Zepatier 50 mg + 100 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, Антивирусни средства с директно действие, антивирусни средства за лечение на HCV инфекции, ATC код:

J05AP54.

Механизъм на действие

ZEPATIER комбинира две антивирусни средства с директно действие с отделни механизми на действие и неприпокриващи се профили на резистентност към прицелния HCV в множество стъпки в жизнения цикъл на вируса.

Елбасвир е инхибитор на HCV NS5A, който е от съществено значение за вирусната репликация на РНК и асемблирането на вириона.

Гразопревир е инхибитор на HCV NS3/4A протеазата, която е необходима за протеолитично разцепване на кодирания полипротеин на HCV (в зрели форми на NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B протеините) и е от съществено значение за вирусната репликация. В биохимичен анализ, гразопревир инхибира протеолитичното действие на рекомбинантните NS3/4A протеазни ензими от генотипове 1a, 1b, 3 и 4a на HCV със стойности на IC50, вариращи от 4 до 690 pM.

Антивирусно действие

Стойностите на EC50 на елбасвир и гразопревир срещу репликони в пълна дължина или химерни репликони, кодиращи NS5A или NS3 секвенции от референтни секвенции и клинични изолати, са представени в Таблица 5.

Таблица 5: Действие на елбасвир и гразопревир в референтни секвенции GT1a, GT1b и GT4 и клинични изолати в клетки с репликони

Резистентност

В клетъчна култура

В клетъчни култури за генотипове 1a, 1b и 4 са избрани репликоните на HCV с намалена чувствителност към елбасвир и гразопревир.

За елбасвир в репликони на HCV генотип 1a единичните субституции Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A намаляват антивирусното действие на елбасвир от 6 до 2 000 пъти. В репликони на генотип 1b единичните субституции L31F и Y93H в NS5A намаляват антивирусното действие на елбасвир 17 пъти. В репликони на генотип 4 единичните субституции L30S, M31V и Y93 в NS5A намаляват антивирусното действие на елбасвир от 3 до 23 пъти. По принцип при HCV генотип 1a, 1b или 4 комбинациите от субституции, свързани с резистентност към елбасвир, допълнително намаляват антивирусното действие на елбасвир.

За гразопревир в репликони на HCV генотип 1a единичните субституции D168A/E/G/S/V в NS3 намаляват антивирусното действие на гразопревир от 2 до 81 пъти. В репликони на генотип 1b единичните субституции F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 намаляват антивирусното действие на гразопревир от 3 до 375 пъти. В репликони на генотип 4 единичните субституции D168A/V в NS3 намаляват антивирусното действие на гразопревир от 110 до 320 пъти. По принцип при HCV репликони на генотип 1a, 1b или 4 комбинациите от субституции, свързани с

резистентност към гразопревир, допълнително намаляват антивирусното действие на гразопревир.

В клинични проучвания

В обобщен анализ на участници, лекувани със схеми, съдържащи елбасвир/гразопревир или елбасвир + гразопревир със или без рибавирин в клинични проучвания фаза 2 и 3, са извършени анализи за резистентност на 50 участници, при които има вирусологичен неуспех и за които има налични данни за секвенциите (6 с вирусологичен неуспех по време на лечение, 44 с рецидив след лечение).

Субституциите, възникващи по време на лечение, наблюдавани при вирусните популации сред тези участници въз основа на генотиповете, са показани в Таблица 6. Възникващи по време на лечението субституции са открити и при двата HCV лекарствени таргета при 23/37 (62%) участници с генотип 1a, 1/8 (13%) участници с генотип 1b и 2/5 (40%) участници с генотип 4.

Таблица 6: Възникващи по време на лечението субституции на аминокиселини в обобщен анализ на схеми с приложение на ZEPATIER със и без рибавирин в клинични проучвания фаза 2 и фаза 3

*M (генотип 1a) и L (генотип 1b и генотип 4a и 4d) са референтни секвенции за NS5A при аминокиселина 28.

† L (генотип 1a и генотип 1b) и M (генотип 4a и 4d) са референтни секвенции за NS5A при аминокиселина 31.

