Lorviqua 100 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Lorviqua 100 mg
Lorviqua, като монотерапия, е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC), положителен за киназа на анапластичeн лимфом (ALK), които преди това не са лекувани с инхибитор на ALK.
Lorviqua, като монотерапия, е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал NSCLC, положителен за ALK, чието заболяване е прогресирало след:
-
алектиниб или церитиниб като първа линия на лечение с ALK тирозинкиназен инхибитор (TKI), или
-
кризотиниб и поне още един ALK TKI.
Лечението с лорлатиниб трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в употребата на
противоракови лекарствени продукти.
Откриването на ALK-положителен NSCLC е необходимо за избор на пациентите за лечение с лорлатиниб, тъй като те са единствените пациенти, при които е доказана полза. Оценката на ALK-положителността при NSCLC трябва да се извърши от лаборатории с доказан опит при използването на конкретната технология, която се прилага. Неправилното извършване на теста може да доведе до ненадеждни резултати от теста.
Дозировка
Препоръчителната доза е 100 mg лорлатиниб, приемани перорално веднъж дневно.
Продължителност на лечението
Лечението с лорлатиниб трябва да се продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Закъснение на приема или пропуснати дози
Ако бъде пропусната доза Lorviqua, то тя трябва да бъде приета възможно най-скоро, след като пациентът се сети, освен ако не остават по-малко от 4 часа до следващата доза, като в този случай пациентът не трябва да приема пропуснатата доза. Пациентите не трябва да приемат
2 дози едновременно, за да компенсират пропусната доза.
Промени на дозата
Прекъсване на приема или намаление на дозата може да са необходими въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. Нивата на намаление на дозата на лорлатиниб са обобщени по-долу:
-
Първо намаление на дозата: 75 mg, приемани перорално веднъж дневно
-
Второ намаление на дозата: 50 mg, приемани перорално веднъж дневно
Приемът на лорлатиниб трябва да се прекрати окончателно, ако пациентът не може да понесе доза от 50 mg, приемана перорално веднъж дневно.
Препоръки за промени на дозата при токсичност и при пациенти, развиващи атриовентрикуларен блок (AV), са предоставени в таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителни промени на дозата на лорлатиниб при нежелани реакции
Нежелана реакцияа Дозиране на лорлатиниб Хиперхолестеролемия или хипертриглицеридемия Лека хиперхолестеролемия(холестерол между горната граница на нормата (ULN) и 300 mg/dl, или между ULN и 7,75 mmol/l)ИЛИУмерена хиперхолестеролемия (холестерол между 301 и 400 mg/dl или между 7,76 и 10,34 mmol/l)ИЛИЛека хипертриглицеридемия (триглицериди между 150 и 300 mg/dlили 1,71 и 3,42 mmol/l) ИЛИУмерена хипертриглицеридемия (триглицериди между 301 и 500 mg/dlили 3,43 и 5,7 mmol/l) Започнете или променете започнатата липидопонижаваща терапияб съгласно съответната кратка характеристика на продукта; продължете приема на лорлатиниб при същата доза. Тежка хиперхолестеролемия(холестерол между 401 и 500 mg/dl или между 10,35 и 12,92 mmol/l)ИЛИТежка хипертриглицеридемия (триглицериди между 501 и 1 000 mg/dlили 5,71 и 11,4 mmol/l) Започнете липидопонижаваща терапияб; ако понастоящем се прилага такава, повишете дозата ѝб съгласно съответната кратка характеристика на продукта или преминете към нова липидопонижаваща терапияб. Продължете приема на лорлатиниб при същата доза без прекъсване. Животозастрашаваща хиперхолестеролемия(холестерол над 500 mg/dl или над 12,92 mmol/l)ИЛИЖивотозастрашаваща хипертриглицеридемия(триглицериди над 1 000 mg/dl или над 11,4 mmol/l) Започнете липидопонижаваща терапияб или повишете дозата ѝб съгласно съответната кратка характеристика на продукта или преминете към нова липидопонижаваща терапияб. Временно прекратете приема на лорлатиниб до възстановяване на хиперхолестеролемията и/или хипертриглицеридемията до умерена или лека степен.Възобновете приема на лорлатиниб при същата доза, като приложите максимална доза липидопонижаваща терапияб съгласно съответната кратка характеристика на продукта.Ако тежката хиперхолестеролемия и/или хипертриглицеридемия се появят отново, въпреки прилагането на максимална доза липидопонижаваща терапияб, съгласно съответната кратка характеристика на продукта,намалете дозата лорлатиниб до първо намалено дозово ниво. Нежелана реакцияа Дозиране на лорлатиниб Ефекти върху централната нервна система (ЦНС) (включват психотични ефекти и промени в когнитивните способности, настроението, психичното състояние или говора) Степен 2: умерена ИЛИСтепен 3: тежка Временно прекратете приема до токсичност, по-ниска или равна на степен 1. След това възобновете приема на лорлатиниб припърво намалено дозово ниво. Степен 4: животозастрашаваща/показана е спешна интервенция Прекратете окончателно лорлатиниб. Повишение на липаза/амилаза Степен 3: тежка ИЛИСтепен 4: животозастрашаваща/показана е спешна интервенция Временно прекратете приема на лорлатиниб до възстановяване на стойностите на липазата или амилазата до изходните нива. След това възобновете приема на лорлатиниб припърво намалено дозово ниво. Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит Степен 1: лека ИЛИСтепен 2: умерена Временно прекратете приема на лорлатиниб до отзвучаване на симптомите до изходното ниво и обмислете започването на кортикостероиди.Възобновете приема на лорлатиниб при първо намалено дозово ниво.Прекратете окончателно лорлатиниб, ако ИББ/пневмонит се появи отново или не отзвучи 6 седмици след спиране на лорлатиниб и лечениесъс стероиди. Степен 3: тежка ИЛИСтепен 4: животозастрашаваща/показана е спешна интервенция Прекратете окончателно приема на лорлатиниб. Удължаване на PR интервала/атриовентрикуларен (AV) блок AV блок първа степен: асимптоматичен Продължете приема при същата доза лорлатиниб без прекъсване. Обмислете ефектите на съпътстващите лекарствени продукти и оценете и коригирайте електролитния дисбаланс, който може да удължи PR интервала. Мониторирайте внимателно ЕКГ/симптомите, потенциалносвързани с AV блок. AV блок първа степен: симптоматичен Временно прекратете приема на лорлатиниб. Обмислете ефектите на съпътстващите лекарствени продукти и оценете и коригирайте електролитния дисбаланс, който може да удължи PR интервала. Мониторирайте внимателно ЕКГ/симптомите, потенциално свързани сAV блок. Ако симптомите отзвучат, възобновете приема на лорлатиниб при първо намалено дозовониво. Нежелана реакцияа Дозиране на лорлатиниб AV блок втора степен асимптоматичен Временно прекратете приема на лорлатиниб. Обмислете ефектите на съпътстващите лекарствени продукти и оценете и коригирайте електролитния дисбаланс, който може да удължи PR интервала. Мониторирайте внимателно ЕКГ/симптомите, потенциално свързани сAV блок. Ако следващата ЕКГ не покаже AV блок от втора степен, възобновете приема налорлатиниб при първо намалено дозово ниво. AV блок втора степен симптоматичен Временно прекратете приема на лорлатиниб. Обмислете ефектите на съпътстващите лекарствени продукти и оценете и коригирайте електролитния дисбаланс, който може да удължи PR интервала. Насочете за кардиологично наблюдение и мониториране. Ако симптоматичният AV блок персистира, обмислете поставяне на пейсмейкър. Ако симптомите иAV блокът от втора степен отзвучат или пациентът премине към асимптоматичен AV блок от първастепен, възобновете приема на лорлатиниб при първо намалено дозово ниво. Пълен AV блок Временно прекратете приема на лорлатиниб. Обмислете ефектите на съпътстващите лекарствени продукти и оценете и коригирайте електролитния дисбаланс, който може да удължи PR интервала. Насочете за кардиологично наблюдение и мониториране. При тежки симптоми, свързани с AV блок, може да е показано поставянето на пейсмейкър. Ако AV блокът не отзвучи, може да се обмисли поставянето на постоянен пейсмейкър.