозни ритъмни нарушения или значима брадикардия, Gilenya не трябва да се използва при пациенти със сино-атриален сърдечен блок, анамнеза за симптоматична брадикардия, повтарящ се синкоп или сърдечен арест, или при пациенти със значително удължаване на QT (QTc>470 msec [възрастни пациенти от женски пол], QTc >460 msec [педиатрични пациенти от женски пол] или >450 msec [възрастни и педиатрични пациенти от мъжки пол]), пациенти с неконтролирана хипертония или тежка сънна апнея (вж. също

точка 4.3). При такива пациенти, лечение с Gilenya може да се има предвид само, ако очакваните ползи надвишават потенциалните рискове. Ако се прецени, че е уместно провеждането на лечение с Gilenya, трябва да се потърси консултация с кардиолог, преди започване на лечението, за да се определи най-подходящия режим на проследяване.

Препоръчва се проследяването да бъде удължено най-малко и през нощта, при започване на лечението (вж. също точка 4.5).

Финголимод не е проучван при пациенти с аритмия, изискваща лечение с антиаритмични лекарствени продукти клас Ia (напр. хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол). Антиаритмичните лекарствени продукти клас Ia и клас III се свързват със случаи на torsades de pointes при пациенти с брадикардия (вж. точка 4.3).

Опитът с Gilenya е ограничен при пациенти, при които едновременно се провежда терапия с бета блокери, понижаващи сърдечната честота блокери на калциевите канали (като верапамил или дилтиазем) или други вещества, които могат да понижат сърдечната честота (напр. ивабрадин, дигоксин, антихолинестеразни средства или пилокарпин). Тъй като започването на лечение с финголимод е свързано също и със забавяне на сърдечната честота (вж. също

точка 4.8, раздел “Брадиаритмия”), едновременното приложение на тези вещества, по време на започване на лечението, може да бъде свързано с тежка брадикардия и сърдечен блок. Поради потенциалния адитивен ефект върху сърдечната честота, не трябва да се започва лечение с Gilenya при пациенти, които се лекуват с тези вещества по същото време (вж. също точка 4.5). При такива пациенти, лечение с Gilenya може да се обсъди, само ако очакваните ползи превишават потенциалните рискове. Ако се обмисля започване на лечение с Gilenya, трябва да се потърси консултация с кардиолог, във връзка с преминаването към други, не-понижаващи сърдечната честота лекарствени продукти, преди започване на лечението. Ако понижаващото сърдечната честота лечение не може да бъде спряно, трябва да се потърси консултация с кардиолог, за да се определи най-подходящия режим на проследяване след първата доза, като се препоръчва проследяването да бъде удължено най-малко и през нощта (вж. също точка 4.5).

QT интервал

В задълбочено проучване на QT интервала в стационарно състояние при дози на финголимод от 1,25 или 2,5 mg, когато все още е наличен негативен хронотропен ефект на финголимод, лечението с финголимод води до удължаване на QTc интервала като горна граница на 90% CI

≤13,0 ms. Няма зависимост между дозата или връзката експозиция-отговор на финголимод и удължаването на QTc интервала. Няма данни за повишаване на честотата на случаите на удължаване на QTc интервала, абсолютно или спрямо изходните стойности, свързано с терапията с финголимод.

Клиничната значимост на тази находка е неизвестна. В проучванията при пациенти с множествена склероза не са наблюдавани клинично значими ефекти по отношение на удължаването на QTc интервала, но пациенти със съществуващ риск от удължаване на QT интервала не са включвани в клиничните проучвания.

Лекарствените продукти, които могат да доведат до удължаване QTc интервала е най-добре да се избягват при пациенти със съответните рискови фактори, като например хипокалиемия или вродено удължаване на QT интервала.

Имуносупресивни ефекти

Финголимод има имуносупресивен ефект, който предразполага пациентите към риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции, които могат да имат летален изход, и повишава риска от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено такива на кожата. Лекарите трябва да проследяват внимателно своите пациенти, особено тези със съпътстващи заболявания или известни рискови фактори, като например предшестваща имуносупресивна терапия. Ако се подозира наличието на такъв риск, лекарят трябва да обмисли преустановяване на лечението при отделните случаи (вж. също точка 4.4, раздели

„Инфекции“ и „Кожни злокачествени заболявания“, и точка 4.8, раздел „Лимфоми“).

Инфекции

Ключов фармакодинамичен ефект на финголимод е дозозависимото намаляване на броя на периферните лимфоцити, които достигат до 20-30% от изходните си нива. Този ефект се дължи на обратима секвестрация на лимфоцити в лимфоидната тъкан (вж. точка 5.1).

Преди да се започне лечение с Gilenya трябва да бъде предоставено неотдавна направено изследване на пълната кръвна картина (ПКК) (т.е. в рамките на последните 6 месеца или след спиране на предшестваща терапия). Препоръчва се също така ПКК да се изследва периодично по време на лечението, на 3-ия месец и поне веднъж годишно след това, и при поява на признаци на инфекция. Ако се установи абсолютен лимфоцитен брой <0,2x10⁹/l, лечението трябва да се прекъсне до подобряване на лимфоцитния брой, тъй като по време на клиничните проучвания лечението с финголимод е било спирано при пациенти с абсолютен лимфоцитен брой <0,2x10⁹/l.

Започването на лечение с Gilenya трябва да бъде отложено при пациенти с тежка активна инфекция до нейното отшумяване.

Ефектите на Gilenya върху имунната система могат да повишат риска от възникване на инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. точка 4.8). Необходимо е прилагането на ефективни диагностични и терапевтични стратегии при пациентите със симптоми на инфекция по време на лечението. Когато се оценява пациент, при който се подозира инфекция, която може да е сериозна, трябва да се има предвид консултация с лекар с опит в лечението на инфекции. По време на лечението, пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно на своя лекар за появата на симптоми на инфекция.

