JERAYGO 12.5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - JERAYGO 12.5 mg
JERAYGO е показан за лечение на резистентна хипертония при възрастни пациенти в комбинация с най-малко три антихипертензивни лекарствени продукта (вж. точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза е 12,5 mg перорално веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до 25 mg веднъж дневно при пациенти, които понасят дозата 12,5 mg и имат нужда от по-строг контрол на кръвното налягане (ВР) (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако пациентът пропусне доза, трябва да му бъде казано да възобнови лечението на следващия ден и да не приема две дози в един и същи ден.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2). Има ограничен клиничен опит при пациенти на възраст над 75 години (вж. Точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (включително тежка степен на увреждане с изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 15 –29 ml/min (вж. точки 4.4 и 5.2).
Апроцитентан не е проучван при пациенти с eGFR < 15 ml/min или при пациенти, подложени на диализа; JERAYGO не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (съответно клас А или В по Child-Pugh) (вж. точка 5.2).
Апроцитентан не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh); JERAYGO не се препоръчва при тези пациенти (вж. точки 4.3 и 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на апроцитентан при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
JERAYGO може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Филмираните таблетки нямат делителна черта и са предназначени за поглъщане цели.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Бременност (вж. точка 4.6).
-
Жени с детероден потенциал, които не използват надеждна контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).
-
Кърмене (вж. точка 4.6).
-
Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh; със или без цироза) (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал, бременни и кърмачки
JERAYGO е противопоказан за употреба при бременни и кърмачки и при жени с детероден потенциал, които не използват надеждна контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.6).
Препоръчват се тестове за бременност преди началото на лечението, ежемесечно по време на лечението и един месец след спиране на лечението, за да се позволи откриване на бременност (вж. точка 4.6).
Хепатотоксичност
Повишени нива на аминотрансферази и хепатотоксичност са известни ефекти на други антагонисти на ендотелиновия рецептор (ERA). В клинични изпитвания на апроцитентан рядко се съобщава за повишени нива на трансаминази (вж. точка 4.8).
JERAYGO не трябва да се започва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3) и не се препоръчва при пациенти с повишени нива на аминотрансферази
(> 3 × горната граница на нормата [ULN]). Преди започване на JERAYGO трябва да се направят изследвания на чернодробните ензими.
По време на лечението се препоръчва наблюдение на чернодробните ензими. Ако възникне устойчиво, необяснимо, клинично значимо повишаване на нивата на аминотрансферазите или повишаването е съпроводено с повишаване на нивото на билирубин > 2 × ULN или клинични симптоми на хепатотоксичност, приемът на JERAYGO трябва да се преустанови.
Задържане на течности
Периферен едем и задържане на течности са известни ефекти на ERA и са наблюдавани в клинични проучвания с апроцитентан (вж. точка 4.8). След започване на лечение пациентите трябва да се наблюдават за признаци на задържане на течности като едем или наддаване на тегло. Ако развие клинично значимо задържане на течности, на пациента трябва да се направи оценка, за да се определи причината и нуждата от допълнително поддържащо лечение, включително допълнителни диуретици или увеличаване на дозата на предписания понастоящем диуретик (както е подходящо), преди да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на JERAYGO.
При пациенти, лекувани с бримкови диуретици преди започване на терапия с JERAYGO, не трябва да се преминава от бримковия диуретик към по-малко ефективен диуретик при започване на терапията.
Пациентите с подлежащо бъбречно увреждане (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) или съществуваща сърдечна недостатъчност, които приемат JERAYGO, може да са с по-висок риск от задържане на течности, както и пациенти в старческа възраст (> 65 години), пациенти с диабет или пациенти с тежко затлъстяване (индекс на телесна маса [ИТМ] ≥ 40 kg/m2). При преминаване към 25 mg, при тези пациенти трябва да се обмисли рискът от увеличаване на задържането на течности, потенциално влошаване на сърдечната недостатъчност или сърдечносъдови (CV) събития .