Ако бъде поставен пейсмейкър, възобновете приема на лорлатиниб при пълна доза. Ако не е поставен пейсмейкър, възобновете приема на лорлатиниб при първо намалено дозово ниво, самослед като симптомите отзвучат и PR интервалът стане по-малък от 200 msec. Хипертония Степен 3 (СКН, по-високо или равно на 160 mmHg, или ДКН, по-високо или равно на 100 mmHg; показана е медицинска интервенция; показано е повече от едно антихипертензивно лекарство или по-интензивна терапия, отколкото преди това) Временно прекратете приема на лорлатиниб до възстановяване до степен 1 или по-ниска (СКН под 140 mmHg и ДКН под 90 mmHg), след което възобновете лорлатиниб при същата доза.Ако хипертония степен 3 се появи отново, временно прекратете приема на лорлатиниб до възстановяване до степен 1 или по-ниска и възобновете приема при намалена доза.Ако с оптимално медицинско лечение не може дасе постигне адекватен контрол на хипертонията, прекратете окончателно лорлатиниб. Нежелана реакцияа Дозиране на лорлатиниб Степен 4 (животозастрашаващи последици, показана е спешна интервенция) Временно прекратете приема на лорлатиниб до възстановяване до степен 1 или по-ниска и възобновете приема при намалена доза или прекратете окончателно приема на лорлатиниб.Ако хипертония степен 4 се появи отново, прекратете окончателно приема на лорлатиниб. Хипергликемия Степен 3 ИЛИСтепен 4 (персистираща хипергликемия над 250 mg/dl въпреки оптимална антихипергликемична терапия) Временно прекратете приема на лорлатиниб до постигане на адекватен контрол на хипергликемията, след което възобновете лорлатиниб при следващата по-ниска доза.Ако с оптимално медицинско лечение не може да се постигне адекватен контрол на хипергликемията, прекратете окончателно лорлатиниб. Други нежелани реакции Степен 1: лека ИЛИСтепен 2: умерена Обмислете да не се променя дозата или да се намали до първо намалено дозово ниво, в зависимост от клиничните показания. По-висока или равна на степен 3: тежка Временно прекратете приема на лорлатиниб до отзвучаване на симптомите до степен, по-ниска или равна на степен 2, или до изходното ниво.След това възобновете приема на лорлатиниб при първо намалено дозово ниво. Съкращения: ЦНС = централна нервна система; CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития; ДКН = диастолно кръвно налягане; ЕКГ = електрокардиограма;
HMG CoA = 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим A; NCI = Национален онкологичен институт; СКН = систолно кръвно налягане; ULN = горна граница на нормата.
а Степента е базирана на класификациите на Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).
б Липидопонижаващата терапия може да включва: инхибитор на HMG CoA редуктаза, никотинова киселина, производни на фибриновата киселина или етилови естери на омега-3 мастни киселини.
Мощни инхибитори на цитохром P-450 (CYP) 3A4/5
Едновременната употреба на лорлатиниб с лекарствени продукти, които са мощни инхибитори на CYP3A4/5, и продукти, съдържащи сок от грейпфрут, може да повиши плазмените концентрации на лорлатиниб. Трябва да се обмисли алтернативен съпътстващ лекарствен продукт с по-малък потенциал за инхибиране на CYP3A4/5 (вж. точка 4.5). Ако трябва да се прилага едновременно мощен CYP3A4/5 инхибитор, началната доза на лорлатиниб от 100 mg веднъж дневно трябва да бъде намалена на 75 mg веднъж дневно (вж. точки 4.5 и 5.2). Ако едновременната употреба на мощен CYP3A4/5 инхибитор бъде прекратена, приемът на лорлатиниб трябва да продължи с дозата, използвана преди започване на мощния CYP3A4/5 инхибитор след период на очистване от 3 до 5 полуживота на мощния CYP3A4/5 инхибитор.
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
Поради ограничените данни за тази популация не могат да бъдат направени препоръки за дозиране при пациентите на възраст 65 и повече години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция и леко до умерено бъбречно увреждане [абсолютна изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR):
≥ 30 ml/min]. Препоръчва се намалена доза лорлатиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане (абсолютна eGFR < 30 ml/min), напр. начална доза 75 mg, приемана перорално веднъж дневно (вж. точка 5.2). Няма налична информация за пациенти на бъбречна диализа.
Чернодробно увреждане
Не се препоръчват корекции на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Препоръчва се намалена начална доза лорлатиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане (класС по Child-Pugh) от 100 mg до 50 mg перорално веднъж дневно (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на лорлатиниб при педиатрични пациенти под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Lorviqua е предназначен за перорално приложение.
Пациентите трябва да бъдат съветвани да приемат дозата лорлатиниб приблизително по едно и също време всеки ден със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетките трябва да се поглъщат цели (не трябва да се дъвчат, разтрошават или разделят преди поглъщане). Таблетките не трябва да се поглъщат, ако са счупени, напукани или целостта им е нарушена по някакъв друг начин.
Хиперлипидемия
Употребата на лорлатиниб се свързва с повишения на серумния холестерол и триглицеридите (вж. точка 4.8). Медианата на времето от появата на сериозно повишаване на серумния холестерол и триглицеридите е съответно 201 дни (диапазон: 29 до 729 дни) и 127 дни (диапазон: 15 до 1 367 дни). Серумният холестерол и триглицеридите трябва да се мониторират преди започване на лечение с лорлатиниб, 2, 4 и 8 седмици след започване на лечение с лорлатиниб и редовно след това. Започнете или повишете дозата на лекарствените продукти за понижаване на липидите, ако е показано (вж. точка 4.2).
Ефекти върху централната нервна система
Наблюдавани са ефекти върху централната нервна система (ЦНС) при пациентите, получаващи лорлатиниб, включително психотични ефекти и промени в когнитивната функция, настроението, психичното състояние или говора (вж. точка 4.8). Може да е необходима промяна на дозата или прекратяване на приема при тези пациенти, при които се наблюдават ефекти върху ЦНС (вж. точка 4.2).
Атриовентрикуларен блок
Лорлатиниб е проучен при популация пациенти, от която са изключени пациентите с AV блок втора или трета степен (освен ако не е имплантиран пейсмейкър) или какъвто и да е AV блок с
PR интервал > 220 msec. Съобщава се за удължаване на PR интервал и AV блок при пациентите, получаващи лорлатиниб (вж. точка 5.2). Мониторирайте чрез електрокардиограма (ЕКГ) преди започване на лорлатиниб и месечно след това, особено при пациентите със заболявания, предразполагащи към поява на клинично значими сърдечни събития. Може да е необходима промяна на дозата при тези пациенти, при които се наблюдава развитие на
AV блок (вж. точка 4.2).
