Prezista 800 mg - Film-coated tablet

PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, е показан за употреба в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на пациенти с инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1).

PREZISTA, прилаган едновременно с кобицистат е показан за употреба в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1) при възрастни и юноши (на възраст 12 и повече години с минимално тегло 40 kg) (вж. точка 4.2).

PREZISTA 400 mg и 800 mg таблетки може да се използва за прилагане на подходящи дозови режими за лечение на HIV-1 инфекция при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и с тегло поне 40 kg, при които:

• досега не е прилагана антиретровирусна терапия (Antiretroviral therapy, ART) (вж. точка 4.2);

• е прилагана ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (darunavir resistance associated mutations, DRV-RAMs) и с плазмени нива на HIV-1 РНК

  < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетки ≥ 100 клетки x 10⁶/l. При взимането на решение за започване на терапия с PREZISTA при пациенти, преминали ART, употребата на PREZISTA се определя чрез изследване на генотипа (вж. точки 4.2, 4.3, 4.4 и 5.1).

Лечението трябва да бъде започнато от медицински специалист с опит в лечението на HIV инфекция. След започване на лечение с PREZISTA, пациентите трябва да се съветват да не променят дозата, лекарствената форма или да не прекратяват терапията без да го обсъдят с медицинския си специалист.

Профилът на взаимодействие на дарунавир зависи от това дали ритонавир или кобицистат се използва като фармакокинетичен енхансер. Следователно, дарунавир може да има различни противопоказания и препоръки за съпътстващо лечение, в зависимост от това дали съединението е потенцирано с ритонавир или кобицистат (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5).

Дозировка

PREZISTA трябва винаги да се прилага перорално с кобицистат или ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти. Следователно, преди започването на лечението с PREZISTA, трябва да се направи справка с Кратката характеристика на продукта кобицистат или ритонавир. Кобицистат не е показан за употреба в схема на приложение два пъти дневно или за употреба при педиатрична популация на възраст под 12 години и с тегло под 40 kg.

PREZISTA е наличен и под формата на перорална суспензия, за употреба при пациенти, които не могат да преглътнат таблетките PREZISTA (моля, вижте Кратка характеристика на продукта за PREZISTA перорална суспензия).

Възрастни пациенти, на които не е прилагана ART

Препоръчителната схема на прилагане е 800 mg веднъж дневно, приеман с кобицистат 150 mg веднъж дневно или ритонавир 100 mg веднъж дневно, приемани с храна. Таблетките PREZISTA 400 mg и 800 mg могат да се използват за изграждане на схема от 800 mg веднъж дневно.

Възрастни пациенти, които са лекувани преди това с ART

Препоръчителната схема на прилагане е както следва:

• При пациенти, преминали ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAMs)^* при които плазмените нива на HIV-1 РНК са < 100 000 копия/ml и броя на CD4+ клетките е ≥ 100 клетки х 10⁶/l (вж. точка 4.1) може да бъде използвана схема

  800 mg веднъж дневно с кобицистат 150 mg веднъж дневно или 100 mg ритонавир веднъж дневно, приети с храна. Таблетките PREZISTA 400 mg и 800 mg могат да се използват за изграждане на схема от 800 mg веднъж дневно.

• При всички останали пациенти, преминали ART, или ако няма налично изследване на генотипа на HIV-1, препоръчителната схема на прилагане е 600 mg два пъти дневно със 100 mg ритонавир два пъти дневно приети с храна. Вижте Кратката характеристика на продукта за PREZISTA 100 mg/ml перорална суспензия, 75 mg, 150 mg или 600 mg таблетки.

  * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

  Педиатрични пациенти, които не са лекувани с ART (на възраст от 3 до 17 години и с минимално тегло 40 kg)

  Препоръчителната схема на прилагане е 800 mg веднъж дневно със 100 mg ритонавир веднъж дневно, приети с храна, или 800 mg веднъж дневно с кобицистат 150 mg веднъж дневно, приети с храна (при юноши на възраст 12 и повече години). PREZISTA 400 mg и 800 mg таблетки може да се използват за изграждане на схемата на лечение с 800 mg веднъж дневно. Дозата на кобицистат, която трябва да се прилага с PREZISTA при деца под 12-годишна възраст не е установена.

  Педиатрични пациенти, на които е прилагана ART (на възраст от 3 до 17 години и с минимално тегло 40 kg)

  Дозата на кобицистат, която трябва да се прилага с PREZISTA при деца под 12-годишна възраст не е установена.

