Eliquis 2 mg - Coated granules
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Eliquis 2 mg
Лечение на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по-малко от 18 години.
Дозировка
Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти с тегло 5 kg
< 35 kg
Лечението с апиксабан при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по-малко от 18 години трябва да се започне най-малко 5 дни след първоначалната парентерална антикоагулантна терапия (вж. точка 5.1).
Препоръчителната доза апиксабан се базира на телесното тегло на пациента, както е показано в Таблица 1. Дозата трябва да се коригира според теглото в хода на лечението. При пациенти с
тегло ≥35 kg може да се прилагат Eliquis 2,5 mg и 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно, без да се превишава максималната дневна доза. За указания относно дозирането вижте кратките характеристики на продукта на Eliquis 2,5 mg и 5 mg филмирани таблетки.
За стойности на телесното тегло, които не са посочени в таблицата за дозата, не могат да бъдат дадени препоръки за дозата.
Таблица 1: Препоръки за дозата при лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти, според теглото в kg (след първоначална парентерална антикоагулантна терапия)
| Дни 1 - 7 | Ден 8 и след това | ||||
| Лекарствениформи | Телеснотегло (kg) | Схема наприлагане | Максималнадневна доза | Схема наприлагане | Максималнадневна доза |
| Гранули в капсули за отваряне0,15 mg | 4 до < 5 | 0,6 mg два пъти дневно | 1,2 mg | 0,3 mg два пъти дневно | 0,6 mg |
| 5 до < 6 | 1 mg два пъти | 2 mg | 0,5 mg два | 1 mg | |
| дневно | пъти дневно | ||||
| 6 до < 9 | 2 mg два пъти | 4 mg | 1 mg два | 2 mg | |
| Обвити гранули в саше0,5 mg;1,5 mg; 2,0 mg | дневно | пъти дневно | |||
| 9 до < 12 | 3 mg два пътидневно | 6 mg | 1,5 mg двапъти дневно | 3 mg | |
| 12 до < 18 | 4 mg два пътидневно | 8 mg | 2 mg двапъти дневно | 4 mg | |
| 18 до < 25 | 6 mg два пъти | 12 mg | 3 mg два | 6 mg | |
| дневно | пъти дневно | ||||
| 25 до < 35 | 8 mg два пъти | 16 mg | 4 mg два | 8 mg | |
| дневно | пъти дневно | ||||
| Филмирани таблетки2,5 mg и | ≥ 35 | 10 mg два пъти дневно | 20 mg | 5 mg два пъти дневно | 10 mg |
| 5,0 mg | |||||
Съгласно препоръките за лечение на ВТЕ при педиатрични пациенти продължителността на общото лечение трябва да се индивидуализира след внимателна оценка на ползата от лечението и риска от кървене (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Пропуснатата сутрешна доза трябва да се приеме незабавно след като се забележи, че е пропусната и може да се приеме заедно с вечерната доза. Пропуснатата вечерна доза може да се приеме само същата вечер и пациентът не трябва да приема две дози следващата сутрин.
Пациентът трябва да продължи с приема на обичайната доза два пъти дневно съгласно препоръката на следващия ден.
Преминаване
Преминаване на лечението с парентерални антикоагуланти към Eliquis (и обратното) може да се извърши при следващата планирана доза (вж. точка 4.5). Тези лекарствени продукти не трябва да се прилагат едновременно.
Преминаване от лечение с антагонист на витамин K (VKA) към Eliquis
Когато прехвърляте пациенти от лечение с антагонист на витамин K (VKA) към Eliquis, варфаринът или другото лечение с VKA трябва да се спре и Eliquis следва да се започне, когато международното нормализирано отношение (INR) е < 2.
Преминаване от Eliquis към лечение с VKA
Липсват данни при педиатрични пациенти.
Когато прехвърляте пациенти от Eliquis към лечение с VKA приложението на Eliquis трябва да продължи поне 2 дни след започване на терапията с VKA. След 2 дни съвместно приложение на Eliquis с VKA терапия, INR трябва да се измери преди следващата планирана доза Eliquis.
Съвместното приложение на Eliquis с VKA терапия трябва да продължи, докато INR е ≥ 2.
Бъбречно увреждане
Възрастни пациенти
При възрастни пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане са приложими следните препоръки:
-
за профилактика на ВТЕ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става (VTEp), за лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (VTEt) не се налага корекция на дозата (вж. точки 5.2);
-
за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF и серумен креатинин ≥ 1,5 mg/dl (133 микромола/l), на възраст ≥ 80 години или телесно тегло
≤ 60 kg, е необходимо намаляване на дозата (за повече подробности вижте Кратката характеристика на продукта за Eliquis 2,5 mg филмирани таблетки). Не се налага корекция на дозата, ако липсват други критерии за намалението и (възраст, телесно тегло) (вж. точка 5.2).
При възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/min) са приложими следните препоръки (вж. точки 4.4 и 5.2):
-
за профилактика на ВТЕ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става (VTEp), лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (VTEt) е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан;
-
за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF пациентите трябва да получават по-ниската доза апиксабан 2,5 mg два пъти дневно.
Липсва клиничен опит при пациенти с креатининов клирънс < 15 ml/min или при пациенти на диализа и по тази причина приемът на апиксабан не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Въз основа на данните при възрастни и ограничените данни при педиатрични пациенти (вж. точка 5.2) не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Апиксабан не се препоръчва при педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Апиксабан не е проучван при педиатрични пациенти с чернодробно увреждане.
Употребата на Eliquis е противопоказана при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене (вж. точка 4.3).
Не се препоръчва употребата му при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки4.4 и 5.2).
Трябва да се използва внимателно при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh A или B). Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
При клиничните проучвания са били изключени от участие пациенти с повишени стойности на чернодробни ензими аланин аминотрансфераза (ALT)/аспартат аминострансфераза
(AST) >2 x ULN или общ билирубин ≥ 1,5 x ULN. По тази причина Eliquis трябва да се използва внимателно при тази популация (вж. точки 4.4 и 5.2). Преди започване на Eliquis е необходимо да се проведе изследване на чернодробните функционални показатели.
Телесно тегло
Приложението на апиксабан при педиатрични пациенти е по схема с фиксирана доза според телесното тегло (вж. точка 4.2).
Пол
Не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Eliquis при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по-малко от 18 години не са установени при показания, различни от лечение на венозен
тромбоемболизъм (ВТЕ) и профилактика на рецидивиращ ВТЕ. Липсват данни при новородени и за други показания (вж. също точка 5.1). Поради това Eliquis не се препоръчва за употреба при новородени и при педиатрични пациенти на възраст 28 дни до по-малко от 18 години при показания, различни от лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ.
Безопасността и ефикасността на Eliquis при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени за показанието профилактика на тромбоемболизъм. Наличните понастоящем данни за профилактика на тромбоемболизъм са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Перорално приложение
Всяко саше е само за еднократна употреба. Eliquis обвити гранули трябва да се смесят с вода, адаптирано мляко за бебета, ябълков сок или ябълково пюре, както е описано в указанията за употреба. Течната смес трябва да се приложи в рамките на 2 часа. Сместа в ябълково пюре трябва да се приложи незабавно. При пациенти, които имат затруднения с преглъщането, течната смес може да бъде приложена чрез гастростомна и назогастрална сонда.
Подробни указания за употребата на този лекарствен продукт са предоставени в указанията за употреба.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Клинично значимо активно кървене.
-
Чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене (вж. точка 5.2).
-
Лезии или състояние, които се оценяват като значим риск замасивно кървене. Това може да включва настояща или скорошна гастроинтестинална язва, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошна мозъчна или гръбначна травма, наскоро извършена мозъчна, гръбначна или офталмологична операция, скорошен вътречерепен кръвоизлив, известни или подозирани езофарингеални варици, артериовенозни малформации, съдови аневризми или тежки интраспинални или интрацеребрални съдови аномалии.
