NUBEQA 300 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - NUBEQA 300 mg
NUBEQA е показан за лечение на възрастни мъже с
-
неметастазирал, резистентен на кастрация карцином на простатата (nmCRPC), които са с висок риск от развитие на метастатично заболяване (вж. точка 5.1).
-
метастатичен хормоночувствителен карцином на простатата (mHSPC) в комбинация с андроген-депривационна терапия (вж. точка 5.1).
-
метастатичен хормоночувствителен карцином на простатата (mHSPC) в комбинация с доцетаксел и андроген-депривационна терапия (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да бъде започнато и контролирано от лекар специалист с опит в лечението на рак на простатата.
Дозировка
Препоръчителната доза е 600 mg даролутамид (две таблетки по 300 mg), приемани два пъти дневно, еквивалентно на обща дневна доза 1 200 mg (вж. точка 5.2).
Лечението с даролутамид трябва да продължи до прогресия на заболяването или възникване на неприемлива токсичност.
Медикаментозната кастрация с агонист или антагонист на лутеинизиращ хормон- освобождаващ фактор (LHRH) (аналог на GnRH), трябва да продължи по време на лечението при пациенти, които не са оперативно кастрирани.
Метастатичен хормоночувствителен карцином на простатата (mHSPC) – лечение с даролутамид в комбинация с доцетаксел
Пациенти с mHSPC трябва да започнат лечение с даролутамид в комбинация с доцетаксел (вж.точка 5.1). Първият от 6-те цикъла на лечение с доцетаксел трябва да се приложи до
6 седмици след започване на лечението с даролутамид. Трябва да се спазва препоръката в продуктовата информация на доцетаксел. Лечението с даролутамид трябва да продължи до прогресия на заболяването или възникване на неприемлива токсичност, дори ако цикъл на лечение с доцетаксел се забави, прекъсне или лечението се преустанови.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да се вземе веднага щом пациентът си спомни, преди следващата доза по график. Пациентът не трябва да взема две дози наведнъж, за да компенсира пропуснатата доза.
Промяна на дозата
Ако пациентът получи токсична реакция от степен ≥ 3 или непоносима нежелана реакция, свързана с даролутамид (вж. точки 4.4 и 4.8), приложението трябва да се прекъсне или намали на 300 mg два пъти дневно, докато симптомите се подобрят. След това лечението може да се поднови при доза 600 mg два пъти дневно.
Понижение на дозата под 300 mg два пъти дневно не се препоръчва, тъй като ефикасността не е установена.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. За пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), които не получават хемодиализа, препоръчителната начална доза е 300 mg два пъти дневно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с леко чернодробно увреждане. Наличните данни за фармакокинетиката на даролутамид при умерено чернодробно увреждане са ограничени. Даролутамид не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
За пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане (Клас В и С по Child-Pugh) препоръчителната начална доза е 300 mg два пъти дневно (вж. точки 4.4 и 5.2.).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на даролутамид в педиатричната популация. Начин на приложение
NUBEQA е за перорално приложение.
Таблетките трябва да се приемат цели с храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Жени, които са бременни или могат да забременеят (вж. точка 4.6).
Бъбречно увреждане
Наличните данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане са ограничени.
Тъй като експозицията би могла да се повиши, тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Наличните данни при пациенти с умерено чернодробно увреждане са ограничени, като даролутамид не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Тъй като експозицията би могла да се повиши, тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 5.2).
Скорошно сърдечносъдово заболяване
Пациенти с клинично значимо сърдечносъдово заболяване през последните 6 месеца, включително инсулт, миокарден инфаркт, тежка/нестабилна стенокардия, байпас на коронарна/периферна артерия и симптоматична застойна сърдечна недостатъчност, са изключвани от клиничните проучвания. Поради това безопасността на даролутамид при тези пациенти не е установена.
Ако се предписва NUBEQA, пациентите с клинично значимо сърдечносъдово заболяване трябва да се лекуват за тези заболявания според установените ръководства.
Хепатотоксичност
В случай на отклонения в резултатите от изследванията за чернодробна функция, предполагащи идиосинкратично, лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, лечението с даролутамид трябва окончателно да се преустанови (вж. точка 4.8).
Едновременна употреба с други лекарствени продукти
Употребата на мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp по време на лечение с даролутамид може да намали плазмената концентрация на даролутамид и не се препоръчва, освен ако няма терапевтична алтернатива. Трябва да се обмисли избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт с по-малък потенциал да индуцира CYP3A4 или P-gp (вж. точка 4.5).
Пациентите трябва да се наблюдават за нежелани реакции на субстрати на BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, тъй като едновременното приложение с даролутамид може да увеличи плазмените концентрации на тези субстрати.
Едновременното приложение с розувастатин трябва да се избягва, освен ако няма терапевтична алтернатива (вж. точка 4.5).
Андроген-депривационната терапия може да удължи QT интервала
При пациенти с анамнеза за рискови фактори за удължаване на QT интервала и при пациенти, получаващи едновременно лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала (вж. точка 4.5), лекарите трябва да преценят съотношението полза/риск, включително потенциала за torsade de pointes, преди започване на NUBEQA.
Информация за помощните вещества
NUBEQA съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Ефекти на други лекарствени продукти върху даролутамид
Индуктори на CYP3A4 и P-gp
Даролутамид е субстрат на CYP3A4 и на P-гликопротеин (P-gp).
Не се препоръчва употребата на силни и умерено силни индуктори на CYP3A4 и на P-gp (напр. карбамазепин, фенобарбитал, жълт кантарион, фенитоин и рифампицин) по време на лечение с даролутамид, освен ако няма терапевтична алтернатива. Трябва да се обмисли избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без потенциал или със слаб потенциал да индуцира CYP3A4 или P-gp.
Многократното приложение на рифампицин (600 mg), мощен индуктор на CYP3A4 и P-gp, с единична доза даролутамид (600 mg) заедно с храна, е довело до понижение със 72% на средната експозиция (AUC0-72) и понижение с 52% на Cmax на даролутамид.
Инхибитори на CYP3A4, P-gp и BCRP
Даролутамид е субстрат на CYP3A4, P-gp и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP).
Не се очаква клинично значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство в случай на приложение на инхибитори на CYP3A4, P-gp или BCRP. Даролутамид може да се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A4, P-gp или BCRP.