  Препоръчителната схема на прилагане е както следва:

• При пациенти, преминали ART, без DRV-RAMs^*, при които плазмените нива на HIV-1 РНК са < 100 000 копия/ml и броя на CD4+ клетките е ≥ 100 клетки х 10⁶/l (вж. точка 4.1) може да бъде използвана схема 800 mg веднъж дневно със 100 mg ритонавир веднъж дневно, приети с храна, или 800 mg веднъж дневно с кобицистат 150 mg веднъж дневно, приети с храна (при юноши на възраст 12 и повече години). Таблетките PREZISTA

  400 mg и 800 mg могат да се използват за изграждане на схема от 800 mg веднъж дневно. Дозата кобицистат, който да се прилага с PREZISTA при деца под 12 години, не е установена.

• При всички останали пациенти, преминали ART, или ако няма налично изследване на генотипа на HIV-1, препоръчителната схема на прилагане е описана в Кратката характеристика на продукта PREZISTA 100 mg/ml перорална суспензия, 75 mg, 150 mg и 600 mg таблетки.

* Мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

Съвет при пропуснати дози

Ако дозата PREZISTA веднъж дневно и/или кобицистат или ритонавир е пропусната до 12 часа от обичайното време за прием, пациентът трябва да бъде инструктиран да приеме колкото е възможно по-скоро с храна предписаната доза PREZISTA и кобицистат или ритонавир. Ако са изминали повече от 12 часа от обичайното време за прием, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи по обичайната схема на приложение.

Тази препоръка се базира на полуживота на дарунавир при наличието на кобицистат или ритонавир и на препоръчвания дозов интервал от приблизително 24 часа.

Ако пациент повърне до 4 часа след приема на лекарството, трябва да вземе друга доза PREZISTA с кобицистат или ритонавир с храна възможно най-скоро. Ако пациент повърне повече от 4 часа след приема на лекарството, не трябва да приема друга доза PREZISTA с кобицистат или ритонавир до следващото обичайно планирано време.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

За приложението при тази популация е налична ограничена информация и затова PREZISTA трябва да се прилага с повишено внимание в тази възрастова група (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Дарунавир се метаболизира от чернодробната система. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh) или умерено (Kлас B по класификацията на Child-Pugh) чернодробно увреждане, но PREZISTA трябва да се прилага внимателно при такива пациенти. Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тежкото чернодробно увреждане може да доведе до повишаване на експозицията на дарунавир и до влошаване на профила му на безопасност.

Следователно, PREZISTA не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Kлас C по класификацията на Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане не се налага корекция на дозата на дарунавир/ритонавир (вж. точки 4.4 и 5.2). Кобицистат не е проучен при пациенти на диализа, следователно не може да се направи препоръка за използването на дарунавир/кобицистат при тези пациенти.

Кобицистат инхибира тубулната секреция на креатинин и може да доведе до слабо повишаване на серумния креатинин и слабо понижение в креатининовия клирънс. Следователно, използването на креатининовия клирънс, за оценка на бъбречния капацитет на елиминиране, може да бъде подвеждаща. Кобицистат като фармакокинетичен енхансер на дарунавир, не

трябва да се започва при пациенти с креатининов клирънс под 70 ml/min, в случай, че съвместно прилаганото средство изисква корекция на дозата, в зависимост от креатининовия клирънс: например емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил (като фумарат, фосфат или сукцинат) или адефовир диповоксил.

За информация относно кобицистат се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

Педиатрична популация

PREZISTA не трябва да се използва при деца

• под 3 години поради съображения за безопасност (вж. точки 4.4 и 5.3) или

• с тегло под 15 kg, тъй като дозата за тази популация не е установена при достатъчен брой пациенти (вж. точка 5.1)

PREZISTA, приеман с кобицистат, не трябва да се използва при деца на възраст от 3 до

11 години с тегло < 40 kg, тъй като дозата кобицистат, която трябва да се прилага при тези деца, не е установена (вж. точки 4.4 и 5.3).

PREZISTA 400 и 800 mg таблетки не са подходящи за тази популация от пациенти. Налични са други лекарствени форми, вижте Кратката характеристика на продукта за PREZISTA 75 mg, 150 mg и 600 mg таблетки и 100 mg/ml перорална суспензия.

Бременност и след раждане

Не се налага корекция на дозата на дарунавир/ритонавир по време на бременност и след раждане. PREZISTA/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск (вж. точки 4.4, 4.6 и 5.2).