Сърдечносъдови събития
Апроцитентан не е проучван при пациенти с нестабилно или тежко сърдечно заболяване, като неконтролирана симптоматична аритмия (включително предсърдно мъждене), сърдечна недостатъчно степен III–IV или степен II според Нюйоркската сърдечна асоциация със съответно клапно заболяване, с плазмена концентрация на NT-proBNP ≥ 500 pg/ml или със
скорошни (в рамките на 6 месеца) нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда, преходна исхемична атака или инсулт. JERAYGO не се препоръчва при тези пациенти.
Поради общия риск от СС събития при пациенти с резистентна хипертония и тъй като апроцитентан може да причини задържане на течности, пациентите с висок риск от развитие на конгестивна сърдечна недостатъчност или други СС събития трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на задържане на течности.
Трябва да се оценят на индивидуална основа ползата и рискът от продължаване или преустановяване на JERAYGO, ако пациентите развият СС събития, докато са на лечение.
Понижаване на нивото на хемоглобин
Понижаване на хемоглобина и на хематокрита възниква след приложение на ERA и е наблюдавано в клинични проучвания с апроцитентан (вж. точка 4.8). Това понижаване се приписва на увеличаване на обема на плазмата (хемодилуция). В клиничните проучвания на апроцитентан то се стабилизира след 4 седмици на лечение, остана стабилно по време на продължително лечение и е обратимо в рамките на 4 седмици след преустановяване на лечението.
Започване на JERAYGO не се препоръчва при пациенти с тежка анемия (< 8 g/dl). Ако е клинично показано, концентрацията на хемоглобин трябва да се измери преди започване на лечението и по време на лечението. Ако се наблюдават клинични признаци и симптоми, свързани с понижаване на нивото на хемоглобин, обмислете преустановяване на JERAYGO.
Бъбречно увреждане
Пациентите с eGFR под 60 ml/min/1,73 m2 може да са с по-висок риск от анемия и едем/задържане на течности по време на лечение с JERAYGO. Поради това се препоръчва да се следи нивото на хемоглобин и за признаци на задържане на течност или сърдечна недостатъчност.
Липсва клиничен опит с употребата на апроцитентан при пациенти с резистентна хипертония и eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 или при пациенти, подложени на диализа; поради това JERAYGO не се препоръчва при тези пациенти.
Пациенти на възраст ≥ 75 години
Пациентите на възраст ≥ 75 години може да са с по-висок риск от анемия, едем/задържане на течности, сърдечна недостатъчност и мозъчносъдови събития. Препоръчва да се следи нивото на хемоглобин и за признаци на задържане на течност или сърдечна недостатъчност.
Помощни вещества с известно действие
Лактоза монохидрат
JERAYGO съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на апроцитентан
Въз основа на фармакокинетичния (ФК) му профил не се очаква въздействие на други лекарствени продукти, които са инхибитори или индуктори на транспортери и/или CYP ензими, върху експозицията на апроцитентан.
Ефект на апроцитентан върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
CYP ензими и субстрати на BCRP
В клинично проучване, проведено при здрави участници, едновременното приложение на 50 mg апроцитентан веднъж дневно с чувствителният субстрат на CYP3A4 мидазолам не повлиява ФК на мидазолам, което води до заключението за липса на взаимодействие с CYP
ензими , с изключение на потенциалната индукция на CYP2B6 и CYP1A2 ензими, описана по-долу.
In vitro проучванията не са убедителни по отношение на потенциала на апроцитентан да индуцира CYP2B6 и CYP1A2. Не може да се изключи in vivo индукция. Препоръчва се повишено внимание, когато апроцитентан се прилага едновременно със субстрати на CYP1A2 с тесен терапевтичен индекс (напр. тизанидин).
В клинично проучване, проведено при здрави участници, получаващи 25 mg апроцитентан и розувастатин, субстрат на BCRP, приложението на апроцитентан веднъж дневно повишава Cmax на розувастатин с 40%; въпреки това общата експозиция на розувастатин, изразена като
AUC0-∞, остана непроменена. Следователно субстрати на BCRP може да се прилагат с апроцитентан.
Апроцитентан няма въздействие върху ФК на лекарствени продукти, при които ФК зависи от активен транспорт, с изключение на субстрати на ОАТ3, както е описано по-долу.
