Segluromet 7.5 mg + 850 mg - Film-coated tablet

Segluromet е показан за лечение на възрастни със захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения:

• при пациенти с недостатъчен контрол с максималната поносима за тях доза метформин самостоятелно

• в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет при пациенти с недостатъчен контрол с метформин и тези лекарства

• при пациенти, които вече са на лечение с комбинация от ертуглифлозин и метформин като отделни таблетки.

  За резултати от проучвания с оглед комбиниране на терапии, ефекти върху гликемичния контрол, сърдечносъдови събития и проучваните популации, вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.

Дозировка

Възрастни с нормална бъбречна функция (скорост на гломерулна филтрация [GFR]

≥ 90 ml/min)

Препоръчителната доза е една таблетка два пъти дневно. Дозата трябва да бъде индивидуално определена, въз основа на настоящата схема на лечение на пациента, ефективността и поносимостта при използване на препоръчителната дневна доза 5 mg или 15 mg ертуглифлозин, като същевременно не се надвишава максималната препоръчителна дневна доза метформин.

При пациенти с обемно изчерпване се препоръчва коригиране на това състояние преди започване на лечение със Segluromet (вж. точка 4.4).

При пациенти с недостатъчен контрол с метформин (самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет)

Препоръчителната начална доза Segluromet трябва да осигури 2,5 mg ертуглифлозин два пъти дневно (5 mg дневна доза) и доза метформин, подобна на приеманата вече доза. При пациенти, които понасят обща дневна доза ертуглифлозин 5 mg, дозата може да бъде повишена до обща дневна доза ертуглифлозин 15 mg, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол.

При пациенти, преминаващи от лечение с отделни таблетки ертуглифлозин и метформин

Пациентите, преминаващи от лечение с отделни таблетки ертуглифлозин (обща дневна доза

5 mg или 15 mg) и метформин на лечение със Segluromet, трябва да приемат същата дневна доза ертуглифлозин и метформин, която са получавали или най-близката терапевтично подходяща доза метформин.

Когато Segluromet се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог, може да се наложи по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).

Пропусната доза

Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме веднага щом пациентът си спомни. Пациентите не трябва да приемат две дози Segluromet по едно и също време.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Преди започване на лечение с продукти, съдържащи метформин, трябва да се направи оценка на GFR и най-малко веднъж годишно след това. При пациенти с повишен риск от по-нататъшно прогресиране на бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст, трябва по-често да се прави оценка на бъбречната функция, напр. на всеки 3–6 месеца (вж. точка 4.4).

Не се препоръчва започване на лечение с този лекарствен продукт при пациенти с GFR по-малко от 45 ml/min (вж. точка 4.4).

Тъй като ефикасността на ертуглифлозин по отношение на гликемичния контрол е понижена при пациентите с умерено бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациентите с тежко бъбречно увреждане, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмисли добавяне на други антихипергликемични средства (вж. точка 4.4).

Максималната дневна доза метформин за предпочитане трябва да се раздели на 2–3 дневни дози. Факторите, които могат да повишат риска от лактатна ацидоза (вж. точка 4.4) трябва да се прегледат преди да се обмисли започване на лечение с метформин при пациенти с GFR

< 60 ml/min.

Ако не е достъпна дозова форма на Segluromet с адекватно количество на активното вещество, вместо комбинация с фиксирани дози, трябва да се използват отделните монокомпоненти.

Чернодробно увреждане

Segluromet е противопоказан при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.3 и 4.4).

Старческа възраст

При пациентите в старческа възраст е по-вероятно да е налице намалена бъбречна функция. Тъй като могат да се появят нарушения на бъбречната функция след започване на лечение с ертуглифлозин, а за метформин е известно, че се екскретира основно чрез бъбреците, затова Segluromet трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти в старческа възраст.