-
Съпътстващото лечение с всяко друго противосъсирващо средство, напр. нефракциониран хепарин (UFH), хепарини с ниско молекулно тегло (еноксапарин, далтепарин и т.н.), хепаринови деривати (фондапаринукс и т.н.), перорални антикоагуланти (варфарин, ривароксабан, дабигатран етексилат и т.н.), освен в конкретни случаи на преминаване от едно антикоагулантно лечение на друго (вж. точка 4.2), когато UFH се прилага в дози, необходими за поддържане на проводимостта нацентрален венозен или артериален катетър или когато UFH се прилага по време на катетърна аблация за предсърдно мъждене (вж. точки 4.4 и 4.5).
Риск от кръвоизлив
Както и при другите антикоагуланти, пациентите, лекувани с апиксабан, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене. Препоръчва се внимателното му приложение при заболявания с повишен риск от кръвоизлив. Употребата на апиксабан трябва да бъде преустановена, ако настъпи тежка хеморагия (вж. точки 4.8 и 4.9).
Въпреки че лечението с апиксабан не изисква рутинно проследяване на експозицията, калибриран метод за количествено определяне на анти-фактор Xa може да бъде полезен при извънредни ситуации, където информацията за експозиция на апиксабан може да помогне за вземането на информирани клинични решения, например предозиране и спешна операция (вж. точка 5.1).
Налично е специфично неутрализиращо средство (андексанет алфа), антагонизиращо фармакодинамичния ефект на апиксабан при възрастни. Безопасността и ефикасността му обаче не са установени при педиатрични пациенти (вж. кратката характеристика на продукта, съдържащ андексанет алфа). Може да се обмисли трансфузия на прясно замразена плазма, приложение на концентрати на протромбинов комплекс (PCC) или рекомбинантен фактор VIIa. Липсва обаче клиничен опит при употребата на продукти с 4-факторен PCC за неутрализиране на кървенето при педиатрични и възрастни пациенти, получили апиксабан.
Взаимодействие с други лекарствени продукти, имащи ефект върху хемостазата
Съпътстващото приложение с всеки друг антикоагулант е противопоказано поради увеличения риск от кървене (вж. точка 4.3).
Съпътстващото приложение на апиксабан с антитромботични средства увеличава риска от кървене (вж. точка 4.5).
Необходимо е внимание, ако пациентите се лекуват съпътстващо със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRI) или инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин (SNRI), или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително ацетилсалицилова киселина.
Други инхибитори на тромбоцитната агрегация не се препоръчват съпътстващо с апиксабан след операция (вж. точка 4.5).
При пациенти с предсърдно мъждене и състояния, които налагат моно или двойна антитромбоцитна терапия, трябва да се направи внимателна оценка на потенциалните ползи спрямо потенциалните рискове преди комбиниране на това лечение с апиксабан.
В проучване CV185325 не се съобщава за клинично важни събития на кървене при 12-те педиатрични пациенти, лекувани съпътстващо с апиксабан и ASA ≤ 165 mg дневно.
Пациенти със сърдечно клапно протезиране
Апиксабан не е проучван при педиатрични пациенти със сърдечни клапни протези и поради това употребата на апиксабан не се препоръчва.
Пациенти с антифосфолипиден синдром
Директно действащи перорални антикоагуланти (DOACs), включително апиксабан, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитвни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела срещу бета-2-гликопротеин I) лечението с DOACs може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонисти на витамин K.
Операция и инвазивни процедури
Апиксабан трябва да бъде спрян поне 48 часа преди елективна хирургия или инвазивни процедури с умерен или висок риск от кървене. Това включва интервенции, за които вероятността от клинично значимо кървене не може да бъде изключена или за които рискът от кървене би бил неприемлив.
Апиксабан трябва да бъде спрян поне 24 часа преди планова хирургична операция или инвазивни процедури с нисък риск от кървене. Това включва интервенции, за които всяко възникнало кървене се очаква да е минимално, некритично като локация или лесно контролируемо.
Ако операцията или инвазивните процедури не могат да бъдат отложени, трябва да се подходи с нужното внимание, като се вземе предвид повишения риск от кървене. Рискът от кървене трябва да бъде оценен спрямо спешността на интервенцията.
Лечението с апиксабан трябва да се възобнови веднага щом е възможно след инвазивната процедура или хирургичната интервенция, при условие че клиничната ситуация позволява това и е постигната адекватна хемостаза (за кардиоверзио вж. точка 4.2).
При пациентите, подложени на катетърна аблация за предсърдно мъждене, лечението с апиксабан не е необходимо да се прекъсва (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.5).
Временно спиране
Спирането на антикоагуланти, включително апиксабан, поради активно кървене, елективна хирургия или инвазивни процедури, поставя пациентите в повишен риск от тромбоза.
Отклоненията в терапията трябва да се избягват и, ако антикоагулацията с апиксабан трябва да бъде временно спряна по каквато и да е причина, лечението трябва да бъде възобновено веднага щом е възможно.
Спинална/епидурална анестезия или пункция
Липсват данни за времето на поставяне или отстраняване на невроаксиален катетър при педиатрични пациенти, докато получават апиксабан. В такива случаи прекратете апиксабан и обмислете приложение на краткодействащ парентерален антикоагулант.
При прилагането на невроаксиална анестезия (спинална/епидурална анестезия) или спинална/епидурална пункция, пациентите, лекувани с антитромботични средства като профилактика срещу тромбоемболични усложнения, са с повишен риск за развитие на епидурални или спинални хематоми, които биха могли да доведат до продължителна или постоянна парализа. Рискът от подобни събития може да е повишен при използването на трайни епидурални катетри в постоперативния период или при съпътстващото използване на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата. Епидуралният или интратекален катетър трябва да се отстрани най-малко 5 часа преди прилагане на първата доза апиксабан. Рискът може да бъде повишен и при травматично или неколкократно епидурално или спинално пунктиране. Пациентите трябва да бъдат следени често за признаци и симптоми на неврологично увреждане (напр. изтръпване или слабост в краката, чревна дисфункция или дисфункция на пикочния мехур). Ако бъде забелязан неврологичен дефицит, се налага спешна диагностика и лечение. Преди невроаксиална интервенция лекарят трябва да прецени съотношението между потенциалната полза и риска при пациентите, получаващи антикоагуланти, или при пациентите, на които предстои антикоагулантно лечение като антитромботична профилактика.
Липсва клиничен опит от употребата на апиксабан с трайни интратекални или епидурални катетри. Ако има такава нужда и въз основа на основните фармакокинетични характеристики на апиксабан, необходим е интервал от 20-30 часа (т.е. 2 x времето на полуживот) между последната доза апиксабан и отстраняването на катетъра и най-малко една доза трябва да бъде пропусната преди отстраняване на катетъра. Следващата доза апиксабан трябва да бъде приложена най-малко 5 часа след отстраняване на катетъра. Както при всички нови антикоагулантни лекарствени продукти, опитът с невроаксиална блокада е ограничен и затова се препоръчва особено повишено внимание при прилагане на апиксабан при наличие на невроаксиална блокада.
Хемодинамично нестабилни пациенти с БЕ или пациенти, при които е необходимо извършване на тромболиза или белодробна емболектомия
Апиксабан не се препоръчва като алтернатива на нефракциониран хепарин при пациенти с белодробен емболизъм, които са хемодинамично нестабилни или е възможно да бъдат подложени на тромболиза или белодробна емболектомия, тъй като безопасността и ефикасността на апиксабан не са установени при посочените клинични ситуации.
Пациенти с активно раково заболяване
Пациентите с активно раково заболяване може да имат висок риск от събития както на венозен тромбоемболизъм, така и на кървене. Когато апиксабан се обмисля за лечение на ДВТ или БЕ при пациенти с раково заболяване, трябва да се направи внимателна оценка на ползите спрямо рисковете (вж. също точка 4.3).
Пациенти с бъбречно увреждане
Педиатрични пациенти
Педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане не са проучвани и поради това не трябва да получават апиксабан (вж. точки 4.2 и 5.2).