‡H (генотип 1a) и P (генотип 1b и генотип 4a и 4d) са референтни секвенции за NS5A при аминокиселина 58.

Кръстосана резистентност

Елбасвир е активен in vitro срещу субституциите M28V и Q30L в NS5A на генотип 1a, субституциите L28M/V, R30Q, L31V, Y93C в генотип 1b и субституцията M31V в генотип 4, които водят до резистентност към други инхибитори на NS5A. По принцип другите субституции в NS5A, водещи до резистентност към инхибитори на NS5A, може също да допринесат за резистентност към елбасвир. Субституциите в NS5A, водещи до резистентност към елбасвир, може да намалят антивирусното действие на други инхибитори на NS5A. Гразопревир е активен in vitro срещу следните субституции в NS3 при генотип 1a, които водят до резистентност към други NS3/4A протеазни инхибитори: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S,

V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.

Гразопревир е активен in vitro срещу следните субституции в NS3 на генотип 1b, които водят до резистентност към други NS3/4A протеазни инхибитори: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S,

T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,

V170A/I/T. Някои субституции при A156 и D168 на NS3 водят до намалено антивирусно действие на гразопревир, както и на други NS3/4A протеазни инхибитори.

Субституциите, свързани с резистентност към инхибитори на NS5B, не засягат активността на елбасвир или гразопревир.

Персистиране на субституциите, свързани с резистентност

Персистирането на възникващите при лечение с елбасвир и гразопревир субституции на аминокиселини, съответно в NS5A и NS3, са оценени в проучвания фаза 2 и 3 при участници, инфектирани с генотип 1, при които вирусът е подложен на възникваща по време на лечението, свързана с резистентност, субституция на лекарствения таргет, и с налични данни за период от най-малко 24 седмици след лечение, с използване на популационно (или Sanger) секвениране.

Вирусните популации с възникващи по време на лечението субституции в NS5A, свързани с резистентност, обикновено персистират по-дълго от субституциите в NS3, свързани с резистентност. При участници, инфектирани с генотип 1a, субституциите в NS5A, свързани с резистентност, персистират на откриваеми нива при 95% (35/37) от участниците с данни от седмица 12 на проследяването и при 100% (9/9) от участниците с данни от седмица 24 на проследяването. При участници, инфектирани с генотип 1b, субституциите в NS5A, свързани с резистентност, персистират на откриваеми нива при 100% (7/7) от участниците с данни от седмица 12 на проследяването и при 100% (3/3) от участниците с данни от седмица 24 на проследяването.

При участници, инфектирани с генотип 1a, субституциите в NS3, свързани с резистентност, персистират на откриваеми нива при 31% (4/13) от участниците на седмица 24. При участници, инфектирани с генотип 1b, субституциите в NS3, свързани с резистентност, персистират на откриваеми нива при 50% (1/2) от участниците на седмица 24.

Поради ограничения брой участници, инфектирани с генотип 4, при които има възникващи по време на лечението субституции в NS5A и NS3, свързани с резистентност, не могат да се установят тенденциите в персистирането на субституциите, възникващи по време на лечение.

Дългосрочните клинични последствия от възникването или персистирането на вирус, съдържащ субституции, свързани с резистентност към ZEPATIER, са неизвестни.

Ефект на HCV полиморфизмите на изходно ниво върху отговора към лечението

В обобщен анализ на участници, които са постигнали SVR12 или отговарят на критериите за вирусологичен неуспех, е оценено разпространението и влиянието на полиморфизми в NS5A (включително M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N), и полиморфизмите на NS3 (субституция на позиции 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175),

които водят до над 5-кратно намаление на антивирусното действие на елбасвир и гразопревир in vitro. Наблюдаваните разлики в отговора на лечение според терапевтичната схема при отделните популации пациенти, при наличието на полиморфизми на NS5A и NS3 на изходно ниво, са обобщени в Таблица 7.