При развитие на сериозна инфекция, трябва да се обмисли временно спиране на лечението с Gilenya и да се направи преоценка на съотношението полза-риск преди възобновяване на терапията.

Елиминирането на финголимод след спиране на терапията може да продължи до два месеца, затова и през този период трябва да се продължи наблюдението за поява на инфекция.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за появата на симптоми на инфекция до 2 месеца след спиране на финголимод.

Херпес- вирусна инфекция

Сериозни, животозастрашаващи и понякога с летален изход случаи на енцефалит, менингит или менингоенцефалит, причинени от херпес симплекс вирус или варицела зостер вирус, са възникнали по всяко време в хода на лечението с Gilenya. Ако възникнат херпесен енцефалит, менингит или менингоенцефалит, лечението с Gilenya трябва да се преустанови и да се назначи подходящо лечение за съответната инфекция.

Преди започване на лечение с Gilenya е необходимо да се оцени имунитета на пациентите срещу варицела (лещенка). При пациенти, при които липсва потвърдена от медицински специалист анамнеза за прекарана варицела или документация за проведен пълен курс на ваксинация с ваксина срещу варицела, се препоръчва да се изследва наличието на антитела срещу варицела зостер вирус (VZV), преди започване на терапията с финголимод. При пациентите без антитела, се препоръчва провеждане на пълен курс на ваксинация с ваксина срещу варицела, преди да се започне лечение с Gilenya (вж. точка 4.8). Започването на лечението с финголимод трябва да се отложи с 1 месец, за да се получи пълен ефект от ваксинацията.

Криптококов менингит

Съобщават се случаи на криптококов менингит (гъбична инфекция), понякога с летален изход, по време на постмаркетинговия период след приблизително 2-3 години лечение, въпреки че точна връзка с продължителността на лечението не е известна (вж. точка 4.8). При пациентите със симптоми и признаци съответстващи на криптококов менингит (напр. главоболие, съпроводено от промени в съзнанието, като обърканост, халюцинации и/ или личностни промени) трябва да бъде проведена внимателна диагностична оценка. При диагностициране на криптококов менингит, лечението с финголимод трябва да се преустанови и да се започне съответна терапия. Трябва да се проведе мултидисциплинарна консултация (напр. със специалист по инфекциозни заболявания), ако подновяването на лечението с финголимод е основателно.

Прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия

Съобщават се за случаи на ПМЛ по време на лечение с финголимод, след разрешението за употреба (вж. точка 4.8). ПМЛ е опортюнистична инфекция, причинявана от вируса на Джон Кънингам (John Cunningham virus, JCV), която може да бъде с летален изход или да доведе до тежка инвалидност. По-голямата част от случаите на ПМЛ са възникнали след 2 или повече години лечение с финголимод. В допълнение към продължителността на експозиция на финголимод, други потенциални рискови фактори за ПМЛ включват предходна терапия с имуносупресори или имуномодулатори и/или тежка лимфопения (<0,5x10⁹/l). Пациентите с повишен риск трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци или симптоми на ПМЛ. ПМЛ може да възникне само при наличие на инфекция с JCV. Ако се предприеме изследване за JCV, трябва да се има предвид, че влиянието на лимфопенията върху точността на изследването за анти-JCV антитела не е проучено при пациенти, лекувани с финголимод. Негативният тест за анти-JCV антитела не изключва възможността за последваща инфекция с JCV. Преди да се започне лечение с финголимод е необходим изходен ЯМР (обикновено в рамките на 3 месеца) като референция. По време на рутинните ЯМР изследвания (в съответствие с националните и местните препоръки) лекарите трябва да внимават за поява на лезии, предполагащи наличие на ПМЛ. С ЯМР може да се установят явни находки преди наличието на клинични признаци или симптоми. Ежегодно провеждане на ЯМР може да се счита като част от повишената бдителност, особено при пациенти с повишен риск за развитие на ПМЛ. Съобщава се за случаи на асимтоматична ПМЛ въз основа на находки от ЯМР и наличие на ДНК от JCV в гръбначно-мозъчната течност при пациенти, лекувани с финголимод. Ако се подозира ПМЛ, трябва незабавно да се направи ЯМР с диагностична цел, а лечението с финголимод трябва временно да се спре, докато не се изключи ПМЛ. Ако ПМЛ се потвърди, лечението с финголимод трябва да се преустанови окончателно (вж. също точка 4.3).

Съобщава се за възпалителен синдром при имунно възстановяване (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) при пациенти, лекувани с рецепторни модулатори на

сфингозин 1-фосфат (С1Ф), включително финголимод, които са развили ПМЛ и впоследствие са преустановили лечението. IRIS се проявява като клиничен спад в състоянието на пациента, който може да бъде бърз и може да доведе до сериозни неврологични усложнения или смърт, и често е свързан с характерни промени в ЯМР. Времето до възникване на IRIS при пациенти с ПМЛ обикновено е от седмици до месеци след преустановяване на приема на модулатора на С1Ф рецептора. Трябва да се предприеме проследяване за развитие на IRIS и подходящо лечение на свързаното с него възпаление.

Човешки папилома вирус инфекция

По време на постмаркетинговия период се съобщават случаи на инфекция с човешки папилома вирус (HPV), включително папиломи, дисплазия, брадавици и рак, свързан с HPV, при лечение с финголимод (вж. точка 4.8). Поради имуносупресивните свойства на финголимод трябва да се обмисли имунизация срещу HPV преди започване на лечението с финголимод, като се следват препоръките за имунизация. Препоръчва се скрининг за злокачествени заболявания, включително цитонамазка (PАР тест), съгласно стандартната практика.