Възрастни пациенти
Ограничени клинични данни сочат, че плазмените концентрации на апиксабан са повишени при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/min), което може да доведе до повишен риск от кървене. За профилактика на ВТЕ при елективно протезиране на
тазобедрената или на коленната става (VTEp), лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (VTEt), е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2).
За профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF, пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/min), и пациенти със серумен креатинин
≥ 1,5 mg/dl (133 микромола/l) на възраст ≥ 80 години или с телесно тегло ≤ 60 kg, трябва да се прилага по-ниската доза апиксабан 2,5 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
При пациенти с креатининов клирънс < 15 ml/min или при пациенти, подложени на диализа, липсва клиничен опит, поради което приемът на апиксабан не се препоръчва (вж. точки 4.2 и 5.2).
Телесно тегло
При възрастни ниското телесно тегло (< 60 kg) може да увеличи риска от кървене (вж. точка 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Апиксабан не е проучван при педиатрични пациенти с чернодробно увреждане.
Апиксабан е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене (вж. точка 4.3).
Прилагането му не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Необходимо е прилагането му с повишено внимание при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh A или B) (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти с повишени стойности на чернодробните ензими ALT/AST > 2 пъти над горната граница на нормата (ULN) или общ билирубин ≥ 1,5 пъти над горната граница на нормата не са били включени в клинични проучвания. Поради тази причина апиксабан трябва да се използва внимателно при тази популация (вж. точка 5.2). Преди започване на апиксабан трябва е необходимо да се проведе изследване на чернодробните функционални показатели.
Взаимодействие с инхибитори както на цитохром P450 3A4 (CYP3A4), така и на P-гликопротеин (P-gp)
Липсват клинични данни при педиатрични пациенти, получаващи съпътстващо системно лечение с мощни инхибитори на CYP 3A4 и P-gp (вж. точка 4.5).
Употребата на апиксабан не се препоръчва при пациенти, получаващи съпътстващо системно лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp, например азолови антимикотици (като кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и HIV протеазни инхибитори (например ритонавир). Тези лекарствени продукти могат да повишат експозицията на апиксабан 2 пъти (вж. точка 4.5) или повече при наличие на допълнителни фактори, които увеличават експозицията на апиксабан (напр. тежко бъбречно увреждане).
Взаимодействие с индуктори на CYP3A4 и P-gp
Съпътстващата употреба на апиксабан с мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) може да доведе до около 50% понижение на експозицията на апиксабан. В клинично изпитване при пациенти с предсърдно мъждене са наблюдавани намалена ефикасност и по-висок риск от кървене при едновременно приложение на апиксабан с мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp в сравнение с употребата на апиксабан самостоятелно.
При пациенти, получаващи съпътстващо системно лечение с мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp, са приложими следните препоръки (вж. точка 4.5):
- за лечение на ВТЕ не трябва да се използва апиксабан, тъй като ефикасността може да бъде компрометирана.
Липсват клинични данни при педиатрични пациенти, получаващи съпътстващо системно лечение с мощни индуктори на CYP 3A4 и P-gp (вж. точка 4.5).
Операция на фрактура на тазобедрената кост
Апиксабан не е проучван в клинични проучвания при пациенти, подложени на операция на фрактура на тазобедрената кост, за оценка на ефикасността и безопасността при тези пациенти. По тази причина неговата употреба не се препоръчва при тези пациенти.
Лабораторни показатели
Коагулационните показатели [например протромбиново време (PT), INR и активирано парциално тромбопластиново време (aPTT)] се повлияват според очакванията от механизма на действие на апиксабан. При очакваната терапевтична доза промените, наблюдавани в тези коагулационни показатели, са малки и във висока степен вариабилни (вж. точка 5.1).
Информация за помощните вещества
Eliquis съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на обвита гранула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействията не са провеждани при педиатрични пациенти.
Предоставените по-долу данни за взаимодействията са получени при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се вземат предвид за педиатричната популация.
Инхибитори на CYP3A4 и P-gp
Едновременното приложение на апиксабан с кетоконазол (400 mg веднъж дневно) - мощен инхибитор както на CYP3A4, така и на P-gp, води до 2-кратно повишение на средната AUC на апиксабан и 1,6 пъти по-висока средна Cmax на апиксабан.
Не се препоръчва прилагането на апиксабан при пациенти, получаващи съпътстващо системно лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp, като азолови антимикотици (напр.
кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир) (вж. точка 4.4).
Очаква се активните вещества, които не се считат за мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp, (напр. амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), да повишат плазмената концентрация на апиксабан в по-малка степен. Не е необходима корекция на дозата при съпътстващо приложение със средства, които не са мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp. Например дилтиазем (360 mg веднъж дневно), който се счита за умерен инхибитор на CYP3A4 и слаб инхибитор на P-gp, води до 1,4 пъти по-висока средна AUC на апиксабан и 1,3 пъти по-висока Cmax. Напроксен (500 mg, еднократна доза), инхибитор на P-gp, но не и инхибитор на CYP3A4, води до съответно 1,5-кратно и 1,6-кратно повишение на средните AUC и Cmax на апиксабан. Кларитромицин (500 mg, два пъти дневно), инхибитор на Pgp и силен инхибитор на CYP3A4, води до съответно 1,6-кратно и 1,3-кратно повишение на средните AUC и Cmax на апиксабан.
Индуктори на CYP3A4 и P-gp
Едновременното приложение на апиксабан с рифампицин - мощен индуктор на CYP3A4 и P-gp, води до около 54% понижаване на средната AUC и 42% понижение на средната Cmax на апиксабан. Съпътстващата употреба на апиксабан с друг мощен индуктор на CYP3A4 и P-gp (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) също може да доведе до намалени плазмени концентрации на апиксабан. Не е необходимо да се прави корекция на дозата апиксабан по време на съпътстваща терапия с такива лекарствени продукти, но все пак при пациенти, на които се прилага съпътстващо системно лечение с мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp, е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан за профилактика на ВТЕ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става, за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF и за профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ.
Апиксабан не се препоръчва за лечение на ДВТ и БЕ при пациенти, на които се провежда съпътстващо системно лечение с мощни индуктори както на CYP3A4, така и на P-gp, тъй като ефикасността може да бъде компрометирана (вж. точка 4.4).
Антикоагуланти, инхибитори на тромбоцитната агрегация, SSRI/SNRI и НСПВС
Поради повишения риск от кървене съпътстващото лечение с други антикоагуланти е противопоказано, освен в конкретни случаи на преминаване от едно антикоагулантно лечение на друго, когато UFH се прилага в дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър, или когато UFH се прилага по време на катетърна аблация за предсърдно мъждене (вж. точка 4.3).
След комбинирано прилагане на еноксапарин (40 mg единична доза) с апиксабан (5 mg единична доза) се наблюдава адитивен ефект по отношение на анти-фактор Xa активността.
Не са наблюдавани фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно прилагане на апиксабан с ASA 325 mg веднъж дневно.
При едновременното прилагане на апиксабан с клопидогрел (75 mg веднъж дневно) или с комбинацията от клопидогрел 75 mg и ASA 162 mg веднъж дневно, или с празугрел (60 mg, последвани от 10 mg веднъж дневно) в проучвания фаза I не се наблюдава значимо удължаване на времето на кървене с използване на шаблон или допълнително инхибиране на тромбоцитната агрегация в сравнение с приложението на антитромбоцитни средства без апиксабан. Увеличенията в коагулационните тестове (PT, INR и aPTT) са консистентни с ефектите при самостоятелното приложение на апиксабан.
Приложението на напроксен (500 mg), инхибитор на P-gp, води до 1,5 пъти и 1,6 пъти по-високи средни стойности, съответно на AUC и Cmax на апиксабан. При апиксабан се наблюдава съответно повишение на стойностите при коагулационните тестове. Не са наблюдавани промени по отношение на ефекта на напроксен върху индуцираната от арахидонова киселина тромбоцитна агрегация и не е наблюдавано клинично значимо удължаване на времето на кървене след съпътстващо приложение на апиксабан и напроксен.
