EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml - Prolonged-release dispersion for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - EXPAREL 133 mg/10 ml
EXPAREL liposomal е показан (вж. точка 5.1):
-
при възрастни за блокада на брахиалния плексус или блокада на феморалния нерв за лечение на постоперативна болка;
-
при възрастни и деца на 6 или повече години като проводна анестезия за лечение на соматична постоперативна болка от хирургични рани с малък до среден размер.
EXPAREL liposomal трябва да се прилага в условия, където има на разположение обучен персонал и подходяща реанимационна апаратура за своевременно лечение на пациенти, при които има проява на неврологична или сърдечна токсичност.
Дозировка
Препоръчителната доза EXPAREL liposomal при възрастни и деца на 6 или повече години се определя на база следните фактори:
-
Размер на оперативното поле
-
Обем, необходим за обхващане на областта
-
Особености на отделния пациент
Не трябва да се превишава максималната доза 266 mg (20 ml неразреден лекарствен продукт).
Проводна анестезия (инфилтриране около хирургични рани с малък до среден размер)
-
При пациенти, подложени на бунионектомия, се прилагат общо 106 mg (8 ml) EXPAREL liposomal, като 7 ml сe инфилтрират в тъканите, около остеотомията, а 1 ml е инфилтриран в подкожната тъкан.
-
При пациенти, подложени на хемороидектомия, общо 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal се разреждат с 10 ml физиологичен разтвор, получените общо 30 ml се разделят на шест части по 5 ml, инжектират се чрез визуализиране на аналния сфинктер под формата на циферблат на часовник и по една част бавно се инфилтрира на всяко от четните числа, за да се получи проводна анестезия.
-
При педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години EXPAREL liposomal трябва да се прилага при доза 4 mg/kg (максималната да не надвишава 266 mg). EXPAREL liposomal може да се прилага или „както е“, или разреден с нормален (0,9 %) физиологичен разтвор, за да се увеличи обемът до крайна концентрация от 0,89 mg/ml (т.е. 1:14 обемно разреждане). Общият обем на разреждане ще зависи от дължината на разреза. Примери са дадени в точка 6.6.
Периферна нервна блокада (феморалния нерв и брахиалния плексус)
-
При пациенти, подложени на тотална колянна артропластика (TKA), общо 266 mg (20 ml)
EXPAREL liposomal се прилагат за блокада на феморалния нерв.
-
При пациенти, подложени на тотална раменна артропластика или възстановяване на ротаторния маншон, общо 133 mg (10 ml) EXPAREL liposomal се разреждат с 10 ml физиологичен разтвор за получаване на общ обем от 20 ml, и се прилагат за нервна блокада на брахиалния плексус.
Едновременно приложение с други локални анестетици
Токсичните ефекти на локалните анестетици са адитивни и тяхното едновременно приложение, като се вземе предвид дозата на локалния анестетик и удълженото освобождаване на EXPAREL liposomal, трябва да се извършва с повишено внимание, включително наблюдение за неврологични реакции и реакции от страна на сърдечносъдовата система, свързани със системната токсичност на локалните анестетици. Вижте точка 4.5.
EXPAREL liposomal е липозомен препарат и не трябва да се използва взаимозаменяемо с други лекарствени форми на бупивакаин. Бупивакаинов хидрохлорид (лекарствена форма с незабавно освобождаване) и EXPAREL liposomal могат да се прилагат едновременно в една и съща спринцовка, стига съотношението на дозата в милиграми на разтвора бупивакаин спрямо EXPAREL liposomal да не надвишава 1:2. Ако се приготвя смес, общото количество на използвания бупивакаин (EXPAREL liposomal + бупивакаинов HCl) не трябва да превишава 400 mg еквиваленти на бупивакаинов HCl при възрастни. За повече информация вижте
точка 4.4.
Специални популации
Старческа възраст (65 и повече години)
Трябва да се подхожда с внимание при избора на доза EXPAREL liposomal при пациенти в старческа възраст, тъй като е известно, че бупивакаин се екскретира основно чрез бъбреците и рискът от токсични реакции към бупивакаин може да бъде по-голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Не се налага коригиране на дозата, въпреки това не може да се изключи по- голяма чувствителност при някои по-възрастни индивиди (вж. точка 5.2).
Рискът от падания може да се увеличи при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Известно е, че бупивакаин или неговите метаболити се екскретират основно чрез бъбреците и рискът от токсични реакции може да бъде по-голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Когато се извършва избор на доза EXPAREL liposomal, нарушената бъбречна функция трябва да се вземе предвид (вж. точки 5.2).
Чернодробно увреждане
Бупивакаин, се метаболизира в черния дроб. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (скор 5-6 по скалата на Child-Pugh) или умерено чернодробно увреждане (скор 7-9 по скалата на Child-Pugh ). Данните са недостатъчни, за да се препоръча употребата на EXPAREL liposomal при пациенти с тежко (скор ≥10 по скалата на Child-Pugh) чернодробно увреждане (вж. точки 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на EXPAREL liposomal все още не са установени за приложение като проводна анестезия при деца на възраст от 1 до под 6 години, нито като нервна блокада при деца на възраст от 1 до под 18 години. Липсват данни.
EXPAREL liposomal не трябва да се използва при деца на възраст под 1 година, тъй като новородените и кърмачетата имат намалена способност да метаболизират анестетиците поради незрялост на чернодробната система.
Начин на приложение
EXPAREL liposomal е за приложение само чрез инфилтрация или периневрално приложение.
EXPAREL liposomal е предназначен само за еднократно приложение.
EXPAREL liposomal трябва да се инжектира бавно (обикновено 1 до 2 ml на всяко инжектиране) с честа аспирация, когато е клинично подходящо, за да се провери за наличие на кръв и да се сведе до минимум рискът от неволно интраваскуларно инжектиране.
