Uptravi 1000 µg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Uptravi 1000 µg
Uptravi е показан за дългосрочно лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ) при възрастни пациенти с функционален клас (ФК) II–III по СЗО като комбинирана терапия при пациенти, при които не се постига адекватен контрол с антагонист на ендотелиновите рецептори (ERA) и/или инхибитор на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5), или като монотерапия при пациенти, които не са кандидати за тези терапии.
Ефикасността е била доказана в популация с БАХ, включително идиопатична и наследствена БАХ, БАХ, свързана със заболявания на съединителната тъкан, и БАХ, свързана с коригирано, неусложнено, вродено сърдечно заболяване (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започва и мониторира само от лекар с опит в лечението на БАХ. Дозировка
Индивидуализирано титриране на дозата
При всеки пациент дозата трябва да бъде титрирана до най-високата индивидуално поносима доза, която може да е в диапазон от 200 микрограма, прилагани два пъти дневно, до
1 600 микрограма, прилагани два пъти дневно (индивидуализирана поддържаща доза).
Препоръчителната начална доза е 200 микрограма, прилагани два пъти дневно, приблизително на 12 часа. Дозата се повишава на стъпки по 200 микрограма, прилагани два пъти дневно, обикновено на интервали от една седмица. В началото на лечението и при всяка стъпка на възходящо титриране е препоръчително първата доза да се приема вечер. По време на титрирането на дозата могат да възникнат някои нежелани реакции, отразяващи механизма на действие на селексипаг (като главоболие, диария, гадене и повръщане, болка в челюстта, миалгия, болка в крайник, артралгия и зачервяване). Те обикновено са преходни или могат да се овладеят със симптоматично лечение (вж. точка 4.8). Ако даден пациент, обаче, достигне доза, която не може да понася, тя трябва да бъде намалена до предходното дозово ниво.
При пациенти, при които възходящото титриране е било ограничено по причини, различни от нежелани реакции, отразяващи механизма на действие на селексипаг, може да се обмисли втори опит за продължаване на титрирането до най-високата индивидуално поносима доза до максимална доза от 1 600 микрограма два пъти дневно.
Индивидуализирана поддържаща доза
Трябва да се поддържа най-високата поносима доза, достигната по време на титрирането на дозата. Ако с времето терапията при определена доза се понася по-лошо, трябва да се обмисли симптоматично лечение и/или намаляване на дозата до следващата по-ниска доза.
Прекъсване и прекратяване на приема
Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приеме колкото е възможно по-скоро. Пропуснатата доза не трябва да се приема, ако следващата доза по схема е в рамките на приблизително 6 часа.
Ако се пропусне лечение за 3 или повече дни, Uptravi трябва да се започне отново при по-ниска доза и след това да се титрира възходящо.
Има ограничен опит с рязко прекратяване на приема на селексипаг при пациенти с БАХ. Не са наблюдавани данни за остър ребаунд.
Въпреки това, ако се вземе решение за спиране на Uptravi, това трябва да се извърши постепенно, докато се въвежда алтернативна терапия.
Корекция на дозата при съпътстващо приложение на умерени инхибитори на CYP2C8 Когато се прилага заедно с умерени инхибитори на CYP2C8 (напр. клопидогрел, деферазирокс и терифлуномид), общата дневна доза Uptravi трябва да се намали наполовина, като се прилага половината на всяка доза два пъти дневно. За постигане на половината от дневната доза, като алтернатива, може да се продължи с честотата на прилагане на Uptravi веднъж дневно при пациенти, които вече са добре контролирани при схема на прилагане веднъж дневно, или може да се приложи при пациенти, за които не е налична лекарствена форма с количество на
активното вещество, подходяща за поддържаща схема на прилагане два пъти дневно с половин доза. Ако лечението не се понася в дадена доза, може да се обмисли симптоматично лечение
и/или намаляване на дозата до следващата по-ниска доза. Когато едновременното приложение на умерен инхибитор на CYP2C8 се спре, общата дневна доза на Uptravi трябва да се увеличи, ако е приложимо. Максималната доза 1 600 микрограма два пъти дневно не трябва да се надхвърля (вж. точка 4.5).
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не се налага коригиране на схемата на прилагане при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). Има ограничен клиничен опит при пациенти на възраст над 75 години, по тази причина Uptravi трябва да се използва с внимание в тази популация (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Uptravi не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C; вж. точка 4.4). При пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B), началната доза на лечението трябва да бъде 100 микрограма два пъти дневно, и тя да се повишава на седмични интервали на стъпки по 100 микрограма два пъти дневно, докато
възникнат нежелани реакции, отразяващи механизма на действие на селексипаг, които не могат да бъдат понасяни или овладени медикаментозно. При тези пациенти максималната доза е
800 микрограма два пъти дневно. За постигане на половината от дневната доза, като алтернатива, може да се продължи с честота на прилагане на Uptravi веднъж дневно при пациенти, които вече са добре контролирани при схема на прилагане веднъж дневно, или може да се приложи при пациенти, за които не е налична лекарствена форма с количество на активното вещество, подходяща за поддържаща схема на прилагане два пъти дневно с половин доза. Не се налага коригиране на схемата на прилагане при пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на схемата на прилагане при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Не се налага промяна на началната доза при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2); при тези пациенти титрирането на дозата трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на селексипаг при деца на възраст 2 до по-малко от 18 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени. Приложение на селексипаг не се препоръчва в педиатричната популация.
Безопасността и ефикасността на селексипаг при деца на възраст под 2 години не са проучени. Тъй като проучванията при животни са показали повишен риск от инвагинация, клиничното значение на тези находки не е известно (вж. точка 5.3).
Начин на приложение
За перорално приложение.
Филмираните таблетки трябва да се приемат перорално сутрин и вечер. За да се подобри поносимостта, препоръчително е Uptravi да се приема с храна и, в началото на всяка фаза на възходящо титриране, първата повишена доза да се приема вечер.
Филмираните таблетки трябва да се поглъщат с вода. Таблетките не трябва да се разделят или разтрошават, защото обвивката им предпазва активното вещество от светлина.