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точки 4.4 и 5.2). Затова терапия с PREZISTA/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с PREZISTA/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.4 и 4.6). PREZISTA/ритонавир може да се счита за алтернатива.

Начин на приложение

Пациентите трябва да се инструктират да приемат PREZISTA с кобицистат или ниска доза ритонавир до 30 минути след като приключат с храненето. Видът на храната не оказва влияние върху експозицията на дарунавир (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по класификацията на Child-Pugh).

Едновременното лечение с някой от следните лекарствени продукти поради възможността от намаляване на плазмените концентрации на дарунавир, ритонавир и кобицистат и възможността за липса на терапевтичен ефект (вж. точки 4.4 и 4.5):

Отнася се за дарунавир, потенциран или с ритонавир, или с кобицистат:

• Комбинираният продукт лопинавир/ритонавир (вж. точка 4.5).

• Силни индуктори на CYP3A като рифампицин и билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum). Едновременната употреба се очаква да понижи плазмените концентрации на дарунавир, ритонавир и кобицистат, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и възможно развитие на резистентност (вж. точки 4.4 и 4.5).

  Отнася се за дарунавир, потенциран с кобицистат, а не когато е потенциран с ритонавир:

• Дарунавир, потенциран с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция отколкото дарунавир, потенциран с ритонавир. Едновременното приложение със силни индуктори на CYP3A е противопоказано, тъй като това може да намали експозицията на кобицистат и дарунавир, което води до загуба на терапевтичен ефект. Силните индуктори на CYP3A включват например карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин (вж. точки 4.4 и 4.5).

  Дарунавир, потенциран, както с ритонавир, така и с кобицистат, инхибира елиминирането на активните вещества, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A, което води до повишена експозиция на едновременно приложения лекарствен продукт. Следователно едновременното лечение с такива лекарствени продукти, за които увеличените плазмени концентрации са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи нежелани реакции е противопоказано (отнася се за дарунавир, потенциран, както с ритонавир, така и с кобицистат). Тези активни вещества включват например:

• алфузозин

• амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин

• астемизол, терфенадин

• колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (вж. точка 4.5)

• ерго производни (например дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)

• елбасвир/гразопревир

• цизаприд

• дапоксетин

• домперидон

• налоксегол

• луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (вж. точка 4.5)

• триазолам, мидазолам приложен перорално (за предпазните мерки при парентерално приложение на мидазолам, вж. точка 4.5)

• силденафил - когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония, аванафил

• симвастатин, ловастатин и ломитапид (вж. точка 4.5)

• тикагрелор (вж. точка 4.5).

Препоръчва се редовно оценяване на вирусологичния отговор. В случай на липса или загуба на вирусологичен отговор трябва да се извърши изследване за резистентност.

PREZISTA 400 mg и 800 mg трябва винаги да се прилага перорално с кобицистат или ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точка 5.2). Преди започване на лечението с PREZISTA трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта за кобицистат или ритонавир.

Увеличението на дозата ритонавир спрямо препоръчваната в точка 4.2 не оказва значителен ефект върху концентрациите на дарунавир. Не се препоръчва да се променя дозата на кобицистат или ритонавир.

^{Дарунавир се свързва предимно сα}1-кисел гликопротеин. Това свързване с протеини е зависимо от концентрацията, показателно за насищане на връзката. Следователно, не може да се изключи протеиново изместване от лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с ^α1-киселия гликопротеин (вж. точка 4.5).

Пациенти, преминали ART – прилагане веднъж дневно

PREZISTA, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир веднъж дневно при пациенти, преминали ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации,

свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетките < 100 клетки x 10⁶/l (вж. точка 4.2). Комбинации с оптимизиран основен режим (optimized background regimen, OBR), различни от ≥ 2 нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), не са проучени в тази популация. Няма достатъчно налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на PREZISTA при педиатрични пациенти на възраст под 3 години или с тегло под 15 kg (вж. точки 4.2 и 5.3).

Бременност

PREZISTA/ритонавивр може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск. Изисква се повишено внимание при бременни жени със съпътстващо лечение, което може допълнително да потисне експозицията на дарунавир (вж. точки 4.5 и 5.2).

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg веднъж дневно по време на втория и третия триместър води до ниска експозиция на дарунавир, с намаляване нивата на Cmin с около 90% (вж. точка 5.2). Нивото на кобицистат намалява и е възможно да не бъде постигната достатъчна степен на потенциране. Значително понижената експозиция на дарунавир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова терапия с PREZISTA/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с PREZISTA/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.6). PREZISTA, приложен с ниска доза ритонавир, може да се счита за алтернатива.