Макулен едем

При 0,5% от пациентите на лечение с финголимод 0,5 mg се съобщава за макулен едем със или без зрителни нарушения, развиващ се предимно през първите 3-4 месеца от лечението (вж. точка 4.8). Поради тази причина, на 3-4 месец след започване на лечението се препоръчва провеждането на офталмологичен преглед. Ако пациентите съобщят за някакви зрителни нарушения по което и да е време след започване на лечението, трябва да бъде проведено изследване на фундуса и макулата.

Пациентите с анамнеза за увеит и пациентите със захарен диабет са с повишен риск от развитие на макулен едем (вж. точка 4.8). Финголимод не е проучван при пациенти с множествена склероза и захарен диабет. Препоръчва се при пациентите с множествена склероза и захарен диабет или анамнеза за увеит да бъде провеждан очен преглед преди започване на лечението, след което да бъдат проследявани по време на лечението.

Продължаването на лечението при пациенти с макулен едем не е проучвано. Препоръчва се спиране на лечението с Gilenya при развитие на макулен едем. Решението дали да се възобнови терапията след обратно развитие на макулния едем трябва да бъде взето като се имат предвид потенциалните ползи и рискове при отделните пациенти.

Чернодробно увреждане

Съобщава се за повишение на чернодробните ензими, особено на аланин аминотрансаминазата (АЛАТ), но също и на гама глутамилтрансферазата (ГГТ) и на аспартат трансаминазата (АСАТ) при пациенти с множествена склероза, провеждащи лечение с финголимод. Съобщава се също за няколко случая на остра чернодробна недостатъчност, налагаща чернодробна трансплантация, и клинично значимо чернодробно увреждане. Признаци на чернодробно увреждане, включително значително повишение на серумните нива на чернодробните ензими и повишен общ билирубин, са настъпили в рамките на десет дни след прием на първата доза, докладвани също така и след продължителна употреба. В клиничните изпитвания при 8,0% от възрастните пациенти на лечение с финголимод 0,5 mg е наблюдавано повишаване на АЛАТ

3 и повече пъти над горна граница на нормата (ГГН) спрямо 1,9% от пациентите на лечение с плацебо. Повишаване 5 пъти над ГГН възниква при 1,8% от пациентите на финголимод и при 0,9% от пациентите на плацебо. По време на клиничните изпитвания финголимод е бил спиран при повишение над 5 пъти ГГН. При подновяване на лечението при част от пациентите отново е наблюдавано повишаване на трансаминазите, което доказва наличието на причинно-следствена връзка с приема на финголимод. При клинични проучвания, е наблюдавано повишаване на трансаминазите по всяко време в хода на лечението, въпреки че най-често е наблюдавано през първите 12 месеца. Серумните нива на трансаминазите се връщат до нормалните стойности приблизително 2 месеца след спиране на лечението с финголимод.

Финголимод не е проучван при пациенти с тежко предшестващо чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и не трябва да се прилага при такива пациенти (вж. точка 4.3).

Поради имуносупресивните свойства на финголимод започването на лечението трябва да бъде отложено при пациенти с активна хепатит вирусна инфекция до отшумяването й.

Преди да се започне лечение трябва да се предоставят направени неотдавна (т.е. в рамките на последните 6 месеца) изследвания на трансаминазите и билирубина. При липса на клинични симптоми, нивата на чернодробните трансаминази и серумния билирубин трябва да се проследят на 1-ви, 3-ти, 6-ти, 9-ти и 12-ти месец от лечението и периодично след това до

2 месеца след преустановяване на лечението с Gilenya. При липса на клинични симптоми, ако чернодробните трансаминази са над 3 пъти, но по-малко от 5 пъти ГГН, без повишение на серумния билирубин, трябва да се назначи по-често проследяване, включително на серумния билирубин и алкалната фосфатаза (АФ), за да се установи дали настъпват допълнителни повишения, и да се разбере дали има алтернативна етиология на чернодробната дисфункция. Ако чернодробните трансаминази са поне 5 пъти ГГН или поне 3 пъти ГГН, свързани с някакво повишение на серумния билирубин, лечението с Gilenya трябва да се преустанови.

Проследяването на черния дроб трябва да продължи. Ако серумните нива се нормализират (включително, ако се открие алтернативна причина за чернодробната дисфункция), лечението с Gilenya може да се възобнови въз основа на внимателна оценка на съотношението полза-риск за пациента.

При пациенти, при които се наблюдават симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция като необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия или жълтеница и/или потъмняване на урината, трябва незабавно да бъдат изследвани чернодробните ензими и билирубин, и да бъде спряно лечението, ако се потвърди значимо чернодробно увреждане. Лечението не трябва да се подновява, освен ако не се установи правдоподобна алтернативна етиология за признаците и симптомите на чернодробното увреждане.

Въпреки че липсват данни, които да доказват, че по време на приема на Gilenya при пациентите с предшестващо чернодробно заболяване е по-вероятно да бъдат наблюдавани повишени стойности на чернодробните функционални тестове, е необходимо повишено внимание при употребата на Gilenya при пациенти с анамнеза за предшестващо значимо чернодробно заболяване.

Ефекти върху кръвното налягане

Пациентите с артериална хипертония, неповлияваща се от приема на лекарствени средства, са били изключени от предмаркетинговите клинични изпитвания, поради което е необходимо специално внимание при лечение с Gilenya на пациенти с неконтролирана хипертония.

По време на клиничните изпитвания за МС при пациентите на лечение с финголимод 0,5 mg е наблюдавано средно повишаване приблизително с 3 mmHg на систолното кръвно налягане и приблизително с 1 mmHg на диастолното кръвно налягане, отчетено за първи път приблизително 1 месец след започване на лечението и персистиращо при продължаване на лечението. В хода на двегодишното плацебо-контролирано проучване при 6,5% от пациентите на лечение с финголимод 0,5 mg се съобщава за хипертония като нежелана реакция и при 3,3% от пациентите на плацебо. Следователно, кръвното налягане трябва да бъде редовно проследявано по време на лечението.