Необходима е редовна оценка на бъбречната функция с цел подпомагане на предпазването от свързаната с метформин лактатна ацидоза, особено при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4). Трябва да се вземат предвид бъбречната функция и рискът от обемно изчерпване (вж. точки 4.4 и 4.8).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Segluromet при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Segluromet трябва да се приема перорално два пъти дневно с храна, за да се намалят нежеланите реакции от страна на стомашно-чревния тракт, свързани с метформин. В случай на затруднено преглъщане, таблетката може да бъде счупена или разтрошена, тъй като тя е лекарствена форма с незабавно освобождаване.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

• всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза

  [ДКА]);

• диабетна прекома;

• тежка бъбречна недостатъчност (GFR по-малко от 30 ml/min), терминална бъбречна недостатъчност (end-stage renal disease, ЕSRD) или пациенти на диализа (вж. точка 4.4);

• остро състояние, което би могло да промени бъбречната функция, като:

  • дехидратация,

  • тежка инфекция,

  • шок;

• остро или хронично заболяване, което може да доведе до тъканна хипоксия, като:

  • сърдечна или респираторна недостатъчност,

  • скорошен миокарден инфаркт,

  • шок;

• чернодробно увреждане

• остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм.

Общи

Segluromet не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1. Това може да увеличи риска от диабетна кетоацидоза (ДКА) при тези пациенти.

Лактатна ацидоза

Лактатната ацидоза, много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често се проявява при остро влошаване на бъбречната функция, сърдечно-респираторно заболяване или сепсис. Натрупването на метформин възниква при остро влошаване на бъбречната функция и повишава риска от лактатна ацидоза.

В случай на дехидратация (тежко повръщане, диария, треска или намален прием на течности) трябва временно да се преустанови приемът на метформин, като се препоръчва да се установи контакт с медицински специалист.

Приложението на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като антихипертензивни средства, диуретици и нестероидни противовъзпалителни средства [НСПВС]), трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатната ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна

недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и съпътстващата употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза (вж. точки 4.3 и 4.5).

Пациентите и/или лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат информирани за риска от лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза се характеризира с ацидозна диспнея, коремна болка, мускулни крампи, астения и хипотермия, последвани от кома. В случай на съмнение за симптоми, пациентът трябва да прекрати приема на метформин и незабавно да потърси медицинска помощ. Диагностичните лабораторни находки са намалени стойности на рН в кръвта (<7,35), повишени нива на плазмения лактат (> 5 mmol/l) и повишена анионна разлика, и съотношение лактат/пируват.

Пациенти с установени или подозирани митохондриални заболявания:

При пациенти с установени митохондриални заболявания, като синдром на митохондриална енцефалопатия с лактатна ацидоза и инсултоподобни епизоди (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) и наследствен диабет и глухота по майчина линия (Maternal Inherited Diabetes and Deafness, MIDD), метформин не се препоръчва поради риска от обостряне на лактатна ацидоза и неврологични усложнения, които може да доведат до влошаване на заболяването.

В случай на признаци и симптоми, показателни за MELAS синдром или MIDD, след приема на метформин, лечението с метформин трябва да се спре веднага и да се направи бърза диагностична оценка.

Приложение на йодирани контрастни средства

Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до контрастно индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Приемът на Segluromet трябва да се преустанови преди или по време на процедурата за образна диагностика и да не се възобновява поне до 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж. точки 4.2 и 4.5).

Бъбречно увреждане

Ефикасността на ертуглифлозин във връзка с гликемичния контрол зависи от бъбречната функция, като гликемичната ефикасност е намалена при пациенти с умерено бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

Приложението на Segluromet не трябва да се започва при пациенти с GFR под 45 ml/min.

Приложението на Segluromet трябва да се преустанови, когато GFR е постоянно под 45 ml/min.

Преди започване на лечението трябва да се направи оценка на GFR и редовно след това (вж. точка 4.2). По-често проследяване на бъбречната функция се препоръчва при пациенти с GFR под 60 ml/min. Метформин е противопоказан при пациенти с GFR < 30 ml/min и приемът трябва временно да се преустанови при наличие на състояния, които променят бъбречната функция (вж. точка 4.3).

Операция

Приемът на Segluromet трябва да се прекрати по време на операция при обща, спинална или епидурална анестезия. Терапията може да бъде възобновена не по-рано от 48 часа след операцията или възобновяване на храненето през устата, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна.