Пациенти в старческа възраст

Тъй като за употребата на PREZISTA при пациенти на възраст 65 и повече години е налична ограничена информация, трябва да се внимава при предписването на PREZISTA на пациенти в старческа възраст, което е отражение на по-голямата честота на понижена чернодробна функция и съпътстващи заболявания или друга терапия (вж. точки 4.2 и 5.2).

Тежки кожни реакции

В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,4% от пациентите се съобщава за тежки кожни реакции, които може да са придружени с треска и/или повишаване на стойностите на трансаминазите. В редки случаи (< 0,1%) се съобщава за лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) и синдром на Stevens- Johnson, а по време на постмаркетинговия опит се съобщава за токсична епидермална некролиза и остра генерализирана екзантематозна пустулоза. Лечението с PREZISTA трябва да бъде незабавно преустановено, в случай че се появят признаци или симптоми на тежки кожни реакции. Те може да включват, но без да се ограничават до: тежък обрив или обрив, придружен с треска, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устната кухина, конюнктивит, хепатит и/или еозинофилия.

Обриви се появяват по-често при пациенти, на които е прилагано антиретровирусно лечение и които получават терапевтични схеми, съдържащи PREZISTA/ритонавир и ралтегравир, в сравнение с пациенти, получаващи PREZISTA/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без PREZISTA (вж. точка 4.8).

Дарунавир съдържа сулфонамидна група. PREZISTA трябва да се използва внимателно при пациенти с известна алергия към сулфонамиди.

Хепатотоксичност

При употребата на PREZISTA се съобщава за случаи на лекарствено индуциран хепатит (например остър хепатит, цитолитичен хепатит). В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,5% от пациентите, лекувани с комбинирана

антиретровирусна терапия (combination antiretroviral therapy, CART) с PREZISTA/ритонавир, се съобщава за случаи на хепатит. При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, включително и хроничен активен хепатит В или С, съществува повишен риск от нарушена чернодробна функция, в това число тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля прочетете съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.

Преди започване на терапия с PREZISTA, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир трябва да се проведат подходящи лабораторни изследвания и пациентите трябва да се следят по време на лечението. Трябва да се предвиди често проследяване на стойностите на AST/ALT, при пациенти с установен хроничен хепатит, цироза или при пациенти, чиито стойности на трансаминазите са завишени преди лечението, особено през първите няколко месеца от терапията с PREZISTA, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир.

При наличието на данни за поява на ново или влошаване на съществуващо чернодробно заболяване (клинично значимо повишаване на стойностите на чернодробните ензими и/или симптоми като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб, хепатомегалия) при пациенти, лекувани с PREZISTA, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир, трябва да се вземе своевременно решение за прекъсване или прекратяване на лечението.

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на PREZISTA не са установени при пациенти с тежки основни чернодробни нарушения и следователно е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради повишаването на плазмената концентрация на несвързания дарунавир, PREZISTA трябва да бъде използван внимателно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Няма специални предупреждения или необходимост от коригиране на дозата на дарунавир/ритонавир при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като дарунавир и ритонавир се свързват във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен при хемодиализа или перитонеална диализа. Ето защо, не се изискват специални предпазни мерки или коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2). Кобицистат не е проучен при пациенти на диализа, затова не може да се направи препоръка за използването на дарунавир/кобицистат при тези пациенти (вж. точка 4.2).

Кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на потискане на тубулната секреция на креатинина. Това трябва да се вземе под внимание, ако дарунавир се прилага едновременно с кобицистат при пациенти, при които изчисления креатининов клирънс се използва за корекция на дозите на съвместно приложените лекарствени продукти (вж. точка 4.2 и КХП за кобицистат).

Наличните понастоящем данни не са достатъчни за определяне дали съвместното приложение на тенофовир дизопроксил и кобицистат се свързва с по-голям риск от бъбречни нежелани реакции в сравнение със схеми, които включват тенофовир дизопроксил без кобицистат.

Пациенти, страдащи от хемофилия

Съобщава се за увеличено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти, страдащи от хемофилия тип А и тип В и лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е прилаган допълнително фактор VІІІ. При повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или е започнато отново, ако е било прекъснато. Предполага се съществуването на причинно-следствена връзка,

въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Следователно пациентите, страдащи от хемофилия, трябва да бъдат предупредени за вероятността от увеличено кървене.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се смята за многофакторна (включително употребата на кортикостероиди, консумацията на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесната маса), случаите на остеонекроза са съобщавани особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или продължително приложение на CART. Пациентите трябва да се посъветват да потърсят лекарска консултация ако изпитват ставни болки, скованост на ставите или затруднения при движение.