Ефекти върху дихателната система

На 1-ия месец от започването на лечение с финголимод се наблюдава минимално, дозозависимо намаляване на стойностите на форсирания експираторен обем (ФЕО¹) и дифузионния капацитет за въглероден окис (DLCO), което се задържа и впоследствие. Gilenya трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко заболяване на дихателната система, белодробна фиброза и хронична обструктивна белодробна болест (вж. точка 4.8).

Синдром на обратима задна енцефалопатия

В клиничните изпитвания и постмаркетинговия период се съобщават редки случаи на синдром на обратима задна енцефалопатия (СОЗЕ) при доза 0,5 mg (вж. точка 4.8). Симптомите включват внезапна поява на силно главоболие, гадене, повръщане, нарушение на съзнанието, зрителни нарушения и гърчове. Симптомите на СОЗЕ обикновено са обратими, но могат да се развият до исхемичен инсулт или мозъчен кръвоизлив. Забавянето на диагнозата и лечението могат да доведат до трайни неврологични последици. Ако се подозира СОЗЕ, приемът на Gilenya трябва да се преустанови.

Предшестващо лечение с имуносупресивни или имуномодулиращи терапии

Не са провеждани проучвания, които да оценят ефикасността и безопасността на финголимод при преминаване на пациентите от терифлуномид, диметил фумарат или алемтузумаб към лечение с Gilenya. При преминаване на пациентите от лечение с друга модифицираща болестта терапия към лечение с Gilenya, трябва да се има предвид какъв е полуживотът на елиминиране и начинът на действие на другата терапия, за да се избегнат адитивни имунни ефекти и същевременно да се минимизира риска от рецидив на заболяването. Препоръчва се да се изследва пълна кръвна картина преди започване на лечението с Gilenya, за да е сигурно, че имунните ефекти на предхождащата терапия (напр. цитопения) са отминали.

Като цяло лечението с Gilenya може да започне веднага след спирането на интерферон или глатирамер ацетат.

При диметил фумарат периодът на медикаментозно очистване трябва да бъде достатъчен, за да се възстанови пълната кръвна картина преди да се започне лечение с Gilenya.

Поради дългия полуживот на елиминиране на натализумаб, елиминирането му обикновено продължава до 2-3 месеца след спирането. Терифлуномид също се елиминира бавно от плазмата. Без процедура за ускорено елиминиране, клирънсът на терифлуномид от плазмата може да отнеме от няколко месеца до 2 години. Препоръчва се процедура за ускорено елиминиране, така както е описано в кратката характеристика на продукта терифлуномид, или период на алтернативно медикаментозно очистване не по-кратък от 3,5 месеца. Необходимо е повишено внимание във връзка с потенциалната възможност за едновременна изява на ефекти върху имунната система при преминаване на пациентите от натализумаб и терифлуномид към Gilenya.

Алемтузумаб има силни и продължителни имуносупресивни ефекти. Тъй като точната продължителност на тези ефекти не е известна, не се препоръчва започване на лечение с Gilenya след терапия с алемтузумаб, освен ако ползите от това лечение не превъзхождат несъмнено рисковете при отделния пациент.

Решението за провеждане на продължителна съпътстваща терапия с кортикостероиди трябва да се вземе след внимателна преценка.

Едновременно прилагане с мощни CYP450 индуктори

Комбинирането на финголимод с мощни CYP450 индуктори трябва да се прилага с повишено внимание. Не се препоръчва едновременно прилагане с жълт кантарион (вж. точка 4.5).

Злокачествени заболявания

Кожни злокачествени заболявания

Съобщават се случаи на базалноклетъчен карцином (БКК) и други кожни неоплазми, включително злокачествен меланом, сквамозноклетъчен карцином, сарком на Kaposi и Merkel-клетъчен карцином, при пациенти, приемащи Gilenya (вж. точка 4.8). Необходимо е да се следи за появата на кожни лезии и се препоръчват превантивни прегледи на кожата при започване на лечението и на всеки 6 до 12 месеца, според клиничната преценка. Ако се установят подозрителни кожни лезии, пациентът трябва да бъде насочен към дерматолог.

Тъй като съществува потенциален риск за възникване на кожни неоплазми, пациентите, лекувани с финголимод, трябва да бъдат предупредени да не се излагат на слънчева светлина без защита. При тези пациенти не трябва да се прилага съпътстваща фототерапия с

UV-B-лъчение или PUVA-фотохимиотерапия.

Лимфоми

Има случаи на поява на лимфом в клиничните проучвания и при постмаркетингови условия (вж. точка 4.8). Съобщените случаи са хетерогенни по природа, основно неходжкинов лимфом, включително В-клетъчни и Т-клетъчни лимфоми. Наблюдавани са и случаи на кожен Т-клетъчен лимфом (mycosis fungoides). Наблюдаван е и един летален случай при Epstein-Barr вирус (EBV) положителен В-клетъчен лимфом. Ако се подозира появата на лимфом, лечението с финголимод трябва да се преустанови.

Жени с детероден потенциал

Поради риск за плода финголимод е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция. Преди започване на лечението жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за съществуващия риск за плода, трябва да имат отрицателен резултат от тест за бременност и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 2 месеца след преустановяване на лечението (вж. точки 4.3 и 4.6 и информацията, съдържаща се в Информационния пакет за лекаря).

Псевдотуморни лезии

Съобщават се редки случаи на поява на псевдотуморни лезии, свързани с рецидив на МС, при постмаркетингови условия. В случай на тежък рецидив трябва да се направи ЯМР, за да се изключат псевдотуморни лезии. Преустановяването на лечението трябва да се обмисли от лекуващия лекар при всеки случай поотделно, като се вземат предвид индивидуалните ползи и рискове.