Пациентите, които са с лошо зрение или са слепи, трябва да бъдат инструктирани да бъдат подпомагани от друго лице при приема на Uptravi по време на периода на титриране.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Тежка исхемична болест на сърцето или нестабилна стенокардия
-
Инфаркт на миокарда в рамките на последните 6 месеца
-
Декомпенсирана сърдечна недостатъчност, ако не е под стриктно медицинско наблюдение
-
Тежки аритмии
-
Мозъчно-съдови събития (напр. транзиторна исхемична атака, инсулт) в рамките на последните 3 месеца
-
Вродени или придобити клапни дефекти с клинично значими нарушения на миокардната функция, които не са свързани с белодробна хипертония
-
Съпътстващо приложение на силни инхибитори на CYP2C8 (напр. гемфиброзил; вж. точка 4.5).
-
Хипотония
Селексипаг има вазодилатиращи свойства, които могат да доведат до понижаване на кръвното налягане. Преди предписване на Uptravi, лекарите трябва внимателно да преценят дали пациентите с определени придружаващи заболявания биха могли да получат нежелани реакции вследствие на вазодилатиращите ефекти (напр. пациенти на антихипертензивна терапия или с хипотония в покой, хиповолемия, тежка обструкция на изхода на лявата камера или автономна дисфункция) (вж. точка 4.8).
Хипертиреоидизъм
При прием на Uptravi е наблюдаван хипертиреоидизъм. При наличие на признаци или симптоми на хипертиреоидизъм е препоръчително да се направят изследвания на тиреоидната функция, според клиничните показания (вж. точка 4.8).
Белодробна венооклузивна болест
Случаи на белодробен оток са съобщавани при използване на вазодилататори (главно простациклини) при пациенти с белодробна венооклузивна болест. Следователно, ако при прилагане на Uptravi при пациенти с БАХ възникнат симптоми на белодробен оток, трябва да се прецени вероятността за наличие на белодробна венооклузивна болест. Ако това се потвърди, лечението следва да се прекрати.
Старческа възраст (≥ 65 години)
Има ограничен клиничен опит със селексипаг при пациенти на възраст над 75 години, по тази причина Uptravi трябва да се използва с повишено внимание в тази популация (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Липсва клиничен опит със селексипаг при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C), поради това лечението не трябва да се прилага при тези пациенти. Експозицията на селексипаг и активния му метаболит е повишена при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B; вж. точка 5.2). При пациенти с умерено чернодробно увреждане общата дневна доза на Uptravi трябва да се намали (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), титрирането на дозата трябва да става с повишено внимание. Липсва опит с Uptravi при пациенти, подложени на диализа (вж. точка 5.2), по тази причина Uptravi не трябва да се използва при тези пациенти.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат селексипаг (вж. точка 4.6).
Ефект на други лекарствени продукти върху селексипаг
Селексипаг се хидролизира до активния си метаболит чрез карбоксилестерази (вж. точка 5.2). Селексипаг и активният му метаболит се подлагат на оксидативен метаболизъм главно чрез CYP2C8 и в по-малка степен чрез CYP3A4. Глюкуронирането на активния метаболит се катализира от UGT1A3 и UGT2B7. Селексипаг и активният му метаболит са субстрати на OATP1B1 и OATP1B3. Селексипаг е слаб субстрат на ефлуксната помпа P-gp. Активният метаболит е слаб субстрат на протеина за резистентност на рак на гърдата (BCRP).
Фармакокинетиката на селексипаг и активния му метаболит не се повлияват от варфарин.
Инхибитори на CYP2C8
При наличие на 600 mg гемфиброзил два пъти дневно, силен инхибитор на CYP2C8, експозицията на селексипаг се повишава приблизително 2 пъти, докато експозицията на активния метаболит, който допринася главно за ефикасността, се повишава приблизително 11 пъти. Съпътстващото приложение на Uptravi със силни инхибитори на CYP2C8 (напр. гемфиброзил) е противопоказано (вж точка 4.3).
Съпътстващото приложение на Uptravi с клопидогрел (натоварваща доза 300 mg или поддържаща доза 75 mg веднъж дневно), умерен инхибитор на CYP2C8, не оказва съществен ефект върху експозицията на селексипаг, но увеличава експозицията на активния метаболит около 2,2 и 2,7 пъти съответно след натоварващата и след поддържащата доза. Общата дневна доза на Uptravi трябва да се намали чрез понижаване на всяка доза наполовина, когато се прилага заедно с умерени инхибитори на CYP2C8 (напр. клопидогрел, деферазирокс, терифлуномид). За постигане на половината от дневната доза, като алтернатива, може да се продължи с честота на прилагане на Uptravi веднъж дневно при пациенти, които вече са добре контролирани при схема на прилагане веднъж дневно, или може да се приложи при пациенти, за които не е налична лекарствена форма с количество на активното вещество подходяща за поддържаща схема на прилагане два пъти дневно с половин доза.Когато едновременното приложение на умерен инхибитор на CYP2C8 се спре, общата дневна доза на Uptravi трябва да се увеличи, ако е приложимо. Не трябва да се надхвърля максималната доза 1 600 микрограма два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Индуктори на CYP2C8
При наличие на 600 mg рифампицин един път дневно, индуктор на CYP2C8 (и UGT ензими) експозицията на селексипаг не се променя, докато експозицията на активния метаболит намалява наполовина. Може да е необходимо коригиране на дозата при съпътстващо приложение на индуктори на CYP2C8 (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин).
Инхибитори на UGT1A3 и UGT2B7
Ефектът на силни инхибитори на UGT1A3 и UGT2B7 (валпроева киселина, пробенецид и флуконазол) върху експозицията на селексипаг и активния му метаболит не е проучен.
Необходимо е повишено внимание при приложение на тези лекарствени продукти
едновременно с Uptravi. Потенциално фармакокинетично взаимодействие със силни инхибитори на UGT1A3 и UGT2B7 не може да се изключи.
Инхибитори и индуктори на CYP3A4
При наличие на 400 mg/100 mg лопинавир/ритонавир два пъти дневно, силен инхибитор на CYP3A4, експозицията на селексипаг се е повишила приблизително 2-кратно, докато експозицията на активния метаболит на селексипаг не се е променила. Като се има предвид 37 пъти по-високата активност на активния метаболит, този ефект не е клинично значим. Тъй като силен инхибитор на CYP3A4 не повлиява върху фармакокинетиката на активния метаболит, показвайки, че пътят на CYP3A4 не е важен при елиминирането на активния
метаболит, не се очаква ефект от индуктори на CYP3A4 върху фармакокинетиката на активния метаболит.