Възпалителен синдром при имунно възстановяване

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност, към момента на започване на CART може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите седмици или месеци след началото на CART. Съответни примери са ретинит, причинен от цитомегаловирус, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (по-рано известна като Pneumocystis carinii). Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и ако е необходимо да бъде назначено лечение. В допълнение, реактивиране на херпес симплекс и херпес зостер е наблюдавано в клинични проучвания с PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир.

В условията на имунно възстановяване сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).

Взаимодействие с лекарствени продукти

Проведени са няколко проучвания за взаимодействие с дарунавир при дози, по-ниски от препоръчителните. По този начин ефектите на едновременно приложените лекарствени продукти могат да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността. За пълна информация относно взаимодействията с други лекарствени продукти вижте точка 4.5.

Фармакокинетичен енхансер и съпътстващи лекарства

Дарунавир има различни профили за взаимодействие в зависимост от това дали съединението е потенцирано с ритонавир или кобицистат:

• Дарунавир, потенциран с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция, затова едновременната употреба на дарунавир/кобицистат и силни индуктори на CYP3A е противопоказана (вж. точка 4.3) и не се препоръчва едновременна употреба със слаби до умерени индуктори на CYP3A (вж. точка 4.5). Едновременната употреба на дарунавир/ритонавир или дарунавир/кобицистат със силни индуктори на CYP3A като лопинавир/ритонавир, рифампицин и билкови продукти, съдържащи жълт кантарион

  (St John’s wort, Hypericum perforatum) е противопоказана (вж. точка 4.5).

• За разлика от ритонавир, кобицистат няма никакви индуциращи ефекти върху ензими или транспортни протеини (вж. точка 4.5). Необходимо е повишено внимание, при промяна на фармакоенхансера от ритонавир на кобицистат по време на първите две седмици от

лечението с дарунавир/кобицистат, особено ако дози от всички едновременно прилагани лекарствени продукти са били титрирани или коригирани по време на употреба на ритонавир като фармакоенхансер. В тези случаи може да се наложи намаляване на дозата на съвместно прилаганото лекарство.

Приложението на ефавиренц в комбинация с PREZISTA може да доведе до субоптимална Cmin на дарунавир. Ако се налага прием на ефавиренц в комбинация с PREZISTA, трябва да се приложи схема PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно. Вижте Кратка характеристика на продукта за PREZISTA 75 mg, 150 mg и 600 mg таблетки (вж. точка 4.5).

Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A и P-гликопротеин (P-gp, вж. точки 4.3 и 4.5).

PREZISTA 400 mg таблетки съдържат оцветителя сънсет жълто FCF (E110), който може да предизвика алергична реакция.

PREZISTA 400 mg and 800 mg таблетки съдържат по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържат натрий.

Профилът на взаимодействие на дарунавир може да се различава в зависимост от това дали като фармакоенхансери се използват ритонавир или кобицистат. Следователно препоръките, дадени за съвместната употреба на дарунавир и други лекарствени продукти могат да се различават в зависимост от това дали дарунавир е потенциран с ритонавир или кобицистат (вж. точки 4.3 и 4.4), при промяна на фармакоенхансера от ритонавир на кобицистат е необходимо повишено внимание по време на лечението за първи път (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир (ритонавир като фармакоенхансер)

Дарунавир и ритонавир се метаболизират от CYP3A. Лекарствените продукти, индуциращи CYP3A активността се очаква да повишат клирънса на дарунавир и ритонавир, което води до понижаване на плазмените концентрации на тези съединения, следователно понижаването на плазмените концентрации на дарунавир, води до загуба на терапевтичен ефект и възможно развитие на резистентност (вж. точки 4.3 и 4.4). Индуктори на CYP3A, които са противопоказани, включват рифампицин, жълт кантарион и лопинавир.

Съвместното прилагане на дарунавир и ритонавир с други лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да намали клирънса на дарунавир и ритонавир, което може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на дарунавир и ритонавир. Съвместното приложение със силни инхибитори на CYP3A4 не се препоръчва и подлежи на повишено внимание. Тези взаимодействия са описани в таблицата по-долу (напр. индинавир, азолови антимикотици като клотримазол).

Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир (кобицистат като фармакоенхансер)

Дарунавир и кобицистат се метаболизират от CYP3A и съвместното приложение с индуктори на CYP3A може да доведе до по-ниска плазмена експозиция на дарунавир от терапевтичната. Дарунавир, потенциран с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция, отколкото дарунавир, потенциран с ритонавир: съвместното прилагане на дарунавир/ кобицистат с лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A (напр. жълт кантарион, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) е противопоказано (вж. точка 4.3).

Съвместното прилагане на дарунавир/кобицистат със слаби до умерени индуктори на CYP3A (напр. ефавиренц, етравирин, невирапин, флутиказон и бозентан) не се препоръчва (вж. таблицата на взаимодействията по-долу).

Същите препоръки са приложими за съвместното приложение със силни инхибитори на CYP3A4, независимо от това дали дарунавир е потенциран с ритонавир или с кобицистат (вж. точката по-горе).

Лекарствени продукти, които могат да се повлияят от дарунавир, потенциран с ритонавир

Дарунавир и ритонавир са инхибитори на CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Съвместното приложение на дарунавир/ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A и/или CYP2D6 или се транспортират от P-gp, може да доведе до повишена системна експозиция на тези лекарствени продукти, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект или нежелани реакции.

Едновременното приложение на потенциран дарунавир с лекарствени продукти, които имат активен(и) метаболит(и), образуван(и) чрез CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на тези активни метаболити, потенциално водещи до загуба на терапевтичния им ефект (виж таблицата на взаимодействията по-долу).

Дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които увеличената системна експозиция е свързана със сериозни и/или животозастрашаващи събития (тесен терапевтичен индекс) (вж. точка 4.3).

Общият усилващ фармакокинетичен ефект на ритонавир се изразява в приблизително 14 пъти повишаване на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир е приложена перорално в комбинация с ритонавир 100 mg два пъти дневно.

Следователно, дарунавир трябва да бъде използван единствено в комбинация с фармакокинетичен енхансер (вж. точки 4.4 и 5.2).

Клинично изпитване, при което е използвана комбинация от лекарствени продукти, които се метаболизират от цитохром CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, демонстрира повишение на активността на CYP2C9 и CYP2C19 и инхибиране на активността на CYP2D6 в присъствието на дарунавир/ритонавир, което вероятно се дължи на наличието на ниска доза ритонавир.

Едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2D6 (като флекаинид, пропафенон, метопролол), може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти, което би могло да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C9 (като варфарин) и CYP2C19 (като метадон), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което би могло да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.

Въпреки че ефектът върху CYP2C8 е проучен само in vitro, едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C8 (като паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което би могло да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.

Ритонавир инхибира транспортерите P-гликопротеини OATP1B1 и OATP1B3, и съвместното прилагане със субстрати на тези транспортери може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези съединения (напр. дабигатран етексилат, дигоксин, статини и бозентан, виж таблицата за взаимодействията по-долу).

Лекарствени продукти, които могат да бъдат повлияни от дарунавир, потенциран с кобицистат

Препоръките за дарунавир, потенциран с ритонавир, са подобни на препоръките за дарунавир, потенциран с кобицистат по отношение на субстратите на CYP3A4, CYP2D6, P-гликопротеин, OATP1B1 и OATP1B3 (вж. противопоказания и препоръки, представени по-горе). Кобицистат

150 mg, приложен с дарунавир 800 mg веднъж дневно подобрява фармакокинетичните параметри на дарунавир по начин, който е съпоставим с ритонавир (вж. точка 5.2).

За разлика от ритонавир, кобицистат не индуцира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

Таблица на взаимодействията

Проучвания за лекарствени взаимодействия са провеждани само при възрастни.

Няколко проучвания за лекарствени взаимодействия (отбелязани с ^# в таблицата по-долу) са проведени с по-ниски от препоръчваните дози дарунавир или с различна схема на прилагане (вж. точка 4.2 Дозировка). По този начин ефектите върху едновременно прилаганите лекарствени продукти може да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността.

Профилът на взаимодействие на дарунавир зависи от това дали, като фармакокинетичен енхансер, се използва ритонавир или кобицистат. Следователно препоръките за съпътстващо лечение с дарунавир могат да бъдат различни в зависимост дали съединението е потенцирано с ритонавир или с кобицистат. Нито едно от проучванията за лекарствени взаимодействия, представени в таблицата по-долу не е провеждано с дарунавир, потенциран с кобицистат.