Таблица 7: SVR при GT1a-, GT1b- или преминали лечение GT4-инфектирани участници, които носят полиморфизъм на NS5A или NS3 на изходно ниво

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на елбасвир/гразопревир (прилагани едновременно като фиксирана дозова комбинация; EBR/GZR) или елбасвир + гразопревир (прилагани едновременно като отделни средства EBR + GZR) са оценени в 8 клинични проучвания при възрастни и 1 педиатрично клинично проучване при приблизително 2 000 участници (вж.

Таблица 8).

Таблица 8: Проучвания, проведени със ZEPATIER

• EBR/GZR* за 12 седмици (N=316)

• Плацебо за 12 седмици (N=105)

• EBR/GZR за 12 седмици (N=218)

• EBR* + GZR*

• Плацебо за 12 седмици (N=113)

• EBR* + GZR*

• EBR* + GZR*

• EBR* + GZR*

• EBR* + GZR*

• EBR/GZR за 12 или

• EBR/GZR +

• EBR* + GZR*

• EBR/GZR за 12 седмици (N=201)

• Плацебо за 12 седмици (N=100)

• EBR/GZR за 12 седмици (N=22)

GT = генотип

TN = участници, на които не е прилагано лечение

TE = участници, на които е прилагано лечение (неуспешно предходно лечение с интерферон [IFN] или пегинтерферон алфа [peg-IFN] със или без рибавирин (RBV), или са имали непоносимост към предходна терапия)

*EBR = елбасвир 50 mg; GZR = гразопревир 100 mg; EBR/GZR = прилагани едновременно като фиксирана

дозова комбинация; EBR + GZR = прилагани едновременно като отделни средства

^†RBV се прилага при обща дневна доза от 800 mg до 1 400 mg въз основа на теглото (вж. точка 4.2)

‡ Неуспешно предходно лечение с боцепревир, телапревир или симепревир в комбинация с peg-IFN + RBV

Трайният вирусологичен отговор (SVR) е първична крайна точка във всички проучвания и се дефинира като РНК на HCV под долната граница на количествено определяне (LLOQ: 15 HCV

RNК IU/ml, освен при C-WORTHY и C-SCAPE [25 HCV РНК IU/ ml]) 12 седмици след края на лечението (SVR12).

При участници, инфектирани с генотип 1b/друг подтип на генотип 1, медианата на възрастта е 55 години (диапазон: 22 до 82 години), 61 % са от мъжки пол, 60 % са бели, 20 % са чернокожи или афроамериканци, 6 % са от испански или латиноамерикански произход, на 82 % не е прилагано лечение, на 18 % е прилагано лечение; средният индекс на телесна маса е 26 kg/m², 64 % имат нива на РНК на HCV на изходно ниво, по-високи от 800 000 IU/ml, 22 % имат цироза, 71 % имат алели, различни от C/C IL28B (CT или TT), 18 % имат коинфекция с

HCV/HIV-1.

Крайните резултати от лечението при участници, инфектирани с генотип 1b/друг подтип на генотип 1, лекувани с елбасвир/гразопревир за 12 седмици, са представени в Таблица 9.

Таблица 9: SVR при участници, инфектирани с генотип 1b^†¶

†Включва четирима участници, инфектирани с подтипове на генотип 1, различни от 1a или 1b.

^¶Включва участници от C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY и C-SURFER.

*Включва участници с вирусологичен пробив.

‡„Друго“ включва участници, които прекъсват поради нежелано събитие, контактът с тях е изгубен в периода на проследяване или са се оттеглили.

При участници, инфектирани с генотип 1a, медианата на възрастта е 54 години (диапазон: 19 до

76 години), 71 % са от мъжки пол, 71 % са бели, 22 % са чернокожи или афроамериканци, 9 %

са от испански или латиноамерикански произход, на 74 % не е прилагано лечение, на 26 % е прилагано лечение. Средният индекс на телесна маса е 27 kg/m2, 75 % имат нива на РНК на HCV на изходно ниво, по-високи от 800 000 IU/ml, 23 % имат цироза, 72 % имат алели, различни от C/C IL28B (CT или TT), 30 % имат коинфекция с HCV/HIV-1.