Хипотония/Обемно изчерпване

Ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза, която може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем. Затова може да се появи симптоматична хипотония след започване на лечение със Segluromet (вж. точка 4.8), особено при пациенти с нарушена бъбречна функция (eGFR по-малко от 60 ml/min/1,73 m² или креатининов клирънс (CrCl) по-малко от 60 ml/min), пациенти в старческа възраст(≥ 65 години), пациенти на лечение с диуретици или пациенти на антихипертензивно лечение с анамнеза за хипотония. Преди започване на лечение със Segluromet, състоянието на вътресъдовия обем трябва се оцени и коригира, ако има показание за това. Наблюдавайте пациентите за тези признаци и симптоми след започване на терапията.

Поради механизма на действие, ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза и повишава серумния креатинин, а намалява eGFR. Увеличаването на серумния креатинин и намаляването на eGFR са по-големи при пациенти с умерено бъбречно увреждане (вж. точка 4.8).

В случай на заболявания, които могат да доведат до загуба на течност (напр. стомашно-чревно заболяване), се препоръчва внимателно проследяване на вътресъдовия обем (напр. медицински преглед, измервания на кръвното налягане, лабораторни изследвания, включително хематокрит) и електролитите при пациенти, приемащи ертуглифлозин. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението, докато загубата на течност не бъде коригирана.

Диабетна кетоацидоза

Редки случаи на ДКА, включително животозастрашаващи и случаи с летален изход, са съобщавани в клинични изпитвания и постмаркетингови проучвания при пациенти, лекувани с инхибитори на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2), включително ертуглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени стойности на кръвната захар, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се появи при по-високи дози ертуглифлозин.

Рискът от ДКА трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, болка в корема, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. Ако се появят тези симптоми, пациентите трябва незабавно да бъдат оценени за кетоацидоза, независимо от нивото на кръвната захар.

При пациенти, за които се подозира или диагностицира ДКА, лечението със Segluromet трябва да се преустанови незабавно.

Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. При тези пациенти се препоръчва наблюдение на нивата на кетони. Желателно е да се измерват нивата на кетоните в кръвта, а не в урината. Лечението със Segluromet може да се възобнови, когато стойностите на кетоните са нормални и състоянието на пациента се стабилизира.

Преди започване на лечение със Segluromet, трябва да се вземат предвид факторите от анамнезата на пациента, които могат да са предразполагащи за кетоацидоза.

Пациентите, които могат да са с по-висок риск от ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти със захарен диабет тип 2 с нисък

С-пептид или латентен автоимунен диабет при възрастни (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със заболявания, които водят до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти, при които се намаляват дозите инсулин и пациенти с повишени нужди от инсулин поради остро заболяване, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти, SGLT2 инхибиторите трябва да се използват с повишено внимание.

Не се препоръчва възобновяване на лечението със SGLT2 инхибитор при пациенти с анамнеза за ДКА, появила се по време на лечение със SGLT2 инхибитор, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.

Безопасността и ефикасността на Segluromet при пациенти с диабет тип 1 не са установени и Segluromet не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1. Ограничени данни от клинични изпитвания предполагат, че ДКА се развива често при пациенти с диабет тип 1, които са на лечение със SGLT2 инхибитори.

Ампутации на долен крайник

В дългосрочно проучване за оценка на сърдечносъдови резултати VERTIS CV (оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин по отношение на сърдечносъдовата система, eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular, VERTIS CV), проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване, нетравматични ампутации на долните крайници (предимно на пръст) са съобщавани с честота 2 % (0,57 участници със събитие на 100 пациентогодини), 2,1 % (0,60 участници със събитие на 100 пациентогодини) и 1,6 % (0,47 участници със събитие на 100 пациентогодини) при групите на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Честотата на ампутация на долните крайници е 0,75 и 0,96 спрямо 0,74 събития на 100 пациентогодини съответно за ертуглифлозин 5 mg и ертуглифлозин 15 mg спрямо плацебо. Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) в дългосрочни клинични проучвания с SGLT2 инхибитори при пациенти със захарен диабет тип 2. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите с диабет да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.

Хипогликемия със съпътстваща употреба на инсулин и инсулинов секретагог

Ертуглифлозин може да повиши риска от хипогликемия, когато се използва в комбинация с инсулин и/или с инсулинов секретагог, за които е известно, че предизвикват хипогликемия (вж. точка 4.8). Поради това може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия, когато се използва в комбинация със Segluromet (вж. точки 4.2 и 4.5).