EXPAREL liposomal трябва да се прилага с игла с размер 25 gauge или по-голям, за да се запази структурната цялост на частиците липозомен бупивакаин.
За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Свръхчувствителност към локални анестетици от амиден тип.
-
Парацервикална блокада в акушерската анестезия поради риск от фетална брадикардия или смърт.
-
Вътресъдово приложение.
-
Вътреставно приложение (вж. точка 4.4).
Ефикасността и безопасността не са установени при големи коремни, съдови и торакални хирургични операции.
Системна токсичност на локалните анестетици (Local anaesthetic systemic toxicity, LAST)
Тъй като съществува потенциален риск от тежки животозастрашаващи нежелани реакции, свързани с прилагането на бупивакаин, всеки продукт, съдържащ бупивакаин, трябва да се прилага в условия, където има на разположение обучен персонал и апаратура за незабавно лечение на пациенти, които показват данни за неврологична или сърдечна токсичност.
След инжектиране на бупивакаин трябва да се извършва внимателно и постоянно проследяване на сърдечносъдовите и дихателните (адекватност на вентилацията) жизнени показатели, и състоянието на съзнание на пациента. Безпокойство, тревога, несвързана реч, виене на свят, изтръпване и мравучкане на устата и устните, метален вкус, шум в ушите, замаяност, замъглено виждане, тремор, потрепване, депресия или сънливост могат да бъдат ранни предупредителни признаци на токсичност по отношение на централната нервна система.
Токсичните концентрации на локалните анестетици в кръвта потискат сърдечната проводимост и възбудимост, което може да доведе до атриовентрикуларна блокада, камерна аритмия и сърдечен арест, което може да бъде летално. Освен това токсичните концентрации на локалните анестетици в кръвта потискат контрактилитета на миокарда и причиняват периферна вазодилатация, което води до намаляване на сърдечния дебит и артериалното кръвно налягане.
Острите спешни случаи, дължащи се на неврологична или сърдечносъдова токсичност от локални анестетици, обикновено се свързват с високи плазмени концентрации, открити по време на терапевтична употреба на локални анестетици или поради неволно интраваскуларно инжектиране на разтвор на локален анестетик (вж. точки 4.9).
Многократното приложение на бупивакаин и други продукти, съдържащи амиди, може да доведе до значително повишаване на плазмените концентрации с всяка следваща доза поради бавно кумулиране на активното вещество или неговите метаболити, или поради бавно метаболитно разграждане. Толерантността към повишени концентрации в кръвта варира в зависимост от състоянието на пациента.
Потенциални случаи на LAST са наблюдавани при постмаркетингови условия. Въпреки че преобладаващата част с документирано време до поява са наблюдавани в рамките на по-малко от 1 час след приложение на EXPAREL liposomal, съобщава се за малък брой случаи с време до поява над 24 часа. Не е установена връзка между случаите на потенциална LAST с хирургична процедура или начин на приложение при EXPAREL liposomal, но повторно приложение на EXPAREL liposomal, предозиране или съпътстваща употреба с други локални анестетици може да увеличи риска от LAST (вж. точка 4.5).
Неврологични ефекти
Реакциите от страна на централната нервна система се характеризират с възбуда и/или депресия. Може да се появи безпокойство, тревога, виене на свят, шум в ушите, замъглено виждане или тремор, с възможност да се стигне до конвулсии. Възбудата обаче може да бъде преходна или да липсва, като депресията да е първата проява на нежелана реакция. Това може бързо да бъде последвано от сънливост, изпадане в безсъзнание и спиране на дишането. Други ефекти от страна на централната нервна система могат да включват гадене, повръщане, втрисане и свиване на зениците. Честотата на случаите на конвулсии, свързани с използването на локални анестетици, варира в зависимост от използваната процедура и приложената обща доза.
Неврологичните ефекти след проводна анестезия могат да включват продължителна анестезия, парестезии, слабост и парализа, всеки от които може да протече с бавно или непълно възстановяване, или да не настъпи такова.
Нарушаване на функциите на сърдечносъдовата система
Бупивакаин трябва да се използва с повишено внимание и при пациенти с нарушена функция на сърдечносъдовата система, тъй като при тях способността да компенсират функционалните промени, свързани с удължаване на атриовентрикуларната проводимост, предизвикани от тези лекарствени продукти, може да е по-слаба.
Чернодробно увреждане
Бупивакаин се метаболизира в черния дроб, така че трябва да се използва внимателно при пациенти с чернодробно заболяване. Пациентите с тежко чернодробно заболяване са изложени на по-голям риск от достигане на токсични плазмени концентрации поради неспособността им да метаболизират нормално локалните анестетици. Трябва да се има предвид необходимостта от засилено наблюдение за системна токсичност на локалните анестетици при пациенти с умерено до тежко чернодробно заболяване (вж. точки 5.2).
Бъбречно увреждане
Само 6 % от бупивакаин се екскретира непроменен в урината. Известно е, че метаболитите на бупивакаин се екскретират екстензивно през бъбреците. Екскрецията в урината се влияе от бъбречната перфузия и факторите, влияещи върху pH на урината. Подкиселяването на урината ускорява бъбречното елиминиране на локалните анестетици. Различните фармакокинетични параметри на локалните анестетици могат да бъдат значително променени от наличието на бъбречно заболяване, от факторите, повлияващи pH на урината и от бъбречния кръвoток. По този начин рискът от токсични реакции към този лекарствен продукт може да бъде по-голям при пациенти с нарушена бъбречна функция.
Алергични реакции
Алергичен тип реакции могат да се появят рядко в резултат на свръхчувствителност към локалния анестетик или към други съставки на лекарствената форма. Тези реакции се характеризират с признаци като уртикария, сърбеж, еритем, ангионевротичен оток (включително оток на ларинкса), тахикардия, кихане, гадене, повръщане, замаяност, синкоп, прекомерно изпотяване, повишена температура и възможни симптоми подобни на анафилактоидни реакции (включително тежка хипотония). За кръстосана чувствителност е съобщавано сред принадлежащите към групата на локалните анестетици от амиден тип.