Въпреки тези находки е възможно при някои индивиди да се наблюдава по-ясно изразен фармакодинамичен отговор, когато антитромбоцитни средства се прилагат едновременно с апиксабан. Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на апиксабан със SSRI/SNRI, НСПВС, ASA и/или P2Y12 инхибитори, тъй като тези лекарствени продукти обикновено повишават риска от кървене (вж. точка 4.4).
Има ограничен опит при едновременното приложение с други инхибитори на тромбоцитната агрегация (като GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти, дипиридамол, декстран или сулфинпиразон) или тромболитични средства. Тъй като тези средства повишават риска от кървене, едновременното приложение на тези лекарствени продукти с апиксабан не се препоръчва (вж. точка 4.4).
В проучване CV185325 не се съобщава за клинично важни събития на кървене при 12-те педиатрични пациенти, лекувани съпътстващо с апиксабан и ASA ≤ 165 mg дневно.
Други съпътстващи терапии
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно приложение на апиксабан и атенолол или фамотидин. Едновременното приложение на апиксабан 10 mg с атенолол 100 mg не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на апиксабан. При едновременното приложение на двата лекарствени продукта, средните стойности на AUC и Cmax на апиксабан са 15% и 18% по-ниски, отколкото при самостоятелно им приложение. Приложението на апиксабан 10 mg с фамотидин 40 mg не показва ефект върху AUC или Cmax на апиксабан.
Ефект на апиксабан върху други лекарствени продукти
При in vitro проучвания на апиксабан не е наблюдаван инхибиторен ефект върху активността на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 µM) и е
наблюдаван слаб инхибиторен ефект върху активността на CYP2C19 (IC50 > 20 µM) при концентрации, които са значимо по-високи от пиковите плазмени концентрации при пациенти. Апиксабан не индуцира CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 при концентрация до 20 µM. Поради това не се очаква апиксабан да промени метаболитния клирънс на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими. Апиксабан не е значим инхибитор на P-gp.
При изпитвания със здрави доброволци, както е описано по-долу, апиксабан не повлиява значително фармакокинетиката на дигоксин, напроксен или атенолол.
Дигоксин
Едновременното приложение на апиксабан (20 mg веднъж дневно) и дигоксин (0,25 mg веднъж дневно), P-gp субстрат, не повлиява AUC или Cmax на дигоксин. Ето защо апиксабан не инхибира P-gp медиирания транспорт на субстрата.
Напроксен
Едновременното приложение на единични дози апиксабан (10 mg) и напроксен (500 mg), често използвано НСПВС, не оказва влияние върху AUC или Cmax на напроксен.
Атенолол
Едновременното приложение на единични дози апиксабан (10 mg) и атенолол (100 mg), често използван бета-блокер, не повлиава фармакокинетиката на атенолол.
Активен въглен
Приложението на активен въглен намалява експозицията на апиксабан (вж. точка 4.9).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията не са провеждани при педиатричната популация. Предоставените по-горе данни за взаимодействията са получени при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се вземат предвид за педиатричната популация.
Бременност
Липсват данни за употребата на апиксабан при бременни жени. Проучванията при животни не показват директни или индиректни вредни ефекти с оглед на репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на апиксабан по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали апиксабан или неговите метаболити се екскретират в кърмата при човек. Наличните данни при животни показват екскреция на апиксабан в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето.
Необходимо е да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се прекрати/да не се започва лечение с апиксабан, като се вземат предвид ползите от кърменето за детето и ползите от лечението за жената.
Фертилитет
Изпитванията при животни с приложение на апиксабан, не показват ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Възрастни
При възрастни безопасността на апиксабан е изследвана в условията на 7 клинични проучвания фаза III, в които са включени над 21 000 пациенти: над 5 000 пациенти в проучвания за VTEp, над 11 000 пациенти в проучвания за NVAF и над 4 000 пациенти в проучвания на лечение на ВТЕ (VTEt), със средна обща експозиция съответно 20 дни, 1,7 години и 221 дни (вж.
точка 5.1).
Чести нежелани реакции са кръвоизлив, контузия, епистаксис и хематом (вж. Таблица 2 относно профила и честотите на нежеланите реакции по показание).
В проучванията за VTEp общо 11% от пациентите, лекувани с апиксабан 2,5 mg два пъти дневно, са получили нежелани реакции. Общата честота на нежеланите реакции, свързани с кървене при прием на апиксабан, е 10% в проучванията на апиксабан спрямо еноксапарин.
В проучванията за NVAF общата честота на нежеланите реакции, свързани с кървене при прием на апиксабан, е 24,3% в проучването на апиксабан спрямо варфарин и 9,6% в проучването на апиксабан спрямо ацетилсалицилова киселина. В проучването на апиксабан спрямо варфарин честотата на масивните гастроинтестинални кръвоизливи по ISTH (включващи кървене от горния гастроинтестинален тракт, кървене от долния гастроинтестинален тракт и ректално кървене) при апиксабан е 0,76% на година. Честотата на масивно вътреочно кървене по ISTH при апиксабан е 0,18% на година.
В проучванията за VTEt общата честота на свързаните с кървене нежеланите реакции при прием на апиксабан, е 15,6% в проучването на апиксабан спрямо еноксапарин/варфарин и 13,3% в проучването на апиксабан спрямо плацебо (вж. точка 5.1)
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 2 показва нежеланите реакции, подредени по системо-органен клас и по честота като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) при възрастни за VTEp, NVAF и VTEt и при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до < 18 години за VTEt и профилактика на рецидивиращ ВТЕ.
Честотите на съобщените нежеланите реакции в Таблица 2 за педиатрични пациенти са получени от проучване CV185325, в което те получават апиксабан за лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ:
Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, подложени на елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става (VTEp) | Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, с един или повече рискови фактори (NVAF) | Лечение на ДВТ и БЕ ипрофилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ(VTEt) при възрастни пациенти | Лечение на ВТЕ ипрофилактик а на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от28 дни до по-малко от18 години |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||||
| Анемия | Чести | Чести | Чести | Чести |
| Тромбоцитопения | Нечести | Нечести | Чести | Чести |
| Нарушения на имунната система | ||||
| Свръхчувствителност, алергичен оток и анафилаксия | Редки | Нечести | Нечести | Общи‡ |
| Пруритус | Нечести | Нечести | Нечести* | Чести |
| Ангиоедем | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | ||||
| Системо-органен клас | Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, подложени на елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става (VTEp) | Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, с един или повече рискови фактори (NVAF) | Лечение на ДВТ и БЕ ипрофилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ(VTEt) при възрастни пациенти | Лечение на ВТЕ ипрофилактик а на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от28 дни до по-малко от18 години |
| Мозъчен кръвоизлив† | С неизвестна честота | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на очите | ||||
| Кървене в окото (включително конюнктиваленкръвоизлив) | Редки | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Съдови нарушения | ||||
| Кръвоизлив, хематом | Чести | Чести | Чести | Чести |
| Хипотония (включителнопроцедурна хипотония) | Нечести | Чести | Нечести | Чести |
| Интраабдоминален кръвоизлив | С неизвестна честота | Нечести | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||||
| Епистаксис | Нечести | Чести | Чести | Много чести |
| Хемоптиза | Редки | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
| Кръвоизлив вдихателните пътища | С неизвестначестота | Редки | Редки | С неизвестначестота |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Гадене | Чести | Чести | Чести | Чести |
| Стомашно-чревно кървене | Нечести | Чести | Чести | С неизвестна честота |
| Хемороиден кръвоизлив | С неизвестна честота | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
| Кръвоизлив в устата | С неизвестна честота | Нечести | Чести | С неизвестна честота |
| Хематохезия | Нечести | Нечести | Нечести | Чести |
| Ректален кръвоизлив, кървене от венците | Редки | Чести | Чести | Чести |