Генитални микотични инфекции

Ертуглифлозин увеличава риска от генитални микотични инфекции. В изпитвания със SGLT2 инхибитори, пациентите с анамнеза за генитални микотични инфекции и необрязани мъже са по-склонни да развият генитални микотични инфекции (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват и да се лекуват по подходящ начин.

Инфекции на пикочните пътища

Екскрецията на глюкоза в урината може да е свързана с повишен риск от инфекции на пикочните пътища (вж. точка 4.8). Трябва да се обмисли временно спиране на лечението с ертуглифлозин, когато се лекува пиелонефрит или уросепсис.

Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Фурние)

Съобщени са постмаркетингови случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Фурние) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори. Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и антибиотично лечение.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако получат комбинация от симптоми на болка, чувствителност, еритема или подуване в областта на гениталиите или перинеума, с повишена температура или неразположение. Да се има предвид,

че некротизиращият фасциит може да се предхожда от урогенитална инфекция или абсцес на перинеума. Ако съществува съмнение за гангрена на Фурние, Segluromet трябва да се преустанови и да се започне незабавно лечение (включително антибиотици и хирургично дебридиране).

Пациенти в старческа възраст

Възможно е пациентите в старческа възраст да имат повишен риск от обемно изчерпване и бъбречно увреждане. Пациентите на възраст 65 и повече години, лекувани с ертуглифлозин, имат по-висока честота на нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване, в сравнение с по-млади пациенти. Рискът от свързана с метформин лактатна ацидоза се увеличава с възрастта на пациента, тъй като при възрастните пациенти е налице по-голяма вероятност от чернодробно, бъбречно или сърдечно увреждане, отколкото при по-младите пациенти. В дългосрочно проучване за оценка на сърдечносъдови резултати VERTIS CV, безопасността и ефикасността са сходни при пациенти на възраст 65 и повече години в сравнение с пациенти под 65 години (вж. точки 4.2 и 4.8). Оценявайте бъбречната функция по-често при пациенти в старческа възраст.

Сърдечна недостатъчност

Липсва опит от клинични проучвания с ертуглифлозин при клас IVпо класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA).

Лабораторни изследвания на урина

Поради механизма на действие на ертуглифлозин, пациентите, приемащи Segluromet, ще имат положителен резултат от тест за глюкоза в урината си. Трябва да се използват алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.

Взаимодействие с 1,5-анхидроглюцитол (1,5-AG) тест

Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол чрез 1,5-AG тест, тъй като измерванията на 1,5-AG не са надеждни при оценяване на гликемичния контрол при пациенти, приемащи лекарства, съдържащи SGLT2 инхибитор. Трябва да се използват алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.

Дефицит на витамин В12

Метформин може да понижи серумните нива на витамин В12. Рискът от ниски нива на витамин В12 се повишава при увеличаване на дозата метформин, продължителността на лечението и/или при пациенти с рискови фактори, за които е известно, че причиняват дефицит на витамин В12. В случай на съмнение дефицит на витамин В12 (като анемия или невропатия) серумните нива на витамин В12 трябва да се проследяват. Може да се наложи периодично проследяване на нивата на витамин В12 при пациенти с рискови фактори за дефицит на витамин В12. Терапията с метформин трябва да продължи дотогава, докато се понася и не е противопоказана, и да се осигури подходящо коригиращо лечение при дефицит на витамин В12 в съответствие с настоящите клинични насоки.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Не са провеждани проучвания за фармакокинетичните лекарствени взаимодействия със Segluromet; но такива проучвания са провеждани с ертуглифлозин и метформин, отделните активни вещества на Segluromet.

Ертуглифлозин

Фармакодинамични взаимодействия

Диуретици

Ертуглифлозин може да усили диуретичния ефект на диуретиците и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).

Инсулин и инсулинови секретагози

Инсулин и инсулиновите секретагози, като сулфонилурейни производни, причиняват хипогликемия. Ертуглифлозин може да повиши риска от хипогликемия, когато се използва в комбинация с инсулин и/или с инсулинов секретагог. Поради това може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия, когато се използва в комбинация със Segluromet (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

Фармакокинетични взаимодействия

Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на ертуглифлозин

Метаболизмът чрез UGT1A9 и UGT2B7 е основният механизъм за очистване на ертуглифлозин.