Едновременното приложение на даролутамид с комбиниран инхибитор на P-gp и силен инхибитор на CYP3A4 увеличава експозицията на даролутамид, което може да повиши риска от нежелани реакции с даролутамид. Препоръчително е пациентите да се проследяват по-често за нежелание реакции от даролутамид и дозата даролутамид да се модифицира, както е необходимо.
Приложението на итраконазол (200 mg два пъти дневно в ден 1 и веднъж дневно през следващите 7 дни), силен инхибитор на CYP3A4, P-gp и BCRP, с единична доза даролутамид (600 mg в ден 5 заедно с храна) е довело до 1,7-кратно повишение на средната експозиция (AUC0-72) и 1,4-кратно повишение на Cmax на даролутамид.
Инхибитори на UGT1A9
Даролутамид е субстрат на UGT1A9.
Не се очаква клинично значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство в случай на приложение на UGT1A9 инхибитор.
Даролутамид може да се прилага едновременно с UGT1A9 инхибитори.
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че едновременното приложение на UGT1A9 инхибиторис даролутамид води до 1,2-кратно увеличение в експозицията (AUC0-72) на даролутамид.
Доцетаксел
Приложението на даролутамид в комбинация с доцетаксел не води до клинично значими промени във фармакокинетиката на даролутамид при пациенти с mHSPC (вж. точка 5.1).
Ефекти на даролутамид върху други лекарствени продукти
Субстрати на BCRP, OATP1B1 и OATP1B3
Даролутамид е инхибитор на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) и полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP) 1B1 и 1B3.
Едновременното приложение на розувастатин трябва да се избягва, освен ако няма терапевтична алтернатива. Трябва да се обмисли избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт с по-малък потенциал да инхибира BCRP, OATP1B1 и OATP1B3.
Приложението на даролутамид (600 mg два пъти дневно за 5 дни) преди едновременно приложение на единична доза розувастатин (5 mg) заедно с храна води до приблизително 5-кратно повишение на средната експозиция (AUC) и Cmax на розувастатин.
Едновременното приложение на даролутамид с други субстрати на BCRP трябва да се избягва, когато е възможно.
Едновременното приложение на даролутамид може да повиши плазмените концентрации на други съпътстващи субстрати на BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 (напр. метотрексат, сулфасалазин, флувастатин, аторвастатин, питавастатин). Поради това се препоръчва наблюдение на пациентите за нежелани реакции на субстратите на BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Освен това свързаната с това препоръка в продуктовата информация на тези субстрати трябва да се следва, когато се прилагат съвместно с даролутамид.
Субстрати на P-gp
Не се очаква клинично значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство при приложение на субстрати на P-gp. Даролутамид може да се дава едновременно със субстрати на P-gp (напр. дигоксин, верапамил или нифедипин). Едновременното приложение на даролутамид с чувствителния субстрат на P-gp дабигатран етексилат, не показва повишение на експозицията (AUC и Cmax) на дабигатран.
Субстрати на CYP3A4
Даролутамид е слаб индуктор на CYP3A4.
Не се очаква клинично значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство при приложение на субстрати на CYP. Даролутамид може да се дава едновременно със субстрати на CYP (напр. варфарин, L-тироксин, омепразол).
Приложението на даролутамид (600 mg два пъти дневно за 9 дни), преди едновременно приложение на една доза от чувствителния субстрат на CYP3A4 мидазолам (1 mg) с храна, понижава средната експозиция (AUC) и Cmax на мидазолам съответно с 29% и 32%.
Даролутамид не инхибира метаболизма на избрани субстрати на CYP in vitro в клинично значими концентрации.
Доцетаксел
Приложението на даролутамид в комбинация с доцетаксел не води до клинично значими промени във фармакокинетиката на доцетаксел при пациенти с mHSPC (вж. точка 5.1).
Лекарствени продукти, които удължават QT интервала
Тъй като андроген-депривационната терапия може да удължи QT интервала, едновременната употреба с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, или с лекарствени продукти, които могат да индуцират torsade de pointes, трябва да се преценява внимателно. Те включват антиаритмични лекарствени продукти, като клас IA (напр. хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), антиаритмични лекарствени продукти, метадон, моксифлоксацин и антипсихотици (напр. халоперидол).
Този лекарствен продукт не е показан при жени с детероден потенциал. Той не трябва да се използва при жени, които са бременни или могат да забременеят, или кърмят (вж. точки 4.1 и 4.3).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Не е известно дали даролутамид или неговите метаболити присъстват в семенната течност. Ако пациентът има сексуална активност с жена с детероден потенциал, трябва да се използва високо ефективен метод на контрацепция (с < 1% честота на неуспех на година) по време на лечението и в продължение на 1 седмица след завършване на лечението с NUBEQA, за да се предотврати бременност.
Бременност
На базата на неговия механизъм на действие, даролутамид може да причини увреждане на плода. Не са провеждани неклинични проучвания за репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не е известно дали даролутамид или неговите метаболити присъстват в семенната течност. Ако пациентът има сексуална активност с бременна жена, трябва да се използва презерватив по време на и за 1 седмица след завършване на лечението с NUBEQA. Експозицията на плода на инхибитор на андрогенните рецептори чрез прехвърляне на семенна течност на бременната жена трябва да се избягва, тъй като това би могло да повлияе на развитието на плода.
Кърмене
Не е известно дали даролутамид или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не са провеждани проучвания при животни за оценка на екскрецията на даролутамид или неговите метаболити в млякото на животни (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на даролутамид върху фертилитета при хората.
Въз основа на проучвания при животни, NUBEQA може да увреди фертилитета при мъже с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти със
-
nmCRPC или mHSPC, получаващи дарулутамид, са умора/астенични състояния (13,7%);
-
mHSPC, получаващи даролутамид в комбинация с доцетаксел, са обрив (16,6%) и хипертония (13,8%).
За допълнителна информация относно безопасността при приложение на даролутамид в комбинация направете справка с продуктовата информация на отделните лекарствени продукти.
Табличен списък на нежеланите реакции
Наблюдаваните нежелани реакции при пациенти с nmCRPC или mHSPC, лекувани с даролутамид, са изброени в Таблица 1. Нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти с mHSPC, лекувани с даролутамид в комбинация с доцетаксел, са изброени в Таблица 2.
Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органен клас. Те са групирани според тяхната честота. Групите по честота са дефинирани от следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Във всяка група по честота, нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с nmCRPC и mHSPC, лекувани с даролутамид в проучванията ARAMIS и ARANOTEа
Системо-органен клас (MedDRA) Много чести Чести Сърдечни нарушения Исхемична болест на сърцетобСърдечна недостатъчноств Нарушения на кожата и подкожната тъкан Обривг Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан Болка в крайниците Фрактури Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Умора/астенични състоянияд Изследванияе Понижен брой неутрофили Повишен билирубин в кръвтаПовишена АЛАТ Повишена АСАТ а Медианата на продължителността на експозиция в проучванията ARAMIS и ARANOTE е
18,2 месеца (диапазон: 0,0 до 44,3 месеца) при пациенти, лекувани с даролутамид, и 11,6 месеца (диапазон: 0,0 до 40,5 месеца) при пациенти, лекувани с плацебо.
б Включва артериосклероза на коронарна артерия, исхемична болест на сърцето, оклузия на коронарна артерия, стеноза на коронарна артерия, остър коронарен синдром, остър миокарден инфаркт, стенокардия, нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт, миокардна исхемия.
в Включва сърдечна недостатъчност, остра сърдечна недостатъчност, хронична сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок, сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване.
г Включва обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, пустулозен обрив, еритем, дерматит.
д Включва умора и астения, летаргия и неразположение.
е Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), версия 5.0. Честотата е базирана на стойности, съобщени като лабораторно отклонение.
Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с mHSPC, лекувани с даролутамид в комбинация с доцетаксел в проучването ARASENSа, б
Системо-органен клас (MedDRA) Много чести Чести Съдови нарушения Хипертонияв Нарушения на кожата и подкожната тъкан Обривг,д Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Фрактури Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Гинекомастия Изследванияе Понижен брой неутрофилиПовишен билирубин в кръвтаПовишена АЛАТ Повишена АСАТ а Медианата на продължителността на експозиция е 41,0 месеца (диапазон: 0,1 до 56,5 месеца) при пациенти, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и 16,7 месеца (диапазон: 0,3 до 55,8 месеца) при пациенти, лекувани с плацебо+доцетаксел.
б Честотата на нежеланите реакции може да се дължи не само на даролутамид, но и на други комбинирано прилагани лекарствени продукти.
в Включва хипертония, повишено кръвно налягане, хипертонична спешност.
г Включва обрив, лекарствен обрив, еритематозен обрив, фоликуларен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив, везикуларен обрив, еритем, дерматит.
д Честотата е най-висока по време на първите 6 месеца от лечението.
е Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), версия 4.03. Честотата е базирана на стойности, съобщени като лабораторни отклонения.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Изследвания на чернодробната функция
Има събощения за случаи на идиосинкратично лекарство-индуцирано чернодробно увреждане с повишение степен 3 и 4 на аланинаминотрансферазата (АЛАТ) и/или аспартатаминотрансферазата (АСАТ) до ≥ 5 и ≥ 20 пъти горната граница на нормата (ГГН) с лечение с даролутамид, включително повишени трансаминази заедно с едновременно повишаване на общия билирубин до ≥2 x ГГН. Времето до появата варира от 1 месец
до 12 месеца след започване на лечение с даролутамид. В много случаи повишаването на нивата на АЛАТ и АСАТ е обратимо след преустановяване на лечението с даролутамид. За конкретни препоръки, вижте точка 4.4.
Неметастазирал, резистентен на кастрация карцином на простатата (nmCRPC) и метастатичен хормоночувствителен карцином на простатата (mHSPC) – лечение с даролутамид
Умора
За умора/астенични състояния се съобщава при 13,7% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 11,7% от пациентите, лекувани с плацебо. Събития с най-висока степен 3 са съобщени при 0,4% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 0,9% от пациентите, лекувани с плацебо. Умора (без да включва астения, летаргия или неразположение) е възникнала при по- голямата част от пациентите (10,0% от пациентите, лекувани с даролутамид и 8,5% от пациентите, лекувани с плацебо).
Фрактури
Фрактури са възникнали при 4,1% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 3,2% от пациентите, лекувани с плацебо.
Исхемична болест на сърцето и сърдечна недостатъчност
Исхемична болест на сърцето се развива при 3,4% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 2,2% от пациентите, лекувани с плацебо. Събития от степен 5 са възникнали при 0,4% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 0,4% от пациентите, лекувани с плацебо. Сърдечна недостатъчност се развива при 1,6% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 0,9% от пациентите, лекувани с плацебо.
Понижен брой неутрофили
Има съобщения за понижен брой на неутрофилите като лабораторно отклонение при 17,3% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 7,4% от пациентите, лекувани с плацебо.
Медианата на времето до надир е била 225 дни. Отклоненията в лабораторните показатели са се проявили с интезитет предимно степен 1 или 2. За понижен брой неутрофили от степен 3 и 4 се съобщава съответно при 2,6% и 0,3% от пациентите. Само един пациент е преустановил перманентно приема на даролутамид поради неутропения. Неутропенията е била или преходна, или обратима (при 83% от пациентите) и не е била свързана с клинично значими признаци или симптоми.
Повишен билирубин в кръвта
Има съобщения за повишен билирубин като лабораторно отклонение при 16,1% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 6,1% от пациентите, лекувани с плацебо. Епизодите са били с интензитет предимно от степен 1 или 2, като не са били свързани с клинично значими признаци или симптоми, и са били обратими след преустановяване на приема на даролутамид. За повишение на билирубина от степен 3 и 4 се съобщава при 0,2% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 0% от пациентите, лекувани с плацебо. В рамото на даролутамид средното време до първа поява на повишен билирубин е 187 дни, а средната продължителност на първия епизод е 172 дни. Лечението при един пациент е било спряно поради повишение на билирубина.
Повишени АЛАТ и АСАТ
Има съобщения за повишена АЛАТ като лабораторно отклонение при 13,3% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 9,7% от пациентите, лекувани с плацебо. Има съобщения за повишена АСАТ като лабораторно отклонение при 22,0% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 13,4% от пациентите, лекувани с плацебо. Епизодите са били с интензитет предимно от степен 1 или 2, като не са били свързани с клинично значими признаци или симптоми, и са били обратими след преустановяване на приема на даролутамид. Има съобщения за повишена АЛАТ от степен 3 и 4 при 0,9% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 0,3% от пациентите, лекувани с плацебо. За повишение на АСАТ от степен 3 и 4 се съобщава при 1,2% от пациентите, лекувани с даролутамид, и при 0,3% от пациентите, лекувани с плацебо. В рамото на даролутамид средното време до първа поява на повишена АЛАТ е 253 дни, а на повишена АСАТ – 257 дни. Средната продължителност на първия епизод е 122 дни при повишена АЛАТ и 121 дни при повишена АСАТ. Лечението при 2-ма и 3-ма пациенти е било спряно съответно поради повишена АЛАТ и АСАТ.