| Ретроперитонеален кръвоизлив | С неизвестна честота | Редки | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Хепатобилиарни нарушения | ||||
| Отклонения при изследвания на черния дроб, повишена аспартат аминотрансфераза,повишена алкална | Нечести | Нечести | Нечести | Чести |
| Системо-органен клас | Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, подложени на елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става (VTEp) | Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, с един или повече рискови фактори (NVAF) | Лечение на ДВТ и БЕ ипрофилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ(VTEt) при възрастни пациенти | Лечение на ВТЕ ипрофилактик а на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от28 дни до по-малко от18 години |
| фосфатаза в кръвта, повишен билирубин в кръвта | ||||
| Повишена гама-глуматамилтрансфераза | Нечести | Чести | Чести | С неизвестна честота |
| Повишена аланин аминотрансфераза | Нечести | Нечести | Чести | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||
| Кожен обрив | С неизвестна честота | Нечести | Чести | Чести |
| Алопеция | Редки | Нечести | Нечести | Чести |
| Еритема мултиформе | С неизвестна честота | Много редки | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Кожен васкулит | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||||
| Кръвоизлив в мускул | Редки | Редки | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||||
| Хематурия | Нечести | Чести | Чести | Чести |
| Нефропатия, свързана сантикоагуланти | С неизвестначестота | С неизвестначестота | С неизвестначестота | С неизвестначестота |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | ||||
| Абнормно вагиналнокървене, урогенитално кървене | Нечести | Нечести | Чести | Много чести§ |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||
| Кървене на мястото на прилагане | С неизвестна честота | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
| Изследвания | ||||
| Положителен резултат за окултен кръвоизлив | С неизвестна честота | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | ||||
| Натъртване | Чести | Чести | Чести | Чести |
| Системо-органен клас | Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, подложени на елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става (VTEp) | Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, с един или повече рискови фактори (NVAF) | Лечение на ДВТ и БЕ ипрофилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ(VTEt) при възрастни пациенти | Лечение на ВТЕ ипрофилактик а на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от28 дни до по-малко от18 години |
| Постпроцедурен кръвоизлив (включително постпроцедурен хематом, кръвоизлив от рана, хематом на мястото на пробиване на кръвоносен съд и кръвоизлив на мястото на катетъра), раневи секрет, кръвоизлив на мястото на инцизия (включително хематом на мястото на инцизия), кръвоизлив приоперация | Нечести | Нечести | Нечести | Чести |
| Травматичен кръвоизлив | С неизвестна честота | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
* Не са наблюдавани случаи на генарилизиран пруритус в CV185057 (дългосрочна профилактика на ВТЕ).
† Терминът „мозъчен кръвоизлив“ включва всички интракраниални или интраспинални кръвоизливи (т.е хеморагичен инсулт или кръвоизлив в путамена, церебеларен, интравентикуларен или субдурален кръвоизлив).
‡ Това включва анафилактична реакция, лекарствена свръхчувствителност и свръхчувствителност.
§ Включва обилно менструално кървене, интерменструално кървене и вагинално кървене.
Употребата на апиксабан може да е свързана с повишен риск от окултно или изявено кървене от тъкан или орган, което може да доведе до постхеморагична анемия. Признаците, симптомите и тежестта ще са различни в зависимост от местоположението и степента или обхвата на кървенето (вж. точки 4.4 и 5.1).
Педиатрична популация
Безопасността на апиксабан е изследвана в 1 клинично проучване фаза I и 3 клинични проучвания фаза II/III, включващи 970 пациенти. От тези пациенти, 568 получават една или повече дози апиксабан със средна обща експозиция от съответно 1, 24, 331 и 80 дни (вж. точка 5.1). Пациентите получават коригирани според теглото дози апиксабан в лекарствена форма, подходяща за възрастта.
Като цяло профилът на безопасност на апиксабан при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до < 18 години е сходен с този при възрастни и по принцип е съпоставим в рамките на различните педиатрични възрастови групи.
Най-често съобщаваните нежелани реакции при педиатрични пациенти са епистаксис и абнормно вагинално кървене (вж. Таблица 2 за профила на нежеланите реакции и честотите по показание).
При педиатрични пациенти епистаксис (много чести), абнормно вагинално кървене (много чести), свръхчувствителност и анафилаксия (чести), пруритус (чести), хипотония (чести), хематохезия (чести), повишена аспартат аминотрансфераза (чести), алопеция (чести) и постпроцедурно кървене (чести) се съобщават по-често в сравнение с възрастни пациенти, лекувани с апиксабан, но в същата категория по честота, както при педиатрични пациенти в рамото на стандартни грижи; единственото изключение е абнормното вагинално кървене, което се съобщава като често в рамото на стандартни грижи. При всички, с изключение на един случай, се съобщава за повишение на чернодробните трансаминази при педиатрични пациенти, получаващи съпътстваща химиотерапия за подлежащо злокачествено заболяване.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V
Предозирането на апиксабан може да доведе до повишен риск от кървене. В случай на хеморагични усложнения лечението трябва да се прекрати и източникът на кървене да се установи. Трябва да се обмисли възможността за прилагане на подходящо лечение, например хирургична хемостаза, трансфузия на прясно замразена плазма или прилагането на неутрализиращо средство спрямо инхибитори на фактор Xa (вж. точка 4.4).
При контролирани клинични проучвания перорално приложеният апиксабан при здрави възрастни участници в дози до 50 mg дневно в продължение на 3 до 7 дни (25 mg два пъти дневно) в продължение на 7 дни или 50 mg веднъж дневно в продължение на 3 дни) не води до клинично значими нежелани реакции.
При здрави възрастни индивиди прилагането на активен въглен 2 и 6 часа след поглъщането на доза 20 mg апиксабан намалява средната AUC на апиксабан със съответно 50% и 27% и няма ефект върху Cmax. Когато апиксабан е приложен самостоятелно, средният полуживот на апиксабан намалява от 13,4 часа на съответно 5,3 часа и 4,9 часа при прилагане на активен въглен 2 и 6 часа след апиксабан. Ето защо приложението на активен въглен може да е от полза за овладяване на предозиране или случайно поглъщане на апиксабан.
Хемодиализата понижава AUC на апиксабан с 14% при възрастни участници с терминален стадий на бъбречна болест (end-stage renal disease, ESRD) при перорално приложение на единична доза апиксабан 5 mg. По тази причина е малко вероятно хемодиализата да бъде ефективен начин за овладяване на предозиране с апиксабан.
В случаите, когато е необходимо неутрализиране на антикоагулацията поради животозастрашаващо или неовладяно кървене, е налично неутрализиращо средство спрямо инхибиторите на фактор Xa (андексанет алфа) за възрастни (вж. точка 4.4). Може да се обмисли и прилагането на концентрати на протромбинов комплекс (PCC) или рекомбинантен
фактор VIIa. Обратимостта на фармакодинамичните ефекти на апиксабан, показана чрез промени в теста за образуване на тромбин, е видна в края на инфузията и достига изходни стойности в рамките на 4 часа след началото 30-минутна инфузия с 4-факторен PCC при здрави индивиди. Липсва обаче клиничен опит от употребата на продукти с 4-факторни PCC за спиране на кървенето при индивиди, приели апиксабан. Понастоящем липсва опит от употребата на рекомбинантен фактор VIIa при индивиди, лекувани с апиксабан. Рекомбинантен фактор VІІа може да се приложи повторно дозата да се титрира в зависимост от намаляването на кървенето.
При педиатрични пациенти не е установено специфично неутрализиращо средство (андексанет алфа), антагонизиращо фармакодинамичния ефект на апиксабан (вж. кратката характеристика на продукта, съдържащ андексанет алфа). Може да се обмисли трансфузия на прясно замразена плазма или прилагане на концентрати на протромбинов комплект (PCC), или рекомбинантен фактор VIIa.
В случаи на масивно кървене, в зависимост от конкретните възможности, трябва да се вземе предвид консултация със специалист по коагулационни нарушения.
Фармакологични свойства - Eliquis 2 mg
Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, директни инхибитори на фактор Xa, ATC код: B01AF02
Механизъм на действие
Апиксабан е мощен перорален, обратим, директен и високо селективен инхибитор на активното място на фактор Ха. Той не се нуждае от антитромбин ІІІ за антитромботична активност.