Проучванията за взаимодействия, проведени при здрави участници с помощта на единична доза, предполагат, че фармакокинетиката на ертуглифлозин не се променя от ситаглиптин, метформин, глимепирид или симвастатин.

Многократното приложение на дози рифампицин (индуктор на уридин 5' дифосфо-глюкуронозилтрансферазата [UGT] и цитохром P450 [CYP]) понижава площта под кривата ^{плазмена концентрация/време(AUC)и максималната плазмена концентрация (C}max^)на ертуглифлозин съответно с 39 % и 15 %. Това понижаване на експозицията не се счита за клинично значимо и поради това не се препоръчва корекция на дозата. Не се очаква клинично значим ефект с други индуктори (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал).

Въздействието на инхибиторите на UGT върху фармакокинетиката на ертуглифлозин не е клинично проучено, обаче потенциалното повишение в експозицията на ертуглифлозин поради инхибиране на UGT, не се счита за клинично значимо.

Ефекти на ертуглифлозин върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти Проучвания за взаимодействия, проведени при здрави доброволци, предполагат, че ертуглифлозин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин, метформин и глимепирид.

Едновременното приложение на симвастатин с ертуглифлозин води до 24 % и 19 % повишение на AUC и Cmax на симвастатин и съответно ^{30 %} и 1^{6 %} повишение на AUC и Cmax на симвастатиновата киселина. Не е известен механизмът на малките повишения при симвастатин и симвастатинова киселина, като причината не е инхибиране на полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP) от ертуглифлозин. Тези повишения не се считат за клинично значими.

Метформин

Не се препоръчва съпътстваща употреба.

Алкохол

Алкохолната интоксикация се свързва с повишен риск от лактатна ацидоза, особено в случаи на гладуване, недохранване или чернодробно увреждане.

Йодирани контрастни вещества

Приемът на Segluromet трябва да се преустанови преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява поне до 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж. точки 4.2 и 4.4).

Комбинации, изискващи предпазни мерки за употреба

Някои лекарствени продукти могат да повлияят неблагоприятно върху бъбречната функция, което може да повиши риска от лактатна ацидоза, напр. НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназата (COX) II, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици, особено бримкови диуретици. При започването или употребата на такива продукти в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция.

Транспортери на органични катиони (organic cation transporters, OCT)

Метформин е субстрат и на двата транспортера - OCT1 и OCT2.

Едновременното приложение на метформин с

• инхибитори на OCT1 (като верапамил) може да понижи ефикасността на метформин.

• индуктори на OCT1 (като рифампицин) може да увеличи стомашно-чревната абсорбция и ефикасността на метформин.

• инхибитори на OCT2 (като циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) може да намали бъбречното елиминиране на метформин и така да доведе до повишаване на плазмената концентрация на метформин.

• инхибитори както на OCT1, така и на OCT2 (като кризотиниб, олапариб) може да променят ефикасността и бъбречното елиминиране на метформин.

Затова се препоръчва да се внимава, особено при пациенти с бъбречно увреждане, когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с метформин, тъй като плазмената концентрация на метформин може да се повиши. Ако се налага, може да се обмисли коригиране на дозата на метформин, тъй като OCT-инхибитори/индуктори може да променят ефикасността на метформин.

Глюкокортикоидите (прилагани системно и локално), бета-2-агонистите и диуретиците имат съществено хипергликемично действие. Пациентът трябва да бъде информиран и по-често да се извършва проследяване на кръвната захар, особено в началото на лечението с такива лекарствени продукти. Ако е необходимо, дозата на антихипергликемичния лекарствен продукт трябва да се коригира по време на лечението с другия лекарствен продукт и при прекратяването му.

Бременност

Липсват данни от употребата на Segluromet при бременни жени.

От ограничените данни се предполага, че употребата на метформин при бременни жени не е свързана с повишен риск от вродени малформации. Проучвания при животни с метформин не

показват вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното или феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Има ограничени данни от употребата на ертуглифлозин при бременни жени. Въз основа на резултатите от проучвания при животни, ертуглифлозин може да повлияе на бъбречното развитие и съзряването (вж. точка 5.3). Затова Segluromet не трябва да се използва по време на бременност.