Алергичните симптоми трябва да се лекуват симптоматично. Хондролиза
Вътреставните вливания на локални анестетици, включително EXPAREL liposomal, след артроскопски и други хирургични процедури са противопоказани (вж. точка 4.3). Има постмаркетингови съобщения за хондролиза при пациенти, получаващи такива инфузии.
Метхемоглобинемия
Съобщени са случаи на метхемоглобинемия във връзка с приложението на локални анестетици. Въпреки че всички пациенти са изложени на риск от метхемоглобинемия, деца под 6-месечна възраст и пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, вродена или идиопатична метхемоглобинемия, сърдечна или белодробна недостатъчност, или едновременна експозиция на средства с окислителни свойства или техните метаболити (вж. точка 4.5) са по-податливи на развитие на клинични прояви на заболяването. Ако при тези пациенти трябва да се използват локални анестетици, препоръчва се те да се наблюдават внимателно за симптоми и признаци на метхемоглобинемия.
Признаци и симптоми на метхемоглобинемия могат да се появят веднага или появата им да се забави няколко часа след експозицията, като се характеризират с цианотичен цвят на кожата и
необичаен цвят на кръвта. Нивата на метхемоглобин може да продължат да се повишават; затова е необходимо незабавно лечение за предотвратяване на по-сериозни нежелани реакции от страна на централната нервна система и сърдечносъдовата система, включително припадъци, кома, аритмии и смърт. Приемът на бупивакаин, както и на всеки друг лекарствен продукт с окислителни свойства, трябва да се прекрати. В зависимост от тежестта на симптомите, пациентите могат да се повлияят от поддържащи грижи (т.е. кислородна терапия, хидратация). По-тежките симптоми могат да изискват лечение с метиленово синьо, обменна трансфузия или хипербаричен кислород.
Предупреждения и предпазни мерки, специфични за EXPAREL liposomal
Различните лекарствени форми на бупивакаин не са биоеквивалентни, дори ако дозата в милиграми е една и съща. Затова е невъзможно преобразуването на дозата от които и да е други лекарствени форми на бупивакаин в EXPAREL liposomal и обратно. Не трябва да се прави заместване с други продукти, съдържащи бупивакаин.
Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на EXPAREL liposomal и бупивакаинов HCl, по-специално при приложение в силно кръвоснабдени зони, където се очаква по-висока системна абсорбция. Смесването на EXPAREL с други локални анестетици не е проучено при деца и не се препоръчва.
Използването на EXPAREL liposomal, последвано от други лекарствени форми на бупивакаин, не е проучвано в клинични изпитвания. На базата на клиничната ситуация обаче може да се прилага бупивакаинов хидрохлорид, като се вземат предвид съответните ФK профили и съображенията, свързани с отделния пациент. Както при всички локални анестетици лекарите трябва да оценяват риска от системна токсичност на локалните анестетици въз основа на общата доза по отношение на времето на приложение.
EXPAREL liposomal не е оценяван за следните приложения и следователно не се препоръчва при тези видове аналгезия или пътища на въвеждане:
-
епидурално
-
интратекално
EXPAREL liposomal не се препоръчва да се използва за блокада на феморалния нерв, ако ранната мобилизация и движение са част от плана за възстановяване на пациента (вж.
точка 4.7). При употреба на EXPAREL liposomal може да възникне загуба на сензорна и/или двигателна функция, но това е временно и степента на загуба и продължителността варират в зависимост от мястото на инжектиране и приложената доза. Както се вижда по време на клиничните изпитвания, всяка временна загуба на сензорна и/или двигателна функция може да продължи до 5 дни.
Помощни вещества с известно действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 21 mg натрий на 10 ml флакон и 42 mg натрий на 20 ml флакон, които са еквивалентни съответно на 1,1 % и 2,1 % от препоръчителния от Световната здравна организация (СЗО) максимален дневен прием 2 g натрий за възрастен.
Употреба на EXPAREL liposomal с други локални анестетици
При допълнително приложение на локални анестетици в рамките на 96 часа след приложение на EXPAREL liposomal, трябва да отчита общата експозиция на бупивакаин.
EXPAREL liposomal трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи други локални анестетици или активни вещества, структурно подобни на локалните анестетици
от амиден тип, напр. определени антиаритмични средства, като лидокаин и мексилетин, тъй като системните токсични ефекти са адитивни.
Други продукти, съдържащи бупивакаин
Влиянието върху фармакокинетичните и/или физикохимичните свойства на EXPAREL liposomal, когато се прилага едновременно с бупивакаинов HCl, зависи от концентрацията. Следователно бупивакаинов HCl може да се прилага едновременно в една и съща спринцовка, стига съотношението на дозата в милиграми на разтвора бупивакаинов HCl към EXPAREL liposomal да не надвишава 1:2. Общото количество на прилаганите едновременно бупивакаинов HCl и EXPAREL liposomal не трябва да превишава 400 mg еквиваленти на бупивакаинов HCl при възрастни (вж. точки 4.4 и 6.6).
Небупивакаинови локални анестетици
EXPAREL liposomal трябва да се смесва само с бупивакаин, тъй като е установено, че смесването с лидокаин, ропивакаин или мепивакаин предизвиква незабавно освобождаване на бупивакаин от мултивезикуларните липозоми на лекарство-доставящата система. Когато EXPAREL liposomal се смеси с лидокаин, лидокаинът се свързва с липозомите и води до незабавно изместване и освобождаване на бупивакаин. Това изместване може да бъде предотвратено като се подсигури прилагане на EXPAREL liposomal поне 20 минути след прилагане на лидокаин. Няма данни в подкрепа на прилагането на други локални анестетици преди приложението на EXPAREL liposomal.