Специфични за БАХ терапии
В плацебо-контролираното проучване фаза 3 при пациенти с БАХ употребата на селексипаг в комбинация с ERA и с PDE-5 инхибитор е довело до 30% по-ниска експозиция на активния метаболит.
Инхибитори на транспортерите (лопинавир/ритонавир)
При наличие на 400 mg/100 mg лопинавир/ритонавир два пъти дневно, силен инхибитор на OATP (OATP1B1 и OATP1B3) и P-gp, експозицията на селексипаг се е повишила приблизително 2-кратно, докато експозицията на активния метаболит на селексипаг не се е променила.Като се има предвид, че по-голямата част от фармакологичното действие се осъществява от активния метаболит, този ефект не е клинично значим.
Ефект на селексипаг върху други лекарствени продукти
Селексипаг и активният му метаболит не инхибират и не индуцират цитохром P450 ензимите и транспортните протеини в клинично значими концентрaции.
Антикоагуланти или инхибитори на тромбоцитната агрегация
Селексипаг е инхибитор на тромбоцитната агрегация in vitro. В плацебо-контролираното проучване фаза 3 при пациенти с БАХ не е открит повишен риск от кървене при селексипаг в сравнение с плацебо, включително когато селексипаг е прилаган с антикоагуланти (например хепарин, антикоагуланти от кумаринов тип) или инхибитори на тромбоцитната агрегация. В проучване при здрави участници селексипаг (400 микрограма два пъти дневно) не променя експозицията на S-варфарин (субстрат на CYP2C9) или R-варфарин (субстрат на CYP3A4) след единична доза от 20 mg варфарин. Селексипаг не повлиява върху фармакодинамичния ефект на варфарин върху международното нормализирано отношение.
Мидазолам
В стационарно състояние след възходящо титриране до 1 600 микрограма селексипаг два пъти дневно не е наблюдавана клинично значима промяна в експозицията на мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3A4 в червата и черния дроб, или на неговия метаболит,
1-хидроксимидазолам. Съпътстващо приложение на селексипаг със субстрати на CYP3A4 не изисква корекция на дозата.
Хормонални контрацептиви
Не са провеждани конкретни проучвания за лекарствени взаимодействия с хормонални контрацептиви. Тъй като селексипаг не повлиява на експозицията на субстратите на CYP3A4 мидазолам и R-варфарин или на субстрата на CYP2C9 S-варфарин, не се очаква намалена ефикасност на хормоналните контрацептиви.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат селексипаг (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват данни от употребата на селексипаг при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност. Селексипаг и основният му метаболит са показали 20- до 80-кратно по-ниска активност спрямо простациклиновите (IP) рецептори in vitro при животинските видове, използвани за тестване за репродуктивна токсичност, в сравнение с тази при хора. Ето защо границите на безопасност за потенциални ефекти, медиирани от IP рецепторите, върху репродуктивните функции, са съответно по-ниски, отколкото за ефекти, които не са свързани с IP (вж. точка 5.3).
Uptravi не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали селексипаг или метаболитите му се екскретират в кърмата.При плъхове селексипаг или метаболитите му се екскретират в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето. Uptravi не трябва да се прилага в периода на кърмене.
Фертилитет
Липсват клинични данни. В проучвания при плъхове селексипаг при високи дози е причинил преходни нарушения в естралния цикъл, които не са повлияли върху фертилитета (вж.
точка 5.3). Значението за хора не е известно.
Uptravi повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Клиничното състояние на пациента и профилът на нежелани лекарствени реакции на селексипаг (като главоболие или хипотония, вж. точка 4.8) трябва да се вземат предвид при преценка на способността на пациента да шофира или да работи с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са главоболие, диария, гадене и повръщане, болка в челюстите, миалгия, болка в крайник, артралгия и зачервяване. Тези реакции са по-чести по време на фазата на възходящо титриране. Повечето от тези реакции са били с лек до умерен интензитет.
Безопасността на селексипаг е оценена в дългосрочно, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при 1 156 възрастни пациентa със симптоматична БАХ (проучване GRIPHON). Средната продължителност на лечение е била 76,4 седмици (медиана 70,7 седмици) за пациенти, получаващи селексипаг, спрямо 71,2 седмици (медиана 63,7 седмици) за пациенти на плацебо. Експозицията на селексипаг е била до 4,2 години.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, получени от основното клинично проучване GRIPHON и постмаркетинговото наблюдение, са представени в табличен вид по-долу. Нежеланите реакции са класифицирани по честота в рамките на всеки системо-органен клас (SOC) и са представени по реда на намаляване на сериозността им. Честотата се определя като много чести (≥1/10),
чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000).
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия*Понижен хемоглобин* | ||
| Нарушения на ендокринната система | Хипертиреоидизъм* Понижентиреостимулиращ хормон | ||
| Нарушения наметаболизма и храненето | Намален апетит Намаление на теглото | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие* | ||
| Сърдечни нарушения | Синусова тахикардия* | ||
| Съдови нарушения | Зачервяване* | Хипотония* | |
| Респираторни, гръднии медиастинални нарушения | Назофарингит (отнеинфекциозен произход) | Назална конгестия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария* Повръщане* Гадене* | Болка в корема Диспепсия* | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Уртикария ЕритемАнгиоедем† | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в челюстите* Миалгия* Артралгия*Болка в крайник* | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Болка |
* Вижте точка „Описание на избрани нежелани лекарствени реакции”.
† Съобщени са случаи на ангиоедем от постмаркетинговия опит с латентен период, която може да надвишава 30 дни след лечението.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Фармакологични ефекти, свързани с титрирането и поддържащото лечение
Нежелани реакции, свързани с механизма на действие на селексипаг, са наблюдавани често, особено по време на фазата на индивидуализирано титриране на дозата, и са представени в табличен вид по-долу:
| Свързани простациклин-подобни нежелани реакции | Титриране | Поддържаща фаза | ||
| Селексипаг | Плацебо | Селексипаг | Плацебо | |
| Главоболие | 64% | 28% | 40% | 20% |
| Диария | 36% | 12% | 30% | 13% |
| Гадене | 29% | 13% | 20% | 10% |
| Болка в челюстите | 26% | 4% | 21% | 4% |
| Миалгия | 15% | 5% | 9% | 3% |
| Болка в крайник | 14% | 5% | 13% | 6% |
| Повръщане | 14% | 4% | 8% | 6% |
| Зачервяване | 11% | 4% | 10% | 3% |
| Артралгия | 7% | 5% | 9% | 5% |
Тези реакции обикновено са преходни или могат да се овладеят със симптоматично лечение. 7,5% от пациентите на селексипаг са прекратили лечението поради тези нежелани реакции. Приблизителната честота на нежеланите реакции, които са били сериозни, е 2,3 % в групата на селексипаг и 0,5% в групата на плацебо. В клиничната практика е наблюдавано, че стомашно-чревните нарушения се повлияват от антидиарични и антиеметични лекарствени продукти, както и от такива против гадене и/или за функционални стомашно-чревни нарушения.