Кърмене

Липсва информация относно наличието на ертуглифлозин в кърмата, ефектите върху кърмачето или ефектите върху производството на мляко. Метформин присъства в кърмата. Ертуглифлозин и метформин присъстват в млякото на плъхове в период на лактация.

Ертуглифлозин оказва влияние при потомството на плъхове в период на лактация.

Фармакологично медиирани ефекти са наблюдавани при млади плъхове, лекувани с ертуглифлозин (вж. точка 5.3). Тъй като съзряването на бъбреците при хора се случва in utero и през първите 2 години от живота, когато може да се появи експозиция от кърмене, не може да се изключи риск за новородени/кърмачета. Segluromet не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет

Ефектът на Segluromet върху фертилитета при хора не е проучен. При проучвания с животни не са наблюдавани ефекти на ертуглифлозин или метформин върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Segluromet не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от хипогликемия, когато Segluromet се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог, и за повишения риск от нежелани реакции, свързани с обемното изчерпване, като например постурално вертиго (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

Резюме на профила на безопасност

Ертуглифлозин и метформин

Безопасността на едновременно прилагани ертуглифлозин и метформин е оценена при

1 083 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани в продължение на 26 седмици в сбор от две плацебо-контролирани изпитвания: като допълваща терапия с ертуглифлозин към метформин и като допълваща терапия с ертуглифлозин към ситаглиптин и метформин (вж. точка 5.1).

Честотата и видът на нежеланите реакции в тези две изпитвания са подобни на нежеланите реакции, наблюдавани при самостоятелно прилагане на ертуглифлозин и метформин, както е описано по-долу в Таблица 1.

Ертуглифлозин

Безопасността и поносимостта на ертуглифлозин са оценени в 7 проучвания с плацебо или контролирани със сравнителен лекарствен продукт при общо 3 409 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с ертуглифлозин 5 mg или 15 mg. В допълнение, безопасността и поносимостта на ертуглифлозин при пациенти с диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване са оценени във VERTIS CV (вж. точка 5.1) при общо

5 493 пациенти, лекувани с ертуглифлозин 5 mg или 15 mg и средна продължителност на експозицията от 2,9 години.

Сбор от плацебо-контролирани изпитвания

Първичната оценка на безопасността е проведена при сбора от три 26-седмични плацебо-контролирани изпитвания. Ертуглифлозин е използван като монотерапия в едно изпитване и като допълваща терапия в две изпитвания (вж. точка 5.1). Тези данни отразяват експозицията на 1 029 пациенти на ертуглифлозин със средна продължителност на експозицията приблизително 25 седмици. Пациентите получават ертуглифлозин 5 mg (N = 519), ертуглифлозин 15 mg (N = 510) или плацебо (N = 515) веднъж дневно.

Най-често съобщаваните нежелани реакции в клиничната програма са инфекции на пикочните пътища, вулвовагинална микотична инфекция и други генитални микотични инфекции при жените. Сериозна ДКА възниква рядко (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, изброени по-долу, са класифицирани според честотата и системо-органния клас (СОК). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота се дефинират съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до <1/10), нечести (≥ 1/1 000 до <1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1: Нежелани реакции от клинични изпитвания с плацебо и контролирани със сравнителен лекарствен продукт, и постмаркетингов опит

1 Нежелана реакция с ертуглифлозин.

2 Нежелана реакция с метформин.

* Вижте точка 4.4.

^† За допълнителна информация вижте подточките по-долу.

^§ Стомашно-чревни симптоми като гадене, повръщане, диария, болка в корема и загуба на апетит, се появяват най-често по време на започване на терапията и в повечето случаи отзвучават спонтанно.

¶ Включва: полакиурия, болезнена нужда за уриниране, полиурия, повишено количество отделена урина и никтурия.