Лекарствени продукти с окислителни свойства
Пациентите, на които се прилагат локални анестетици, могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на метхемоглобинемия, при едновременна експозиция на следните лекарствени продукти с окислителни свойства:
-
Нитрати/нитрити – нитроглицерин, нитропрусид, азотен оксид, двуазотен оксид
-
Локални анестетици – бензокаин, лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, тетракаин, прилокаин, прокаин, артикаин, ропивакаин
-
Антинеопластични лекарствени продукти – циклофосфамид, флутамид, расбуриказа, изофамид, хидроксиурея
-
Антибиотици – дапсон, сулфонамиди, нитрофурантоин, парааминосалицилова киселина
-
Антималарийни средства – хлорохин, примахин
-
Антиконвулсанти – фенитоин, натриев валпроат, фенобарбитал
-
Други лекарствени продукти – ацетаминофен, метоклопрамид, сулфонамиди (напр. сулфасалазин), хинин
Други лекарствени продукти
Когато се прилага локален антисептик като повидон-йод, мястото трябва да се остави да изсъхне, преди там да се приложи EXPAREL liposomal. Не трябва да се допуска EXPAREL liposomal да влиза в контакт с антисептици като разтвор на повидон-йод (вж. също точка 6.2).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на бупивакаин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). EXPAREL liposomal не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Бупивакаин и неговият метаболит, пипеколоксилидид, присъстват в ниски нива в кърмата. Няма налична информация за ефектите на лекарствения продукт при кърмачета на естествено хранене или ефекти на лекарствения продукт върху образуването на кърма. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението/не се приложи терапията с EXPAREL liposomal, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефектите на EXPAREL liposomal върху фертилитета.
Бупивакаин може да повлияе в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани предварително, че липозомна дисперсия на бупивакаин, може да причини временна загуба на сетивност или двигателна функция.
Потенциалната загуба на сензорна и/или двигателна функция при употребата на EXPAREL liposomal е временна и варира по степен и продължителност в зависимост от мястото на инжектиране, начина на приложение (т.е. проводна анестезия или блокада на нерв) и прилаганата доза и може да продължи до 5 дни, както се вижда от клиничните изпитвания.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции (≥ 5 %), свързани с EXPAREL liposomal в клиничните изпитвания, са дисгеузия (6,0 %) и орална хипестезия (6,5 %).
Най-важните сериозни нежелани реакции, свързани с EXPAREL liposomal, са системни токсични реакции. Системните токсични реакции обикновено се проявяват скоро след приложението на бупивакаин, но в някои случаи могат да се забавят. Тежката токсичност по отношение на централната нервна система вследствие приложение на EXPAREL liposomal може да доведе до конвулсии (< 0,001 % от постмаркетингови данни). Тежката сърдечна токсичност, дължаща се на EXPAREL liposomal, може да доведе до тежка дисритмия (0,7 % в клиничните изпитвания), тежка хипотония (0,7 % в клиничните изпитвания) и/или сърдечен арест (< 0,001 % от постмаркетингови данни).
Табличен списък на нежеланите реакции при възрастни
Нежеланите реакции при възрастни, свързани с EXPAREL liposomal от постмаркетинговото наблюдение, са представени по-долу в таблица 1 съгласно класификацията на MedDRA по системо-органни класове, и по честота. Категориите по честота се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Таблица на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при възрастни
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на имунната система | С неизвестна честота | Свръхчувствителност |
| Психични нарушения | Редки | Състояние на обърканост, тревожност |
| Чести | Дисгеузия |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на нервната система | Нечести | Двигателна дисфункция, загуба на сетивност,замаяност, сънливост, хипестезия, усещане за парене, главоболие |
| Редки | Синкоп, моноплегия, пресинкоп, летаргия | |
| С неизвестна честота | Припадък, парализа | |
| Нарушения на очите | Редки | Увреждане на зрението, замъглено виждане |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Редки | Диплакузис |
| Сърдечни нарушения | Нечести | Брадикардия, тахикардия |
| Редки | Предсърдно мъждене, тахиаритмия, синусова тахикардия | |
| С неизвестна честота | Сърдечен арест | |
| Съдови нарушения | Нечести | Хипотония |
| Редки | Хипертония, зачервяване | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Редки | Апнея, хипоксия, ателектаза, задух, орофарингеална болка |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Повръщане, запек, орална хипестезия, гадене |
| Редки | Хематохезия, дисфагия, абдоминална дистензия, коремен дискомфорт, коремна болка в горната част, диария, хиперсекреция на слюнчените жлези, сухотав устата, диспепсия, сърбеж в устата, орална парестезия | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Нечести | Уртикария, генерализиран сърбеж, пруритус, дразнене на кожата |
| Редки | Лекарствен дерматит, хиперхидроза, еритем, обрив, промяна в цвета на ноктите | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Нечести | Намалена подвижност, мускулна слабост, мускулни спазми, мускулни потрепвания, артралгия |
| Редки | Оток на ставите, болка в слабините, скованост на ставите, мускулно-скелетна болка в гръдния кош,болка в крайниците | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | С неизвестна честота | Задържане на урина |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Нечести | Пирексия |
| Редки | Периферен оток, несърдечна болка в гръдния кош, втрисане, усещане за горещина, болка на мястото наинжектиране, болка | |
| С неизвестна честота | Липса на ефикасност | |
| Изследвания | Нечести | Повишен креатинин в кръвта, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартатаминотрансфераза |
| Редки | Елевация на ST-сегмента на електрокардиограмата,повишени чернодробни ензими, увеличен брой на белите кръвни клетки | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Нечести | Контузия, оток вследствие на процедурата, падане |
| Редки | Мускулна травма, серома, раневи усложнени, еритем на мястото на разреза, процедурна болка | |