Свързаните с болка случаи са лекувани с аналгетици (например парацетамол).
Понижение на хемоглобина
В едно плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти с БАХ, средните абсолютни промени в хемоглобина при редовните визити в сравнение с изходното ниво са били в диапазон от –0,34 до –0,02 g/dl в групата на селексипаг в сравнение с –0,05 до 0,25 g/dl в групата на плацебо. Понижение на концентрацията на хемоглобина от изходно ниво до под 10 g/dl е съобщено при 8,6% от пациентите на лечение със селексипаг и при 5,0% от тези на плацебо.
В едно плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти с новодиагностицирана БАХ средните абсолютни промени в хемоглобина при редовните визити в сравнение с изходното ниво са в диапазона от –1,77 до –1,26 g/dl в групата с тройна терапия (селексипаг, мацитентан, тадалафил) в сравнение с –1,61 до –1,28 g/dl в групата с двойна терапия (плацебо, мацитентан и тадалафил). Понижение на концентрацията на хемоглобина от изходно ниво до под 10 g/dl е съобщено при 19,0% от пациентите в групата с тройна терапия и при 14,5% в групата с двойна терапия. Честотата на съобщаване на анемия е „много чести“ (13,4%) в групата с тройна терапия в сравнение с „чести“ (8,3%) в групата с двойна терапия.
Изследвания на тиреоидната функция
В едно плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти с БАХ е съобщено за хипертиреоидизъм при 1,6% от пациентите в групата на селексипаг, в сравнение с липса на случаи в групата на плацебо (вж. точка 4.4). В групата на селексипаг е наблюдавано намаление (до –0,3 MU/l от медианата на изходно ниво 2,5 MU/l) на медианата на тиреостимулиращия хормон при повечето визити. В групата на плацебо е имало малка промяна в стойностите на медианата. Не е имало промени в средните стойности на трийодотиронин или на тироксин в двете групи.
Повишаване на сърдечната честота
В плацебо-контролираното проучване фаза 3 при пациенти с БАХ е наблюдавано преходно повишаване на средната сърдечна честота с 3–4 удара в минута 2–4 часа след приложение на дозата. Изследвания чрез електрокардиография са показали синусова тахикардия при 11,3 % от пациентите в групата на селексипаг в сравнение с 8,8% в групата на плацебо (вж. точка 5.1).
Хипотония
В плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти с БАХ се съобщава за хипотония при 5,8% от пациентите в групата на селексипаг в сравнение с 3,8% в групата на плацебо. Средните абсолютни промени в систоличното кръвно налягане при редовни посещения в сравнение с изходното ниво варират от –2,0 до –1,5 mmHg в групата на селексипаг в сравнение с –1,3 до 0,0 mmHg в групата на плацебо, а диастоличното кръвно налягане варира от –1,6 до –0,1 mmHg в групата на селексипаг в сравнение с –1,1 до 0,3 mmHg в групата на плацебо. Наблюдава се понижение на систоличното кръвно налягане под 90 mmHg при 9,7% от пациентите в групата на селексипаг в сравнение с 6,7% в групата на плацебо.
Диспепсия
В едно плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти с новодиагностицирана БАХ диспепсия се съобщава с честота „много чести“ (16,8%) при пациентите, получаващи тройна
терапия (селексипаг, мацитентан, тадалафил), в сравнение с „чести“ (8,3%) при пациентите, получаващи двойна терапия (плацебо, мацитентан и тадалафил).
Дългосрочна безопасност
От 1 156 пациенти, участвали в основното проучване, 709 пациенти се включват в дългосрочно открито продължение на проучването (330 пациенти продължават със селексипаг от проучването GRIPHON, а 379 пациенти, получавали плацебо в GRIPHON, преминават към селексипаг). Продължителното проследяване на пациентите, лекувани със селексипаг с медиана на продължителността на лечение 30,5 месеца и за максимум 103 месеца, показват профил на безопасност, подобен на този, наблюдаван в основното клинично проучване, описано по-горе.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има изолирани съобщения за предозиране до 3 200 микрограма при възрастни. Единственото съобщено последствие е било леко, преходно гадене. В случай на предозиране трябва да се вземат поддържащи мерки, според необходимостта. Диализата е малко вероятно да бъде ефективна, тъй като селексипаг и активният му метаболит са във висока степен свързани с протеините.
Фармакологични свойства - Uptravi 1000 µg
Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, инхибитори на тромбоцитната агрегация, с изключение на хепарин
ATC код: B01AC27
Механизъм на действие
Селексипаг е селективен IP рецепторен агонист, различен от простациклина и неговите аналози. Селексипаг се хидролизира чрез карбоксилестерази, за да се получи активния му метаболит, който е приблизително 37-кратно по-активен от селексипаг. Селексипаг и активният му метаболит са IP рецепторни агонисти с висок афинитет и висока селективност за IP рецептора в сравнение с други простаноидни рецептори (EP1–EP4, DP, FP и TP).
Селективността спрямо EP1, EP3, FP и TP е важна, защото това са добре описани контрактилни рецептори в стомашно-чревния тракт и кръвоносните съдове. Селективността спрямо EP2, EP4 и DP1 е важна, защото тези рецептори медиират имунодепресивни ефекти.