Възвръщане на активността на заболяването (рибаунд) след преустановяване на лечението с финголимод

По време на постмаркетинговия период рядко се наблюдава тежко обостряне на заболяването при някои пациенти, спрели лечението с финголимод. Обикновено се наблюдава в рамките на 12 седмици след спиране на лечението с финголимод, но е съобщавано и до 24 седмици след преустановяване на лечението с финголимод. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при спиране на лечението с финголимод. Ако се прецени, че е необходимо преустановяване на лечението с финголимод, трябва да се има предвид възможността за повторна поява на изключително висока активност на заболяването, а пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за съответните признаци и симптоми и да се започне подходящо лечение, ако е необходимо (вж. раздел „Спиране на терапията“ по-долу).

Спиране на терапията

При вземане на решение за спиране на лечението с Gilenya е необходимо да се осигури 6 седмичен интервал без терапия, въз основа на полуживота на лекарството, за да може финголимод да се изчисти от кръвообращението (вж. точка 5.2). Броят на лимфоцитите постепенно се връща до нормалните стойности в рамките на 1-2 месеца след спиране на

лечението при повечето пациенти (вж. точка 5.1), въпреки че пълното възстановяване може да отнеме значително повече време при някои пациенти. Започването на други терапии през този период ще доведе до едновременна експозиция и на финголимод. Употребата на имуносупресори скоро след спиране на лечението с Gilenya може да доведе до адитивен ефект по отношение на имунната система и поради тази причина е необходимо повишено внимание.

След спиране на финголимод при ПМЛ се препоръчва пациентите да бъдат наблюдавани за развитие на възпалителен синдром при имунно възстановяване (ПМЛ-IRIS) (вж. раздел

„Прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия“ по-горе).

Необходимо е също така повишено внимание при спиране на лечението с финголимод поради риска от рибаунд (вж. раздел „Възвръщане на активността на заболяването (рибаунд) след преустановяване на лечението с финголимод“ по-горе). Ако преустановяването на приема на Gilenya се счита за необходимо, пациентите трябва да бъдат проследявани през този период за съответните признаци на възможен рибаунд.

Повлияване на серологичните тестове

Тъй като финголимод намалява броя на лимфоцитите като ги преразпределя в периферните лимфоидни органи, при пациенти на лечение с Gilenya броят на периферните лимфоцити не може да бъде използван за оценка на лимфоцитния статус. За лабораторните тестове, при които се използват циркулиращи мононуклеарни клетки, е необходимо набавянето на по-голям обем кръв поради намаления брой на циркулиращите лимфоцити.

Педиатрична популация

Профилът на безопасност при педиатрични пациенти е подобен на този при възрастни и поради тази причина предупрежденията и предпазните мерки при възрастни са приложими и при педиатричните пациенти.

По-специално, при предписване на Gilenya при педиатрични пациенти трябва да се има предвид следното:

• Трябва да се следват предпазните мерки след приложение на първата доза (вж. раздел

  „Брадиаритмия“ по-горе). Същите предпазни мерки, както след приложение на първата доза, се препоръчват и при преминаване на пациента от лечение с 0,25 mg дневна доза към 0,5 mg дневна доза

• В контролираното педиатрично изпитване D2311 се съобщават случаи на гърчове, тревожност, понижено настроение и депресия, с по-висока честота при пациентите, лекувани с финголимод, в сравнение с пациентите на лечение с интерферон бета-1a. Необходимо е повишено внимание в тази подгрупа (вж. раздел „Педиатрична популация“ в точка 4.8).

• Забелязано е леко повишаване на билирубина в изолирани случаи при педиатрични пациенти на лечение с Gilenya.

• Препоръчва се на педиатричните пациенти да се направят всички имунизации, съгласно настоящите ръководства за имунизации, преди започване на лечението с Gilenya (вж. раздел „Инфекции“ по-горе).

• Има много ограничени данни при деца на възраст 10–12 години с тегло под 40 kg или стадий на развитие по Танер <2 (вж. точки 4.8 и 5.1). Необходимо е повишено внимание в тези подгрупи поради наличието на много ограничени данни от клиничните проучвания.

• Липсват данни за дългосрочната безопасност в педиатричната популация.

Антинеопластична, имуномодулираща или имуносупресивна терапия

Не трябва да се прилага едновременно с антинеопластична, имуномодулираща или имуносупресивна терапия поради риска от адитивни ефекти върху имунната система (вж. точки 4.3 и 4.4).

Необходимо е повишено внимание при започване на лечение при пациенти, които преди това са приемали дългодействащи лекарства, повлияващи имунната система, като натализумаб, терифлуномид или митоксантрон (вж. точка 4.4). В клиничните проучвания при пациенти с множествена склероза, едновременното приложение на кратки курсове кортикостероиди за лечение на рецидивите, не е било свързано с повишена честота на инфекции.

Ваксини

По време на лечението и до два месеца след спиране на лечението с Gilenya ваксините могат да бъдат по-малко ефективни. Употребата на живи атенюирани ваксини може да крие риск от инфекции и поради тази причина трябва да се избягва (вж. точки 4.4 и 4.8).

Вещества, предизвикващи брадикардия

Финголимод е бил проучван при прилагане в комбинация с атенолол и дилтиазем. При прилагане на финголимод с атенолол в хода на проучване за взаимодействия при здрави доброволци е наблюдавано допълнително 15% намаляване на сърдечната честота при започване на лечението с финголимод, като при дилтиазем не е наблюдаван такъв ефект. Не трябва да се започва лечение с Gilenya при пациенти, приемащи бета блокери или други вещества, които могат да намалят сърдечната честота като антиаритмици клас Iа и III, калциеви антагонисти (като верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинестеразни средства или пилокарпин, поради потенциалния адитивен ефект върху сърдечната честота (вж. точки 4.4 и 4.8). Ако се обмисля лечение с Gilenya при такива пациенти, трябва да се потърси консултация с кардиолог във връзка с преминаването към други лекарствени продукти, които

не понижават сърдечната честота или съответно проследяване при започване на лечението, като се препоръчва проследяване най-малко и през нощта, ако понижаващите сърдечната честота лекарства не могат да бъдат спрени.