Субстрати на ОАТ3
In vitro апроцитентан действа като инхибитор на ОАТ3. Следователно апроцитентан може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, чиято екскреция зависи от ОАТ3. Не може да се изключи това да доведе до клинично значим ефект върху ФК на съпътстващо прилагани субстрати на ОАТ3, тъй като не е провеждано специално проучване за взаимодействия. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилагат съпътстващо субстрати на ОАТ3 с тесен терапевтичен индекс (напр. метотрексат).
Хормонални контрацептиви
В едно клинично проучване, проведено при здрави участници, приложението на доза JERAYGO 25 mg веднъж дневно с единична доза перорален контрацептив (комбинация на 20 µg етинилестрадиол и 100 µg левоноргестрел) повишава Cmax на етинилестрадиол средно с 21%, а Cmax и AUC на левоноргестрел средно съответно с 38 и 26%.
Употреба при жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
JERAYGO е противопоказан за употреба при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват надеждни методи на контрацепция по време на лечението и в продължение на един месец след преустановяване на лечението, тъй като жените не трябва да забременяват през това време.
На жените с детероден потенциал се препоръчва да направят тест за бременност преди началото на лечението, ежемесечно по време на лечението и един месец след спиране на лечението, за да се позволи ранно откриване на бременност. При откриване на бременност JERAYGO трябва да се преустанови (вж. точки 4.3 и 4.4).
В опаковката е включена карта на пациента. Тя съдържа информация относно риска от увреждане на нероденото дете, необходимостта от използване на контрацептивни мерки и препоръката за тестване за бременност.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на апроцитентан при бременни жени. Тъй като проучвания при животни с други ERA показват репродуктивна токсичност, JERAYGO е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Не е известно дали апроцитентан/съответните метаболити се екскретират в кърмата. При плъхове апроцитентан се екскретира в млякото по време на лактация.
Не може да се изключи риск за кърмачетата. JERAYGO е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
При мъжки плъхове след лечение с апроцитентан се наблюдава повишена честота на тубулна дилатация на тестисите и, като дългосрочна последица, тубулна дегенерация/ атрофия, подобно на други ERA. Подобни ефекти обаче се наблюдават само при дози апроцитентан, които са много по-високи от максималната препоръчителна доза при хора, и не възникват ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Наблюдавано е понижаване на броя на сперматозоидите при пациенти, приемащи други ERA. Не е известно дали апроцитентан може да повлияе неблагоприятно на сперматогенезата при мъже.
При женски плъхове апроцитентан леко повишава честотата на предимплантационна загуба (вж. точка 5.3).
Апроцитентан повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това понякога е възможно възникване на нежелани реакции (напр. главоболие или хипотония), които може да повлияят на способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при апроцитентан са едем/задържане на течности (9,1% [12,5 mg] и 18,4% [25 mg]) и понижаване на нивото на хемоглобин (3,7% [12,5 mg] и 1,2%
[25 mg]) (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Безопасността на апроцитентан е оценена в едно плацебо-контролирано клинично проучване фаза 3 (вж. точка 5.1). В това проучване 724 пациенти получават апроцитентан, като
633 пациенти са лекувани най-малко 26 седмици, 192 пациенти – най-малко 47 седмици и
99 пациенти – най-малко 48 седмици.
Честотата на нежеланите реакции е определена с помощта на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътищаа | Чести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Понижен хемоглобинб | Чести |
| Нарушения на имуннатасистема | Свръхчувствителноств | Чести |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Съдови нарушения | Хипотония | Нечести |
| Зачервяване | Нечести | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнеяг | Чести |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени трансаминази | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Едем/задържане на течностид | Много чести |
| Изследвания | Намалена скорост на гломерулна филтрация по време на първоначалнолечение | Нечести |
| Повишено тегло по време на първоначално лечение | Нечести |
a Инфекция на горните дихателни пътища включва фарингит, назофарингит.
б Понижен хемоглобин включва анемия.
в Свръхчувствителност включва обрив, еритем, алергичен едем, алергичен дерматит.