Метастатичен хормоночувствителен карцином на простатата (mHSPC) – лечение с даролутамид в комбинация с доцетаксел
Хипертония
В проучването ARASENS хипертония се съобщава при 13,8% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и 9,4% от пацентите, лекувани с плацебо+доцетаксел.
За хипертония степен 3 се съобщава при 6,4% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, в сравнение с 3,5% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел. Един пациент е бил с хипертония степен 4 във всяко терапевтично рамо.
Съобщен е един случай на хипертония степен 5 с артериосклероза степен 5 в рамото на лечение с даролутамид+доцетаксел. Този пациент е бил с отдавнашна анамнеза за хипертония и тютюнопушене и случаят е възникнал повече от 3 години след започване на лечението с даролутамид. Събития на хипертония са съобщавани по-често при пациенти без анамнеза за хипертония и в двете рамена на лечение.
Фрактури
Фрактури са настъпили при 7,5% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и при 5,1% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел.
Понижен брой неутрофили
Понижен брой неутрофили се съобщава като лабораторно отклонение при 50,6% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и при 45,5% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел. Понижен брой неутрофили степен 3 и 4 се съобщава при 34,4% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и при 31,4% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел. И в двете рамена на лечение честотата на понижен брой неутрофили и неутропения е най-висока през първите месеци на лечението, след което честотата и тежестта на събитията намаляват.
Повишен билирубин в кръвта
Повишен билирубин се съобщава като лабораторно отклонение при 19,6% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и при 10,0% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетасел. Събитията са били с интензитет предимно от степен 1 или 2. Повишение на
билирубина степен 3 и 4 се съобщава при 0,5% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и 0,3% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел.
Повишени АЛАТ и АСАТ
Повишена аланинаминотрансфераза (АЛАТ) се съобщава като лабораторно отклонение при 42,3% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и при 38,0% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел. Повишена аспартатаминотрансфераза (АСАТ) се съобщава като лабораторно отклонение при 43.9% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и при 39,3% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел. Повишенията на АЛАТ и АСАТ са били с интензитет предимно от степен 1. Повишение на АЛАТ от степен 3 и 4 се съобщава при 3,7% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и при 3,0% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел. Повишение на АСАТ от степен 3 и 4 се съобщава при 3,6% от пациентите, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и при 2,3% от пациентите, лекувани с плацебо+доцетаксел.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високата доза даролутамид, която е клинично проучена, е 900 mg два пъти дневно, еквивалентна на обща дневна доза 1 800 mg. Не е наблюдавана дозолимитираща токсичност при тази доза.
Предвид насищаемата абсорбция, (вж. точка 5.2) и липсата на доказателства за остра токсичност, прием на по-висока от препоръчителната доза даролутамид не се очаква да доведе до токсичност.
В случай на прием на по-висока от препоръчителната доза, лечението с даролутамид може да продължи със следващата доза по график.
Няма специфичен антидот за даролутамид и не са установени симптоми на предозиране.
Фармакологични свойства - NUBEQA 300 mg
Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия, антиандрогени; ATC код: L02BB06 Механизъм на действие
Даролутамид е инхибитор на андрогенните рецептори (AR) с гъвкава пиразолова структура с полярни заместители, която се свързва с висок афинитет директно с рецепторния лиганд- свързващ домен.
Даролутамид конкурентно инхибира андрогенното свързване, ядрената транслокация на AR и AR-медиираната транскрипция. Основният метаболит, кетодаролутамид, показва in vitro активност, подобна на тази на даролутамид. Лечението с даролутамид понижава пролиферацията на клетките на тумора на простатата, водейки до мощно антитуморно действие.
Фармакодинамични ефекти
Не е наблюдавано удължаване на средния QTcF интервал (т.е. повече от 10 ms) след перорално приложение на 600 mg даролутамид два пъти дневно в сравнение с плацебо.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността са установени в 3 рандомизирани, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания фаза III при пациенти с nmCRPC (ARAMIS) и mHSPC (ARANOTE и ARASENS). Всички пациенти са получавали едновременно агонист или антагонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващ фактор (LHRH) или са били подложени на билатерална орхиектомия.
Неметастазирал, резистентен на кастрация карцином на простата (nmCRPC) – лечение с даролутамид
Ефикасността и безопасността на даролутамид е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III (ARAMIS) при пациенти с неметастазирал, (оценен чрез конвенционално КТ образно изследване, костно сканиране, ЯМР), резистентен на кастрация карцином на простатата с време на удвояване на простатоспецифичния антиген (PSADT) ≤ 10 месеца.
Пациентите са включвани в проучването, ако са имали 3 повишаващи се нива на простатоспецифичния антиген (PSA) над надира, след проби взети най-малко през 1 седмица една от друга по време на андроген-депривационна терапия, PSA ≥ 2 ng/ml по време на скрининга и ниво на серумен тестостерон след кастрация < 1,7 nmol/l.
Пациенти с анамнеза за припадък са допускани да се включат в проучването. Имало е 12 пациенти (0,21%), включени в рамото на даролутамид, с анамнеза за припадък.
Пациенти с неконтролирана хипертония или скорошен (през последните 6 месеца) инсулт, инфаркт на миокарда, тежка/нестабилна стенокардия, байпас на коронарна/периферна артерия, застойна сърдечна недостатъчност клас III или IV според Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA) са изключени от проучването.
Пациенти с предишно лечение с второ поколение AR инхибитори, като ензалутамид, апалутамид и даролутамид или инхибитори на ензима CYP17, като абиратерон ацетат, както и пациенти, получаващи системен кортикостероид с доза, по-висока от еквивалент на преднизон 10 mg/ден в рамките на 28 дни преди рандомизация, са изключени от проучването.
Общо 1 509 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават или даролутамид 600 mg перорално два пъти дневно (n=955), или съответно плацебо (n=554).
Пациенти с наличие на тазови лимфни възли < 2 cm по късата ос под аортната бифуркация са допускани да се включат в проучването. Липсата или наличието на метастаза е оценявано чрез преглед от независим централен рентгенографски преглед. В тези анализи са включени
89 пациенти, които са ретроспективно идентифицирани с метастаза на изходно ниво. Рандомизацията е стратифицирана по PSADT (≤ 6 месеца или > 6 месеца) и употреба на остеокласт-таргетирана терапия при включване в проучването (да или не).