Апиксабан инхибира свободния и тромб-свързан фактор Ха и протромбиназната активност. Апиксабан няма директен ефект върху тромбоцитната агрегация, но индиректно инхибира тромбоцитната агрегация, индуцирана от тромбин. Като инхибира фактор Ха, апиксабан предотвратява формирането на тромбин и образуването на тромби. Предклинични проучвания на апиксабан при животински модели показват антитромботична ефикасност при профилактиката на артериална и венозна тромбоза в дози, които запазват хемостазата.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамичните ефекти на апиксабан са отражение на механизма на действие (инхибиране на фактор Ха). В резултат на инхибирането на фактор Ха, апиксабан удължава коагулационните тестове като протромбиново време (PT), INR (международно нормализирано съотношение) и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT). При възрастни промените, наблюдавани при тези коагулационни тестове при очакваната терапевтична доза, са малки и до голяма степен варират. Не се препоръчва използването им за оценка на фармакодинамичните ефекти на апиксабан. При теста за формиране на тромбин апиксабан намалява потенциала на ендогенния тромбин, мярка за формирането на тромбин в човешка плазма.
Апиксабан показва също анти-фактор Xa активност (AXA), както се вижда от понижението на фактор Xa ензимната активност с много от готовите AXA китове на пазара, като обаче резултатите се различават при отделните китове. Резултатите от проучвания на апиксабан при педиатрични пациенти сочат, че линейната връзка между концентрацията на апиксабан и AXA е съпоставима с документираната преди това връзка при възрастни. Това подкрепя документирания механизъм на действие на апиксабан като селективен инхибитор на FXa.
Резултатите за AXA, представени по-долу, са получени с използване на STA®Liquid Anti-Xa apixaban теста.
В рамките на групата с тегло от 9 до ≥ 35 kg в проучване CV185155 средната геометрична (%CV) на минималната AXA и на максималната AXA е между 27,1 (22,2) ng/ml и 71,9 (17,3) ng/ml, съответстващо на средна геометрична (%CV) Cminss и Cmaxss 30,3 (22) ng/ml и 80,8 (16,8) ng/ml. Експозициите, постигнати при тези диапазони на AXA при педиатрични
схеми на прилагане, са сравними с тези при възрастни, които получават доза апиксабан 2,5 mg два пъти дневно.
В рамките на групата с тегло от 6 до ≥ 35 kg в проучване CV185362 средната геометрична (%CV) на минималната AXA и на максималната AXA е между 67,1 (30,2) ng/ml и 213 (41,7) ng/ml, съответстващо на средна геометрична (%CV) Cminss и Cmaxss 71,3 (61,3) ng/ml и
230 (39,5) ng/ml. Експозициите, постигнати при тези диапазони на AXA при педиатрични схеми на прилагане, са сравними с тези при възрастни, които получават доза апиксабан 5 mg два пъти дневно.
В рамките на групата с тегло от 6 до ≥ 35 kg в проучване CV185325 средната геометрична (%CV) на минималната AXA и на максималната AXA е между 47,1 (57,2) ng/ml и 146 (40,2) ng/ml, съответстващо на средна геометрична (%CV) Cminss и Cmaxss 50 (54,5) ng/ml и
144 (36,9) ng/ml. Експозициите, постигнати при тези диапазони на AXA при педиатрични схеми на прилагане, са сравними с тези при възрастни, които получават доза апиксабан 5 mg два пъти дневно.
Прогнозната експозиция в стационарно състояние и активността на анти-фактор Xa за педиатричните проучвания предполага, че флуктуацията на концентрацията на апиксабан от пикова до най-ниска концентрация в стационарно състояние и на нивата на AXA са приблизително 3-кратни (мин., макс.: 2,65 – 3,22) в общата популация.
Въпреки че при лечението с апиксабан не се изисква рутинно проследяване на експозицията, калибрирани количествени анти-фактор Xa анализи може да са полезни в изключителни ситуации, когато информация за експозицията може да е полезна за вземане на клинични решения, напр. предозиране и спешна хирургична операция.
Клинична ефикасност и безопасност
Лечение на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до < 18 години
Проучване CV185325 е рандомизирано, активно-контролирано, открито, многоцентрово проучване на апиксабан за лечение на ВТЕ при педиатрични пациенти. Това дескриптивно проучване на ефикасността и безопасността включва 217 педиатрични пациенти; при които се налага антикоагулантно лечение за ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ; 137 пациенти във възрастова група 1 (12 до < 18 години), 44 пациенти във възрастова група 2 (2 до
< 12 години), 32 пациенти във възрастова група 3 (28 дни до < 2 години) и 4 пациенти във възрастова група 4 (от раждане до < 28 дни). Индексът на ВТЕ е потвърден, както чрез образна диагностика, така и чрез независима оценка. Преди рандомизирането пациентите са лекувани със стандартна антикоагулантна терапия за период до 14 дни (средната (SD), продължителността на лечението със стандартна антикоагулантна терапия преди започване на лекарството по проучването е 4,8 (2,5) дни, а 92,3% от пациентите започват ≤ 7 дни).
Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 на подходяща за възрастта лекарствена форма на апиксабан (дозите са коригирани за еквивалентна на теглото натоварваща доза при възрастни - 10 mg два пъти дневно за 7 дни, последвано от 5 mg два пъти дневно) или СГ. При пациентите на възраст от 2 до < 18 години СГ се състоят от нискомолекулен хепарин (LMWH), нефракциониран хепарин (UFH) или антагонисти на витамин K (VKA). Стандартните грижи при пациентите на възраст от 28 дни до < 2 години са ограничени до хепарин (UFH или LMWH). Основната фазата на лечение продължава от 42 до 84 дни при пациентите на възраст
< 2 години и 84 дни при пациентите на възраст > 2 години. Пациентите на възраст от 28 дни до
< 18 години, които са рандомизирани да получават апиксабан, имат възможност да продължат лечението с апиксабан за 6 до 12 допълнителни седмици във фазата на продължението.
Първичната крайна точка за ефикасност е съставена от всички потвърдени чрез образно изследване и потвърдени симптоматични и асимптоматични случаи на рецидивиращ ВТЕ, както и смърт, свързана с ВТЕ. В нито една от групите на лечение няма пациент със смърт,
свързана с ВТЕ. Общо 4 (2,8%) пациенти в групата на апиксабан и 2 (2,8%) пациенти в групата на СГ имат най-малко 1 случай на потвърдено симптоматично или асимптоматично събитие на рецидивиращ ВТЕ.
Медианата на продължителността на експозицията при 143 лекувани пациенти в рамото на апиксабан е 84,0 дни. Експозицията превишава 84 дни при 67 (46,9%) пациенти. Първичната крайна точка за безопасност, съставена от масивно и CRNM кървене, е наблюдавана при 2 (1,4%) пациенти на апиксабан спрямо 1 (1,4%) пациент на стандартни грижи с RR 0,99 (95% CI 0,1;10,8). Във всички случаи това се отнася за CRNM кървене. Малко кървене се съобщава при 51 (35,7%) пациенти в групата на апиксабан и 21 (29,6%) пациенти в групата на СЛ с RR 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
Масивно кървене се определя като кървене, което отговаря на един или повече от следните критерии: a (i) летално кървене; ii) клинично изявено кървене, свързано с намаляване на Hgb с най-малко 20 g/l (2 g/dl) за период от 24 часа; (iii) кървене, което е ретроперитонеално, белодробно, вътречерепно или по друг начин засяга централната нервна система; и (iv) кървене, което налага хирургическа интервенция в условия на операционна (включително интервенционална радиология).
CRNM кървене се дефинира като кървене, което удовлетворява едно или и двете от следните:
(i) изявено кървене, за което се прилага кръвен продукт и което не се дължи пряко на подлежащо медицинско заболяване на участника и (ii) кървене, което налага медицинска или хирургическа намеса за възстановяване на хемостазата в условия, различни от тези на операционна.