Стимулирането на IP рецептора от селексипаг и активния му метаболит води до вазодилататорен, както и до антипролиферативен и антифибротичен ефект. Селексипаг предотвратява сърдечното и белодробно ремоделиране в модел на БАХ при плъхове, и води до пропорционално намаление на белодробното и периферното налягане, което показва, че периферната вазодилатация отразява белодробната фармакодинамична ефикасност. Селексипаг не води до десензибилизация на IP рецептора in vitro, нито до тахифилаксия в модел при плъхове.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
При задълбочено проучване по отношение на QT интервала при здрави възрастни участници, многократно прилагани дози от 800 и 1 600 микрограма селексипаг два пъти дневно не са показали ефект върху сърдечната реполяризация (QTc интервала) или провеждане (PR и QRS интервала) и са имали лек ускоряващ ефект върху сърдечната честота (плацебо-коригираното, адаптирано за изходно ниво повишение на сърдечната честота е достигнало 6-7 удара в минута 1,5 до 3 часа след приемане на доза от 800 микрограма селексипаг и 9-10 удара в минута в същите времеви точки след 1 600 микрограма селексипаг).
Коагулационни фактори
В проучвания фаза 1 и 2 е наблюдавано леко понижение на плазмените нива на фактора на von Willebrand (vWF) при селексипаг; стойностите на vWF са останали над долната граница на нормалния диапазон.
Белодробна хемодинамика
В едно двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване фаза 2 са оценени хемодинамичните променливи след 17 седмици лечение при възрастни пациенти с БАХ ФК II–III по СЗО, които едновременно получават ERA и/или PDE-5 инхибитори. Пациентите, при които селексипаг се титрира до индивидуално поносима доза (от 200 микрограма два пъти дневно на стъпки до 800 микрограма два пъти дневно; N = 33) са постигнали статистически значимо средно намаление на белодробното съдово съпротивление с 30,3% (95% доверителен интервал [CI]: –44,7%, –12,2%; p = 0,0045) и повишение на сърдечния индекс (среден терапевтичен ефект) 0,48 l/min/m2 (95% CI: 0,13, 0,83) в сравнение с плацебо (N = 10).
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасност при възрастни пациенти с БАХ (GRIPHON)
Ефектът на селексипаг върху прогресията на БАХ е демонстриран в многоцентрово, дългосрочно (максимална продължителност на експозиция приблизително 4,2 години), двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово, насочвано от събития проучване фаза 3 (GRIPHON) при 1 156 пациенти със симптоматична (ФК I-IV по СЗО) БАХ. Пациентите са били рандомизирани на плацебо (N = 582) или селексипаг (N = 574) два пъти дневно. Дозата е повишавана на седмични интервали на стъпки по 200 микрограма, прилагани два пъти дневно, за да се определи индивидуализираната поддържаща доза (200-1 600 микрограма два пъти дневно).
Първичната крайна точка на проучването е била времето до първо възникване на събитие на заболеваемост или смъртност до края на лечението, дефинирана като съставна крайна точка – смърт (всички причини); или хоспитализация за БАХ; или прогресия на БАХ, водеща до нужда от белодробна трансплантация или балонна атриална септостомия; или започване на парентерална терапия с простаноиди или хронична кислородна терапия; или други събития на прогресия на заболяването (пациенти с ФК II или III по СЗО на изходно ниво), потвърдена от намаляване на разстоянието, изминавано за 6 минути (6MWD), от изходно ниво (≥ 15%) и влошаване на ФК по СЗО или (пациенти с ФК III или IV по СЗО на изходно ниво) потвърдено от намаляване на 6MWD от изходно ниво (≥ 15%) и нужда от допълнителна терапия, специфична за БАХ.
Всички събития са потвърдени от независима комисия за преценка, заслепена за разпределението по групи на лечение.
Средната възраст е била 48,1 години (диапазон 18-80 години), като по-голямата част от пациентите са били от европеидната раса (65,0%) и от женски пол (79,8%). 17,9% от пациентите са били ≥ 65, а 1,1% ≥ 75-годишна възраст. Приблизително 1%, 46%, 53% и 1% от пациентите са съответно с ФК I, II, III и IV по СЗО на изходно ниво.
Най-честата етиология в популацията на проучването са идиопатична или наследствена БАХ (58%), следвани от БАХ, свързана със заболявания на съединителната тъкан (29%), БАХ свързана с коригирано, неусложнено, вродено сърдечно заболяване (10%), и БАХ свързана с други етиологични причини (лекарства и токсини [2%] и HIV [1%]).
На изходно ниво по-голямата част от включените пациенти (80%) са лекувани с установена доза на специфична терапия за БАХ - ERA (15%) или PDE-5 инхибитор (32%), или ERA и PDE-5 инхибитор (33%).
Медианата на общата продължителност на двойно-сляпото лечение е била 63,7 седмици за групата на плацебо и 70,7 седмици за групата на селексипаг. 23% от пациентите на селексипаг са постигнали поддържащи дози в диапазон 200-400 микрограма, 31% са постигнали дози в диапазон 600-1 000 микрограма, и 43% са постигнали дози в диапазон 1 200-1 600 микрограма.
Лечението със селексипаг 200–1 600 микрограма два пъти дневно е довело до 40% намаление (коефициент на риск [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; едностранна лог-ренк p стойност < 0,0001) на честотата на възникване на събития на заболеваемост или смъртност до 7 дни след последната доза в сравнение с плацебо (фигура 1). Полезният ефект на селексипаг е можел да се свърже предимно с намаление на хоспитализацията за БАХ и намаление на други събития, свързани с прогресия на заболяването (таблица 1).
Фигура 1 Криви на Kaplan-Meier за първото събитие на заболеваемост - смъртност
Таблица 1 Обобщение на събитията
| Крайни точки и статистика | Пациенти съссъбитие | Сравнение на лечението: селексипаг спрямоплацебо | ||||
| Плацебо (N = 582) | Селекси паг(N = 574) | Абсолютн о понижение на риска | Относително понижение на риска(99% CI) | HR (99% CI) | p-стойност | |
| Събитие на заболеваемост - смъртностa | 58,3% | 41,8% | 16,5% | 40%(22%; 54%) | 0,60(0,46; 0,78) | <0,0001 |
| Хоспитализа ция поради БАХбn (%) | 109(18,7%) | 78(13,6%) | 5,1% | 33%(2%; 54%) | 0,67(0,46; 0,98) | 0,04 |
| Прогресия назаболяванетоб n (%) | 100(17,2%) | 38(6,6%) | 10,6% | 64%(41%; 78%) | 0,36(0,22; 0,59) | <0,0001 |
| i.v./s.c. Започване на простаноид или кислородна терапияб, вn (%) | 15(2,6%) | 11(1,9%) | 0,7% | 32%(–90%; 76%) | 0,68(0,24; 1,90) | 0,53 |
| Смърт до EOT+ 7 дниг n (%) | 37(6,4%) | 46(8,0%) | –1,7% | –17% (–107%; 34%) | 1,17(0,66; 2,07) | 0,77 |
| Смърт до закриване на проучванетогn (%) | 105(18,0%) | 100(17,4%) | 0,6% | 3%(–39%; 32%) | 0,97(0,68; 1,39) | 0,42 |
CI = доверителен интервал; EOT = край на лечението; HR = коефициент на риск; i.v. = интравенозно; БАХ = белодробна артериална хипертония; s.c. = подкожно.