Следните демографски данни на пациентите и характеристики на заболяването са балансирани между терапевтичните рамена. Медианата на възрастта е 74 години (диапазон 48-95), като 9% от пациентите са на възраст 85 години или повече. Расовото разпределение е 79% бели, 13% азиатци и 3% чернокожи. По-голямата част от пациентите (73%) имат скор по Gleason 7 или по- висок при поставяне на диагнозата. Медианата на PSADT е 4,5 месеца. Девет процента (9%) от пациентите имат предхождаща орхиектомия, 25% от пациентите имат предхождаща простатектомия, а 50% от пациентите имат поне една предхождаща лъчетерапия. Седемдесет и шест процента (76%) от пациентите са получили повече от едно предходно антихормонално лечение. Пациентите имат оценка на функционалния статус по Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) - 0 (69%) или 1 (31%) при включване в проучването.
Лечението с даролутамид продължава до рентгенографска прогресия на заболяването, оценена чрез конвенционални образни изследвания (КТ, костно сканиране, ЯМР) при заслепен централен преглед, неприемлива токсичност или оттегляне от проучването.
Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без метастази (MFS). Вторичните крайни точки са обща преживяемост (OS), време до прогресия на болката, време до започване на първа цитотоксична химиотерапия за рак на простатата и време до първо симптоматично
скелетно събитие (дефинирано като възникване на което и да било от следните: външна лъчетерапия за облекчаване на скелетни симптоми, нова симптоматична патологична костна фрактура, гръбначномозъчна компресия или свързана с тумора ортопедична хирургична интервенция).
Лечението с даролутамид е довело до подобрение на MFS в сравнение с плацебо (вж. Таблица 3 и Фигура 1).
Резултатите за MFS си съответстват между пациентските подгрупи, независимо от PSADT, предхождаща употреба на костно-таргетирани средства или локорегионално заболяване.
Допълнителните подгрупи със съответстващи резултати за MFS са включвали PSA на изходно ниво, скор по Gleason при поставяне на диагнозата, възраст, географски регион, ECOG PS на изходно ниво, раса и брой предхождащи хормонални терапии.
След първичния анализ на MFS, след разслепяване на изпитването, на пациентите, получаващи плацебо, е предложено открито лечение с даролутамид (опция за кръстосване). Сред
554 пациенти, рандомизирани на плацебо, 170 (31%) са преминали да получат лечение с даролутамид. Анализът на OS не е коригиран за смущаващи ефекти при кръстосаното преминаване.
Към момента на окончателния анализ лечението с даролутамид е довело до статистически значимо подобрение в общата преживяемост в сравнение с плацебо (медианата не е достигната в никое рамо, вж. Таблица 3 и Фигура 1).
Лечението с даролутамид е довело и до статистически значимо забавяне на времето до прогресия на болката, времето до започване на първа цитотоксична химиотерапия и времето до първо симптоматично скелетно събитие в сравнение с плацебо (вж. Таблица 3).
При окончателния анализ медианата на продължителността на лечението при пациенти, лекувани с даролутамид, е била 33,3 месеца (диапазон: 0,0 до 74,0 месеца) по време на комбинирания двойносляп и открит период.
Всички анализи са извършени в пълния набор за анализ.
Таблица 3: Резултати за ефикасност от проучването ARAMIS
| Показател за ефикасност | Брой (%) пациенти със събития | Медиана (месеци) (95% ДИ) | Коефициент на рискб(95% доверителен интервал [ДИ])p-стойност (двустранна) | ||
| Даролутамид (N=955) | Плацебоа (N=554) | Даролутамид (N=955) | Плацебоа (N=554) | ||
| Преживяемост | 221 (23,1%) | 216 | 40,4 | 18,4 | 0,413 |
| без метастазив | (39,0%) | (34,3, NR) | (15,5, 22,3) | (0,341, 0,500) | |
| < 0,000001 | |||||
| Обща | 148 (15,5%) | 106 | NR | NR | 0,685 |
| преживяемост | (19,1%) | (56,1, NR) | (46,9, NR) | (0,533, 0,881) | |
| 0,003048 | |||||
| Време до | 251 (26,3%) | 178 | 40,3 | 25,4 | 0,647 |
| прогресия на | (32,1%) | (33,2, 41,2) | (19,1, 29,6) | (0,533, 0,785) | |
| болкатав,г | 0,000008 | ||||
| Време до | 127 (13,3%) | 98 (17,7%) | NR | NR | |
| започване на | (NR, NR) | 0,579 | |||
| първа | (NR, NR) | (0,444, 0,755) | |||
| цитотоксична | < 0,000044 | ||||
| химиотерапия | |||||
| Време до | 29 (3,0%) | 28 (5,1%) | NR | NR | |
| първо | (NR, NR) | (NR, NR) | 0,484 | ||
| симптоматично | (0,287, 0,815) | ||||
| скелетно | 0,005294 | ||||
| събитие | |||||
а включително 170 пациенти, преминали на открито лечение с даролутамид
б Коефициент на риск < 1 в полза на даролутамид
в по отношение на MFS и времето до прогресия на болката анализът, извършен по време на първично завършване, се разглежда като окончателен анализ.
г Съобщен от пациента изход, оценен според Кратък въпросник за болката – Съкратена форма (Brief Pain Inventory-Short Form questionnaire)
NR: Не е достигнато.
Лечението с даролутамид е довело до по-дълга преживяемост без прогресия (PFS, медиана 36,8 спрямо 14,8 месеца, HR=0,380, номинална p < 0,000001) и време до PSA прогресия (медиана 29,5 спрямо 7,2 месеца, HR=0,164, номинална p < 0,000001). Съответствие в ефекта е наблюдавано за всички измерители на преживяемостта (MFS, OS и PFS).
Пациенти в риск Месеци от рандомизацията Даролутамид ПлацебоДаролутамид (N = 955) Плацебо (N = 554)
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier на преживяемост без метастази (ARAMIS)
Пациенти в риск Месеци от рандомизацията Даролутамид ПлацебоДаролутамид (N = 955)
Плацебо (N = 554)
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier на обща преживяемост (ARAMIS)
Пациентите, получаващи даролутамид в проучването ARAMIS (двойнозаслепен период), показват значително по-висока потвърдена честота на PSA отговор (определена като ≥ 50% понижение от изходно ниво), в сравнение с пациенти, получаващи плацебо, 84,0% спрямо 7,9% (разлика = 76,1%, p < 0,000001 (номинална р-стойност, само за информация)).