г Диспнея включва диспнея при усилие.
д Едем/задържане на течности включва главно периферен едем, задържане на течности, едем на лицето.
Описание на избрани нежелани реакции
Едем/задържане на течности
Събитията едем/задържане на течности изглежда са зависими от дозата (9,1% [12,5 mg] и 18,4% [25 mg] през 4-седмичното двойносляпо [DB] лечение).
За целия период на проучването 0,8% от пациентите са преустановили лечението с апроцитентан 25 mg поради едем/задържане на течности.
Мерките, които трябва да се предприемат при възникване на едем/задържане на течности, са описани в точка 4.4.
Наблюдавано е средно увеличение на телесното тегло с +0,4 kg и +0,6 kg при пациентите съответно на апроцитентан 12,5 и 25 mg в сравнение с –0,2 kg при пациентите на плацебо по време на 4-седмичното DB лечение (част 1). Това увеличение е изчезнало по време на
32-седмичното единичносляпо (SB) лечение (част 2).
Повишени трансаминази
Съобщава се за повишаване на нивата на аланин/аспартат аминотрансфераза (ALT/AST)
> 3 × ULN при 0% и 0,4% от пациентите, получаващи съответно JERAYGO 12,5 mg и 25 mg, в сравнение с 0,9% при пациентите на плацебо по време на първоначалното 4-седмично DB
лечение (част 1). 1,5% от пациентите са съобщили за тези събития по време на 32-седмичното SB лечение (част 2), когато всички участници са получавали 25 mg. 1,3% от пациентите на
25 mg са съобщили за тези събития по време на 12-седмичното двойносляпо лечение с оттегляне (DB-WD) (част 3) в сравнение с 1,0% от тези на плацебо. В проучването няма съобщения за нива на ALT и/или AST > 3 × ULN и на общ билирубин > 2 × ULN.
Реакции на свръхчувствителност
Случаи на реакции на свръхчувствителност (т.е. обрив, еритем, алергичен едем, алергичен дерматит) са възниквали през първите 2 седмици на лечението и са били леки до умерени. 2 пациенти са преустановили лечението, като 1 от тях е бил хоспитализиран.
Понижен хемоглобин
Средното ниво на хемоглобин е било 13,9, 13,9 и 14,1 g/dl съответно за апроцитентан 12,5 mg, 25 mg и плацебо. По време на 4-седмичното DB лечение (част 1) се съобщава за средно понижаване на хемоглобина с 0,80 и 0,85 g/dl при пациентите, получаващи съответно 12,5 и 25 mg, в сравнение с понижаване с 0.4 g/dl при пациентите, получаващи плацебо. В края на 32-седмичното SB лечение (част 2), по време на което всички пациенти са получавали
апроцитентан 25 mg, средното понижаване на хемоглобина с 0,87 g/dl е останало непроменено в сравнение с изходното ниво. Наблюдавана е обратимост на ефекта в рамките на 4 седмици след преустановяването.
Съобщава се за понижаване на концентрацията на хемоглобин спрямо изходното ниво до под 10 g/dl при 6,4% от пациентите по време на 48-седмичната експозиция на апроцитентан 25 mg. При тези пациенти диапазонът на хемоглобин на изходно ниво е бил от 10,3 до 15,4 g/dl.
Мерките, които трябва да се предприемат при понижаване на нивото на хемоглобин, са описани в точка 4.4.
Намалена скорост на гломерулна филтрация
Средната eGFR на изходно ниво е била 76,2, 76,7 и 76,2 ml/min/1,73 m2 съответно за апроцитентан 12,5 mg, 25 mg и плацебо. По време на 4-седмичното DB лечение (част 1) се съобщава за средно понижаване на eGFR с 1,2 и 2,4 ml/min/1,73 m2 при пациентите, получаващи съответно 12,5 и 25 mg, в сравнение с понижаване с 0,6 ml/min/1,73 m2 при пациентите, получаващи плацебо. В края на 32-седмичното SB лечение (част 2) средното понижаване на еGFR е било 2,3 ml/min/1,73 m2; то е останало стабилно до края на проучването.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Апроцитентан е прилаган като единична доза до 600 mg и като многократни дози до 100 mg
дневно на здрави участници (съответно 24 и 4 пъти максималната одобрена доза).