| С неизвестна честота | Системна токсичност при локалните анестетици (LAST) |
Табличен списък на нежеланите реакции при педиатричната популация
Нежеланите реакции, свързани с EXPAREL liposomal, при педиатрични пациенти, от клинични изпитвания и постмаркетинговото наблюдение, са представени по-долу в таблица 2 съгласно системо-органната класификация по MedDRA и по честота. Категориите по честота се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100),
редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2 Таблица на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при деца
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Анемия |
| Нарушения на имунната система | Чести | Свръхчувствителност |
| Психични нарушения | Чести | Тревожност |
| Нарушения на нервната система | Чести | Хипестезия, парестезия, усещане за парене, замаяност, дисгеузия и синкоп |
| С неизвестна честота | Сънливост | |
| Нарушения на очите | Чести | Увреждане на зрението, замъглено виждане |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Чести | Хипоакузис |
| Сърдечни нарушения | Много чести | Тахикардия |
| Чести | Брадикардия | |
| Съдови нарушения | Много чести | Хипотония |
| Чести | Хипертония | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Диспнея, тахипнея |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Повръщане, запек, гадене |
| Чести | Коремна болка, диария, орална хипестезия, диспепсия | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Сърбеж |
| Чести | Обрив | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Мускулни потрепвания |
| Чести | Мускулно-скелетна болка в гръдния кош, болка в крайниците, мускулна слабост, мускулни спазми | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Болка в гърдите, пирексия |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Чести | Забавено възстановяване от анестезия, сером, падане |
| С неизвестна честота | Системна токсичност на локалните анестетици (LAST) |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Съобщенията за предозиране с EXPAREL liposomal, прилаган самостоятелно или в комбинация с друг локален анестетик са редки. Системни токсични реакции, засягащи главно централната нервна система и сърдечносъдовата система, могат да се появят вследствие на високи концентрации на локални анестетици в кръвта. Приблизително 30 % от съобщенията за предозиране са свързани с нежелани реакции.
Признаците и симптомите на предозиране може да включват симптоми от страна на ЦНС (периорална парестезия, замаяност, дизартрия, обърканост, замъглено съзнание, сензорни и зрителни нарушения и евентуално конвулсии) и сърдечносъдови ефекти (които варират от хипертония и тахикардия до миокардна депресия, хипотония, брадикардия и асистолия).
Лечение при предозиране
При първите признаци на предозиране с локален анестетик трябва да се приложи кислород.
Първата стъпка в лечението на конвулсии, както и на хиповентилация или апнея, се състои в оказване на незабавна помощ за поддържане на проходимостта на дихателните пътища и асистирана или контролирана вентилация с кислород и система за подаване, позволяваща незабавно създаване на положително налягане в дихателните пътища с помощта на маска.
Веднага след въвеждането на тези мерки за вентилация трябва да се оцени адекватността на циркулацията, като се има предвид, че лекарствените продукти, използвани за лечение на конвулсии, понякога потискат циркулацията, когато се прилагат интравенозно. Ако конвулсиите продължат, въпреки адекватното респираторно подпомагане, и ако състоянието на кръвообращението позволява, интравенозно на малки стъпки могат да се прилагат ултра краткодействащ барбитурат (като тиопентал или тиамилал) или бензодиазепин (като диазепам). Поддържащото лечение на циркулаторна депресия може да изисква прилагане на течности за венозно вливане и, когато е подходящо, вазопресор, според клиничната ситуация (като ефедрин за усилване на контрактилната сила на миокарда).
Ако не бъдат лекувани незабавно както гърчовете, така и потискането на сърдечносъдовата система, това може да доведе до хипоксия, ацидоза, брадикардия, дисритмии и сърдечен арест. Ако се стигне до сърдечен арест, трябва да се въведат стандартни мерки за кардиопулмонална реанимация.
Ако след първоначално прилагане на кислород чрез маска възникне затруднение при поддържането на проходимостта на дихателните пътища или ако е показана продължителна поддържаща вентилация (асистирана или контролирана), може да бъде показана ендотрахеална интубация при използване на лекарствени продукти и техники.
При постмаркетнгови условия за лечение на някои случаи на предозиране се използва липидна емулсия.
Фармакологични свойства - EXPAREL 133 mg/10 ml
Фармакотерапевтична група: Анестетици, амиди, ATC код: N01BB01 Механизъм на действие
Бупивакаин химически и фармакологично принадлежи към групата на локалните анестетици от амиден тип. Той е хомолог на мепивакаин и е химически подобен на лидокаин.
Локалните анестетици блокират генерирането и провеждането на нервни импулси вероятно чрез повишаване на прага за електрическа възбудимост в нерва, чрез забавяне на разпространението на нервния импулс и чрез намаляване на скоростта на разпространение на акционния потенциал.
Фармакодинамични ефекти
Системната абсорбция на локални анестетици оказва влияние върху сърдечносъдовата и централната нервна системи. При концентрации в кръвта, постигнати с нормални терапевтични
дози и път на въвеждане, промените в сърдечната проводимост, възбудимост, рефрактерност, контрактилитет и периферна съдова резистентност са минимални. Токсичните концентрации в кръвта на локалните анестетици обаче намаляват сърдечната проводимост и възбудимост, което може да доведе до атриовентрикуларна блокада, камерни аритмии и сърдечен арест, което може да бъде летално. Освен това токсичните концентрации на локалните анестетици в кръвта потискат контрактилитета на миокарда и причиняват периферна вазодилатация, което води до намаляване на сърдечния дебит и артериалното кръвно налягане.
Плазмените нива на бупивакаин, при които има проява на токсичност, могат да варират. Въпреки, че се съобщава, че концентрации от 2000 до 4000 ng/ml предизвикват ранни субективни симптоми на токсичност на бупивакаин спрямо ЦНС, симптоми на токсичност са съобщавани при ниски нива като 800 ng/ml.