Метастатичен хормоночувствителен карцином на простатата (mHSPC) – лечение с даролутамид
Ефикасността и безопасността на даролутамид са оценени в многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (ARANOTE) при пациенти с mHSPC. Общо
669 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават лечение с 600 mg даролутамид перорално два пъти дневно (n=446) или съответно плацебо (n=223). Лечението с даролутамид или плацебо продължава до прогресия на заболяването, промяна в антинеопластичната терапия, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне от проучването.
Наличието на метастаза е оценявано чрез независим централен рентгенографски преглед. Пациентите, при които са засегнати само регионални лимфни възли (M0), са изключени от проучването. Рандомизацията е стратифицирана по наличие на висцерални метастази и използване на предишна локална терапия.
Пациенти с предишно лечение с второ поколение AR инхибитори, като ензалутамид, апалутамид и даролутамид, или инхибитори на ензима CYP17, като абиратерон ацетат, или химиотерапия, включваща доцетаксел, са изключени от проучването.
Следните демографски данни и характеристики на заболяването на пациентите са балансирани между терапевтичните рамена. Медианата на възрастта е 70 години (диапазон 43-93), като 4,2% от пациентите са на възраст 85 и повече години. Расовото разпределение е 56,2% бели, 31,2% азиатци и 9,7% чернокожи или афроамериканци и 2,8% са в категорията „Други“. По-голямата част от пациентите имат скор по Gleason 8 или по-висок при поставяне на диагнозата (68,3%). При включването в проучването скор по ECOG PS 0, 1 и 2 имат съответно 49,8%, 47,2% и 3,0% от пациентите. 72,5% от пациентите са с нововъзникнало и 21,7% от пациентите са с рецидивиращо заболяване. При включването в проучването 3,8% от пациентите имат M1a (метастази само в нерегионални лимфни възли), 77,1% имат M1b (метастази в костите, със или без метастази в лимфни възли) и 19,1% имат M1c (висцерални метастази със или без метастази в лимфни възли или със или без метастази в костите). Медианата на нивото на PSA на изходно ниво е 21,3 µg/l. 70,6% от пациентите имат заболяване с голям обем и 29,4% имат заболяване с малък обем. Заболяването с голям обем се определя като наличие на висцерални метастази или 4 или повече костни лезии, с най-малко 1 метастаза извън гръбначния стълб и тазовите кости. Пациенти с анамнеза за припадък са допускани да се включат в проучването и 1 пациент (0,2%) е включен в рамото на даролутамид.
Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемостта без рентгенографска прогресия (radiological progression free survival, rPFS). Вторичните крайни точки са обща преживяемост (overall survival, OS), време до започване на последваща противоракова терапия, време до поява на резистентен на кастрация карцином на простатата, време до прогресия на PSA, неоткриваеми нива на PSA и време до прогресия на болката. Прогресията на болката е оценена с помощта на съкратената форма на краткия въпросник за болката (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF), определена като влошаване най-малко с 2 точки от най-ниската точка или започване на употреба на кратко- или дългодействащ опиоид при злокачествено заболяване в продължение на ≥7 последователни дни. Датата на заключване на данните за анализа на rPFS е 07 юни 2024 г. След първичния анализ на rPFS, след като проучването е разслепено, на пациентите, получаващи плацебо, е предложено лечение с открит даролутамид (опция за кръстосване). Сред 63-мата пациенти, все още на лечение с плацебо към датата на заключване на данните за първичния анализ, 60 (95%) преминават към лечение с даролутамид. Датата на заключване на данните за окончателния анализ на общата преживяемост (OS) е
10 януари 2025 г. Анализът на OS не е коригиран за смущаващи ефекти от кръстосването.
Таблица 4: Резултати за ефикасност от проучването ARANOTE
| Показател за ефикасност | Брой (%) пациенти със събития | Медиана (месеци) (95% CI) | Коефициент на рискa(95% доверителен интервал [CI])p-стаойност (едностранна)б | ||
| Даролутамид (N=446) | Плацебо (N=223) | Даролутамид (N=446) | Плацебо (N=223) | ||
| Преживяемост | 128 (28,7%) | 94 (42,2%) | A | 25,0 | 0,541 |
| без | (A; A) | (19,0; A) | (0,413; 0,707) | ||
| рентгенографска | <0,0001 | ||||
| прогресияв | |||||
| Обща | 115 (25,8%) | 70 (31,4%) | A | A | 0,776 |
| преживяемостг | (A; A) | (A; A) | (0,577; 1,045) | ||
a Коефициент на риск < 1 в полза на даролутамид
б на базата на стратифициран log-rank тест
в Датата на заключване на данните за анализа на rPFS е 07 юни 2024 г.
г p-стойността за OS не достига предварително определения праг за статистическа значимост към момента на окончателния анализ на OS. Датата на заключване на данните е 10 януари 2025 г.
A: стойността не може да бъде оценена, тъй като данните са цензурирани
Брой пациенти в риск
Месеци
Планирано лечение 1: Даролутамид
2: Плацебо Цензурирани данни
Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за преживяемостта без рентгенограска прогресия; популация с mHSPC (ARANOTE)a
a Честотата на rPFS на 12-ия месец е 83,1% (95% CI; 79,5% до 86,7%) в рамото на даролутамид спрямо 74,1% (95% CI; 68,0% до 80,2%) в рамото на плацебо. Честотата на rPFS на 24-тия месец е 70,3%
(95% CI; 65,7% до 74,9%) в рамото на даролутамид спрямо 52,1% (95% CI; 44,7% до 59,5%) в рамото на плацебо. Датата на заключване на данните е 07 юни 2024 г.
Брой пациенти в риск
Месеци
1: Даролутамид
2: Плацебо Цензурирани данни
Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост; популация с mHSPC (ARANOTE)a
a Честотата на OS на 36-ия месец е 71,4% (95% CI; 66,8% до 76,0%) в рамото на даролутамид спрямо 64,4% (95% CI; 57,3% до 71,4%) в рамото на плацебо. Датата на заключване на данните е
10 януари 2025 г.