Наблюдаваните нежелани реакции са главоболие, назална конгестия, гадене и инфекция на горните дихателни пътища.
В случай на предозиране трябва да се предприемат стандартни поддържащи мерки, както е необходимо. Поради възможно удължаване на QT интервала при много високи концентрации (т.е. повече от 22 таблетки апроцитентан 12,5 mg) трябва да се обмисли наблюдение чрез ЕКГ. Малко вероятно е диализата да е ефективна, тъй като апроцитентан се свързва във висока степен с протеините (вж. точка 5.2).
Фармакологични свойства - JERAYGO 12.5 mg
Фармакотерапевтична група: aнтихипертензивни средства, други антихипертензивни средства, АТС код: C02KN01
Механизъм на действие
Ендотелин (ET)-1, чрез своите рецептори (ETA и ETB), медиира разнообразни ефекти, като вазоконстрикция, фиброза, клетъчна пролиферация и възпаление и има възходяща регулация при хипертония. Апроцитентан е двоен ERA, който инхибира свързването на ET-1 с ETA и ETB рецепторите и оттам ефектите, медиирани от тези рецептори.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
В задълбочено проучване на QT при здрави участници приложението веднъж дневно на 25 mg (максималната терапевтична доза) апроцитентан в стационарно състояние не удължи QTc интервала, тъй като горната граница на 90% доверителен интервал на средната промяна от изходно ниво в плацебо-коригирания QTc беше по-малка от 10 ms.
При четири пъти максималната терапевтична доза (100 mg) горната граница на 90% доверителен интервал на средната промяна от изходно ниво в плацебо-коригирания QTc беше 10,4 ms.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на апроцитентан е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано многоцентрово проучване фаза 3.
Счита се, че пациентите с неконтролирано BP (систолно кръвно налягане [SBP] ≥ 140 mmHg) въпреки употребата на най-малко три антихипертензивни лекарствени продукта и изключване на псевдорезистентна хипертония (напр. ефект на „бялата престилка“, неправилно измерване на ВР, вторични причини за хипертония) имат резистентна хипертония.
Пациентите са преминали на стандартизирана фонова антихипертензивна терапия, състояща се от ангиотензин рецепторен блокер (валсартан 160 mg), блокер на калциевите канали (амлодипин 5 или 10 mg) и диуретик (хидрохлоротиазид 25 mg) по време на проучването.
Пациентите със съпътстваща употреба на бета-блокери са продължили това лечение по време на проучването в допълнение към стандартизираната фонова антихипертензивна терапия и лечението по проучването.
Общо 730 пациенти са получавали апроцитентан 12,5 mg, апроцитентан 25 mg, или плацебо веднъж дневно по време на първоначалното 4-седмично DB лечение (част 1). След това пациентите са получавали апроцитентан 25 mg веднъж дневно по време на 32-седмичното SB лечение (част 2). В края на 32-те седмици пациентите са били рандомизирани отново да получават или апроцитентан 25 mg, или плацебо, веднъж дневно, по време на 12-седмичното DB-WD лечение (част 3) (Таблица 2).
Таблица 2: Дизайн на проучването фаза 3| Лечение | Част 1(4 седмици) | Част 2(32 седмици) | Част 3(12 седмици) | |
| Дизайн | DB, плацебо-контролирано, рандомизирани (1:1:1) | SB | DB-WD, плацебо-контролирано, рандомизирани (1:1) | |
| Продължителност | Седмица 0 –седмица 4 | Седмица 4 –седмица 36 | Седмица 36 –седмица 48 | |
| Лечение като допълнение към фонова терапия* | Апроцитентан 25 mgАпроцитентан 12,5 mgПлацебо | N = 243N = 243N = 244 | N = 704 | N = 307N = 307 |
* ARB, CCB и диуретик.