Клинична ефикасност и безопасност
Клинични проучвания, потвърждаващи ефикасността
Ефикасността на EXPAREL liposomal е оценена в четири двойнослепи, контролирани изпитвания, включващи 703 пациенти с умерена до тежка остра болка (интензивност на болката
≥ 4 по скала 0–10). Острата болка е оценена в продължение на 24 часа след бунионектомия, 48 часа след тотална раменна артропластика/възстановяване на ротаторния маншон и 72 часа след хемороидектомия и тотална колянна артропластика. От 703 пациенти, 352 са получили
лечение с EXPAREL liposomal, а 351 са получили плацебо. Полът на пациентите е в зависимост от типа на операцията (съотношение мъже/жени 329/374), средната възраст е 53,4 години (диапазон 18–88 години [23,2 % (n = 163) са ≥ 65 години и 6,3 % (n = 44) са ≥ 75 години (т.е. в старческа възраст)]), ИТМ 27,9 kg/m2 (диапазон 18,7–43,9), расата е предимно бяла (82,9 %).
Първичната крайна точка за всички основни проучвания е площта под кривата (AUC) на скора за интензивност на болката. Спасителна терапия за болка е била налична във всички проучвания и е била съобразена с вида на операцията и клиничната практика по време на провеждането на проучването.
Таблица 3 Обобщение на резултатите за основната крайна точка болка в проучвания фаза 3
| Проучване/Вид операция | EXPAREL liposomalДоза (n) / Контрола (n) | Първична крайна точка | Разлика в лечението (95 % ДИ) | p-стойностa |
| Обобщение на резултатите за основната крайна точка болка при проучвания за локална аналгезия | ||||
| Проводна анестезия/хемороидект омия | 266 mg (94)/плацебо(93) | AUC NRS-R0-72 | -61 (-90, -31) | <0,0001 |
| Проводна анестезия/ бунионектомия | 106 mg (97)/плацебо(96) | AUC NRS-R0-24 | -22 (-35, -10) | 0,0005 |
| Обобщение на резултатите за основната крайна точка болка при проучвания за регионална аналгезия | ||||
| Блокада на феморалния нерв/TKAb | 266 mg (92)/плацебо(91) | AUC NRS-R0-72 | -96,5 (-144, -49) | <0,0001 |
| Нервна блокада на брахиалния плексус/TSA/RCR | 133 mg (69)/плацебо(71) | AUC VAS0-48 | -118 (-151, -84) | <0,0001 |
a: неинфериорна р-стойност; б: Проучването на TKA е комбинирано проучване Фаза 2 (Част 1) и Фаза 3 (Част 2); тук са показани само резултати от Фаза 3.
AUC: площ под кривата (area under the curve); NRS-R: Числова оценъчна скала в покой (numeric rating scale at rest); TKA: тотална колянна артропластика (total knee arthroplasty); VAS: визуална аналогова скала (visual analogue scale); TSA: тотална раменна артропластика (total shoulder arthroplasty); RCR: възстановяване на ротаторния маншон (rotator cuff repair); (n): брой участници (number of subjects).
Таблица 4 Обобщение на резултатите за основната, свързана с употреба на опиоди, крайна точка в проучвания фаза 3
| Вид блокада/ Вид операция | EXPAREL liposomalДоза/Контрола | Употреба на опиоиди катоспасително лекарство | Участници, неупотребявали опиоиди |
| Обобщение на резултатите за основната, свързана с употреба на опиоиди, крайна точка при проучвания за локална аналгезия | |||
| Проводна анестезия/хемороидектомия | 266 mg/плацебо | Средно геометрична стойност на LS: 9,9 спрямо 18,2 ММЕ(45 % намаление на съотношението на най- малките квадрати (LS) на средните геометрични в продължение на 72 часа; р=0,0006) | Неупотребявали опиоиди в продължение на 72 часа:(26/94) в групата наEXPARELliposomal спрямо (9/93) в групата на плацебо (р=0,0007) |
| Проводна анестезия/ бунионектомия | 106 mg/плацебо | Средна стойност на LS3,8 спрямо 4,7 таблетки(19 % намаление на средния брой на таблетките Percocet (5 mg оксикодон/325 mg парацетамол), използвани в продължение на 24 часа; р=0,0077) | Неупотребявали опиоиди в продължение на 24 часа:(7/97) в групата наEXPARELliposomal спрямо (1/96) в групата на плацебо (р=0,040) |
| Обобщение на резултатите за основната, свързана с употреба на опиоиди, крайна точка при проучвания на регионална аналгезия | |||
| Блокада на феморалния нервa/TKA | 266 mg/плацебо | Средна геометрична стойност на LS: 93,2 спрямо 122,1 ММЕ(26% намаление на съотношението на най- малките квадрати (LS) на средните геометрични в продължение на 72 часа; р=0,0016) | В нито една група няма участници, неупотребявали опиоиди в продължение на 72 часа |
| Нервна блокада на брахиалния плексус/TSA/RCR | 133 mg/плацебо | Средна стойност на LS:25,0 спрямо 109,7 ММЕ(77 % намаление на съотношението на най- малките квадрати (LS) на средните геометрични в продължение на 48 часа; p<0,0001) | Неупотребявали опиоди в продължение на 48 часа:(9/69) в групата наEXPARELliposomal спрямо (1/71) в групата на плацебо (р=0,008) |
a: Проучването на TKA е комбинирано проучване Фаза 2 (Част 1) и Фаза 3 (Част 2).
TKA: тотална колянна артропластика (total knee arthroplasty); RCR: възстановяване на ротаторния маншон (rotator cuff repair); MME = метод на моментите (Methods-of-Moments); LS = най-малките квадрати (Least square).