Фармакокинетични взаимодействия на други вещества с финголимод

Финголимод се метаболизира предимно от CYP4F2. Други ензими като CYP3A4 също допринасят за неговия метаболизъм, особено в случаите на силно индуциране на CYP3A4. Мощните инхибитори на транспортиращите протеини не се очаква да оказват влияние върху диспозицията на финголимод. Едновременното прилагане на финголимод с кетоконазол води до 1,7 пъти повишаване на експозицията (AUC) на финголимод и финголимод фосфат чрез инхибиране на CYP4F2. Необходимо е повишено внимание при съвместното приложение с вещества, които инхибират CYP3A4 (протеазни инхибитори, противогъбични азоли, някои макролиди като кларитромицин или телитромицин).

В стационарно състояние, едновременното прилагане на карбамазепин 600 mg два пъти дневно и единична доза на финголимод 2 mg, намалява AUC на финголимод и неговия метаболит приблизително с 40%. Другите силни CYP3A4 ензимни индуктори, като например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренц и жълт кантарион, също могат да намалят AUC на финголимод и неговия метаболит поне с толкова. Тъй като това може потенциално да повлияе отрицателно ефикасността, едновременното им прилагане трябва да се прави с повишено внимание. Едновременното прилагане с жълт кантарион не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Фармакокинетични взаимодействия на финголимод с други вещества

Малко вероятно е финголимод да взаимодейства с вещества, които се метаболизират предимно от CYP450 ензимите или са субстрати на главните транспортни протеини.

Едновременното прилагане на финголимод и циклоспорин не води до промени в експозицията както на циклоспорин така и на финголимод. Следователно, не се очаква финголимод да повлиява фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4.

Едновременното прилагане на финголимод с перорални контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрел) не предизвиква промени в експозицията пероралните контрацептиви. Не са провеждани проучвания за взаимодействия на финголимод с перорални контрацептиви, съдържащи други прогестагени, въпреки това не се очаква финголимод да оказва влияние върху тяхната експозиция.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени

Финголимод е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.3). Поради тази причина преди започване на лечението при жени с детероден потенциал трябва да e налице отрицателен резултат от тест за бременност и да се направи консултация във връзка със сериозния риск за плода. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на

2 месеца след преустановяване на лечението с Gilenya, тъй като след преустановяване на лечението са необходими приблизително 2 месеца за елиминиране на финголимод от организма (вж. точка 4.4).

Конкретни мерки са включени също така в Информационния пакет за лекаря. Тези мерки трябва да се прилагат преди финголимод да се предпише на пациенти от женски пол и по време на лечението.

Когато се спира лечението с финголимод при планиране на бременност, трябва да се има предвид възможността за възвръщане на активността на заболяването (вж. точка 4.4).

Бременност

Въз основа на опита при хора, постмаркетинговите данни предполагат, че употребата на финголимод е свързана с 2-кратно повишение на риска от възникване на големи вродени малформации, когато се прилага по време на бременност, сравнено с честотата, наблюдавана в общата популация (2-3%; EUROCAT).

Най-често съобщаваните големи малформации са следните:

• Вродени сърдечни заболявания като междупредсърден или междукамерен септален дефект, тетралогия на Фало

• Бъбречни аномалии

• Мускулноскелетни аномалии

Липсват данни за влиянието на финголимод върху родовия процес и раждането.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително загуба на плода и органни аномалии, особено наличие на персистиращ трункус артериозус и междукамерен септален дефект (вж. точка 5.3). Известно е, че рецепторът върху който оказва влияние финголимод (сфингозин 1-фосфат рецептор) участва в образуването на съдовете по време на ембриогенезата.

Затова финголимод е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Финголимод трябва да се спре 2 месеца преди планирането на бременност (вж. точка 4.4). Ако жена забременее по време на лечението, приемът на финголимод трябва да се преустанови.

Необходимо е да се направи медицинска консултация относно риска от увреждане на плода, свързан с лечението, и да се провеждат ултразвукови прегледи.

Кърмене

Финголимод се екскретира в млякото на животни, при които е прилаган през периода на лактация (вж. точка 5.3). Поради възможността от поява на сериозни нежелани реакции към финголимод при кърмачета, жени приемащи Gilenya не трябва да кърмят.

Фертилитет

Данните от предклиничните проучвания не показват финголимод да е свързан с повишен риск от намаляване на фертилитета (вж. точка 5.3).

Финголимод не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Независимо от това, е възможна появата на замаяност или сънливост при започване на лечението. Препоръчва се, при започване на Gilenya, пациентите да останат в продължение на 6 часа под наблюдение (вж. точка 4.4, раздел “Брадиаритмия”).

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции (честота ≥10%) при доза 0,5 mg са главоболие (24,5%), повишени чернодробни ензими (15,2%), диария (12,6%), кашлица (12,3%), грип (11,4%), синузит (10,9%) и болки в гърба (10,0%).

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, съобщени от клинични изпитвания и от постмаркетинговия опит, получени чрез спонтанни съобщения за случаи или случаи, описани в литературата, са представени по-долу. Честотите са определени като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

В клиничните проучванията за множествена склероза общата честота на инфекциите (65,1%) при прилагане на доза 0,5 mg е подобна на плацебо. Въпреки това, инфекциите на долни дихателни пътища, предимно бронхити и в по-малка степен херпесни инфекции и пневмонии са били по-чести при пациентите на лечение с финголимод. Съобщават се няколко случая на дисеминирана херпесна инфекция, включително с летален изход, при доза 0,5 mg.