ARB = ангиотензин рецепторен блокер; CCB = блокер на калциевите канали; DB = двойносляпо; DB-WD
= двойносляпо оттегляне; N = брой пациенти; SB = единичносляпо.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в SBP в седнало положение (SiSBP) от изходно ниво до седмица 4 по време на DB лечение (част 1), измерено с автоматичен апарат в кабинет, без надзор, при най-ниското кръвно налягане (uAOBP).
Ключовата вторична крайна точка е промяната в SiSBP, измерена при най-ниското кръвно налягане чрез uAOBP, от изходното ниво на DB-WD (седмица 36) до седмица 40 (част 3).
Медианата на възрастта на пациентите е 61,7 години (диапазон от 24 до 84 години; 34,1% са на възраст ≥ 65 и < 75 години; 9,9% са на възраст ≥ 75 години) и 59,5% са мъже. Пациентите са бели (82,9%), афро-американци (11,2%) или азиатци (5,2%). Средното телесно тегло е 97,6 kg (диапазон от 46 до 196 kg) и средният ИТМ е 33,7 kg/m2 (диапазон от 18 до 64 kg/m2).
Пациентите имат медицинска анамнеза за захарен диабет тип 2 (54,1%), исхемична болест на сърцето (30,8%), съдови нарушения на централната нервна система (23,0%), хронично бъбречно заболяване стадии 3 и 4 (22,2%; 19,3% от пациентите имат eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2 и 2,9% имат eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2), конгестивна сърдечна недостатъчност (19,6%) и синдром на сънна апнея (14,1%). 63,0% от пациентите приемат четири или повече антихипертензивни лекарствени продукта.
Популациите, които не са проучвани в проучването фаза 3, са описани в точки 4.2, 4.3 и 4.4.
Дозите апроцитентан 12,5 mg и 25 mg показват статистически значимо намаляване на SiSBP спрямо плацебо на седмица 4. Ефектът от лечението по отношение на диастолното BP в седнало положение (SiDBP) съответства (Таблица 3).
Таблица 3: Намаляване на най-ниското BP в седнало положение (mmHg), измерено чрез uAOBP на седмица 4 на DB лечение| Разлика спрямо плацебо | |||||
| Група на лечение | N | Изходно ниво #Средно | LS средно | LS средно | р-стойност |
| SiSBP (първична крайна точка) | LS средно (97,5% CL) | LS средно (97,5% CL) | |||
| 12,5 mg | 243 | 153,2 | −15,3 (−17,4, −13,2) | −3,8 (−6,8, −0,8) | 0,0042* |
| 25 mg | 243 | 153,3 | −15,2 (−17,3, −13,1) | −3,7 (−6,7, −0,8) | 0,0046* |
| Плацебо | 244 | 153,3 | −11,5 (−13,6, −9,4) | - | - |
| SiDBP | LS средно (95% CL) | LS средно (95% CL) | |||
| 12,5 mg | 243 | 87,9 | −10,4 (−11,6, −9,3) | −3,9 (−5,6, −2,3) | <0,0001 |
| 25 mg | 243 | 87,7 | −11,0 (−12,1, −9,8) | −4,5 (−6,1, −2,9) | <0,0001 |
| Плацебо | 244 | 87,1 | −6,5 (−7,6, −5,3) | - | - |
| # Наблюдавана стойност на изходно ниво.* Статистически значима при ниво 2,5%, както е предварително определено в стратегията за тестване. ВР=кръвно налягане; CL = доверителна граница; DB = двойносляпо; LS средно = средна стойност по метода на най-малките квадрати; SiDBP = диастолно кръвно налягане в седнало положение; SiSBP = систолно кръвно налягане в седнало положение; uAOBP =автоматизирано измерване на кръвното налягане без надзор. | |||||
Устойчивостта на ефекта на намаляване на BP на апроцитентан е показана в DB-WD лечението (част 3). При пациентите, рандомизирани повторно на плацебо, средното SiSBP се повишава, докато при пациентите, рандомизирани повторно на апроцитентан 25 mg, средният ефект върху SiSBP е стабилен, което води до статистически значима разлика. Ефектът от лечението за SiDBP съответства (Таблица 4).