Крайните резултати от лечението при участници, инфектирани с генотип 1a, лекувани с елбасвир/гразопревир за 12 седмици или с елбасвир/гразопревир за 16 седмици, са представени в Таблица 10.

Таблица 10: SVR при пациенти, инфектирани с генотип 1a^¶

^¶Включва участници от C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY и C-SURFER.

*Включва участници с вирусологичен пробив.

‡„Друго“ включва участници, които прекъсват поради нежелано събитие, контактът с тях е изгубен в периода на проследяване или са се оттеглили.

†Включва участници с данни за секвенирането на изходно ниво, които постигат SVR12 или отговарят на критериите за вирусологичен неуспех.

§Полиморфизми в GT1a на NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.

При участници, инфектирани с генотип 4, медианата на възрастта е 51 години (диапазон: 28 до

75 години), 66 % са от мъжки пол, 88 % са бели, 8 % са чернокожи или афроамериканци, 11 %

са от испански или латиноамерикански произход, на 77 % не е прилагано лечение, на 23 % е прилагано лечение; средният индекс на телесна маса е 25 kg/m2, 56 % имат нива на РНК на HCV на изходно ниво, по-високи от 800 000 IU/ml, 22 % имат цироза, 73 % имат алели, различни от C/C IL28B (CT или TT), 40 % имат коинфекция с HCV/HIV-1.

Крайните резултати от лечението при участници, инфектирани с генотип 4, лекувани с елбасвир/гразопревир за 12 седмици или с елбасвир/гразопревир за 16 седмици, са представени в Таблица 11.

Таблица 11: SVR при пациенти, инфектирани с генотип 4^¶

^¶Включва участници от C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE и C-SCAPE.

*Включва участници с вирусологичен пробив.

^†И двамата участници с рецидив имат РНК на HCV >800 000 IU/ml на изходно ниво.

^‡И двамата участници, които не постигат SVR по причини, различни от вирусологичен неуспех, имат РНК на HCV <=800 000 IU/ml на изходно ниво.

§Включва 1 участник с „неизвестен“ статус на цироза в C-SCAPE.

Клинично проучване при участници с инфекция с CHC генотип 1 и авансирало хронично бъбречно заболяване

В проучването C-SURFER цялостен SVR е постигнат при 94 % (115/122) от участниците, приемащи EBR + GZR за 12 седмици.

Педиатрична популация

Ефикасността на ZEPATIER е оценена в открито клинично проучване при 22 педиатрични участници на възраст от 12 години до по-малко от 18 години, които приемат ZEPATIER за 12 седмици. HCV GT1a инфектирани участници с една или повече NS5A субституции на изходно ниво, свързани с резистентността, са изключени от участие в проучването.

В това проучване участници, на които не е прилагано или на които е прилагано предходно лечение на възраст от 12 години до по-малко от 18 години с генотип 1 или 4 CHC без цироза, са лекувани със ZEPATIER за 12 седмици. Медианата на възрастта е 13,5 години (диапазон: 12 до

17); 50 % са жени; 95 % са от бялата раса; диапазонът на теглото е 28,1 kg до 96,5 kg; 95,5 %

имат генотип 1 и 4,5 % имат генотип 4; 63,6 % са без предходно лечение, 36,4 % са с предходно лечение; 45,5 % имат изходни HCV RNA нива по-големи от 800 000 IU/ml. Общият SVR12 процент е 100 % (22/22). Безопасността, фармакокинетиката и ефикасността, наблюдавана при това проучване съответстват на тези, наблюдавани при възрастни.

Абсорбция

След приложение на елбасвир/гразопревир на участници, инфектирани с HCV, пикови плазмени концентрации на елбасвир се достигат с медиана на Tmax ³ часа (диапазон от 3 до

6 ^{часа); пиковите плазмени концентрации на гразопревир се достигат с медиана на T}max 2 ^часа (диапазон от 30 минути до 3 часа). Абсолютната бионаличност на елбасвир се изчислява на

32 %. Абсолютната бионаличност на гразопревир след прилагане на единична доза 200 mg

варира от 15 - 27 %, а след многократно прилагане на 200 mg варира от 20 до 40 %.