През постмаркетинговия период има съобщения за случаи на инфекции с опортюнистични патогени, като вируси (напр. варицела-зостер вирус [VZV], вирус на Джон Кънингам [JCV], причиняващ прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия, херпес симплекс вирус [HSV]), гъбички (напр. криптококи, включително криптококов менингит) или бактерии (напр. атипичен микобактерий), някои от случаите са били с летален изход (вж. точка 4.4).

По време на постмаркетинговия период се съобщават случаи на инфекция с човешки папилома вирус (HPV), включително папиломи, дисплазия, брадавици и рак, свързан с HPV, при лечение с финголимод (вж. точка 4.4). Поради имуносупресивните свойства на финголимод трябва да се обмисли имунизация срещу HPV преди започване на лечението с финголимод, като се следват препоръките за имунизация. Препоръчва се скрининг за злокачествени заболявания, включително цитонамазка (PАР тест), съгласно стандартната практика.

Макулен едем

В клиничните проучвания за множествена склероза макулен едем е наблюдаван при 0,5% от пациентите, лекувани с препоръчителната доза 0,5 mg и при 1,1% от пациентите, лекувани с по-високата доза 1,25 mg. Болшинството от случаите са наблюдавани в рамките на първите

3-4 месеца от лечението. Част от пациентите са имали замъгляване на зрението или намаляване на зрителната острота, но други са били асимптоматични и са били диагностицирани по време на редовните офталмологични прегледи. Като цяло макулният едем се е повлиял благоприятно или е претърпял спонтанно обратно развитие след спиране на лечението. Рискът от рецидив след възобновяване на лечението не е проучван.

Честотата на случаите на макулен едем е повишена при пациенти с множествена склероза и анамнеза за увеит (17% с анамнеза за увеит спрямо 0,6% без анамнеза за увеит). Gilenya не е проучван при пациенти с множествена склероза и захарен диабет – заболяване, свързано с повишен риск за развитие на макулен едем (вж. точка 4.4). В клиничните проучвания при бъбречно трансплантирани, в които са били включени пациенти със захарен диабет, лечението с финголимод 2,5 mg и 5 mg е довело до двукратно повишаване на честотата на случаите на макулен едем.

Брадиаритмия

Започването на лечение води до преходно намаляване на сърдечната честота и може да е свързано със забавяне в атриовентрикуларната проводимост. В клиничните проучвания за множествена склероза максималното понижение на сърдечната честота е наблюдавано до

6 часа след започване на лечението със средно понижение на сърдечната честота с 12-13 удара за минута при финголимод 0,5 mg. Рядко се наблюдава сърдечна честота под 40 удара в минута при възрастни пациенти и под 50 удара в минута при педиатрични пациенти на лечение с финголимод 0,5 mg. Средната стойност на сърдечната честота се връща до нормалните изходни стойности в рамките на 1 месец след започване на лечението. Брадикардията като цяло е асимптоматична, но при някои пациенти се наблюдават леки до умерени симптоми, включително хипотония, замаяност, умора и/или палпитации, които изчезват в рамките на първите 24 часа след започване на лечението (вж. също точки 4.4 и 5.1).

В клиничните проучвания за множествена склероза атриовентрикуларен блок първа степен (удължен PR интервал на ЕКГ) се установява след започване на лечението при възрастни и педиатрични пациенти. В клиничните изпитвания при възрастни пациенти възниква при 4,7% от пациентите на финголимод 0,5 mg, при 2,8% от пациентите на интрамускулен интерферон бета-1a и при 1,6% от пациентите на плацебо. Атриовентрикуларен блок втора степен се установява при по-малко от 0,2% от възрастните пациенти на финголимод 0,5 mg. През постмаркетинговия период са наблюдавани изолирани случаи на преходен, спонтанно отзвучаващ пълен AV блок, по време на 6-часовия период на проследяване след прилагане на първата доза Gilenya. Пациентите се възстановяват спонтанно. Нарушенията в проводимостта, наблюдавани по време на клиничните изпитвания и през постмаркетинговия период, обичайно са преходни, асимптоматични и изчезват в рамките на първите 24 часа след започване на лечението. Въпреки че при повечето пациенти не се налага вземането на медицински мерки, при един пациент на лечение с финголимод 0,5 mg е даден изопреналин поради асимптоматичен атриовентрикуларен блок втора степен тип Мьобиц I.

По време на постмаркетинговия период, до 24 часа след прилагане на първата доза, се наблюдават отделни, по-късно възникващи нежелани събития, включително транзиторна асистолия и необяснима смърт. Тези случаи са в резултат на едновременен прием на други лекарствени продукти и/или на предшестващо заболяване. Връзката между тези събития и Gilenya е неопределена.

Кръвно налягане

В клиничните проучвания за множествена склероза финголимод 0,5 mg е бил свързан с повишаване на кръвното налягане средно с прибилизително 3 mmHg на систолното кръвно налягане и приблизително с 1 mmHg на диастолното кръвно налягане, проявяващо се приблизително 1 месец след започване на лечението. Повишаването на кръвното налягане персистира докато продължава лечението. Случаи на хипертония се съобщават при 6,5% от пациентите на лечение с финголимод 0,5 mg и при 3,3% от пациентите на плацебо. През постмаркетинговия период, през първия месец от започване на лечението и през първия ден от лечението, се съобщава за случаи на хипертония, при които може да се наложи лечение с антихипертензивни средства или спиране на Gilenya (вж. също точка 4.4, раздел “Ефекти върху кръвното налягане”).