Намаление на левокамерната фракция на изтласкване
Съобщава се за намаление на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF) при пациенти, получаващи лорлатиниб, които имат оценка на LVEF на изходното ниво и поне една оценка за проследяване. Въз основа на наличните данни от клинични проучвания не може да се определи причинно-следствена връзка между промените в сърдечния контрактилитет и лорлатиниб. При пациентите със сърдечни рискови фактори и тези със заболявания, които могат да окажат влияние върху LVEF, трябва да се обмисли сърдечно мониториране, включително оценка на LVEF на изходното ниво и по време на лечението. Трябва да се обмисли сърдечно мониториране, включително оценка на LVEF, при пациентите, които развият съответни сърдечни признаци/симптоми по време на лечение.
Повишение на липаза и амилаза
Наблюдавано е повишение на липазата и/или амилазата при пациентите, получаващи лорлатиниб (вж. точка 4.8). Медианата на времето от появата на повишение на серумната липаза и амилаза е съответно 169 дни (диапазон: 1 до 1 755 дни) и 158 дни (диапазон: 1 до
1 932 дни).
Трябва да се има предвид рискът от панкреатит при пациентите, получаващи лорлатиниб, поради съпътстваща хипертриглицеридемия и/или потенциален вътрешен механизъм.
Пациентите трябва да се мониторират за повишения на липаза и амилаза преди започване на лечението с лорлатиниб и редовно след това, в зависимост от клиничните показания
(вж. точка 4.2).
Интерстициална белодробна болест/пневмонит
Наблюдавани са тежки или животозастрашаващи белодробни нежелани реакции, съответстващи на интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит, при лечение с лорлатиниб (вж. точка 4.8). При всеки пациент, при който се наблюдава влошаване на дихателните симптоми, показателни за ИББ/пневмонит (напр. диспнея, кашлица и треска), трябва да се направи своевременна оценка за ИББ/пневмонит. Лорлатиниб трябва да бъде спрян и/или окончателно прекратен въз основа на тежестта (вж. точка 4.2).
Хипертония
При пациенти, получаващи лорлатиниб, се съобщава хипертония (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да е под контрол преди започване на лорлатиниб. Кръвното налягане трябва да се мониторира след 2 седмици и най-малко веднъж месечно след това по време на лечение с лорлатиниб. Лорлатиниб трябва да бъде временно прекратен и възобновен при намалена доза или окончателно прекратен въз основа на тежестта (вж. точка 4.2).
Хипергликемия
При пациенти, получаващи лорлатиниб, се наблюдава хипергликемия (вж. точка 4.8). Серумната глюкоза на гладно трябва да бъде оценена преди започване на лорлатиниб и да се мониторира периодично след това в съответствие с националните ръководства. Лорлатиниб трябва да бъде временно прекратен и възобновен при намалена доза или окончателно прекратен въз основа на тежестта (вж. точка 4.2).
Лекарствени взаимодействия
В проучване, проведено при здрави доброволци, едновременната употреба на лорлатиниб и рифампин, мощен CYP3A4/5 индуктор, се свързва с повишение на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST) без повишение на общия билирубин и алкална фосфатаза (вж. точка 4.5). Едновременната употреба на мощен CYP3A4/5 индуктор е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.5). Не са наблюдавани клинично значими промени в резултатите от изследванията на чернодробната функция при здрави доброволци след прием на комбинация от лорлатиниб и умерения индуктор на CYP3A4/5 модафинил (вж. точка 4.5).
Едновременното приложение на лорлатиниб със CYP3A4/5 субстрати с тесен терапевтичен индекс, включително, но не само алфентанил, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, хормонални контрацептиви, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, трябва да се избягва, тъй като концентрацията на тези лекарствени продукти може да бъде понижена от лорлатиниб (вж. точка 4.5).
Фертилитет и бременност
По време на лечението с лорлатиниб и поне 14 седмици след последната доза, пациентите от мъжки пол, които имат партньорки с детероден потенциал, трябва да използват ефективна контрацепция, включително презерватив, а мъжете с бременни партньорки трябва да използват презервативи (вж. точка 4.6). Фертилитетът при мъжете може да бъде компрометиран по време на лечението с лорлатиниб (вж. точка 5.3). Преди лечението мъжете трябва да потърсят съвет относно ефективното запазване на фертилитета. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато получават лорлатиниб. Необходим е високоефективен нехормонален метод на контрацепция при пациентките по време на лечението с лорлатиниб, тъй като лорлатиниб може да доведе до неефективност на хормоналните контрацептиви (вж. точки 4.5 и 4.6). Ако хормоналният метод на контрацепция не може да бъде избегнат, тогава трябва да се използва презерватив в комбинация с хормоналния метод.
Ефективната контрацепция трябва да бъде продължена поне 35 дни след завършване на лечението (вж. точка 4.6). Не е известно дали лорлатиниб повлиява женския фертилитет.
Лактозна непоносимост
Този лекарствен продукт съдържа лактоза като помощно вещество. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, общ лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка от 25 mg или 100 mg. Пациенти на диета с ниско съдържание на натрий трябва да бъдат информирани, че този продукт практически не съдържа натрий.
Фармакокинетични взаимодействия
In vitro данните показват, че лорлатиниб се метаболизира основно чрез CYP3A4 и уридин дифосфат глюкуронилтрансфераза (UGT)1A4, с незначително участие на CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.
Ефекти на лекарствени продукти върху лорлатиниб
CYP3A4/5 индуктори
Рифампин, силен индуктор на CYP3A4/5, приложен при перорална доза от 600 mg веднъж
дневно в продължение на 12 дни, намалява средната площ под кривата концентрация-време (AUCinf) на лорлатиниб с 85% и Cmax със 76% при единична перорална доза от 100 mg лорлатиниб при здрави доброволци; наблюдавани са също повишения на AST и ALT. Едновременното приложение на лорлатиниб със силни CYP3A4/5 индуктори (напр. рифампицин, карбамазепин, ензалутамид, митотан, фенитоин и жълт кантарион) може да понижи плазмените концентрации на лорлатиниб. Съпътстващото приложение на мощен CYP3A4/5 индуктор с лорлатиниб е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.4). Не са наблюдавани клинично значими промени в резултатите от изследванията на чернодробната функция след приложение на комбинация от единична перорална доза 100 mg лорлатиниб и умерения индуктор на CYP3A4/5 модафинил (400 mg веднъж дневно за 19 дни) при здрави доброволци. Едновременната употреба на модафинил няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на лорлатиниб.