Метастатичен хормоночувствителен карцином на простатата (mHSPC) – лечение с даролутамид в комбинация с доцетаксел
Ефикасността и безопасността на даролутамид в комбинация с доцетаксел са оценени в многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (ARASENS) при пациенти с mHSPC. Общо 1 306 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават лечение със 600 mg даролутамид перорално два пъти дневно (n=651) или съответно плацебо (n=655) , съпътстващо с 75 mg/m2 доцетаксел, за 6 цикъла. Лечението с даролутамид или плацебо е продължило до симптоматична прогресия на заболяването, промяна в антинеопластичната терапия, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне от проучването.
Наличието на метастаза е оценявано чрез независим централен рентгенографски преглед. Пациентите, при които са засегнати само регионални лимфни възли (M0), са изключени от проучването. Рандомизацията е стратифицирана по степен на заболяването (метастази само в нерегионални лимфни възли (M1a), метастази в костите, със или без метастази в лимфни възли (M1b), или висцерални метастази, със или без метастази в лимфни възли, със или без метастази в костите (M1c)) и според нивото на алкалкалната фосфатаза (< или ≥ горната граница на нормата) при включване в проучването. Позволено е включването на пациенти с мозъчни метастази в проучването, но няма включени такива.
Следните демографски данни и характеристики на заболяването са балансирани между терапевтичните рамена. Медианата на възрастта е 67 години (диапазон 41-89), като 0,5% от пациентите са на възраст 85 и повече години. Расовото разпределение е 52% бели, 36% азиатци и 4% чернокожи. По-голямата част от пациентите имат скор по Gleason 8 или по-висок при поставяне на диагнозата (78%). 71% от пациентите имат скор по ECOG PS 0 и 29% от пациентите имат скор по ECOG PS 1. 86,1% от пациентите са с нововъзникнало и 12,9% от пациентите са с рецидивиращо заболяване. При включването в проучването 3% от пациентите имат M1a, 79,5% имат M1b и 17,5% имат M1c; алкалната фофатаза е < ГГН при 44,5% от пациентите и ≥ ГГН при 55,5% от пациентите; медианата на нивото на PSA на изходно ниво е
30,3 µg/l и 24,2 µg/l съответно в групата на даролутамид спрямо групата на плацебо. Пациенти с анамнеза за припадък са допускани за включване в проучването и 4 пациенти (0,6%) са включени в рамото на даролутамид+доцетактсел.
77,0% от пациентите са имали заболяване с голям обем и 23,0% са имали заболяване с малък обем. Заболяването с голям обем се определя като наличие на висцерални метастази или 4 или повече костни лезии, с най-малко 1 метастаза извън гръбначния стълб и тазовите кости. Около 25% от пациентите са получавали съпътстващо лечение с бифосфонати или денозумаб.
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (OS). Вторичните крайни точки са времето до резистентен на кастрация карцином на простата, времето до прогресия на болката, преживяемостта без симптоматично скелетно събитие (symptomatic skeletal event free survival, SSE-FS), времето до първото симптоматично скелетно събитие (symptomatic skeletal event, SSE), времето до започване на последваща антинеопластична терапия, времето до влошаване на физикалните симптоми, свързани със заболяването, и времето до започване на употреба на опиоиди за ≥ 7 последователни дни. Прогресията на болката е оценена с помощта на краткия въпросник за болката (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) чрез съобщения от пациента изход (patient-reported outcome, PROs) и определена като влошаване най-малко с
2 точки от най-ниската точка или започване на употреба на кратко- или дългодействащ опиоид за облекчаване на болката за ≥7 последователни дни.
Медианата на продължителността на леченето е 41,0 месеца (диапазон: 0,1 до 56,5 месеца) при пациенти, лекувани с даролутамид+доцетаксел, и 16,7 месеца (диапазон: 0,3 до 55,8 месеца) при пациенти, лекувани с плацебо+доцетаксел. 87,6 и 85,5% от пациентите са получили пълни 6 цикъла на лечение с доцетаксел, а 1,5% и 2,0% от пациентите не са получили доцетаксел съответно в рамото на даролутамид+доцетаксел и рамото на плацебо+доцетаксел.
Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучването ARASENS
| Показател за ефикасност | Брой (%) пациенти със събития | Медиана (месеци) (95% CI) | Коефициент на рискб(95% довери- телен интервал [CI])p-стойност (едностранна)в | ||
| Даролутамид+ доцетаксел (N=651) | Плацебо+ доцетаксел (N=654)a | Даролутамид+ доцетаксел (N=651) | Плацебо+ доцетаксел (N=654)a | ||
| Обща | 229 (35,2%) | 304 (46,5%) | NR | 48,9 | 0,675 |
| преживяемостг | (NR, NR) | (44,4; NR) | (0,568; 0,801) | ||
| <0,0001 | |||||
а един пациент в рамото на плацебо е изключен от всички анализи
б Коефициент на риск < 1 в полза на даролутамид
в на базата на стратифициран log-rank тест
г Резултатите за OS при подгрупите пациенти си съответстват, включително степента на заболяването и нивата на алкалната фосфатаза
NR: не е достигнато
Следните вторични крайни точки за ефикасност показват статистически значимо предимство в полза на пациентите в рамото на даролутамид+доцетаксел в сравнение с пациентите в рамото на плацебо+доцетаксел: време до резистентен на кастрация каецином на простатата (медиана на NR спрямо 19,1 месеца; HR=0,357, p< 0,0001); време до първото симптоматично скелетно събитие (медиана NR спрямо NR месеца; HR=0,712, p=0,0081); време до започване на последваща антинеопластична химиотерапия (медиана NR спрямо 25,3 месеца; HR=0,388, p<0,0001); време до прогресия на болката (медиана NR спрямо 27,5 месеца; HR=0,792, p=0,0058); време на преживяемост без симптоматично скелетно събитие (медиана 51,2 спрямо 39,7 месеца; HR=0,609, p<0,0001).
Вероятност за обща преживяемост (%)Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост (ARASENS)a
Месеци от рандомизацията
Пациенти в риск
-
- Даролутамид+доцетаксел (N = 651)
-
- Плацебо+доцетаксел (N = 654)
a Честотата на OS на 36-ия месец е 72,3% (95% CI; 68,8% до 75,8%) в рамото на даролутамид+доцетаксел спрямо 63,8% (95% CI; 60,1% до 67,6%) в рамото на плацебо+доцетаксел.