a % от пациентите със събитие след 36 месеца = 100 × (1 – оценка по Kaplan-Meier); коефициент на риск, изчисленпо модела на Cox за пропорционалност на риска; нестратифицирана едностранна лог-ренк p-стойност
b % от пациентите със събитие като част от първичната крайна точка до EOT + 7 дни; коефициент на риск,
изчислен по метода на Aalen Johansen; 2-странна p-стойност с използване на теста на Gray
c Включва „Необходимост от белодробна трансплантация или атриална септостомия” (1 пациент на селексипаг и 2 на плацебо)
d % от пациентите със събитие до ЕОТ + 7 дни или до затваряне на проучването; коефициент на риск, изчисленпо модела на Cox за пропорционалност на риска; нестратифицирана едностранна лог-ренк p-стойност
Повишаването в цифри на случаите на смърт до края на лечението + 7 дни, но не до затваряне на проучването, е изследвано допълнително чрез математическо моделиране, което показва, че дисбаланса при смъртните случаи съответства на предположението за неутрален ефект върху смъртността от БАХ и намалението на нефаталните събития.
Наблюдаваният ефект на селексипаг спрямо плацебо по отношение на първичната крайна точка е сходен при всички индивидуализирани поддържащи дози, което се доказва от коефициента на риск за трите предварително определени категории (0,60 за 200–400 микрограма два пъти дневно, 0,53 за 600–1 000 микрограма два пъти дневно, и 0,64 за 1 200–1 600 микрограма два пъти дневно), който съответства на общия терапевтичен ефект (0,60).
Ефикасността на селексипаг по отношение на първичната крайна точка е била подобна при подгрупите по пол, възраст, раса, етиология, географски регион, ФК по СЗО и като
монотерапия или в комбинация с ERA или с PDE-5 инхибитор, или тройна комбинация с ERA и PDE-5 инхибитор.
Времето до настъпване на смърт, свързана с БАХ, или хоспитализация за БАХ е оценено като вторична крайна точка. Рискът от събитие за тази крайна точка е намален с 30% при пациенти, получаващи селексипаг, в сравнение с плацебо (HR 0,70, 99% CI: 0,50, 0,98; едностранна
лог-ренк p = 0,0031). Процентът на пациентите със събитие на Месец 36 е бил съответно 28,9 % и 41,3% в групите на селексипаг и плацебо с абсолютно понижение на риска с 12,4%.
Броят на пациентите, които са получили като първо събитие смърт поради БАХ или хоспитализация за БАХ до края на лечението, е бил 102 (17,8%) в групата на селексипаг и 137 (23,5%) в групата на плацебо. Смърт поради БАХ като компонент на крайната точка е наблюдавана при 16 (2,8%) пациенти на селексипаг и 14 (2,4%) на плацебо. Хоспитализация за БАХ е наблюдавана при 86 (15,0%) пациенти на селексипаг и 123 (21,1%) пациенти на плацебо. Селексипаг е намалил риска от хоспитализация за БАХ като първо събитие в сравнение с плацебо (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; едностранна лог-ренк p = 0,04).
Общият брой смъртни случаи по всякакви причини до затварянето на проучването е бил 100 (17,4%) за групата на селексипаг и 105 (18,0%) за групата на плацебо (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Броят смъртни случаи вследствие на БАХ до затварянето на проучването е бил 70 (12,2%) за групата на селексипаг и 83 (14,3%) за групата на плацебо.
Крайни точки по отношение на симптоматиката
Като вторична крайна точка е оценен капацитетът за физическо натоварване. Медианата на 6MWD на изходно ниво е била 376 m (диапазон: 90–482 m) и 369 m (диапазон: 50–515 m) съответно при пациенти на селексипаг и пациенти на плацебо. Лечението със селексипаг е довело до коригирана за плацебо медиана на ефекта върху 6MWD, измерен при най-ниската плазмена концентрация (т.е. приблизително 12 часа след доза) 12 m на Седмица 26 (99% CI: 1, 24 m; едностранна p стойност = 0,0027). При пациенти без съпътстваща специфична терапия за БАХ, коригираният за плацебо терапевтичен ефект, измерен при най-ниската плазмена концентрация, е бил 34 m (99% CI: 10, 63 m).
Качеството на живот е оценено при подгрупа пациенти в проучването GRIPHON с използване на въпросника за преглед на изходите от белодробна хипертония на Кембридж (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, CAMPHOR). Не е имало значим терапевтичен ефект от изходно ниво до Седмица 26.
Дългосрочни данни при БАХ
Пациентите, участващи в основното проучване (GRIPHON), са подходящи за включване в дългосрочно открито продължение на проучването. Общо 574 пациенти са лекувани със селексипаг в проучването GRIPHON; от тях 330 пациенти продължават лечението със селексипаг в откритото продължение. Медианата на продължителността на проследяване е 4,5 години, а медианата на експозиция на селексипаг е 3 години. По време на проследяването най-малко един друг лекарствен продукт за БАХ е добавен към селексипаг при 28,4% от пациентите. По-голямата част от експозицията на лечение обаче (86,3%) при всичките
574 пациенти е натрупана без добавяне на нов лекарствен продукт за БАХ. Изчисленията на преживяемостта по Kaplan-Meier при тези 574 пациенти в GRIPHON и в дългосрочното продължение на проучването след 1, 2, 5 и 7 години е съответно 92%, 85%, 71% и 63%.
Преживяемостта след 1, 2, 5 и 7 години при 273 пациенти с клас FC II от функционалната класификация на СЗО на изходно ниво в основното проучване е съответно 97%, 91%, 80 % и 70%, а при 294 пациенти с FC III по СЗО на изходно ниво е съответно 88%, 80%, 62% и 56%. Като се има предвид, че при малка част от пациентите е започнато допълнително лечение на БАХ и че в продължението на проучването няма контролна група, тези данни не могат да потвърдят ползата от селексипаг по отношение на преживяемостта.