CYP3A4/5 инхибитори
Итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4/5, приложен при перорална доза от 200 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни, намалява средната AUCinf на лорлатиниб с 42% и Cmax с 24% при единична перорална доза от 100 mg лорлатиниб при здрави доброволци. Едновременното приложение на лорлатиниб със силни CYP3A4/5 инхибитори (напр. боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в комбинация с ритонавир и омбитасвир и/или дазабувир, и ритонавир в комбинация с елвитегравир, индинавир, лопинавир или типранавир) може да повиши плазмените концентрации на лорлатиниб. Продуктите, съдържащи грейпфрут, също може да повишат плазмените концентрации на лорлатиниб и трябва да се избягват. Трябва да се обмисли алтернативен едновременен лекарствен продукт с по-малък потенциал за инхибиране на CYP3A4/5. Ако трябва да се прилага едновременно силен CYP3A4/5 инхибитор, се препоръчва намаляване на дозата на лорлатиниб (вж. точка 4.2).
Ефекти на лорлатиниб върху други лекарствени продукти
CYP3A4/5 субстрати
In vitro проучванията показват, че лорлатиниб е зависим от времето инхибитор, както и индуктор на CYP3A4/5. Лорлатиниб 150 mg перорално веднъж дневно за 15 дни понижава AUCinf и Cmax на единична перорална доза от 2 mg мидазолам (чувствителен CYP3A субстрат) със съответно 61% и 50%; следователно лорлатиниб е умерен CYP3A индуктор. Поради това едновременното приложение на лорлатиниб със CYP3A4/5 субстрати с тесен терапевтичен индекс, включително, но не само алфентанил, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, хормонални контрацептиви, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, трябва да се избягва, тъй като концентрацията на тези лекарствени продукти може да бъде понижена от лорлатиниб (вж. точка 4.4).
CYP2B6 субстрати
Лорлатиниб 100 mg веднъж дневно за 15 дни понижава AUCinf и Cmax на единична перорална доза от 100 mg бупропион (комбиниран CYP2B6 и CYP3A4 субстрат) със съответно 49,5% и 53%. Следователно лорлатиниб е слаб индуктор на CYP2B6 и не е необходима промяна на дозата, когато лорлатиниб се използва в комбинация с лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез CYP2B6.
CYP2C9 субстрати
Лорлатиниб 100 mg веднъж дневно за 15 дни понижава AUCinf и Cmax на единична перорална доза от 500 mg толбутамид (чувствителен CYP2C9 субстрат) със съответно 43% и 15%.
Следователно лорлатиниб е слаб индуктор на CYP2C9 и не е необходима промяна на дозата за лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез CYP2C9. Пациентите обаче трябва да се мониторират в случай на едновременно лечение с лекарствени продукти с тесeн
терапевтичeн индекс, които се метаболизират чрез CYP2C9 (напр. кумаринови антикоагуланти).
UGT субстрати
Лорлатиниб 100 mg веднъж дневно за 15 дни понижава AUCinf и Cmax на единична перорална доза от 500 mg ацетаминофен (UGT, SULT и CYP1A2, 2A6, 2D6 и 3A4 субстрат) със съответно 45% и 28%. Следователно лорлатиниб е слаб индуктор на UGT и не е необходима промяна на дозата за лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез UGT. Пациентите обаче трябва да се мониторират в случай на едновременно лечение с лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс, които се метаболизират чрез UGT.
Субстрати на P-гликопротеин
Лорлатиниб 100 mg веднъж дневно за 15 дни понижава AUCinf и Cmax на единична перорална доза от 60 mg фексофенадин [чувствителен P-гликопротеин (P-gp) субстрат] със съответно 67% и 63%. Следователно лорлатиниб е умерен индуктор на P-gp. Лекарствени продукти, които са P-gp субстрати с тесен терапевтичен индекс (напр. дигоксин, дабигатран етексилат), трябва да се използват с повишено внимание в комбинация с лорлатиниб поради вероятността за намалени плазмени концентрации на тези субстрати.
In vitro проучвания за инхибиране и индукция на други CYP ензими
In vitro лорлатиниб има нисък потенциал да предизвиква лекарствени взаимодействия чрез индукция на CYP1A2.
In vitro проучванията с лекарствени транспортери, различни от P-gp
In vitro проучванията показват, че лорлатиниб може да има потенциал да инхибира BCRP (в стомашно-чревния тракт), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3 в клинично значими концентрации. Лорлатиниб трябва да се използва с повишено внимание в комбинация със субстрати на BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3, тъй като не могат да се изключат клинично значими промени в плазмената експозиция на тези субстрати.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато приемат лорлатиниб. Изисква се високоефективен нехормонален метод на контрацепция при пациентките по време на лечението с лорлатиниб, тъй като лорлатиниб може да доведе до неефективност на хормоналните контрацептиви (вж. точки 4.4 и 4.5). Ако хормоналният метод на контрацепция не може да бъде избегнат, тогава трябва да се използва презерватив в комбинация с хормоналния метод. Ефективната контрацепция трябва да бъде продължена поне 35 дни след завършване на лечението.
По време на лечението с лорлатиниб и поне 14 седмици след последната доза пациентите от мъжки пол, които имат партньорки с детероден потенциал, трябва да използват ефективна контрацепция, включително презерватив, а мъжете с бременни партньорки трябва да използват презервативи.
Бременност
Проучванията при животни показват ембриофетална токсичност (вж. точка 5.3). Липсват данни от употребата на лорлатиниб при бременни жени. Лорлатиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена.
Лорлатиниб не се препоръчва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали лорлатиниб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Лорлатиниб не трябва да се прилага в периода на кърмене. Кърменето трябва да се прекрати по време на лечението с лорлатиниб и за период от 7 дни след последната доза.
Фертилитет
Въз основа на неклиничните находки по отношение на безопасността, фертилитетът при мъжете може да се компрометира от лечението с лорлатиниб (вж. точка 5.3). Не е известно дали лорлатиниб повлиява женския фертилитет. Преди лечението мъжете трябва да потърсят съвет относно ефективното запазване на фертилитета.
Лорлатиниб повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Трябва да се обръща особено внимание при шофиране или работа с машини, тъй като пациентите може да получат ефекти върху ЦНС (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са хиперхолестеролемия (79,0%), хипертриглицеридемия (67,5%), оток (55,4%), периферна невропатия (44,2%), умора (30,7%),
повишаване на теглото (29,8%), артралгия (27,8%) когнитивни ефекти (27,4%), диария (22,7%) и ефекти върху настроението (21,4%).
Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 9,1% от пациентите, получаващи лорлатиниб. Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции са когнитивни ефекти и пневмонит.
Намаления на дозата поради нежелани реакции се наблюдават при 20,1% от пациентите, получаващи лорлатиниб. Най-честите нежелани реакции, които водят до намаление на дозата, са оток, когнитивни ефекти и периферна невропатия. Окончателно прекратяване на лечението, свързано с нежелани реакции, се наблюдава при 4,0% от пациентите, получаващи лорлатиниб. Най-честите нежелани реакции, които водят до окончателно прекратяване, са когнитивни ефекти, периферна невропатия, пневмонит и психотични ефекти.
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 2 са представени нежеланите реакции, наблюдавани при 547 възрастни пациенти с авансирал NSCLC, лекувани с лорлатиниб 100 mg веднъж дневно, от проучване A (N = 327), проучване CROWN (N = 149) и проучване В (N = 71).