Малко кървене се определя като всяко изявено кървене или кървене на база макроскопски данни, което не отговаря на горните критерии нито за масивно кървене, нито за клинично значимо, немасивно кървене. Менструалното кървене е класифицирано като малко кървене, а не като клинично значимо немасивно.
При 53 пациенти, които влизат във фазата на продължение и са лекувани с апиксабан, не се съобщава за събития на симптоматичен и асимптоматичен рецидивиращ ВТЕ или свързана с ВТЕ смърт. Нито един от пациентите във фазата на продължението няма събитие, оценено като масивно или CRNM кървене. Осем (8/53; 15,1%) пациенти във фазата на продължението получават малко кървене.
Има 3смъртни случая в групата на апиксабан и 1смъртен случай в групата на СГ, като всичките са оценени от изследователя като несвързани с лечението. Нито един от смъртните случаи не се дължи на ВТЕ или събитие на кървене според оценката, извършена от независима комисия за оценка на събития.
Базата данни за безопасност на апиксабан при педиатрични пациенти е базирана на проучване CV185325 за лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ, допълнена от проучване PREVAPIX-ALL и проучване SAXOPHONE за първична профилактика на ВТЕ и проучване с единична доза CV185118. То включва 970 педиатрични пациенти като 568 от тях получават апиксабан.
Няма одобрено педиатрично показание за първична профилактика на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ).
Профилактика на ВТЕ при педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия или лимфобластен лимфом (ОЛЛ, ЛЛ)
В проучването PREVAPIX-ALL общо 512 пациенти на възраст от ≥1 до <18 с новодиагностицирана ОЛЛ или ЛЛ, получаващи индукционна химиотерапия, включително
аспарагиназа чрез имплантирано устройство за централен венозен достъп, са рандомизирани 1:1 в открито изпитване да получават тромбопрофилактика с апиксабан или стандартни грижи (без системна антикоагулация). Апиксабан се прилага по схема с фиксирана доза на стъпки според телесното тегло, така че да се постигнат експозиции, сравними с наблюдаваните при възрастни, получаващи 2,5 mg два пъти дневно (вж. Таблица 3). Апиксабан се предлага като таблетка от 2,5 mg, таблетка от 0,5 mg или перорален разтвор 0,4 mg/ml. Медианата на продължителността на експозицията в рамото с апиксабан е 25 дни.
Таблица 3: Дозировка на апиксабан в проучването PREVAPIX-ALL
| Диапазон на теглото | Схема на прилагане |
| 6 до < 10,5 kg | 0,5 mg два пъти дневно |
| 10,5 до < 18 kg | 1 mg два пъти дневно |
| 18 до < 25 kg | 1,5 mg два пъти дневно |
| 25 до < 35 kg | 2 mg два пъти дневно |
| ≥ 35 kg | 2,5 mg два пъти дневно |
Първичната крайна точка за ефикасност е съставена от потвърдена симптоматична и асимптоматична нелетална дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм, церебрална венозна синусова тромбоза и смърт, свързана с венозен тромбоемболизъм. Честотата на първичната крайна точка за ефикасност е 31 (12,1%) в рамото на апиксабан спрямо 45 (17,6%) в рамото на стандартни грижи. Намаляването на относителния риск не достига значимост.
Крайните точки за безопасност са потвърдени по критериите на ISTH. Първичната крайна точка за безопасност, масивно кървене, настъпва при 0,8% от пациентите във всяко терапевтично рамо. CRNM кървене настъпва при 11 пациенти (4,3%) в рамото на апиксабан и при 3 пациенти (1,2%) в рамото на стандартни грижи. Най-честото събитие на CRNM кървене, допринасящо за разлика в лечението, е лек до умерен по интензитет епистаксис. Събития на малък кръвоизлив настъпват при 37 пациенти в рамото на апиксабан (14,5%) и при 20 пациенти (7,8%) в рамото на стандартни грижи.
Профилактика на тромбоемболизъм (ТЕ) при педиатрични пациенти с вродено или придобито сърдечно заболяване
SAXOPHONE е рандомизирано 2:1, открито, многоцентрово, сравнително проучване при пациенти на възраст от 28 дни до < 18 години с вродено или придобито сърдечно заболяване, при които е необходима антикоагулация. Пациентите получават или апиксабан или стандартни грижи за тромбопрофилактика с антагонист на витамин K или нискомолекулен хепарин.
Апиксабан се прилага по схема с фиксирана доза на стъпки според телесното тегло, така че да се постигнат експозиции, сравними с наблюдаваните при възрастни, получаващи доза 5 mg два пъти дневно (вж. Таблица 4). Апиксабан се предлага като таблетка от 5 mg, таблетка от 0,5 mg или перорален разтвор 0,4 mg/ml. Средната продължителността на експозицията в рамото с апиксабан е 331 дни.
Таблица 4: Дозировка на апиксабан в проучването SAXOPHONE
| Диапазон на теглото | Схема на прилагане |
| 6 до < 9 kg | 1 mg два пъти дневно |
| 9 до < 12 kg | 1,5 mg два пъти дневно |
| 12 до < 18 kg | 2 mg два пъти дневно |
| 18 до < 25 kg | 3 mg два пъти дневно |
| 25 до < 35 kg | 4 mg два пъти дневно |
| Диапазон на теглото | Схема на прилагане |
| ≥ 35 kg | 5 mg два пъти дневно |
Първичната крайна точка за безопасност, съставена от оценено, дефинирано според ISTH масивно и CRNM кървене, настъпва при 1 (0,8%) от 126 пациенти в рамото на апиксабан и при 3 (4,8%) от 62 пациенти в рамото на стандартни грижи. Вторичната крайна точка за безопасност на оценено, масивно, CRNM кървене и всички събития на кървене са сходни по честота в двете терапевтични рамена. Вторичната крайна точка за безопасност на прекратяване на лекарството поради нежелано събитие, непоносимост или кървене е съобщена при 7 (5,6%) участници в рамото на апиксабан и при 1 (1,6%) участник в рамото на стандартни грижи. При никой от пациентите в двете терапевтични рамена не настъпва тромбоемболично събитие. В никое от терапевтичните рамена няма смъртни случаи.
Това проучване е с проспективен дизайн за дескриптивна ефикасност и безопасност поради очакваната ниска честота на събития на ТЕ и на кървене в тази популация. Поради наблюдаваната ниска честота на ТЕ в това проучване е невъзможно извършването на категорична оценка на съотношението полза/риск.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията за лечение на венозен тромбоемболизъм с Eliquis в една или повече подгрупи на педиатричната популация (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Апиксабан се абсорбира бързо, като достига максимална концентрация (Cmax) при педиатрични пациенти приблизително 2 часа след приложение на единична доза.
При възрастни абсолютната бионаличност на апиксабан е приблизително 50% за дози до 10 mg. Апиксабан се абсорбира бързо, като достига максимални концентрации (Cmax) 3 до 4 часа след приема на таблетката. Приемът с храна не повлиява на AUC или Cmax на апиксабан при доза до 10 mg. Апиксабан може да се приема със или без храна.
Фармакокинетиката на апиксабан е линейна с пропорционално на дозата увеличение на експозицията при доза до 10 mg перорално. При дози ≥ 25 mg апиксабан показва ограничена от разтварянето абсорбция с намалена бионаличност. Параметрите на експозиция на апиксабан показват ниска до умерена вариабилност, отразена чрез интра- и интериндивидуална вариабилност, съответно ~20% CV и ~30% CV.
След перорално приложение на 10 mg апиксабан като 2 натрошени таблетки по 5 mg, разтворени в 30 ml вода експозицията е сравнима с тази след перорално приложение на 2 цели таблетки по 5 mg. След перорално приложение на 10 mg апиксабан като 2 натрошени таблетки по 5 mg с 30 g ябълково пюре Cmax и AUC сапо-ниски съответно с 21% и 16% в сравнение с приложението на 2 цели таблетки по 5 mg. Намалението на експозицията не се счита за клинично значимо.