В сравнение с приема на гладно приложението на единична доза елбасвир/гразопревир с богата на мазнини (900 kcal, 500 kcal от мазнини) храна при здрави участници води до намаления на ^AUC0-inf ^{и C}max ^{на елбасвир съответно приблизително 11 % и 15 % и до повишения на AUC}0-inf ^иCmax ^{съответно около1,5пъти и 2,8 пъти. Тези разлики в експозицията на елбасвир и} гразопревир не са клинично значими. Поради това елбасвир/гразопревир може да се приема без оглед на храната.

Фармакокинетиката на елбасвир е сходна при здрави участници и при участници, инфектирани с HCV. Експозициите при перорално приложение на гразопревир са приблизително 2 пъти

по-високи при участници, инфектирани с HCV, в сравнение със здрави участници.

Въз основа на популационното фармакокинетично моделиране при участници с HCV инфекция без цироза, средногеометричните AUC0-24 и Cmax в стационарно състояние на елбасвир при доза ⁵⁰ mg са съответно 2 ¹⁸⁰ nM•hr и 137 nM и средногеометричните AUC0-24 и Cmax в стационарно състояние на гразопревир при доза 100 mg са съответно 1 860 nM•hr и 220 nM. След приложение на елбасвир/гразопревир веднъж дневно при участници, инфектирани с HCV, елбасвир и гразопревир достигат стационарно състояние в рамките на приблизително 6 дни.

Разпределение

Елбасвир и гразопревир се свързват във висока степен (съответно > 99,9 % и 98,8 %) с човешките плазмени протеини. Както елбасвир, така и гразопревир се свързват с човешкия серумен албумин и α1-кисел гликопротеин. Свързването с плазмените протеини не се променя в значима степен при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.

Елиминиране

При участници, инфектирани с HCV, средногеометричния привиден терминален полуживот (% средногеометричен коефициент на вариация) на елбасвир при доза 50 mg е приблизително 24 (24 %) часа и на гразопревир при доза 100 mg – 31 (34 %) часа.

Метаболизъм

Елбасвир и гразопревир се елиминират частично чрез оксидативен метаболизъм, основно чрез CYP3A. В човешката плазма не се откриват метаболити на елбасвир или гразопревир.

Екскреция

Основният път на елиминиране на елбасвир и гразопревир е чрез изпражненията, като почти цялата (> 90 %) изотопно маркирана доза се открива в изпражненията в сравнение с < 1 % в урината.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетиката на елбасвир е приблизително пропорционална на дозата, прилагана в диапазон 5-100 mg веднъж дневно. Фармакокинетиката на гразопревир нараства по по-висок от пропорционален на дозата начин в диапазон 10-800 mg веднъж дневно при участници, инфектирани с HCV.

Фармакокинетика при специални популации

Бъбречно увреждане

При участници, които не са инфектирани с HCV, страдат от тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) и не са на диализа, стойностите на AUC на елбасвир и

гразопревир нарастват съответно с 86 % и 65 % в сравнение с участници с нормална бъбречна функция (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), които не са инфектирани с HCV. При участници, които не са инфектирани с HCV и имат тежка степен на бъбречно увреждане, зависимо от диализа, стойностите на AUC за елбасвир и гразопревир са непроменени в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Концентрациите на елбасвир не могат да се измерят количествено в проби от диализат. По-малко от 0,5 % от гразопревир се възстановяват в диализата при 4-часова диализна сесия.

В популационен фармакокинетичен анализ при пациенти, инфектирани с HCV, стойностите на AUC на елбасвир и гразопревир са съответно с 25 % и 10 % по-високи при пациенти, зависими от диализа, и съответно с 46 % и 40 % по-високи при независими от диализа пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, в сравнение с AUC на елбасвир и гразопревир при пациенти без тежка степен на бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

При пациенти, които не са инфектирани с HCV и имат лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child^{-Pugh [CP-}A], скор 5^{-6), AUC}0-inf на елбасвир намалява с 40% и AUC0-24 на гразопревир в стационарно състояние се увеличава със 70 % в сравнение със здрави участници.