Таблица 4: Устойчиво намаляване на най-ниското BP в седнало положение (mmHg), измерено чрез uAOBP на седмица 40 на DB-WD лечение| Разлика спрямо плацебо | |||||
| Група на лечение | N | DB-WD наизходно ниво# Средно | LS средно (95% CL) | LS средно (95% CL) | р-стойност |
| SiSBP (ключова вторична крайна точка) | |||||
| 25 mg | 307 | 135,3 | −1,5 (−3,0, 0,0) | −5,8 (−7,9, −3,7) | <0,0001* |
| Плацебо | 307 | 136,4 | [-4,4, -2,9, 5,8] | - | - |
| SiDBP | |||||
| 25 mg | 307 | 76,1 | −0,5 (−1,5, 0,5) | −5,2 (−6,6, −3,8) | <0,0001 |
| Плацебо | 307 | 76,3 | [-4,7, -3,7, 5,7] | - | - |
| # Наблюдавана стойност на изходно ниво. DB-WD на изходно ниво: седмица 36.* Статистически значима при ниво 5%, както е предварително определено в стратегията за тестване. ВР=кръвно налягане. CL = доверителна граница; DB-WD = двойносляпо оттегляне; LS средно = средна стойност по метода на най-малките квадрати; SiDBP = диастолно кръвно налягане в седнало положение; SiSBP = систолно кръвно налягане в седнало положение; uAOBP =автоматизирано | |||||
измерване на кръвното налягане без надзор.
Ефектът си съответства и за SBP и DBP, измерени чрез амбулаторно наблюдение на BP (ABPM) и оценени като стойности през деня, през нощта и за 24-часови периоди на седмица 4 (Фигура 1) и седмица 40.
Фигура 1: Плацебо-коригирани промени от изходно ниво в систолното и диастолното ВР, измерено чрез АВРМ на седмица 4ABPM = амбулаторно наблюдение на кръвното налягане; BP = кръвно налягане; CL = доверителни граници; DBP = диастолно кръвно налягане; LS Mean Diff. = разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати спрямо плацебо; SBP = систолно кръвно налягане.
Значителен дял (т.е. най-малко 90%) от ефекта на понижаване на ВР се наблюдава в рамките на първите две седмици на лечението с апроцитентан.
Фигура 2: Средно систолно BP в седнало положение, измерено чрез uAOBP в продължение на 48 седмициЕфектът на апроцитентан си съответства в подгрупите по възраст (включително пациенти на възраст ≥ 75 години), пол, раса (включително чернокожи пациенти или такива с афро-американски произход), ИТМ, съотношение албумин/креатинин на изходно ниво (UACR), eGFR на изходно ниво и медицинска анамнеза за диабет, и съответства на ефекта в общата популация.
Ефекти върху UACR/eGFR
На 4 седмици се наблюдава понижаване на UACR с 30% (95% доверителни граници 20–39%) и 34% (95% доверителни граници 25–42%) съответно при апроцитентан 12,5 и 25 mg в сравнение с участниците, рандомизирани на плацебо. Този ефект изчезва при преустановяване на лечението. Що се отнася до eGFR, през първите 4 седмици на лечение възниква средно понижаване с −1,2 ml/min /1,73 m2 за апроцитентан 12,5 mg и −2,4 ml/min /1,73 m2 за апроцитентан 25 mg (спрямо −0,6 ml/min /1,73 m2 за плацебо), последвано от стабилизиране на eGFR, включително при пациенти с ниски стойности (< 60 ml/min) на изходно ниво, до края на проучването. Ефектът на апроцитентан за защита на основните органи не е проучван.
Ефекти върху смъртността и сърдечносъдовата заболеваемост
Ефектите на апроцитентан върху смъртността и сърдечносъдовата заболеваемост не са проучвани.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с апроцитентан във всички подгрупи на педиатричната популация при хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Максимална плазмена концентрация (Cmax) на апроцитентан се постига между 4 и 5 часа след приложение на 25 mg. Концентрациите в плазмата се повишават пропорционално на дозата след приложение веднъж дневно на 5 mg, 25 mg и 100 mg. Абсолютната бионаличност след перорално приложение е неизвестна.