Начално тройно комбинирано лечение със селексипаг, мацитентан и тадалафил при пациенти с новодиагностицирана БАХ
В едно двойносляпо плацебо-контролирано проучване общо 247 пациенти с новодиагностицирана БАХ са рандомизирани за оценка на ефекта от лечението с начална тройна (селексипаг, мацитентан, тадалафил) (N = 123) спрямо начална двойна (плацебо, мацитентан и тадалафил) (N = 124) терапия.
Първичната крайна точка, промяна от изходното ниво на белодробната съдова резистентност (pulmonary vascular resistance, PVR) на Седмица 26, не показва статистически значима разлика между групите, като се наблюдава подобрение спрямо изходното ниво в двете групи на лечение (относително намаление с 54% в групата с начална тройна терапия спрямо 52% в групата с начална двойна терапия).
При медиана на проследяване от 2 години са починали 4 (3,4%) пациенти в групата с тройна терапия и 12 (9,4%) пациенти в групата с двойна терапия.
Педиатрична популация
Междинни резултати за ефикасност и безопасност при педиатрични пациенти с БАХ (SALTO)
Ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти с БАХ на възраст от ≥ 2 до
< 18 години е оценена по описателен начин в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 с паралелни групи (SALTO). Общо 138 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават селексипаг (N = 69) или плацебо (N = 69) два пъти дневно. Дозите селексипаг 100, 150 или 200 микрограма са титрирани до 800, 1 200 или
1 600 микрограма два пъти дневно в зависимост от категорията на теглото и поносимостта (вж. точка 5.2). Междинният анализ е извършен, когато 92 пациенти са достигнали 24 седмици на лечение.
Първичната крайна точка на проучването е времето до първата, потвърдена от Комисията за клинични събития (ККС), прогресия на заболяването, до максимум 7 дни след приема на последната доза от проучваното лечение. Вторичните и експлораторните крайни точки включват безопасност и поносимост, промяна в 6MWD, във функционаленния клас (FC) по СЗО и в данните за N-терминалния фрагмент на прохормона на мозъчния натриуретичен пептид (NT-proBNP), както и в резултатите от ехокардиография, във физическата активност и в качеството на живот.
Като цяло медианата на продължителността на лечението е 50 седмици, а приблизително 50% от пациентите достигат до 12 месеца лечение. По-голямата част от пациентите имат идиопатична БАХ (55,8%), получават основна комбинирана терапия (74,6%) и имат FC II по СЗО (76,8%). Средната възраст на пациентите е 11,8 години (диапазон 3-18 години).
Събития, потвърдени от ККС, свързани с прогресия на заболяването, се съобщават при 16 (23,2%) пациенти в групата на селексипаг и 11 (15,9%) в плацебо групата.
Естеството на съобщените нежелани събития е в съответствие с известния профил на безопасност на селексипаг (характеризиращ се предимно с простациклин-подобни нежелани реакции; вж. точка 4.8) и с очакваните събития при популацията пациенти с БАХ, включително нежелани събития, свързани с прогресия на заболяването. По време на периода на титриране нежеланата реакция повръщане се съобщава с по-висока честота (19 [27,5%] в групата на селексипаг и 5 [7,2%] в групата на плацебо) в сравнение с възрастните (вж. точка 4.8).
Прогресия на заболяването БАХ е най-често съобщаваното сериозно нежелано събитие при 8 (11,6%) пациенти в групата на селексипаг в сравнение с 4 (5,8%) в групата на плацебо. Общият брой смъртни случаи поради всякакви причини е 7 (10,1%) в групата на селексипаг и 5 (7,2%) в групата на плацебо, от които 5 (7,2%) и 3 (4,3%) са настъпили по време на лечение съответно със селексипаг и плацебо. Всички смъртни случаи с изключение на един са свързани с БАХ.
Фармакокинетиката на селексипаг и активния му метаболит са проучени основно при здрави лица. Фармакокинетиката на селексипаг и активния му метаболит, след приложение както на единична доза, така и при многократно прилагане, е била дозопропорционална до единична доза от 800 микрограма и при многократно прилагане до 1 800 микрограма два пъти дневно. След многократно прилагане стационарно състояние на селексипаг и активния му метаболит се достига в рамките на 3 дни. След многократно прилагане няма кумулиране в плазмата нито на основното вещество, нито на активния метаболит.
При здрави лица интериндивидуалната вариабилност на експозицията (площта под кривата за интервала на дозиране) в равновесно състояние е съответно 43% и 39% за селексипаг и активния му метаболит. Интраиндивидуалната вариабилност на експозицията е съответно 24% и 19% за селексипаг и активния му метаболит.
Експозицията на селексипаг и активния метаболит в равновесно състояние при пациенти с БАХ и здрави лица е сходна. Фармакокинетиката на селексипаг и активния метаболит при пациенти с БАХ не се повлиява от тежестта на заболяването и не се променя с времето.
Абсорбция
Селексипаг бързо се абсорбира и се хидролизира чрез карбоксилестерази в черния дроб до активния си метаболит.
Максималните наблюдавани плазмени концентрации на селексипаг и активния му метаболит след перорално приложение се достигат съответно след 1–3 ч. и 3–4 ч.
Абсолютната бионаличност на селексипаг при хора е приблизително 49%. Това най-вероятно се дължи на ефекта на първо преминаване на селексипаг, тъй като плазмените концентрации на активния метаболит са подобни след перорално и интравенозно приложение на една и съща доза.
При наличие на храна, експозицията на селексипаг след единична доза от 400 микрограма се повишава с 10% при пациенти от европеидната раса и се понижава с 15% при пациенти от японски произход, докато експозицията на активния метаболит се понижава с 27% (пациенти от европеидната раса) и 12% (пациенти от японски произход). Повече пациенти са съобщили за нежелани събития след приложение на гладно, отколкото след хранене.
Разпределение
Селексипаг и активният му метаболит се свързват във висока степен с плазмените протеини (общо приблизително 99% и в същата степен с албумин и алфа1-кисел гликопротеин). Обемът на разпределение на селексипаг в равновесно състояние е 11,7 l.