Нежеланите реакции, изброени в таблица 2, са представени по системо-органен клас (СОК) и категории по честота, дефинирани чрез използване на следната конвенция: много чести
(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до <1 /10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас и нежелана реакция | Категория по честота | Всички степени% | Степен 3-4% |
| Нарушения на кръвта и лимфната системаАнемия | Много чести | 19,6 | 4,4 |
| Нарушения на метаболизма и храненетоХиперхолестеролемияa Хипертриглицеридемияб Хипергликемия | Много чести Много чести Чести | 79,067,59,7 | 19,220,33,7 |
| Психични нарушенияЕфекти върху настроениетов Психотични ефектигПромени в психичното състояние | Много честиЧести Чести | 21,46,91,1 | 1,30,90,9 |
| Нарушения на нервната система Когнитивни ефектид Периферна невропатияе ГлавоболиеЕфекти върху говораж | Много чести Много честиМного чести Чести | 27,444,218,68,2 | 3,52,60,70,7 |
| Нарушения на очите Нарушение на зрениетоз | Много чести | 16,1 | 0,2 |
| Съдови нарушения Хипертония | Много чести | 14,8 | 6,0 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушенияПневмонити | Чести | 2,4 | 0,7 |
| Стомашно-чревни нарушения ДиарияГадене Запек | Много честиМного чести Много чести | 22,717,616,8 | 1,80,90,2 |
| Хепатобилиарни нарушения Повишена аланин аминотрансфераза Повишена аспартатаминотрансфераза | Много чести Много чести | 14,813,9 | 2,01,5 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъканОбривй | Много чести | 14,6 | 0,2 |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътищаПротеинурия | Чести | 3,7 | 0,4 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъканАртралгия Миалгияк | Много чести Много чести | 27,815,0 | 0,70 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеОтоклУморам | Много чести Много чести | 55,430,7 | 2,91,1 |
| Изследвания | |||
| Повишено тегло | Много чести | 29,8 | 11 |
| Повишена липаза | Много чести | 12,8 | 6,8 |
| Повишена амилаза | Много чести | 11,3 | 2,7 |
| Електрокардиографско удължаване | |||
| на PR интервала | Нечести | 0,7 | 0 |
Нежеланите реакции, които представляват едно и също медицинско понятие или заболяване, са групирани заедно и са докладвани в таблицата по-горе като една нежелана реакция. Термините, докладвани в действителност в проучванията и включени в съответната нежелана реакция, са представени в скоби, както е посочено по-долу.
a Хиперхолестеролемия (включително повишаване на холестеролa в кръвта, хиперхолестеролемия).
б Хипертриглицеридемия (включително повишение на триглицеридите в кръвта, хипертриглицеридемия).
в Ефекти върху настроението (включително афективно разстройство, афективна лабилност, агресия, ажитация, гняв, тревожност, биполярно разстройство I, потиснато настроение, депресия, депресивен симптом, еуфорично настроение, раздразнителност, мания, променено настроение, чести промени в настроението, паническа атака, личностни промени, стрес).
г Психотични ефекти (включително слухова халюцинация, халюцинация, зрителна халюцинация) д Когнитивни ефекти (включително събития от СОК „Нарушения на нервната система“: амнезия, когнитивно нарушение, деменция, нарушение на вниманието, нарушение на паметта, психично
нарушение; включват също и събития от СОК „Психични нарушения“: дефицит на вниманието/хиперактивност, състояние на обърканост, делириум, дезориентация, нарушение на четенето). В рамките на тези ефекти термините от СОК „Нарушения на нервната система“ се съобщават по-често от термините от СОК „Психично нарушение“.
е Периферна невропатия (включително усещане на парене, дизестезия, мравучкане, нарушение на походката, хипоестезия, моторна дисфункция, мускулна слабост, невралгия, периферна невропатия, невротоксичност, парестезия, периферна моторна невропатия, периферна сензорна невропатия, парализа на перонеалния нерв, сензорно нарушение).
ж Ефекти върху говора (дизартрия, забавен говор, нарушение на говора).
з Нарушение на зрението (включително диплопия, фотофобия, фотопсия, замъглено зрение, намалена зрителна острота, зрително нарушение, плаващи мътнини в стъкловидното тяло).
и Пневмонит (включително интерстициална белодробна болест, непрозрачност на белия дроб, пневмонит).
й Обрив (включително акнеиформен дерматит, макуло-папулозен обрив, пруритичен обрив, обрив).
к Миалгия (включително мускулно-скелетна болка, миалгия).
л Оток (включително генерализиран оток, оток, периферен оток, периферно подуване, подуване).
м Умора (включително астения, умора).
Описание на избрани нежелани реакции
Хиперхолестеролемия/хипертриглицеридемия
Нежелани реакции с повишение на серумния холестерол или триглицеридите се съобщават при съответно 79,0% и 67,5% от пациентите. От тях леки или умерени нежелани реакции на хиперхолестеролемия или хипертриглицеридемия се наблюдават при съответно 59,8% и 47,2% от пациентите (вж. точка 4.4). Медианата на времето до поява на хиперхолестеролемия и на хипертриглицеридемия е съответно 15 дни (диапазон: 1 до 1 921 дни) и 16 дни (диапазон: 1 до 1 921 дни). Медианата на продължителността на хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия е съответно 526 и 519 дни.
Ефекти върху централната нервна система
Нежеланите реакции, свързани с ЦНС, са главно когнитивни ефекти (27,4%), ефекти върху настроението (21,4%), ефекти върху говора (8,2%) и психотични ефекти (6,9%) и по принцип са леки, преходни и спонтанно обратими при отлагане и/или намаление на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4). Най-честият когнитивен ефект от каквато и да е степен е нарушение на паметта (10,8%), а най-честите реакции степен 3 или 4 са състояние на обърканост и когнитивно разстройство (съответно 1,6% и 0,7%). Най-честият ефект върху настроението от каквато и да е степен е тревожност (7,3%), а най-честите реакции степен 3 или 4 са раздразнителност (0,7%), депресия (0,4%), тревожност, възбуда и биполярно разстройство I (0,2% всяка). Най-честият ефект върху говора от каквато и да е степен е дизартрия (3,8%), а най-честите реакции от степен 3 или 4 са дизартрия (0,4%), забавяне на говора и нарушение на говора (0,2% всяка). Най-честият психотичен ефект от каквато и да е степен е халюцинация (2,7%), а най-честите реакции степен 3 или 4 са слухова халюцинация, зрителна халюцинация, делюзия, остра психоза и шизофренно разтройство (0,2% всяка). Медианата на времето до поява на когнитивни ефекти, ефекти върху настроението, говора и психотични ефекти е съответно 129, 57, 58 и 27 дни. Медианата на продължителността на когнитивните ефекти, ефектите върху настроението, говора и
психотичните ефекти е съответно 270, 145, 147 и 84 дни.
Хипертония
Нежелани реакции на хипертония са съобщени при 14,8% от пациентите от проучване A, CROWN (B7461006) и проучване B (B7461027). От тях леки или умерени нежелани реакции на хипертония са настъпили при 8,8% от пациентите (вж. точка 4.4). Медианата на времето до поява на хипертония е 295 дни (диапазон: 1 до 1 990 дни). Медианата на продължителността на хипертонията е 505 дни.
Хипергликемия
Нежелани реакции на хипергликемия са съобщени при 9,7% от пациентите от проучване A, CROWN (B7461006) и проучване B (B7461027). От тях леки или умерени нежелани реакции на хипергликемия са настъпили при 6,0% от пациентите (вж. точка 4.4). Медианата на времето до поява на хипергликемия е 148 дни (диапазон: 1 до 1 637 дни). Медианата на продължителността на хипергликемията е 118 дни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Lorviqua 100 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01ED05
Механизъм на действие
Лорлатиниб е селективен, аденозинтрифосфат (ATP)-конкурентен инхибитор на ALK и c-ros онкоген 1 (ROS1) тирозинкиназа.