От 1645 пациенти в клиничните проучвания с EXPAREL liposomal при проводна анестезия и периферан нервна блокада, 469 пациенти са били на възраст 65 или повече години, а
122 пациенти са били на 75 или повече години.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с EXPAREL liposomal в една или повече подгрупи на педиатричната популация при следоперативна аналгезия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Безопасността и фармакокинетиката на EXPAREL, когато се прилага като проводна анестезия при педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години, се подкрепя от данни от
проучване 319, отворено, многоцентрово проучване фаза 3 за оценка на EXPAREL, когато се прилага чрез инфилтриране при педиатрични участници на възраст от 12 до под 17 години, подложени на операция на гръбначния стълб (група 1, n = 61) и при педиатрични участници на възраст от 6 до под 12 години, подложени на операция на гръбначния стълб или на сърдечна операция (група 2, n = 34). В група 1 участниците са рандомизирани 1:1 да получат единична доза EXPAREL 4 mg/kg (максимум 266 mg) или от бупивакаин HCl 2 mg/kg (максимум 175 mg). В група 2 всички участници са получили единична доза EXPAREL 4 mg/kg (максимум 266 mg). Основната цел на проучването е да се оцени фармакокинетиката на EXPAREL при деца на 6 и повече години.
EXPAREL liposomal представлява бупивакаин, капсулиран в мултивезикуларна липозомна лекарство-доставяща система. След приложение бупивакаин се освобождава бавно от липозомите за продължителен период от време.
Абсорбция
При приложението на EXPAREL liposomal се установяват системни плазмени нива на бупивакаин в продължение на 96 часа след локална инфилтрация и в продължение на 120 часа след блокада на нерв. Като цяло при периферните нервни блокади е установено, че системните плазмени нива на бупивакаин се запазват по-дълго в сравнение с локалната инфилтрация.
Системните плазмени нива на бупивакаин след приложение на EXPAREL liposomal не са свързани с локална ефикасност. Скоростта на системната абсорбция на бупивакаин зависи от общата доза на приложеното лекарство, пътя на въвеждане и кръвоснабдяването на мястото на приложение.
Дескриптивни статистически данни за фармакокинетичните параметри на представителни дози EXPAREL liposomal при проводна анестезия и периферна нервна блокада при възрастни са представени съответно в Таблица 5 и Таблица 6.
Таблица 5 Обобщение на фармакокинетичните параметри за бупивакаин след приложение на единични дози EXPAREL liposomal чрез проводна анестезия при възрастни
| Параметри | Приложение на оперативното поле | |
| Бунионектомия106 mg (8 ml) | Хемороидектомия266 mg (20 ml) | |
| (N = 26) | (N = 25) | |
| Cmax (ng/ml) | 166 (92,7) | 867 (353) |
| Tmax (h) | 2 (0,5–24) | 0,5 (0,25–36) |
| AUC(0-t) (h•ng/ml) | 5864 (2038) | 16 867 (7868) |
| AUC(inf) (h•ng/ml) | 7105 (2283) | 18 289 (7569) |
| t½ (h) | 34 (17) | 24 (39) |
AUC0-t = площ под кривата плазмена концентрация спрямо време, от време 0 до времето на последната количествено измерима концентрация (the area under the plasma concentration-versus-time curve from time 0 to the time of the last quantifiable concentration); AUCinf = площта под кривата плазмена концентрация спрямо време, от време 0, екстраполирано до безкрайност (the area under the plasma concentration-versus-time curve from time 0 extrapolated to infinity);
Cmax = максимална плазмена концентрация (maximum plasma concentration); Tmax = време за достигане на Cmax (time to reach Cmax); t1/2 = привиден терминален полуживот на елиминиране (apparent terminal elimination half-life).
Таблица 6 Обобщение на фармакокинетичните параметри за бупивакаин след приложенине на еднократни дози EXPAREL liposomal чрез периферна нервна блокада при възрастни
| Параметри | Периферна нервна блокада (операция) | |||
| Блокада на феморалния нерв (Тотална колянна артропластика) | Нервна блокада на брахиалния плексус(Тотална раменна артропластика) | |||
| 133 mg (10 ml) | 266 mg (20 ml) | 133 mg (10 ml) | 266 mg (20 ml) | |
| (N = 19) | (N = 21) | (N = 32) | (N = 32) | |
| Cmax (ng/ml) | 282 (127) | 577 (289) | 209,35 (121) | 460,93 (188) |
| Cmax (ng/ml) | 282 (127) | 577 (289) | 209,35 (121) | 460,93 (188) |
| Tmax (h) | 72 | 72 | 48 | 49 |
| AUC(0-t)(h•ng/ml) | 11 878 (7 870) | 22 099 (11 137) | 11 426,28 (7855) | 28 669,07 (13 205) |
| AUC(inf) (h•ng/ml) | 18 452 (12 092) | 34 491 (5297) | 12 654,57 (8031) | 28 774,03 (13 275) |
| t½ (h) | 29,0 (24) | 18,2 (6.) | 11 (4) | 15 (6) |
AUC0-t = площ под кривата плазмена концентрация спрямо време, от време 0 до времето на последната количествено измерима концентрация (the area under the plasma concentration-versus-time curve from time 0 to the time of the last quantifiable concentration); AUCinf = площта под кривата плазмена концентрация спрямо време, от време 0, екстраполирано до безкрайност (the area under the plasma concentration-versus-time curve from time 0 extrapolated to infinity);
Cmax = максимална плазмена концентрация (maximum plasma concentration); Tmax = време за достигане на Cmax (time to reach Cmax); t1/2 = привиден терминален полуживот на елиминиране (apparent terminal elimination half-life).
Разпределение
При EXPAREL liposomal бупивакаин се освобождава от липозомната матрица чрез сложен механизъм, включващ реорганизация на бариерните липидни мембрани и последваща дифузия на лекарството през продължителен период от време. След като бупивакаин е освободен от EXPAREL liposomal и е абсорбиран в системното кръвообращение се очаква разпределението на бупивакаин да бъде същото, както при лекарствената форма разтвор на бупивакаин HCl.