# Включва: жажда и полидипсия.

^Þ Средните процентни промени в сравнение с изходното ниво за ертуглифлозин 5 mg и 15 mg спрямо плацебо са съответно за холестерол в липопротеини с ниска плътност (LDL-C) 5,8 % и 8,4 % спрямо 3,2%; за общ холестерол 2,8 % и 5,7 % спрямо 1,1 %, а за холестерол в липопротеини с висока плътност (HDL-C) 6,2 % и 7,6 % спрямо 1,9 %. Средните процентни промени в сравнение с изходното ниво за ертуглифлозин 5 mg и 15 mg спрямо плацебо съответно за триглицериди са -3,9 % и -1,7 % спрямо 4,5 %.

^ß Процентът участници, имащи поне 1 повишение в хемоглобина > 2,0 g/dl, е по-висок в групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (съответно 4,7 % и 4,1 %) в сравнение с групата на плацебо (0,6 %).

^a Процентът участници, с наличие на повишение на урейния азот в кръвта (BUN) стойности

≥ 50% и стойност >ГГН, е числено по-висок в групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (съответно 7,9 % и 9,8 %) спрямо плацебо групата (5,1 %).

b Нежеланите реакции са установени чрез постмаркетингово наблюдение. Описание на избрани нежелани реакции

Ертуглифлозин

Обемно изчерпване

Ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза, която може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем и нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване. В сбора от плацебо-контролирани проучвания, честотата на нежеланите събития, свързани с обемно изчерпване (дехидратация, постурално вертиго, пресинкоп, синкоп, хипотония и ортостатична хипотония), е ниска (< 2 %) и не се различава значително между групите на ертуглифлозин и плацебо. При анализите на подгрупи в по-големия сбор от проучвания фаза 3, участници с eGFR

< 60 ml/min/1,73 m², участници на възраст ≥ 65 години и участници, приемащи диуретици имат по-висока честота на обемно изчерпване в групите на ертуглифлозин в сравнение с групата на сравнителния продукт (вж. точки 4.2 и 4.4). При участници с eGFR < 60 ml/min/1,73 m², честотата е 5,1 %, 2,6 % и 0,5 % за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и групата на сравнителния продукт, а за участници с eGFR 45 до < 60 ml/min/1,73 m², честотата е съответно

6,4 %, 3,7 % и 0 %.

Хипогликемия

В сбора от плацебо-контролирани проучвания, честотата на документирана хипогликемия е повишена при ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (5 % и 4,5 %) в сравнение с плацебо (2,9 %). При тази популация, честотата на тежка хипогликемия е 0,4 % във всяка група. Когато ертуглифлозин се използва като монотерапия, честотата на случаите на хипогликемия в двете групи на ертуглифлозин е 2,6 % и 0,7 % в групата на плацебо. Когато се използва като допълнение към метформин, честотата на случаи на хипогликемия е 7,2 % в групата на ертуглифлозин 5 mg, 7,8 % в групата на ертуглифлозин 15 mg и 4,3 % в групата на плацебо.

Когато ертуглифлозин се добавя към метформин и се сравнява със сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е по-висока за сулфонилурейното производно (27 %) в сравнение с ертуглифлозин (5,6 % и 8,2 % за ертуглифлозин 5 mg и съответно 15 mg).

В подпроучвания на VERTIS CV, когато ертуглифлозин е добавен към инсулин със или без метформин, честотата на документирана хипогликемия е 39,4 %, 38,9 % и 37,5 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Когато ертуглифлозин е добавен към сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е 7,3 %, 9,3 % и 4,2 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Когато ертуглифлозин е добавен към метформин и сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е 20 %, 26,5 % и 14,5 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо.

При пациенти с умерено бъбречно увреждане, приемащи инсулини, сулфонилурейно производно или меглитиниди като основни лекарствени продукти, документираната хипогликемия е 36 %, 27 % и 36 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).

Диабетна кетоацидоза

Във VERTIS CV е установена кетоацидоза при 19 (0,3 %) пациенти, лекувани с ертуглифлозин и при 2 (0,1 %) пациенти на плацебо. При 7 други клинични изпитвания фаза 3 в програмата за разработка на ертуглифлозин е установена кетоацидоза при 3 (0,1 %) пациенти, лекувани с ертуглифлозин, и 0 (0 %) от пациентите, лекувани със сравнителен лекарствен продукт (вж. точка 4.4).