В неклинични проучвания лорлатиниб инхибира каталитичната активност на немутирала ALK и клинично значими ALK мутантни кинази в рекомбинантни ензимно- и клетъчнобазирани тестове. Лорлатиниб показва подчертана антитуморна активност при мишки с туморни ксенографти, които експресират ехинодерм микротубул-асоцииран протеин-подобен 4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4) фузии с ALK вариант 1 (v1), включително ALK мутациите L1196M, G1269A, G1202R и I1171T. За два от тези ALK мутанта – G1202R и I1171T, е известно, че водят до резистентност към алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб. Лорлатиниб също така може да преминава през кръвно-мозъчната бариера. Лорлатиниб показва активност при мишки с ортотопични EML4-ALK или
EML4-ALKL1196M мозъчни туморни имплантати . Клинична ефикасност
Нелекуван преди това авансирал NSCLC, положителен за ALK (проучване CROWN)
Ефикасността на лорлатиниб за лечение на пациенти с NSCLC, положителен за ALK, които преди това не са получавали предходна системна терапия за метастатично заболяване е установена в открито, рандомизирано, активно-контролирано, многоцентрово
проучване B7461006 (проучване CROWN). Изисква се пациентите да са с функционално състояние съгласно Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) от 0-2 и NSCLC, положителен за ALK, според идентифицираното чрез теста VENTANA ALK (D5F3) CDx. Неврологично стабилните пациенти с лекувани или нелекувани асимптоматични метастази в ЦНС, включително лептоменингиални метастази, са подходящи за включване. Изисква се пациентите да са със завършена лъчетерапия, включително стереотактично или частично мозъчно облъчване в рамките на 2 седмици преди рандомизирането; облъчване на целия мозък в рамките на 4 седмици преди рандомизирането.
Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават лорлатиниб 100 mg перорално веднъж дневно или кризотиниб 250 mg перорално два пъти дневно. Рандомизирането е стратифицирано по етнически произход (азиатски спрямо неазиатски) и наличие или отсъствие на метастази в ЦНС на изходното ниво. Лечението в двете рамена трябва да се продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Измерител на основния резултат за ефикасност е преживяемост без прогресия (PFS) според определеното от заслепен, независим, централизиран преглед (Blinded Independent Central Review, BICR) в съответствие с критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) версия 1.1 (v1.1). Допълнителните измерители на резултата за ефикасност са обща преживяемост (OS), PFS според оценката на изследователя, PFS2 и свързаните данни за оценка на тумора чрез BICR, включително честота на обективен отговор (ORR), продължителност на отговора (DOR) и време до интракраниална прогресия (IC-TTP). При пациентите с метастази в ЦНС на изходното ниво допълнителните измерители на резултата са честота на интракраниален обективен отговор (IC-ORR) и интракраниална продължителност на отговора (IC-DOR), всичките определение чрез BICR.
Общо 296 пациенти са рандомизирани на лорлатиниб (n = 149) или кризотиниб (n = 147). Демографските характеристики на общата популация на проучването са: медиана на възрастта 59 години (диапазон: от 26 до 90 години), възраст ≥65 години (35%), 59% жени, 49% от бялата раса, 44% от азиатски произход и 0,3% чернокожи. По-голямата част от пациентите имат аденокарцином (95%) и никога не са били пушачи (59%). Местастази в централната нервна система според определеното чрез BICR от неврорентгенолози са налични при 26% (n = 78) от пациентите: от тези 30 пациенти са с измерими лезии в ЦНС.
Резултатите от проучването CROWN са обобщени в таблица 3. Данните за OS и PFS2 не са дефинитивни към датата на заключване на данните.
Таблица 3: Резултати за обща ефикасност в проучването CROWN
| Параметър за ефикасност | Лорлатиниб N = 149 | Кризотиниб N = 147 |
| Медиана на продължителността напроследяването, месеца (95% CI)a | 18(16, 20) | 15(13, 18) |
| Преживяемост без прогресия чрез BICR | ||
| Брой на участниците със събитие, n (%) | 41 (28%) | 86 (59%) |
| Прогресивно заболяване, n (%) | 32 (22%) | 82 (56%) |
| Смърт, n (%) | 9 (6%) | 4 (3%) |
| Медиана, месеци (95% CI)a | NE (NE, NE) | 9 (8, 11) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,28 (0,19; 0,41) | |
| p-стойност* | < 0,0001 | |
| Обща преживяемост | ||
| Брой на участниците със събитие, n (%) | 23 (15%) | 28 (19%) |
| Параметър за ефикасност | Лорлатиниб N = 149 | Кризотиниб N = 147 |
| Медиана, месеци (95% CI)a | NE (NE, NE) | NE (NE, NE) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,72 (0,41; 1,25) | |
| Преживяемост без прогресия чрез INV | ||
| Брой на участниците със събитие, n (%) | 40 (27%) | 104 (71%) |
| Прогресивно заболяване, n (%) | 34 (23%) | 99 (67%) |
| Смърт, n (%) | 6 (4%) | 5 (3%) |
| Медиана, месеци (95% CI)a | NE (NE, NE) | 9 (7, 11) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,21 (0,14; 0,31) | |
| p-стойност* | < 0,0001 | |
| Обща честота на отговор BICR | ||
| Обща честота на отговор, n (%) | 113 (76%) | 85 (58%) |
| (95% CI)в | (68, 83) | (49, 66) |
| Време до интракраниална прогресия | ||
| Медиана, месеци (95% CI)a | NE (NE, NE) | 16,6 (11, NE) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,07 (0,03; 0,17) | |
| Продължителност на отговора | ||
| Брой пациенти с отговор | 113 | 85 |
| Медиана, месеци (95% CI)a | NE (NE, NE) | 11 (9, 13) |
| Интракраниален общ отговор при пациентите с измерими лезии в ЦНС наизходното ниво | N = 17 | N = 13 |
| Честота на интракраниален отговор, n (%) | 14 (82%) | 3 (23%) |
| (95% CI)в | (57, 96) | (5, 54) |
| Честота на пълен отговор | 71% | 8% |
| Продължителност на отговора | ||
| Брой пациенти с отговор | 14 | 3 |
| Медиана, месеци (95% CI)a | NE (NE, NE) | 10 (9, 11) |
| Интракраниален общ отговор при пациентите с каквито и да е измеримиили неизмерими лезии в ЦНС на изходното ниво | N = 38 | N = 40 |
| Обща честота на отговор, n (%) | 25 (66%) | 8 (20%) |
| (95% CI)в | (49, 80) | (9, 36) |
| Честота на пълен отговор | 61% | 15% |
| Продължителност на отговора | ||
| Брой пациенти с отговор | 25 | 8 |
| Медиана, месеци (95% CI)a | NE (NE, NE) | 9 (6, 11) |
Съкращения: BICR = сляп, независим, централизиран преглед; CI = доверителен интервал; CNS = централна нервна система; INV = оценка от изследователя; N/n = брой пациенти; NE = неоценимо.