Важат същите препоръки, освен ако изрично не е посочено. За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

В таблицата по-долу са изброени взаимодействията между дарунавир/ритонавир и антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти. Посоката на стрелката за всеки фармакокинетичен параметър се основава на 90% доверителен интервал на геометричното средно съотношение, което е в рамките на (↔), под (↓) или над (↑) диапазона 80-125% („неустановено” с „ND”).

В таблицата по-долу е посочен специфичният фармакокинетичен енхансер, когато препоръките се различават. В случай, че препоръката за PREZISTA, когато се прилага едновременно с ниска доза ритонавир или кобицистат е една и съща, се използва терминът "потенциран PREZISTA”.

Списъкът с примери на взаимодействия от типа лекарство-лекарство по-долу не е изчерпателен и следователно трябва да се направи справка с продуктовата информация на всички лекарствени продукти, които се прилагат едновременно с PREZISTA, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и специфичните действия, които трябва да се предприемат по отношение на едновременното приложение.

(фоз)ампренавир и типранавир) не са установени при пациенти с HIV. Във връзка с настоящите указания за лечение, двойна терапия с протеазни инхибитори по принцип не се препоръчва.

‡ Проучването е проведено с тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно.

Бременност

По правило когато се взема решение за използване на антиретровирусни средства за лечение на HIV инфекция при бременни жени и впоследствие за намаляване на риска от предаване на HIV по вертикален път на новороденото, трябва да се вземат под внимание данните от проучванията с животни, както и клиничният опит при бременни жени.

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания с дарунавир при бременни жени след раждането. Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

PREZISTA, приложен съвместно с ниска доза ритонавир, трябва да се използва по време на бременност единствено, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск.

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точка 5.2), което може да бъде свързано с повишен риск от неуспех на лечението и повишен риск от предаване на HIV на детето. Лечение с PREZISTA/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с PREZISTA/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.4).

Кърмене

Не е известно дали дарунавир се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват, че дарунавир се екскретира в млякото и при високи нива (1 000 mg/kg дневно) води до токсичност в потомството.

Поради потенциала от нежелани реакции при кърмачета, жените трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат PREZISTA.

За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.

Фертилитет

Няма данни за ефекта на дарунавир върху фертилитета при хора. При прилагане на дарунавир при плъхове не се наблюдава ефект върху чифтосването или фертилитета (вж. точка 5.3).

PREZISTA в комбинация с кобицистат или ритонавир не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при някои пациенти, чиито лечебни схеми включват PREZISTA, прилаган съвместно с кобицистат или ниска доза

ритонавир, се съобщава за замаяност и това трябва да се има предвид, когато се обсъжда способността на пациента да шофира или да работи с машини (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

В хода на програмата за клинично разработване (N=2 613 лекувани досега пациенти, които са започнали терапия с PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно), при 51,3% от пациентите се появява минимум една нежелана реакция. Общата средна продължителност на лечението е 95,3 седмици. Най-честите нежелани реакции, съобщавани в клинични проучвания и спонтанни съобщения са диария, гадене, обрив, главоболие и повръщане. Най-често наблюдаваните сериозни реакции са остра бъбречна недостатъчност, инфаркт на миокарда, възпалителен синдром при имунно възстановяване, тромбоцитопения, остеонекроза, диария, хепатит и пирексия.

В анализ на седмица 96 профилът на безопасност на PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, прилагани при нелекувани досега пациенти, е подобен на този, който се наблюдава при PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, прилагани при вече лекувани пациенти, с изключение на гаденето, което се наблюдава по-често при нелекувани досега пациенти.

Гаденето преминава с лека интензивност. В анализ на седмица 192 при нелекувани досега пациенти, при които средната продължителност на лечението с PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно е 162,5 седмици, не са установени нови данни за безопасността.

По време на фаза III клинично изпитване GS-US-216-130 с дарунавир/кобицистат (N=313 нелекувани и лекувани пациенти), 66,5% от пациентите са получили поне една

нежелана реакция. Средната продължителност на лечението е била 58,4 седмици. Най-честите нежелани реакции са диария (28%), гадене (23%) и обрив (16%). Сериозни нежелани реакции са захарен диабет, (лекарствена) свръхчувствителност, възпалителен синдром при имунно възстановяване, обрив и повръщане.

За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове (SOC) и категория по честота. Във всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки

(≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нежелани реакции, наблюдавани с дарунавир/ритонавир в клинични изпитвания и в постмаркетинговия период

§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.