Честотата на OS на 48-ия месец е 62,7% (95% CI; 58,7% до 66,7%) в рамото на даролутамид+доцетаксел спрямо 50,4% (95% CI; 46,3% до 54,6%) в рамото на плацебо+доцетаксел.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с даролутамид във всички подгрупи на педиатричната популация при простатни малигнени неоплазми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Общо въведение
Даролутамид се състои от два диастереомера [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], които се превръщат един в друг чрез основния циркулиращ метаболит, наречен кетодаролутамид. In vitro и трите вещества показват сходно фармакологично действие. Даролутамид е слабо разтворим във водни разтворители в широк диапазон на pH и по принцип по-разтворим в органични разтворители.
Абсорбция
След перорално приложение на 600 mg (2 таблетки от 300 mg) два пъти дневно, пиковите плазмени концентрации на даролутамид в стационарно състояние са 4,79 mg/l (коефициент на вариация: 30,9%) при пациенти с nmCRPC в проучването ARAMIS и 3,84 mg/l (коефициент на вариация: 35,6%) при пациенти с mHSPC в проучването ARASENS. Медианата на времето за достигане на пиковите плазмени концентрации е 3 до 4 часа. Съотношението на двата диастереомера, (S,R)-даролутамид към (S,S)-даролутамид се променя от съотношение 1:1 в таблетката на приблизително съотношение 1:9 в плазмата, на базата на данните за AUC0-12 в стационарно състояние. След перорално приложение с храна, стационарно състояние се достига след 2-5 дни многократно приложение два пъти на ден.
Абсолютната бионаличност, в сравнение с интравенозно инжектиране, е приблизително 30% след перорално приложение на таблетка NUBEQA, съдържаща 300 mg даролутамид, на гладно. Бионаличността на даролутамид се повишава 2,0- до 2,5-кратно, когато се прилага с храна.
Подобно увеличение на експозицията е наблюдавано за основния метаболит кетодаролутамид. Разпределение
Привидният обем на разпределение на даролутамид след интравенозно приложение е 119 l, което показва, че даролутамид се разпределя широко в целия организъм, както в интрацелуларното, така и в екстрацелуларното пространство.
Даролутамид се свързва в умерена степен (92%) с човешките плазмени протеини без разлика между двата диастереомера. Основният метаболит на даролутамид, кетодаролутамид, се свързва във висока степен (99,8%) с плазмените протеини.
Преминаването на даролутамид през кръвно-мозъчната бариера не е клинично проучвано. Все пак мозъчните експозиции на даролутамид, изразени чрез AUC0-24, са много ниски – 4,5% плазмена експозиция след единична доза при плъхове и 1,9-3,9% след многократни дози при мишки. Това показва слабо преминаване на даролутамид през интактната кръвно-мозъчна бариера при плъхове и мишки и малка вероятност даролутамид да премине през интактната кръвно-мозъчна бариера при хора до клинично значима степен.
Биотрансформация
Диастереомерите (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид са способни да преминават един в друг чрез метаболита кетодаролутамид с преобладаване на (S,S)-даролутамид.
След еднократно перорално приложение на 300 mg14 C-даролутамид, приложен като перорален разтвор, кетодаролутамид е единственият основен метаболит с около 2-кратно по-висока обща експозиция в плазмата в сравнение с даролутамид. Даролутамид и кетодаролутамид представляват заедно 87,4% от 14 C радиоактивността в плазмата, което показва, че всички други метаболити са от второстепенно значение.
Даролутамид се метаболизира основно чрез оксидативен метаболизъм, медииран основно от CYP3A4, както и чрез директно глюкурониране, медиирано преференциално от UGT1A9 и UGT1A1. В допълнение основно за изоформите на AKR1C е доказано, че катализират редукцията на кетодаролутамид до диастереомери.
Елиминиране
Ефективният полуживот на даролутамид и кетодаролутамид в плазмата на пациенти е приблизително 18 до 20 часа. От двата диастереомера, съставляващи даролутамид, (S,R)- даролутамид има по-кратък ефективен полуживот – 9 часа в сравнение с (S,S)-даролутамид, който има ефективен полуживот 22 часа. Клирънсът на даролутамид след интравенозно приложение е 116 ml/min (CV: 39,7%). Общо 63,4% от свързания с веществото материал се екскретира в урината (приблизително 7% непроменено вещество), 32,4% се екскретират в изпражненията. Повече от 95% от дозата се възстановява в рамките на 7 дни след приложението.
Линейност/нелинейност
В дозовия диапазон от 100 до 700 mg (след единична доза и в стационарно състояние), експозицията на двата диастереомера и основния метаболит кетодаролутамид се повишава линейно по почти свързан с дозата начин. На базата на насищаема абсорбция, не се наблюдава по-нататъшно увеличение на експозицията на даролутамид при 900 mg два пъти на ден.
Специални популации
Старческа възраст
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на даролутамид на база на възрастта (65-95 години).
Бъбречно увреждане
В едно клинично фармакокинетично проучване AUC и Cmax на даролутамид са 2,5 и 1,6-кратно по-високи при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 15 до 29 ml/min/1,73 m2), в сравнение с тези при здрави доброволци.
Популационен фармакокинетичен анализ показва 1,1-, 1,3- и приблизително 1,5-кратно по- висока експозиция (AUC) на даролутамид при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане (eGFR 15 до 89 ml/min/1,73 m2), в сравнение с тази при пациенти с нормална бъбречна функция.
Фармакокинетиката на даролутамид не е проучвана при пациенти с бъбречно заболяване в терминален стадий, които са на диализа (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Чернодробно увреждане
В едно клинично фармакокинетично проучване Cmax и AUC за даролутамид са 1,5 и 1,9-кратно по-високи при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) в сравнение с тези при здрави доброволци. Няма данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане
(Клас С по Child-Pugh).
Разлики на база етническа принадлежност
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на даролутамид на база на етническата принадлежност (бели, японци, азиатци, които не са японци, чернокожи или афроамериканци). Популационен фармакокинетичен анализ показва средно геометрично увеличение на експозицията (AUC) до 1,56 пъти (90% CI: 1,43 до 1,70) при японски пациенти в сравнение с пациенти от всички останали региони и в двете проучвания, ARAMIS и ARASENS.
Фармацевтични данни - NUBEQA 300 mg
Ядро на таблетката
Калциев хидрогенфосфат (E 341) Кроскармелоза натрий
Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат (E 470b) Повидон (E 1201)
Филмово покритие Хипромелоза Лактоза монохидрат Макрогол (E 1521)
Титанoв диоксид (E 171)
Блистери от PVC/алуминиево фолио, съдържащи 16 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 112 филмирани таблетки.