Чернодробна функция

Съобщава се за повишаване на чернодробните ензими при възрастни и педиатрични пациенти с множествена склероза, провеждащи лечение с Gilenya. В клиничните проучвания при 8,0% и 1,8% от възрастните пациенти на лечение с финголимод 0,5 mg се наблюдава асимптоматично повишаване на серумните нива на АЛАТ съответно ≥3x ГГН (горна граница на нормата) и

≥5x ГГН. При някои пациенти при повторно прилагане на лекарството се наблюдава повторно повишаване на чернодробните трансаминази, подкрепяйки връзката с приема на лекарствения продукт. При клинични проучвания, по всяко време в хода на лечението е наблюдавано повишаване на трансаминазите, въпреки че най-често е наблюдавано през първите 12 месеца. Нивата на АЛАТ са се върнали до обичайните си стойности в рамките на 2 месеца след спирането на лечението. При малък брой пациенти (N=10 при 1,25 mg, N=2 при 0,5 mg), при които повишаването на АЛАТ е било ≥5x ГГН и които са продължили лечението с финголимод, повишените нива на АЛАТ са се върнали до нормалните изходни стойности в рамките на приблизително 5 месеца (вж. също точка 4.4, раздел “Чернодробна функция”).

Нарушения на нервната система

В хода на клиничните проучвания възникват редки случаи на нарушения на нервната система при пациентите на лечение с финголимод в по-високи дози (1,25 или 5,0 mg), включително исхемичен и хеморагичен инсулт и атипични неврологични нарушения, като например събития наподобяващи остър дисеминиран енцефаломиелит (ОДЕМ).

Съобщават се случаи на гърчове, включително епилептичен статус, при употребата на финголимод в клиничните проучвания и по време на постмаркетинговия период.

Съдови нарушения

Съобщава се за редки случаи на периферна артериална оклузивна болест при пациенти на лечение с финголимод в по-високи дози (1,25 mg).

Дихателна система

На 1-ия месец от започване на лечението с Gilenya се наблюдава минимално дозозависимо понижение в стойностите на форсирания експираторен обем (ФЕО¹) и дифузионния капацитет за въглероден окис (DLCO), което персистира и нататък. На 24-ия месец понижението спрямо изходните стойности в процента на очаквания ФЕО¹ е 2,7% за финголимод 0,5 mg и 1,2% за плацебо, като разликата изчезва след прекратяване на лечението. За DLCO понижението на

24-ия месец е 3,3% за финголимод 0,5 mg и 2,7% за плацебо (вж. също точка 4.4, раздел

„Ефекти върху дихателната система“).

Лимфоми

Наблюдавани са случаи на лимфом от различен вид, както в клиничните проучвания, така и по време на постмаркетинговия период, включително един летален случай на Епщайн-Бар вирус (EBV) положителен В-клетъчен лимфом. Честотата на случаите на Неходжкинов лимфом (B-клетъчен и T-клетъчен) в клиничните изпитвания е по-висока от очакваната в общата популация. По време на постмаркетинговия период се съобщават няколко случая на Т-клетъчен лимфом, включително случаи на кожен Т-клетъчен лимфом (mycosis fungoides) (вж. също

точка 4.4, раздел „Злокачествени заболявания“).

Хемофагоцитен синдром

Съобщават се много редки случаи на хемофагоцитен синдром с летален изход при пациенти, лекувани с финголимод във връзка с инфекция. Хемофагоцитният синдром е рядко състояние, което се описва във връзка с инфекции, имуносупресия и редица автоимунни заболявания.

Педиатрична популация

В контролираното педиатрично изпитване D2311 (вж. точка 5.1), профилът на безопасност при педиатрични пациенти (на възраст от 10 до под 18 години), получаващи финголимод 0,25 mg или 0,5 mg дневно, като цяло е подобен на този, наблюдаван при възрастни пациенти. В проучването обаче са наблюдавани повече неврологични и психични нарушения. Необходимо е повишено внимание в тази подгрупа поради силно ограничените данни, получени от клиничното проучване.

В педиатричното проучване случаи на гърчове се съобщават при 5,6% от пациентите на лечение с финголимод и 0,9% от пациентите на лечение с интерферон бета-1a.

Известно е, че депресията и тревожността възникват с по-висока честота в популацията с множествена склероза. Депресия и тревожност се съобщават също и при педиатричните пациенти, лекувани с финголимод.

Установени са изолирани случаи на леко повишаване на билирубина при педиатрични пациенти на лечение с финголимод.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Еднократното прилагане на доза превишаваща 80 пъти препоръчителната доза (0,5 mg) е понесено добре от здрави възрастни доброволци. При прилагане на доза 40 mg, 5 от 6-те участници са съобщили за лека тежест или дискомфорт в гърдите, свързани с повишената реактивност на малките въздухоносни пътища.

Финголимод може да предизвика брадикардия при започване на лечението. Понижаването на сърдечната честота започва обикновено до един час след прилагане на първата доза и е най-изразено до 6 часа. Отрицателният хронотропен ефект на Gilenya се задържа повече от 6 часа и постепенно намалява през следващите дни от лечението (за подробности вж. точка 4.4). Има съобщения за забавена атриовентрикуларна проводимост, с изолирани съобщения за транзиторен спонтанно отзвучаващ пълен AV блок (вж. точки 4.4 и 4.8).

Важно е, ако предозирането се е случило при първата експозиция на Gilenya, пациентите да бъдат проследени чрез продължително (в реално време) ЕКГ и ежечасно измерване на сърдечната честота и кръвното налягане, най-малко през първите 6 часа (вж. точка 4.4).

Освен това, ако след 6 часа сърдечната честота е <45 удара в минута при възрастни пациенти,

<55 удара в минута при педиатрични пациенти на възраст 12 години и повече или <60 удара в минута при педиатрични пациенти на възраст от 10 до под 12 години, или ако ЕКГ-то на

6-ия час след прилагане на първата доза показва AV блок втора или по-висока степен, или QTc интервал ≥500 msec, проследяването трябва да бъде удължено, най-малко и през нощта и до изчезване на находките. Появата, по което и да е време, на AV блок трета степен, също трябва да бъде последвана от продължително проследяване, включително проследяване през нощта.

Финголимод не може да бъде отстранен от тялото чрез диализа или плазмафереза.