След приложение на натрошена таблетка апиксабан 5 mg, разтворена в 60 ml G5W и въведена чрез назогастрална сонда експозицията е подобно на експозицията, наблюдавана в други клинични проучвания, включващи здрави участници, които получават единична перорална доза апиксабан 5 mg под формата на таблетка.
Като се отчита предвидимият, пропорционален на дозата фармакокинетичен профил на апиксабан, резултатите от проведени проучвания за бионаличността са приложими за по-ниски дози апиксабан.
Разпределение
При възрастни свързването с плазмените протеини е приблизително 87%. Обемът на разпределение (Vss) е приблизително 87%.
Липсват данни за свързването на апиксабан с плазмените протеини, специфично за педиатричната популация.
Биотрансформация и елиминиране
Апиксабан има няколко пътища на елиминиране. Около 25% от приложената доза апиксабан при възрастни се открива под формата на метаболити, като по-голямата част се елиминират с фекалиите. При възрастни бъбречната екскреция на апиксабан представлява около 27% от общия клирънс. При клинични и неклинични изпитвания се наблюдава съответно допълнително участие на билиарна и директна чревна екскреция.
При възрастни апиксабан има общ клирънс около 3,3 l/час и полуживот около 12 часа. В педиатрията апиксабан е с общ привиден клирънс от около 3,0 l/h.
О-диметилиране и хидроксилиране на 3-оксопиперидинилната група са основните пътища на биотрансформация. Апиксабан се метаболизира основно чрез CYP3A4/5 и по-малко чрез CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Непромененият апиксабан е основният свързан с активното вещество, компонент в човешката плазма без наличие на активни циркулиращи метаболити. Апиксабан е субстрат на транспортни протеини, P-gp и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP).
Бъбречно увреждане
При педиатрични пациенти на възраст ≥ 2 години тежко бъбречно увреждане се дефинира като изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) под 30 ml/min/1,73 m2 телесна повърхност (BSA). В проучване CV185325 при пациенти на възраст под 2 години праговите стойности, определящи тежко бъбречно увреждане по пол и постнатална възраст са обобщени в Таблица 5 по-долу; всяка съответства на eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 BSA за пациентите на възраст
≥ 2 години.
Таблица 5: Прагове на eGFR за допустимост в проучване CV185325
| Постнатална възраст (пол) | Референтен диапазон на GFR(ml/min/1,73 m2) | Праг за допустимост на eGFR* |
| 1 седмица (мъжки и женски) | 41 ± 15 | ≥ 8 |
| 2 – 8 седмици (мъжки и женски) | 66 ± 25 | ≥ 12 |
| > 8 седмици до < 2 години (мъжки и женски) | 96 ± 22 | ≥ 22 |
| 2 – 12 години (мъжки и женски) | 133 ± 27 | ≥ 30 |
| 13 – 17 години (мъжки) | 140 ± 30 | ≥ 30 |
| 13 – 17 години (женски) | 126 ± 22 | ≥ 30 |
*Праговите стойности за допустимост за участие в проучване CV185325, където изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е изчислена по актуализираната формула на Schwartz до леглото на болния (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Тези прагови стойности съгласно протокола съответстват на eGFR, под които, се счита, че проспективният пациент има „незадоволителна бъбречна функция“, която изключва участие в проучването CV185325. Всяка прагова стойност се дефинира като eGFR < 30% от 1 стандартно отклонение (SD) под референтния диапазон на GFR по отношение на възрастта и пола. Праговите стойности за пациентите на възраст < 2 години съответстват на eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, общоприетото определение за тежка бъбречна недостатъчност при пациенти на възраст > 2 години.
Педиатричните пациенти със скорост на гломерулна филтрация ≤ 55 ml/min/1,73 m2 не участват в проучване CV185325, въпреки че тези с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR
≥ 30 до < 60 ml/min/1,73 m2 BSA) са допустими. Въз основа на данни при възрастни и ограничени данни при всички лекувани с апиксабан педиатрични пациенти (вж. точка 5.2) не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Апиксабан не се препоръчва при педиатрични пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Нарушената бъбречна функция не повлиява пиковите концентрации на апиксабан при възрастни. Наблюдава се увеличение на експозицията на апиксабан, което корелира с намаляването на бъбречната функция, измерена чрез креатининовия клирънс При лица с леко (креатининов клирънс 51-80 ml/min), умерено (креатининов клирънс 30-50 ml/min) и тежко (креатининов клирънс 15-29 ml/min) бъбречно увреждане, плазмените концентрации на апиксабан (AUC) са съответно повишени с 16, 29 и 44% в сравнение с лица с нормален креатининов клирънс. Бъбречното увреждане няма очевиден ефект върху връзката между плазмените концентрации на апиксабан и инхибирането на активността на анти-фактор Ха.
При възрастни с краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) AUC на апиксабан е повишена с 36% при прилагане на еднократна доза апиксабан 5 mg непосредствено след хемодиализа в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Хемодиализа, започната два часа след прилагане на еднократна доза апиксабан 5 mg, повишава AUC на апиксабан с 14% при тези участници с ESRD, което съответства на диализен клирънс на апиксабан 18 ml/min. Няма вероятност хемодиализата да е ефективен начин за лечение на предозиране на апиксабан.
Чернодробно увреждане
Апиксабан не е проучван при педиатрични пациенти с чернодробно увреждане.
В едно проучване, сравняващо 8 пациенти с леко чернодробно увреждане Child Pugh клас А скор 5 (n=6) и 6 (n=2), и 8 пациенти с умерено чернодробно заболяване Child Pugh клас В скор 7 (n=6) и 8 (n=2) с контролна група от 16 здрави доброволци, фармакокинетичните и фармакодинамични параметри при еднократна доза апиксабан 5 mg не се променят при пациентите с чернодробно увреждане Промените в анти-фактор Ха активността и INR са сравними между пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане и здравите участници.
Пол
Разлики във фармакокинетичните свойства, свързани с пола, не са проучвани при педиатрични пациенти.
При възрастни експозицията на апиксабан е приблизително 18% по-висока при жени, отколкото при мъже.
Етнически произход и раса
Разликите във фармакокинетичните свойства, свързани с етническия произход и расата, не са проучвани при педиатрични пациенти.
Телесно тегло
Прилагането на апиксабан при педиатрични пациенти е по схема с фиксирана доза според телесното тегло.
При възрастни при сравняване на експозицията на апиксабан при участници с телесно тегло от 65 до 85 kg, телесно тегло >120 kg се свързва с приблизително 30% по-ниска експозиция, а телесно тегло < 50 kg се свързва с приблизително 30% по-висока експозиция.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
При възрастни връзката фармакокинетика/фармакодинамика (ФК/ФД) между плазмената концентрация на апиксабан и няколко фармакодинамични крайни точки (анти-фактор Ха активност [AXA], INR, РТ, аРТТ) е оценена след прилагане на дози в широк диапазон (0,5 – 50 mg). Подобно на това резултатите от оценка на ФК/ФД на апиксабан при педиатрични пациенти сочат линейна връзка между концентрацията и AXA. Това е съпоставимо с документираната преди това връзка при възрастни.
Фармацевтични данни - Eliquis 2 mg
Ядро на гранулата
Лактоза
Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий (E468) Натриев лаурилсулфат (E487) Магнезиев стеарат (E470b)
Филмово покритие
Лактоза монохидрат Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Триацетин (E1518)
Железен оксид, червен (E172)
3 години
След смесване с вода, адаптирано мляко за бебета или ябълков сок сместа трябва да се използва в рамките на 2 часа.
След смесване с ябълково пюре сместа трябва да се използва незабавно.
Защитено от деца саше от алуминиево фолио с 1 x 0,5 mg обвита гранула. Защитено от деца саше от алуминиево фолио с 3 x 0,5 mg обвити гранули. Защитено от деца саше от алуминиево фолио с 4 x 0,5 mg обвити гранули.
Всяка картонена опаковка съдържа 28 сашета.