При участници, които не са инфектирани с HCV и имат умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh [CP-B], скор 7-9) и тежка степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh [CP-C], скор 10-15), AUC на елбасвир намалява със съответно 28 % и ^{12%, докато AUC}0-24 ^{на гразопревир в стационарно състояние нараства съответно 5-кратно и} 12-кратно в сравнение със здрави участници със сходни характеристики (вж. точки 4.2 и 4.3).

Популационните ФК анализи на пациенти, инфектирани с HCV, в проучвания фаза 2 и 3 ^{демонстрират, че AUC}0-24 ^{на гразопревир в стационарно състояние нараства с приблизително} 65 % при пациенти, инфектирани с HCV и компенсирана цироза (всички с CP-A), в сравнение с пациенти, инфектирани с HCV без цироза, докато AUC на елбасвир в стационарно състояние е сходна (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на елбасвир и гразопревир е оценена при 22 педиатрични участници на и над 12-годишна възраст, които приемат дневна доза ZEPATIER (50 mg елбасвир/100 mg гразопревир). Експозициите на елбасвир и гразопревир при педиатрични участници са сравними с тези, наблюдавани при възрастни.

При педиатрични участници на и над ^12-годишна възраст^, средногеометричните ^AUC0-24 и ^Cmax в стационарно състояние на елбасвир при доза 50 mg са съответно 2 410 nM•hr и 190 nM, средногеометричните ^AUC0-24 и ^Cmax в стационарно състояние на гразопревир при доза ^{100 mg} са съответно 1 450 nM•hr и 246 nM.

Старческа възраст

В популационни фармакокинетични анализи е оценено, че AUC на елбасвир и гразопревир са съответно с 16 % и 45 % по-високи при участници на възраст ≥ 65 години в сравнение с участници на възраст под 65 години. Тези промени не са клинично значими; поради това не се препоръчва корекция на дозата елбасвир/гразопревир въз основа на възрастта (вж. точки 4.2 и

4.4).

Пол

В популационни фармакокинетични анализи е оценено, че AUC на елбасвир и гразопревир са съответно с 50 % и 30 % по-високи при жени в сравнение с мъже. Тези промени не са клинично значими;. поради това не се препоръчва корекция на дозата елбасвир/гразопревир въз основа на пола (вж. точка 4.4).

Тегло/ИТМ

В популационни фармакокинетични анализи теглото не оказва ефект върху фармакокинетиката на елбасвир. Оценено е, че AUC на гразопревир е 15 % по-висока при участник с тегло 53 kg в сравнение с участник с тегло 77 kg. Тази промяна не е клинично значима за гразопревир.

Поради това не се препоръчва корекция на дозата елбасвир/гразопревир въз основа на теглото/ИТМ (вж. точка 4.4).

Раса/етнос

В популационни фармакокинетични анализи е оценено, че AUC на елбасвир и гразопревир са съответно с 15 % и 50 % по-високи при азиатци в сравнение с бели. Популационните фармакокинетични оценки на експозицията на елбасвир и гразопревир са сравними между белите и чернокожите/афроамериканците. Тези промени не са клинично значими;. поради това не се препоръчва корекция на дозата елбасвир/гразопревир въз основа на расата/етноса (вж. точка 4.4).

Ядро на таблетката Натриев лаурилсулфат

Витамин E полиетиленгликолов сукцинат Коповидон

Хипромелоза Микрокристална целулоза Манитол (Е 421)

Лактоза монохидрат Кроскармелоза натрий

Натриев хлорид

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Филмово покритие Лактоза монохидрат Хипромелоза Титанов диоксид Триацетин

Железен оксид, жълт (E 172) Железен оксид, червен (E 172) Железен оксид, черен (E 172) Карнаубски восък

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

Таблетките са опаковани в картонена кутия, съдържаща две (2) картонени карти, като във всяка картонена карта са запечатани по два (2) алуминиеви блистера по 7 таблетки, общо 28 таблетки.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.