Биотрансформация
Селексипаг се хидролизира до неговия активен метаболит в черния дроб и червата от карбоксилестерази. Оксидативният метаболизъм, катализиран основно от CYP2C8 и в по-малка степен от CYP3A4, води до образуване на хидроксилирани и деалкилирани продукти. UGT1A3 и UGT2B7 участват в глюкуронирането на активния метаболит. С изключение на активния метаболит, никой от метаболитите в човешката плазма не надвишава 3% от общия материал, свързан с лекарството. Както при здрави лица, така и при пациенти с БАХ, след перорално приложение експозицията на активния метаболит в стационарно състояние е приблизително 3-до 4-кратно по-висока, отколкото на основното вещество.
Елиминиране
Елиминирането на селексипаг става предимно чрез метаболизъм със среден терминален полуживот 0,8–2,5 ч. Активният метаболит има полуживот 6,2–13,5 ч. Общият клирънс на селексипаг в организма е 17,9 l/ч. Екскрецията при здрави лица завършва 5 дни след приложението и се осъществява основно чрез фекалиите (което съставлява 93% от приложената доза) в сравнение с 12% в урината.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими ефекти на пола, расата, възрастта или телесното тегло върху фармакокинетиката на селексипаг и активния му метаболит при здрави лица или пациенти с БАХ.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на селексипаг при педиатрични пациенти на възраст от ≥ 2 до < 18 години с БАХ е проучена в открито проучване фаза 2 с едно рамо (AC-065A203 [N = 62]) и в SALTO [N = 36] [вж. точка 5.1]).
На педиатричните пациенти е прилаган селексипаг в начална доза 100 микрограма два пъти дневно (телесно тегло ≥ 9 kg и < 25 kg), 150 микрограма два пъти дневно (телесно тегло ≥ 25 kg и < 50 kg) и 200 микрограма два пъти дневно (телесно тегло ≥ 50 kg). Дозата се титрира до най-високата индивидуално поносима доза, максимум до 800 микрограма два пъти дневно (телесно тегло ≥ 9 kg и < 25 kg), 1 200 микрограма два пъти дневно (телесно тегло ≥ 25 kg и < 50 kg) и
1 600 микрограма два пъти дневно (телесно тегло ≥ 50 kg). Приложената схема на прилагане, коригирана спрямо телесното тегло, води до комбинирана експозиция на селексипаг и неговия активен метаболит, сравнима с тази, наблюдавана при възрастни пациенти.
Бъбречно увреждане
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) се наблюдава 1,4- до 1,7-кратно повишение на експозицията (максималната плазмена концентрация и площта под кривата концентрация-време) на селексипаг и активния му метаболит.
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко (Child-Pugh клас A) или умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане, експозицията на селексипаг е съответно 2- и 4-кратно по-висока в сравнение с тази при здрави лица. Експозицията на активния метаболит остава почти непроменена при пациенти с леко чернодробно увреждане, и се удвоява при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Само двама пациенти с тежко (Child-Pugh клас C) чернодробно увреждане са получавали селексипаг. Експозицията на селексипаг и активния му метаболит при тези двама пациенти е била подобна на тази при пациенти с умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане.
Въз основа на данни от моделиране и симулация от проучване при пациенти с чернодробно увреждане, експозицията на селексипаг в равновесно състояние при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B) след схема на прилагане веднъж дневно се предвижда да е приблизително 2-кратно по-висока, отколкото при здрави лица при схема на прилагане два пъти дневно. Експозицията на активния метаболит в равновесно състояние при тези пациенти при схема на прилагане веднъж дневно се предвижда да е подобна на тази при здрави лица при схема на прилагане два пъти дневно. Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) са показали подобна предвиждана експозиция в равновесно състояние на тази при пациенти с умерено чернодробно увреждане при схема на прилагане веднъж дневно.
Фармацевтични данни - Uptravi 1000 µg
Ядро на таблетката Манитол (E421) Царевично нишесте
Ниско заместена хидроксипропилцелулоза Хидроксипропилцелулоза
Магнезиев стеарат Филмово покритие
Uptravi 100 микрограма филмирана таблетка
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Жълт железен оксид (E172) Черен железен оксид (E172) Карнаубски восък
Талк
Uptravi 200 микрограма филмирана таблетка
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Жълт железен оксид (E172) Карнаубски восък
Uptravi 400 микрограма филмирана таблетка:
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Червен железен оксид (E172) Карнаубски восък
Uptravi 600 микрограма филмирана таблетка:
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Червен железен оксид (E172) Черен железен оксид (E172) Карнаубски восък
Uptravi 800 микрограма филмирана таблетка:
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Жълт железен оксид (E172) Черен железен оксид (E172) Карнаубски восък
Uptravi 1000 микрограма филмирана таблетка:
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172) Карнаубски восък
Uptravi 1200 микрограма филмирана таблетка:
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Черен железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Карнаубски восък
Uptravi 1400 микрограма филмирана таблетка:
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Жълт железен оксид (E172) Карнаубски восък
Uptravi 1600 микрограма филмирана таблетка:
Хипромелоза (E464) Пропилен гликол (E1520) Титанов диоксид (Е171) Черен железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172) Карнаубски восък
Блистер: 4 години.
Неотворена бутилка: 2 години. След първото отваряне на бутилката: 5 месеца или до изтичане на срока на годност (което от двете настъпи първо).
Uptravi 100 микрограма филмирани таблетки
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца капачка на винт, съдържаща капсула с 1 g сушител силикагел в капачката, и топлинно запечатан слой.
Картонени кутии с 60 филмирани таблетки. (бутилки)
Картонени кутии със 140 филмирани таблетки (опаковка за титриране, бутилки). Uptravi 200 микрограма филмирани таблетки
Блистер от полиамид/алуминий/HDPE/PE с включен сушител/HDPE, запечатан с алуминиево фолио.
Всеки блистер съдържа 10 филмирани таблетки.
Картонени кутии с 10 или 60 филмирани таблетки (1 или 6 блистера).
Картонени кутии с 60 или 140 филмирани таблетки (опаковки за титриране, 6 или 14 блистера).
Uptravi филмирани таблетки от 400 микрограма, 600 микрограма, 800 микрограма, 1 000 микрограма, 1 200 микрограма, 1 400 микрограма и 1 600 микрограма
Блистер от полиамид/алуминий/HDPE/PE с включен сушител/HDPE, запечатан с алуминиево фолио.
Всеки блистер съдържа 10 филмирани таблетки. Картонени кутии с 60 филмирани таблетки (6 блистера).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.