Нежелани реакции, наблюдавани с дарунавир/кобицистат при възрастни пациенти

* тези нежелани лекарствени реакции не са съобщени при клинични проучвания с дарунавир/кобицистат, но са отбелязани при лечение с дарунавир/ритонавир и могат да се очакват и при дарунавир/кобицистат.

§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.

Описание на избрани нежелани реакции

Обрив

В проведените клинични проучвания обривите са предимно леки до умерени, често се появяват през първите 4 седмици от лечението и изчезват с продължаване приема на лекарството. За случаи на тежки кожни реакции вижте предупрежденията в точка 4.4. В клинично изпитване с едно рамо, изследващо дуранавир 800 mg веднъж дневно в комбинация с кобицистат 150 mg веднъж дневно и други антиретровирусни средства, 2,2% от пациентите са прекъснали лечението поради обрив.

По време на програмата за клинично разработване на ралтегравир, прилаган при лекувани досега пациенти, независимо от причинно-следствената връзка, обриви се наблюдават по-често при терапевтични схеми, съдържащи PREZISTA/ритонавир + ралтегравир, в сравнение със съдържащите PREZISTA/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без PREZISTA/ритонавир. Обриви, считани от изследователя за свързани с лекарството, настъпват с подобна честота. Експозиционно-коригираната честота на обривите (при всички причинно- следствени връзки) е съответно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациентогодини (ПГ), а свързаната с лекарството честота на обривите е съответно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПГ. Обривите, наблюдавани в клинични проучвания, са леки до умерени по тежест и не водят до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Нарушения на мускулно-скелетната система

Увеличена креатин фосфокиназа (CPK), миалгия, миозит и рядко рабдомиолиза се съобщават при употребата на протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTI.

Съобщени са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължително приложение на CART. Честотата на тези случаи е неизвестна (вж. точка 4.4).

Възпалителен синдром при имунно възстановяване

При пациенти, инфектирани с вируса на HIV, с тежка имунна недостатъчност, в момента на започване на CART, може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Кървене при пациенти с хемофилия

Има съобщения за увеличено спонтанно кървене при пациенти, страдащи от хемофилия, които получават антиретровирусни протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Оценката на безопасността на PREZISTA с ритонавир при педиатрични пациенти е направена на базата на 48-седмичен анализ на данните за безопасност от три Фаза ІІ изпитвания. Оценени са следните популации пациенти (вж. точка 5.1):

• 80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 6 до 17 години и с минимално тегло 20 kg, които са приемали PREZISTA таблетки с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.

• 21 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 3 до < 6 години и телесно тегло между 10 и < 20 kg (16 участници с тегло от 15 kg до

  20 kg), които са приемали PREZISTA перорална суспензия с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.

• 12 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до 17 години и с минимално тегло 40 kg, които са получавали PREZISTA таблетки с ниска доза ритонавир веднъж дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).

Като цяло профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е подобен на профила, наблюдаван при популацията от възрастни.

Оценката на безопасността на PREZISTA с кобицистат при педиатрични пациенти е извършена при юноши на възраст от 12 до под 18 години с минимално тегло 40 kg в клиничното изпитване GS-US-216-0128 (лекувани преди това, с вирусна супресия, N=7). Анализите на безопасността в това проучване при юноши не установяват нови проблеми с безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на дарунавир и кобицистат при възрастни.

Други специални популации

Пациенти, ко-инфектирани с вируса на хепатит В и/или вируса на хепатит С

От 1 968 лекувани преди това пациенти, получаващи PREZISTA, прилаган съвместно с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, 236 са били инфектирани едновременно и с хепатит В или С. При инфектираните и с хепатит пациенти има по-голяма вероятност за повишаване на чернодробните трансаминази в началото и по време на лечението, отколкото при пациентите без хроничен вирусен хепатит (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Опитът от остро предозиране с PREZISTA, прилаган съвместно с кобицистат или ниска доза ритонавир, при човека е ограничен. Единични дози до 3 200 mg дарунавир под формата на перорален разтвор самостоятелно и до 1 600 mg дарунавир под форма на таблетки в комбинация с ритонавир, са прилагани на здрави доброволци без появата на неблагоприятни симптоматични ефекти.

Няма специфичен антидот при предозиране с PREZISTA. Лечението на предозиране с PREZISTA се състои от общи поддържащи мерки, включително контрол на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Тъй като дарунавир се свързва във висока степен с протеини, е малко вероятно диализата да бъде от полза за значително отстраняване на активното вещество.