При приложение веднъж дневно стационарно състояние се постига до ден 8 и кумулирането в сравнение с ден 1 е приблизително 3-кратно.
Ефект на храна
Когато се приема под формата на капсули (използвана в ранните клинични проучвания) с висококалорична, богата на мазнини храна от здрави участници, медианата на времето до Cmax (tmax) на апроцитентан се постига приблизително един час по-рано, като Cmax е приблизително 1,7 пъти по-висока спрямо тази при прием на гладно. Общата експозиция, изразена като
AUC0-∞, е приблизително 1,2 пъти по-висока спрямо тази, наблюдавана при прием на гладно. Ефектът на храната не е проучван специално за филмираната таблетка. В основното проучване фаза 3 апроцитентан филмирани таблетки е прилаган независимо от приема на храна. Не се очаква абсорбцията на апроцитентан да се повлияе от храната.
Разпределение
Апроцитентан има привиден обем на разпределение приблизително 20 l и се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 99%). Съотношението кръв/плазма е 0,63.
Биотрансформация
Апроцитентан се открива почти изключително непроменен в плазмата.
Основните метаболитни пътища на апроцитентан са N-гликозилиране на сулфамидния компонент, катализирано от глюкуронилтрансферазите UGT1A1 и UGT2B7, и хидролиза на сулфамидния компонент до съответстващия аминопиридин. Хидролизата е предимно неензимна.
Елиминиране
След приложение на радиоактивно маркирана доза апроцитентан приблизително 52% от радиоактивни материал, свързан с лекарството, се елиминира чрез урината и 25% – чрез фекалиите. Общо съответно 0,2% и 6,8% от приложената доза се възстановяват в урината и фекалиите като непроменен апроцитентан.
Привидният перорален телесен клирънс е 0,30 l/час. Терминалният плазмен полуживот на апроцитентан е приблизително 46 часа.
Фармакокинетика в специални популации
Възрастта (18 – 84 години), полът, телесното тегло или расата не оказват клинично значими ефекти върху ФК на апроцитентан.
Бъбречно увреждане
Общата експозиция на апроцитентан (AUC) при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR 15–29 ml/min) в сравнение със здрави участници се увеличава средно с 40%. Това увеличение не се счита за клинично значимо (вж. точка 4.2). Свързването на апроцитентан с плазмените протеини не се повлиява от бъбречната функция.
Чернодробно увреждане
Общата експозиция на апроцитентан (AUC) при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) в сравнение със здрави участници се увеличава средно с 23%. Това увеличение не се счита за клинично значимо (вж. точка 4.2). Свързването на апроцитентан с плазмените протеини не се повлиява от чернодробната функция.
Фармацевтични данни - JERAYGO 12.5 mg
Ядро на таблетката Кроскармелоза натрий Хидроксипропилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Целулоза, микрокристална
Филмово покритие Поли(винилов алкохол) Хидроксипропилцелулоза Триетилцитрат
Талк
Силициев диоксид, колоиден хидратиран Титанов диоксид
Железен оксид, червен (Е172) Железен оксид, жълт (Е172) Железен оксид, черен (Е172)
Да се съхранява в оригиналната опаковка (HDPE бутилка или блистер), за да се предпази от влага (не се изискват специални температурни условия на съхранение).
Съхранявайте HDPE бутилката плътно затворениа, за да се предпази от влага.
JERAYGO 12,5 mg филмирани таблетки
Бели, непрозрачни HDPE бутилки със защитена от деца запушалка и индукционно запечатване, съдържаща силикагел като сушител и 30 филмирани таблетки.
Перфорирани блистери с единични дози от студено формовано алуминиево фолио със сушител и алуминиево запечатващо фолио, съдържащи 10 × 1 филмирани таблетки.
JERAYGO 25 mg филмирани таблетки
Бели, непрозрачни HDPE бутилки със защитена от деца запушалка и индукционно запечатване, съдържаща силикагел като сушител и 30 филмирани таблетки.
Перфорирани блистери с единични дози от студено формовано алуминиево фолио със сушител и алуминиево запечатващо фолио, съдържащо 10 × 1 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.