* p-стойност въз основа на 1-странен стратифициран логаритмичен рангов тест.
a Въз основа на метода на Brookmeyer и Crowley.
б Коефициентът на риска въз основа на модела на пропорционални рискове на Cox; при пропорционални рискове, коефициент на риск < 1 показва намаление на коефициента на риска в полза на лорлатиниб.
в С използване на точния метод въз основа на биномно разпределение.
Фигура 1. Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия чрез заслепен независим централен преглед в проучването CROWN
Съкращения: CI = доверителен интервал; N/No. = брой на пациентите.
Ползата от лечението с лорлатиниб е сравнимо в подгрупите на изходните характеристики на пациентите и заболяването, включително пациентите с метастази в ЦНС на изходното ниво (n = 38, HR = 0,2, 95% CI: 0,10 – 0,43) и пациентите без метастази в ЦНС на изходното ниво (n = 111, HR = 0,32, 95% CI: 0,20 – 0,49).
Авансирал NSCLC, положителен за ALK, които преди това са лекувани с инхибитор на ALK киназа
Употребата на лорлатиниб при лечението на ALK-положителен авансирал NSCLC след лечение с поне един ALK TKI от второ поколение, е изследвана в проучване A – многоцентрово, проучване фаза 1/2 с едно рамо и проучване B – многоцентрово проучване фаза 4 с едно рамо. В проучване А общо 139 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC след лечение с поне един ALK TKI от второ поколение, са включени във фаза 2 на проучването. В проучване B са включени общо 71 пациенти с авансирал NSCLC, положителен за ALK, след едно предходно лечение с ALK TKI (алектиниб или церитиниб). В двете проучвания пациентите получават лорлатиниб перорално при препоръчителната доза от 100 mg веднъж дневно непрекъснато.
В проучване А първичната крайна точка за ефикасността във фаза 2 на проучването е честотата на обективен отговор (ORR), включително интракраниален (ИК) ORR, според независим централен преглед (Independent Central Review, ICR) съгласно модифицираните RECIST v1.1.
Вторичните крайни точки включват DOR, интракраниалната продължителност на отговора (IC-DOR), време до отговор на тумора (TTR) и PFS. В проучване B първичната крайна точка за ефикасност е ORR според ICR съгласно RECIST v1.1. Вторичните крайни точки включват
IC-ORR, DOR, IC-DOR, време до отговор на тумора (TTR), време до прогресия на тумора (TTP) и PFS.
Демографските характеристики на 139 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC след лечение с поне един ALK TKI от второ поколение в проучване А са, както следва: 56% жени, 48% от бялата раса, 38% от азиатски произход и медиана на възрастта 53 години (обхват: 29 –
83 години), като 16% от пациентите са на възраст ≥ 65 години. Функционалният статус по ECOG на изходното ниво е 0 или 1 при 96% от пациентите. Мозъчни метастази са налични на изходното ниво при 67% от пациентите. От 139 пациенти 20% са получили 1 предходен ALK TKI, с изключение на кризотиниб, 47% са получили 2 предходни ALK TKI, а 33% са получили 3 или повече предходни ALK TKI.
Демографските данни на 71 пациенти с авансирал NSCLC, положителен за ALK, с прогресия след предходно лечение с един ALK TKI (алектиниб или церитиниб) със или без химиотерапия в проучване B са 42% жени, 76% бели, 21% от азиатски произход, а медианата на възрастта е 59 години (диапазон: 26 до 87 години), като 32% от пациентите са на възраст ≥ 65 години.
Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 при 52% или 1 при 48% от пациентите. Мозъчни метастази са налични на изходно ниво при 42% от пациентите. От 71 пациенти 85% получават алектиниб и 15% получават предходно лечение с церитиниб, който е ALK TKI.
Основните резултати за ефикасност от проучване A и проучване В са включени в таблици 4 и 5.
Таблица 4: Общи резултати за ефикасност в проучване A и проучване В по предходно лечение
| Параметър за ефикасност | Един предходен ALK TKIa със или без предходна химиотерапия(N = 99)б | Два или повече предходни ALK TKI със или без предходна химиотерапия(N = 111)в |
| Честота на обективен отговорг | 42,4% | 39,6% |
| (95% CI) | (32,5; 52,8) | (30,5; 49,4) |
| Пълен отговор, n | 5 | 2 |
| Частичен отговор, n | 37 | 42 |
| Продължителност на отговора | ||
| Медиана, месеци | NE | 9,9 |
| (95% CI) | (7,8; NE) | (5,7; 24,4) |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Медиана, месеци | 8,3 | 6,9 |
| (95% CI) | (6,3; 16,5) | (5,4; 9,5) |
Съкращения: ALK = киназа на анапластичeн лимфом; CI = доверителен интервал; ICR = независим централен преглед; N/n = брой на пациентите; NE = неоценимо; TKI = тирозинкиназен инхибитор. a Алектиниб, бригатиниб или церитиниб
б Сборни резултати за ефикасност от проучване A и B
в Резултати за ефикасност само от проучване А
г Според ICR.
Таблица 5: Резултати за интракраниална* ефикасност в проучване A и проучване В по предходно лечение
| Параметър за ефикасност | Един предходен ALK TKIa със или безпредходна химиотерапия (N = 19)б | Два или повече предходни ALK TKI със или безпредходна химиотерапия (N = 48)в |
| Честота на обективен отговорг | 63,2% | 52,1% |
| (95% CI) | (38,4; 83,7) | (37,2; 66,7) |
| Пълен отговор, n | 4 | 10 |
| Частичен отговор, n | 8 | 15 |
| Продължителност на | ||
| интракраниалния отговорМедиана, месеци | NE | 12,4 |
| (95% CI) | (4,2; NE) | (6,0; NE) |
Съкращения: ALK = киназа на анапластичeн лимфом; CI = доверителен интервал; ICR = независим централен преглед; N/n = брой на пациентите; NE = неоценимо; TKI = тирозинкиназен инхибитор.
* При пациентите с поне една измерима мозъчна метастаза на изходното ниво
a Алектиниб, бригатиниб или церитиниб.
б Сборни резултати за ефикасност от проучване A и B
в Резултати за ефикасност само от проучване А
г Според ICR.
В общата популация за ефикасност от 210 пациенти 86 пациенти имат потвърден чрез ICR обективен отговор с медиана на TTR 1,4 месеца (диапазон: 1,2 до 16,6 месеца). ORR за пациентите от азиатски произход е 48,5% (95% CI: 36,2; 61,0) и 35,7% при пациентите от неазиатски произход (95% CI: 27,4; 46,6). При 37 пациенти с потвърден чрез ICR IC обективен туморен отговор и поне една измерима мозъчна метастаза на изходното ниво медианата на ИК TTR е 1,4 месеца (диапазон: 1,2 до 16,2 месеца). IC ORR е 58,3% при пациентите от азиатски произход (95% CI: 36,6; 77,9) и 47,2% при пациентите от неазиатски произход
(95% CI: 30,4; 64,5).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с лорлатиниб във всички подгрупи на педиатричната популация при белодробен карцином (дребноклетъчен и недребноклетъчен карцином) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Пиковите концентрации на лорлатиниб в плазмата се достигат бързо с медиана на Tmax 1,2 часа след единична доза от 100 mg и 2,0 часа след моногократни дози от 100 mg веднъж дневно.