Бупивакаин се разпределя в известна степен във всички телесни тъкани, като високи концентрации се откриват в органи с добра перфузия като черен дроб, бели дробове, сърце и мозък. Скоростта и степента на дифузия се определят от степента на свързване с плазмените протеини, степента на йонизация и степента на разтворимост на липидите. Бупивакаин има висок капацитет за свързване с протеини (95 %) предимно с α1-кисел гликопротеин, а също и с албумин при по-високи концентрации. Свързването на бупивакаин с плазмените протеини зависи от концентрацията. В литературата има данни, че след i.v. (интравенозно) приложение на бупивакаин коефициентът на чернодробна екстракция е 0,37. Обемът на разпределение на бупивакаин в стационарно състояние от 73 l.
Метаболизъм
Локалните анестетици от амиден тип, като бупивакаин, се метаболизират главно в черния дроб чрез конюгиране с глюкуронова киселина. Бупивакаин се метаболизира в значителна степен, за което свидетелствува минималното количество на основното лекарство в урината.
Пипеколилксилидин (PPX) е основният метаболит на бупивакаин; приблизително 5 % от бупивакаин се превръща в PPX. Установено е чрез използване на чернодробни микрозоми, че основният чернодробен ензим, отговорен за образуването на РРХ е CYP3A4, въпреки че CYP2C19 и CYP2D6 могат да имат незначителна роля. Хидроксилирането на ароматния пръстен също е основен път на метаболизъм, водещ до образуването на незначителни метаболити. Предполага се, че липидните компоненти на липозомата преминават през подобен път на метаболизъм като естествените липиди в организма.
Елиминиране
Бъбрекът е основният екскреторен орган за повечето локални анестетици и техните метаболити. Само 6 % от бупивакаин се екскретира непроменен в урината. Различните фармакокинетични параметри на локалните анестетици могат да бъдат значително променени от наличието на бъбречно заболяване, фактори, влияещи върху pH на урината и бъбречния кръвоток. Като имат предвид това, клиницистите трябва да проявяват повишено внимание при прилагане на каквито и да е локални анестетици при пациенти с бъбречно заболяване, включително EXPAREL liposomal. От популационните фармакокинетични модели, базирани на клинични проучвания на EXPAREL liposomal, привидният клирънс варира от 22,9 l/h при проучвания на инфилтрация на рани до 10,6 l/h при регионална аналгезия и поради flip-flop кинетиката той отразява скоростта на абсорбция.
Специални популации
Педиатрична популация
Фармакокинетичният профил на бупивакаин след приложение на EXPAREL като единична доза за проводна анестезия е сходен при педиатрични и възрастни участници при съответстващи хирургични процедури. Обобщение на фармакокинетичните параметри на бупивакаин, когато EXPAREL се прилага като проводна анестезия при процедури на гръбначния стълб или кардиоторакални процедури при педиатрични пациенти на възраст 6 или повече години, е дадено в таблица 7.
Taблица 7 Обобщение на фармакокинетичните параметри на бупивакаин при
EXPAREL и бупивакаин HCl
| Проучване№ | Популация | Проучвано лекарство (доза) | Обща Cmax(ng/ml) | Общо Tmax(h) | AUC (0-t)(ng*h/ml) | AUC (0-inf)(ng*h/ml) |
| Средно (SD) | Медиана (мин., макс.) | Средно (SD) | Средно (SD) | |||
| Процедури на гръбначния стълб | ||||||
| 319 | Група 1: 12 дo<17 години (N = 16) | EXPAREL4 mg/kg | 357 (121) | 1,1(0,3; 26,1) | 9 043 (3 763) | 14 246 (9 119) |
| Група 1: 12 дo<17 години (N = 15) | Бупивакаин2 mg/kg | 564 (321) | 0,9(0,3; 2,5) | 5 233 (2 538) | 5 709 (3 282) | |
| Група 2: 6 дo<12 години (N = 2) | EXPAREL4 mg/kg | 320 (165) | 7,4(2,4; 12,3) | 10 250(5 957) | 11 570 (7 307) | |
| Кардиоторакални процедури | ||||||
| 319 | Група 2: 6 дo<12 години (N = 21) | EXPAREL4 mg/kg | 447 (243) | 22,7(0,2; 54,5) | 16 776(7 936) | 26 164 (28 038) |
Старческа възраст
При популационни фармакокинетични модели въз основа на блокада на нерв и инфилтрация на рана при клинични проучвания се наблюдава приблизително 29% понижаване на клирънса при пациенти в старческа възраст, което не се счита за клинично значимо.
Чернодробно увреждане
Различните фармакокинетични параметри на локалните анестетици могат да бъдат значително променени от наличието на чернодробно заболяване. В проучване за приложение на EXPAREL liposomal при пациенти с леко до умерено чернодробно заболяване е установено, че не се изисква коригиране на дозата при тези пациенти. Въз основа на това, което е известно за локалните анестетици от амиден тип, като бупивакаин, клиницистите трябва да имат предвид, че пациентите с чернодробно заболяване, особено тези с тежко чернодробно заболяване, могат да бъдат в по-голяма степен предразположени към проява на потенциалните токсични ефекти на локалните анестетици от амиден тип.
Бъбречно увреждане
При популационен ФК анализ на данните от клинично изпитване на EXPAREL liposomal при блокада на нерв и проводна анестезия не е установено лекото или умерено бъбречно увреждане да има влияние върху ефекта. EXPAREL liposomal не е проучван при участници с тежко бъбречно увреждане.
Популационна фармакокинетика
Въз основа на популационния ФK анализ при периферна нервна блокада възрастта, полът, телесното тегло и расата нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на EXPAREL liposomal.