Повишено ниво на креатинин в кръвта/Понижена скорост на гломерулна филтрация и свързани с бъбреците събития

Първоначалното повишаване на средния креатинин и понижаването на средната eGFR при пациенти, лекувани с ертуглифлозин, като цяло са преходни по време на продължително лечение. Пациентите с умерено бъбречно увреждане на изходно ниво имат по-големи средни промени, които не се връщат на изходното ниво на 26-та седмица; тези промени се връщат обратно след прекратяване на лечението.

Във VERTIS CV, лечението с ертуглифлозин се свързва с първоначално понижаване на средната eGFR (на седмица 6, -2,7, -3,8 и -0,4 ml/min/1,73 m² съответно в групите на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо), последвано от връщане към изходното ниво. Дългосрочното непрекъснато лечение с ертуглифлозин се свързва с по-бавно понижаване на eGFR в сравнение с плацебо (до седмица 260).

Във VERTIS CV, честотата на нежелани реакции, свързани с бъбреците (напр. остро бъбречно увреждане, бъбречно увреждане, остра преренална недостатъчност) е 4,2 %, 4,3 % и 4,7 % при пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо в

цялата популация и 9,7 %, 10 % и 10,2 % при пациенти, лекувани съответно с ертуглифлозин

5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо при пациенти с eGFR от 30 до по-малко от

60 ml/min/1,73 m².

Генитални микотични инфекции

В сбора от три плацебо-контролирани клинични изпитвания се наблюдават генитални микотични инфекции при жени (напр. генитална кандидоза, генитална гъбична инфекция, вагинална инфекция, вулвит, вулвовагинална кандидоза, вулвовагинална микотична инфекция, вулвовагинит) при 9,1 %, 12 % и 3 % от жените, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Прекратяване на лечението поради генитални микотични инфекции при жените се случва при 0,6 % и 0 % от пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин и плацебо (вж. точка 4.4).

В същия сбор се появяват генитални микотични инфекции при мъже (напр. кандидозен баланит, баланопостит, генитална инфекция, генитална гъбична инфекция) при 3,7 %, 4,2 %, и 0,4 % от мъжете, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Генитални микотични инфекции при мъжете се появяват по-често при необрязани мъже.

Прекратяване на лечението поради генитални микотични инфекции при мъжете се появява при 0,2 % и 0 % от пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин и плацебо. В редки случаи се съобщава за фимоза и понякога се извършва обрязване (вж. точка 4.4).

Инфекции на пикочните пътища

Във VERTIS CV, инфекции на пикочните пътища се появяват при 12,2 %, 12 % и 10,2 % от пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо.

Честотата на сериозните инфекции на пикочните пътища е 0,9 %, 0,4 %, и 0,8 % съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо.

Сред 7 други клинични изпитвания фаза 3 в програмата за разработка на ертуглифлозин, честотата на инфекциите на пикочните пътища е 4 % и 4,1 % за групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg и 3,9 % за плацебо. Повечето от случаите са в лека или умерена степен и не се съобщава за сериозни случаи.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случай на предозиране със Segluromet, прилагайте обичайните поддържащи мерки (напр. отстраняване на неабсорбираното количество от стомашно-чревния тракт, назначаване на клинично наблюдение и започване на поддържащо лечение), в зависимост от клиничното състояние на пациента.

Ертуглифлозин

Ертуглифлозин не показва токсичност при здрави участници при единични перорални дози до 300 mg и многократни дози до 100 mg дневно в продължение на 2 седмици. Не са установени потенциални остри симптоми и признаци на предозиране. Отстраняването на ертуглифлозин чрез хемодиализа не е проучено.

Метформин

Случвало се е предозиране на метформинов хидрохлорид, включително поглъщане на количества по-големи от 50 g. За хипогликемия се съобщава при приблизително 10 % от случаите, но не е установена причинно-следствена връзка с метформинов хидрохлорид. Съобщава се за лактатна ацидоза при приблизително 32 % от случаите на предозиране с метформин (вж. точка 4.4). Лактатната ацидоза е спешно медицинско състояние и трябва да се лекува в болница. Метформин подлежи на диализа с клирънс до 170 ml/min при добри хемодинамични условия. Следователно, хемодиализата може да бъде от полза за отстраняване на кумулиралия метформин при пациенти, при които се подозира предозиране на метформин.