След перорално приложение на таблетки лорлатиниб средната абсолютна бионаличност е 80,8% (90% CI: 75,7, 86,2) в сравнение с интравенозно приложение.
Приложението на лорлатиниб с храна с високо съдържание на мазнини и калории води до 5% по-висока експозиция в сравнение със състояние на гладно. Лорлатиниб може да се прилага със или без храна.
При 100 mg веднъж дневно средногеометричната (% коефициент на вариация [CV]) пикова плазмена концентрация е 577 (42) ng/ml, а AUC24 е 5 650 (39) ng h/ml при пациенти с рак.
Средногеометричният (% CV) перорален клирънс е 17,7 (39) l/h. Разпределение
In vitro свързването на лорлатиниб с човешки плазмени протеини е 66% с умерено свързване с албумин или α1-кисел гликопротеин.
Биотрансформация
При хора лорлатиниб претърпява оксидиране и глюкурониране като основни метаболитни пътища. In vitro данните показват, че лорлатиниб се метаболизира основно чрез CYP3A4 и UGT1A4, с незначително участие на CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.
В плазмата метаболит на лорлатиниб, с остатък на бензоена киселина, получен при оксидативно разцепване на амидните и ароматните етерни връзки на лорлатиниб, се наблюдава като основен метаболит, представляващ 21% от радиоактивното вещество в циркулацията.
Метаболитът в резултат на оксидативно разцепване е фармакологично неактивен. Елиминиране
Плазменият полуживот на лорлатиниб след единична доза 100 mg е 23,6 часа. Изчисленият
ефективен плазмен полуживот на лорлатиниб в стационарно състояние след завършване на автоиндукция е 14,83 часа. След перорално приложение на 100 mg радиоизотопно маркирана доза лорлатиниб средно 47,7% от радиоактивността се възстановява в урината, а 40,9% от радиоактивността се възстановява във фецеса, като общото средно тотално възстановяване е 88,6%.
Непромененият лорлатиниб е основният компонент в човешката плазма и фецес, представлявайки съответно 44% и 9,1% от общата радиоактивност. По-малко от 1% от непроменения лорлатиниб се открива в урината.
Освен това лорлатиниб е индуктор чрез човешкия прегнан-X-рецептор (PXR) и човешкия конститутивен андростан рецептор (CAR).
Линейност/нелинейност
При единична доза системната експозиция на лорлатиниб (AUCinf и Cmax) се повишава по зависим от дозата начин в рамките на дозов диапазон от 10 до 200 mg. Наличните данни за дозовия диапазон от 10 до 200 mg са оскъдни; не се наблюдава обаче отклонение от линейността за AUCinf и Cmax след единична доза.
След многократно приложение веднъж дневно Cmax на лорлатиниб се повишава пропорционално на дозата, а AUCtau се повишава по-малко от пропорционално в рамките на дозовия диапазон от 10 до 200 mg веднъж дневно.
Също така плазмените експозиции на лорлатиниб в стационарно състояние са по-ниски от очакваните от фармакокинетиката на единична доза, което е показателно за времево-зависим автоиндукционен ефект.
Чернодробно увреждане
Тъй като лорлатиниб се метаболизира в черния дроб, чернодробното увреждане вероятно ще повиши плазмените концентрации на лорлатиниб. При проведените клинични проучвания са изключени пациенти с AST или ALT > 2,5 × ULN, или, ако се дължи на подлежащо злокачествено заболяване, > 5,0 × ULN или с общ билирубин > 1,5 × ULN. Популационните фармакокинетични анализи показват, че експозицията на лорлатиниб не е клинично значимо променена при пациентите с леко чернодробно увреждане (n = 53). В проучване при чернодробно увреждане след приложение на единична перорална доза 100 mg лорлатиниб AUCinf на лорлатиниб се повишава съответно с 15% и 82% при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) и тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция.
Не се препоръчват корекции на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Препоръчва се намалена доза лорлатиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане, т.е. начална доза от 50 mg, приемана перорално веднъж дневно (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
По-малко от 1% от приложената доза се открива като непроменен лорлатиниб в урината. Популационните фармакокинетични анализи показват, че плазмената експозиция в стационарно състояние и стойностите на Cmax на лорлатиниб са леко повишени с влошаване на изходната бъбречна функция. Въз основа на проучване при бъбречно увреждане не се препоръчват корекции на началната доза при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане [eGFR, базирана на получена чрез формулата, разработена въз основа на проучването Модификация на диетата при бъбречна болест (Modification of Diet in Renal Disease Study, MDRD) eGFR (в ml/min/1,73 m2) × измерена телесна повърхност/1,73 ≥ 30 ml/min]. В това проучване AUCinf на лорлатиниб е повишена с 41% при участници с тежко бъбречно увреждане (абсолютна eGFR < 30 ml/min) в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция
(абсолютна eGFR ≥ 90 ml/min). Препоръчва се намалена доза лорлатиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, напр. начална доза 75 mg перорално веднъж дневно (вж. точка 4.2). Няма налична информация за пациенти на бъбречна диализа.
Възраст, пол, раса, телесно тегло и фенотип
Популационните фармакокинетични анализи при пациенти с авансирал NSCLC и здрави доброволци показват, че няма клинично значими ефекти на възрастта, пола, расата, телесното тегло и CYP3A5- и CYP2C19-фенотипа.
Сърдечна електрофизиология
В проучване A 2 пациенти (0,7%) имат абсолютни стойности на QTc интервала (корекция по Fridericia) (QTcF) > 500 msec, а при 5 пациенти (1,8%) има промяна на QTcF от изходното ниво > 60 msec.
Освен това ефектът на единична перорална доза лорлатиниб (50 mg, 75 mg и 100 mg) със или без 200 mg итраконазол веднъж дневно е оценен при кръстосано проучване при 16 здрави доброволци. В това проучване не е наблюдавано удължаване на средния QTc интервал при средните наблюдавани концентрации на лорлатиниб.
При 295 пациенти, които получават лорлатиниб при препоръчителна доза от 100 mg веднъж дневно и имат ЕКГ измервания в проучване А, лорлатиниб е проучен при пациентска популация, която изключва тези с QTc интервал > 470 msec. При проучваната популация, максималната средна промяна от изходното ниво за PR интервала е 16,4 msec (2-странен 90% горен CI 19,4 msec) (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8). От тях 7 пациенти имат изходен PR > 200 msec. От 284 пациенти с PR интервал < 200 msec, 14% имат удължаване на PR интервала ≥ 200 msec след започване на лорлатиниб. Удължаването на PR интервала възниква по зависим от концентрацията начин. Атриовентрикуларен блок се наблюдава при 1,0% от пациентите.
При пациентите, които развият удължаване на PR интервала, може да е необходима промяна на дозата (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Lorviqua 100 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Калциев хидрогенфосфат Натриев нишестен глюколат Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза Лактоза монохидрат Макрогол Триацетин
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, черен (E172) Железен оксид, червен (E172)
Блистери от OPA/Al/PVC, запечатани с алуминиево фолио, съдържащи 10 филмирани таблетки.
Lorviqua 25 mg филмирани таблетки
Всяка опаковка съдържа 90 филмирани таблетки в 9 блистера. Lorviqua 100 mg филмирани таблетки
Всяка опаковка съдържа 30 филмирани таблетки в 3 блистера Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация