RXULTI 1 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - RXULTI 1 mg
RXULTI е показан за лечение на шизофрения при възрастни и юноши на възраст 13 и повече години.
Дозировка
Възрастна популация
Препоръчителната начална доза брекспипразол е 1 mg веднъж дневно от 1-я до 4-я ден.
Въз основа на клиничния отговор и поносимостта на пациента дозата на брекспипразол може да бъде титрирана до 2 mg веднъж дневно от 5-я до 7-я ден и след това до 4 mg на 8-я ден.
Препоръчителният прицелен дозов диапазон е от 2 mg до 4 mg веднъж дневно. Максималната препоръчителна дневна доза е 4 mg.
Педиатрична популация
Препоръчителната начална доза за брекспипразол е 0,5 mg веднъж дневно в дни 1 до 4.
Дозата брекспипразол трябва да се титрира до 1 mg веднъж дневно от ден 5 до ден 7 и след това до 2 mg на ден 8. Седмичните увеличения на дозата могат да се правят на стъпки от 1 mg въз основа на клиничния отговор и поносимостта.
Препоръчителният прицелен дозов диапазон е от 2 mg до 4 mg веднъж дневно. Максималната препоръчителна дневна доза е 4 mg.
Преминаване от други антипсихотици към брекспипразол
Когато се преминава от други антипсихотици към брекспипразол, трябва да се има предвид
постепенно кръстосано титриране, като при започване на лечение с брекспипразол постепенно се спира предишното лечение.
Преминаване от брекспипразол към други антипсихотици
Когато се преминава от брекспипразол към други антипсихотици, не е необходимо постепенно кръстосано титриране. Новият антипсихотик трябва да се започне с най-ниската доза, докато приемът на брекспипразол се преустанови. Трябва да се има предвид, че плазмената концентрация на брекспипразол ще намалява постепенно и ще бъде напълно очистен за период от 1 до 2 седмици.
Специални популации
Старческа възраст
Безопасността и ефикасността на брекспипразол за лечението на шизофрения при пациенти на възраст 65 години и повече не са установени (вж. точки 4.4 и 5.2). Не е възможно да се даде съвет за минималната ефективна/безопасна доза в тази популация.
Бъбречно увреждане
Максималната препоръчителна доза при пациенти с умерено до тежко увредена бъбречна функция е намалена до 3 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Максималната препоръчителна доза при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh ≥ 7) е намалена до 3 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2).
Бавни CYP2D6 метаболизатори
При пациенти, за които е известно, че са бавни CYP2D6 метаболизатори, се изискват модификации на дозата до половината от препоръчителните дози. При известни бавни CYP2D6 метаболизатори се изискват допълнителни модификации на дозата до една четвърт от препоръчителната доза, когато приемат мощни или умерени инхибитори на CYP3A4 (вж. точки 4.5 и 5.2).
Корекции на дозата поради взаимодействия
При пациенти, приемащи едновременно мощни инхибитори/индуктори на CYP3A4 или мощни инхибитори на CYP2D6, трябва да се коригира дозата. Ако се спира приемът на инхибитор/индуктор на CYP3A4 или инхибитор на CYP2D6, може да се наложи дозата на брекспипразол да се върне към дозата, използвана преди започването на съпътстващата терапия (вж. точка 4.5). В случай на нежелани реакции въпреки корекциите на дозата RXULTI, трябва да се оцени повторно необходимостта от едновременна употреба на RXULTI и инхибитор на CYP2D6 или CYP3A4.
Таблица 1: Корекции на дозата RXULTI при пациенти, които са бавни CYP2D6 метаболизатори, и при едновременна употреба на инхибитори на CYP
| Фактори | Коригирана доза |
| Бавни CYP2D6 метаболизатори | |
| Известни бавни CYP2D6 метаболизатори | Да се прилага половината от препоръчителната доза |
| Известни бавни CYP2D6 метаболизатори, които приематмощни/умерени инхибитори на CYP3A4 | Да се прилага една четвърт от препоръчителната доза |
| Пациенти, приемащи инхибитори на CYP2D6 и/или инхибитори на CYP3A4 | |
| Мощни инхибитори на CYP2D6 | Да се прилага половината от препоръчителната доза |
| Мощни инхибитори на CYP3A4 | Да се прилага половината от препоръчителната доза |
| Фактори | Коригирана доза |
| Мощни/умерени инхибитори на CYP2D6 с мощни/умерени инхибитори на CYP3A4 | Да се прилага една четвърт от препоръчителната доза |
Пациенти, приемащи мощни индуктори на CYP3A4
Ако брекспипразол се използва едновременно с мощни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин), при пациент, стабилизиран на брекспипразол, е необходимо да се титрира постепенно дневната доза брекспипразол до постигане на два пъти препоръчителната доза в продължение на 1 до 2 седмици. След това, ако според клиничния отговор са необходими допълнителни корекции на дозата, дозата може да бъде увеличена максимум до три пъти препоръчителната дневна доза. Дневната доза не трябва да превишава 12 mg, когато брекспипразол се използва едновременно с мощни индуктори на CYP3A4. За предпочитане е дозата на брекспипразол да се раздели на два приема дневно, тъй като еднократният дневен прием води до висока флуктуация на пикова спрямо най-ниска концентрация (вж. точка 4.5). Индукторите на CYP3A4 проявяват своя ефект по начин, зависим от времето, и може да отнемe най-малко 2 седмици, за да се достигне максимален ефект след въвеждането. Обратно, при прекратяване на приема, намаляването на СYP3A4 индуцирането може да отнеме поне
2 седмици.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на брекспипразол при деца и юноши на възраст под 13 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Филмираните таблетки могат да се приемат със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
По време на антипсихотичното лечение подобрението в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно през този период.
Суицидна идеация и суицидно поведение
Случаите на суицидно поведение са присъщи за психотичните заболявания и афективните разстройства и в някои случаи се съобщават скоро след започване на лечение или при преминаване към лечение с антипсихотици, в това число лечение с брекспипразол (вж. точка 4.8). Лечението с антипсихотици трябва да се наблюдава с повишено внимание при пациенти с висок риск.
Сърдечносъдови нарушения
Брекспипразол не е оценяван при пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда/исхемична болест на сърцето или клинично значимо сърдечносъдово заболяване, тъй като такива пациенти се изключват от клинични изпитвания.
Брекспипразол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известно сърдечносъдово заболяване (анамнеза за инфаркт на миокарда или исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност или аномалии на проводимостта), мозъчносъдова болест, състояния, които предразполагат пациентите към хипотония (дехидратация, хиповолемия и лечение с антихипертензивни лекарствени продукти) или хипертония (в това число ускорена или злокачествена).
Удължаване на QT интервала
Удължаване на QT интервала може да се развие при пациенти, лекувани с антипсихотици. При клиничните изпитвания само малко на брой, несериозни случаи на удължаване на QT интервала са съобщени при брекспипразол. Необходимо е повишено внимание, когато брекспипразол се предписва на пациенти с известно сърдечносъдово заболяване, фамилна анамнеза за удължаване на QT интервала, нарушен електролитен баланс или в случай на едновременна употреба на други лекарствени продукти, за които се смята, че удължават QT интервала (вж. точки 4.8 и 5.1).
Венозна тромбоемболия
Случаи на венозна тромбоемболия (ВТЕ) се съобщават при лечение с антипсихотични средства. Тъй като пациентите, приемащи антипсихотици, често имат придобити рискови фактори за ВТЕ, преди и по време на лечение с брекспипразол трябва да бъдат установени всички възможни рискови фактори за ВТЕ и трябва да бъдат взети превантивни мерки.
Ортостатична хипотония и синкоп
Нежеланите реакции, свързани с ортостатична хипотония, могат да включват замайване, прималяване и тахикардия. Като цяло тези рискове са най-големи в началото на лечението с антипсихотици и по време на повишаване на дозата. Пациентите с увеличен риск от тези нежелани реакции (напр. в старческа възраст) или с увеличен риск от развитие на усложнения от хипотония включват тези с дехидратация, хиповолемия, лекувани с антихипертензивни лекарствени продукти, с анамнеза за сърдечносъдово заболяване (напр. сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда, исхемия или аномалии на проводимостта), анамнеза за мозъчносъдова болест, както и пациенти, които преди това не са приемали антипсихотици. При тези пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза и по-бавно титриране, като трябва да се наблюдават ортостатичните жизнени показатели (вж. точка 4.2).
Невролептичен малигнен синдром (НМС)
Във връзка с лечение с антипсихотици, включително брекспипразол (вж. точка 4.8), се съобщава за проява на комплекс от симптоми, наречен невролептичен малигнен синдром (НМС), с потенциал за летален изход. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, променен психичен статус и данни за вегетативна нестабилност (неравномерен пулс или кръвно налягане, тахикардия, диафореза и сърдечна аритмия). Допълнителните признаци могат да включват повишени нива на креатин фосфокиназа, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациентът развие признаци или симптоми, показателни за НМС, или ако има необяснимо висока температура без други клинични прояви на НМС, трябва да се спре незабавно приемът на брекспипразол.
Екстрапирамидни симптоми (ЕПС)
Екстрапирамидните симптоми (в това число остра дистония) са известни ефекти на класа антипсихотици. Брекспипразол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известна анамнеза за ЕПС.
Тардивна дискинезия
При пациенти, лекувани с антипсихотици, може да се развие синдром, който се състои от потенциално необратими, неволеви, дискинетични движения. Въпреки че синдромът изглежда преобладава най-вече сред пациентите в старческа възраст, особено при жени в старческа възраст, не е възможно въз основа на оценката на разпространението да се предвиди в началото на лечението кои пациенти е вероятно да развият синдрома. Ако при пациент, приемащ брекспипразол, възникнат признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обмисли намаляване на дозата или спиране на лечението. Тези симптоми могат временно да се влошат или да се появят дори след спиране на лечението.
Мозъчносъдови нежелани реакции
В плацебо-контролирани изпитвания с някои антипсихотици при пациенти в старческа възраст с деменция се наблюдават повече случаи на мозъчносъдови нежелани реакции (мозъчносъдови
инциденти и преходни исхемични атаки), в това число с летален изход, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти.
Пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция
Брекспипразол не е проучен при пациенти в старческа възраст с деменция и не се препоръчва за лечение на пациенти в старческа възраст с деменция поради повишен риск от обща смъртност.
Хипергликемия и захарен диабет
При пациенти, лекувани с атипични антипсихотици, се съобщава за хипергликемия, в някои случаи силна и свързана с кетоацидоза или хиперосмоларна кома, или смърт. Рисковите фактори, които могат да предразположат пациентите към тежки усложнения, включват затлъстяване и фамилна анамнеза за диабет.
Пациентите, лекувани с антипсихотици, в това число брекспипразол, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипергликемия (като полидипсия, полиурия, полифагия и слабост). Плазмените нива на глюкоза на гладно трябва да се оценят преди или скоро след започването на антипсихотично лечение. При дългосрочно лечение плазмените нива на глюкоза трябва да се наблюдават редовно за влошаване на глюкозния контрол.
Наддаване на тегло и дислипидемия
Антипсихотиците, в това число брекспипразол, се свързват с метаболитни промени, включително наддаване на тегло и дислипидемия. При увеличена продължителност на лечението с брекспипразол се наблюдава увеличена честота на случаите на наддаване на тегло (вж. точка 4.8). В началото на лечението трябва да се оцени липидният профил. На изходно ниво и по време на лечението се препоръчва клинично наблюдение на теглото и липидния профил.
Гърчове
Както и при другите антипсихотици, брекспипразол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за гърчове или други състояния, които потенциално понижават гърчовия праг. Съобщава се за гърчове по време на употреба на брекспипразол (вж. точка 4.8).
Регулиране на телесната температура
На антипсихотиците се приписва нарушаване на способността на организма да намалява базовата телесна температура. Препоръчват се подходящи грижи, когато се предписва брекспипразол на пациенти със състояния, можещи да допринесат за повишаване на базовата телесна температура, напр. интензивни тренировки, излагане на прекомерна топлина, прием на съпътстващи лекарствени продукти с антихолинергично действие или дехидратация.
Дисфагия
С употребата на антипсихотици се свързват нарушен езофагеален мотилитет и аспирация. Брекспипразол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с риск от аспирационна пневмония.
Нарушения в контрола на импулсите
Съобщава се за нарушения в контрола на импулсите, включително пристрастеност към хазарт, при пациенти, лекувани с брекспипразол. Пациентите може да изпитват повишено влечение, особено към хазарт, и невъзможност за контрол на това влечение, докато приемат брекспипразол. Други съобщавани влечения включват компулсивно сексуално поведение, компулсивно пазаруване, компулсивно преяждане и други видове импулсивно и компулсивно поведение. Пациентите с предишна анамнеза за нарушения в контрола на импулсите могат да бъдат изложени на повишен риск и трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Тъй като пациентите може да не разпознаят това поведение като анормално, важно е лекарите, предписващи лекарството, да разпитват пациентите или техните болногледачи специално за развитието на нови или повишени нарушения в контрола на импулсите или друго компулсивно поведение, докато се лекуват с брекспипразол. Трябва да се отбележи, че симптомите на нарушен контрол на импулсите могат да са свързани с основното разстройство; въпреки това в
някои случаи се съобщава за спиране на влеченията, когато дозата се намали или приемът на лекарствения продукт се преустанови. Компулсивното поведение може да навреди на пациента и други хора, ако не бъде разпознато. Обмислете намаляване на дозата или спиране на лекарствения продукт, ако пациент развие подобни влечения, докато приема брекспипразол (вж. точка 4.8).
Левкопения, неутропения и агранулоцитоза
По време на лечение с антипсихотици се съобщава за левкопения, неутропения и агранулоцитоза (в това число случаи с летален изход). Възможните рискови фактори за левкопения/неутропения включват предварително съществуващ нисък брой на белите кръвни клетки (WBC) и анамнеза за индуцирана от лекарства левкопения/неутропения. При пациенти с предварително съществуващ нисък брой на WBC или анамнеза за индуцирана от лекарства левкопения/неутропения трябва често да се следи пълната кръвна картина (ПКК) през първите няколко месеци на терапия и приемът на брекспипразол трябва да бъде преустановен при първите признаци на намаляване на WBC, ако липсват други причинно-следствени фактори.
Пациентите с неутропения трябва да се наблюдават с повишено внимание за висока температура или други симптоми или признаци на инфекция и да се лекуват своевременно, ако се появят подобни симптоми или признаци. Пациентите с тежка неутропения (абсолютен брой на неутрофилите < 1 000/mm3) трябва да преустановят приема на брекспипразол и броят на техните WBC да се наблюдава до възстановяването му.
Пролактин
Брекспипразол може да повиши нивата на пролактин. Свързаните с лечението с брекспипразол повишения на нивата обикновено са леки и могат да се понижат по време на приложението, въпреки това, в някои редки случаи ефектът може да персистира по време на приложението (вж. точка 4.8).
Лактоза
RXULTI филмирани таблетки съдържат лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, тотален лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Брекспипразол се метаболизира предимно чрез CYP3A4 и CYP2D6. Потенциал на други лекарствени продукти да повлияят на брекспипразол
Инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на кетоконазол (200 mg два пъти дневно за 7 дни), мощен инхибитор на CYP3A4, с 2 mg единична перорална доза брекспипразол повишава AUC на брекспипразол с 97 % не променя Cmax. Въз основа на резултати от проучвания за взаимодействията се препоръчва коригиране на дозата брекспипразол наполовина, когато се прилага едновременно с мощни инхибитори на CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин).
Индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение на рифампицин (600 mg два пъти дневно за 12 дни), мощен индуктор на CYP3A4, с единична 4 mg перорална доза брекспипразол води до приблизително понижаване с 31 % и 73 % съответно на Cmax и AUC на брекспипразол. Ако брекспипразол се използва едновременно с мощни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, жълт кантарион), общата дневна нужда от брекспипразол се увеличава приблизително три пъти спрямо препоръчителната дневна доза. Еднократният прием на дозата брексприпразол в случай на едновременно приложение с индуктори на CYP3A4 води до висока флуктуация на пикова спрямо най-ниска концентрация (вж. точка 4.2).
Инхибитори на CYP2D6
Едновременното приложение на 2 mg единична перорална доза брекспипразол с хинидин
(324 mg/ден за 7 дни), мощен инхибитор на CYP2D6, повишава AUC на брекспипразол с 94 % и не променя Cmax. Въз основа на резултати от проучвания за взаимодействията се препоръчва коригиране на дозата брекспипразол наполовина, когато се прилага едновременно с мощни инхибитори на CYP2D6 (хинидин, пароксетин и флуоксетин).
Въз основа на изчисления от популационния фармакокинетичен анализ се очаква бързите CYP2D6 метаболизатори, получаващи инхибитори и на CYP3A4, и на CYP2D6, или бавните CYP2D6 метаболизатори, получаващи мощни инхибитори на CYP3A4, да имат
приблизително 4-кратно до 5-кратно повишение на концентрациите на брекспипразол и за тези пациенти се препоръчва коригиране на дозата до една четвърт от препоръчителната доза (вж. точка 4.2).
Потенциал на брекспипразол да повлиява действието на други лекарствени продукти
Въз основа на резултатите от in vitro проучвания малко е вероятно брекспипразол да предизвика клинично значими фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, метаболизирани чрез цитохром Р450 изоензимите. Брекспипразол не повлиява абсорбцията на лекарствени продукти, които са субстрати на транспортера на протеина на резистентност на рак на млечната жлеза (BCRP) и транспортера Р-гликопротеин (Р-gp).
Ако брекспипразол се прилага едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват удължаване на QT интервала (напр. моксифлоксацин) или нарушаване на електролитния баланс (напр. диуретици като фуроземид, бендрофлуметиазид), трябва да се използва с повишено внимание.
Ако брекспипразол се прилага едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че повишават нивата на креатин фосфокиназата (СРК), напр. статини като симвастатин, трябва да се вземе предвид възможният допълнителен ефект на повишаване на СРК, индуцирано от брекспипразол.
Фармакодинамични взаимодействия
Понастоящем липсва информация за фармакодинамичните взаимодействия на брекспипразол. Необходимо е повишено внимание, когато се предписват съпътстващо други лекарствени продукти. Предвид основните ефекти на брекспипразол върху централната нервна система (ЦНС) необходимо е повишено внимание, когато брекспипразол се приема в комбинация с алкохол или други влияещи на ЦНС лекарствени продукти с препокриващи се нежелани реакции, като опиати, напримр кодеин или морфин (вж. точка 4.8).
Бременност
Липсват или има ограничени данни за употребата на брекспипразол при бременни жени. Изследванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не се препоръчва употребата на брекспипразол по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция.
При новородените, с експозиция на антипсихотици (включително брекспипразол) по време на третия триместър от бременността, има риск за възникване на нежелани реакции, включително екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане, които могат да варират по тежест и продължителност след раждането. Има съобщения за възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или нарушение на храненето. Поради това е необходимо новородените да се наблюдават с повишено внимание.
Кърмене
Не е известно дали брекспипразол/неговите метаболити се екскретират в кърмата при хора. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват, че брекспипразол/неговите метаболити се екскретират в млякото на плъхове (вж. точка 5.3). Не може да бъде изключен рискът за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/да не се използва терапия с брекспипразол, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектът на брекспипразол по отношение на фертилитета при хора не е оценяван. Проучванията при животни показват намаляване на фертилитета при женските индивиди (вж. точка 5.3).
Брекспипразол повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини поради потенциалните ефекти върху нервната система, като седация и замайване, които са често срещани нежелани лекарствени реакции (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила за безопасност
Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при възрастни са акатизия (5,6 %) и наддаване на тегло (3,9 %), а при юноши са гадене (6,4 %), сънливост (4,5 %) и акатизия (3,6 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
Случаите на НЛР, свързани с терапия с брекспипразол, са представени в таблица по-долу. Таблицата е съставена въз основа на нежелани реакции, съобщени при краткосрочни, плацебо контролирани, фаза 2 и 3 клинични изпитвания за възрастни със съответни терапевтични дози (от 2 mg до 4 mg) и краткосрочни плацебо-контролирани педиатрични клинични изпитвания фаза 3със съответни терапевтични дози (1 mg до 4 mg).
Всички НЛР са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| СОК | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | Обрив | Ангиоедем Уртикария Оток на лицето | ||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Увеличено тегло |
| СОК | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Психични нарушения | Суициден опит Суицидна идеация | Пристрастеност към хазарт Импулсивно поведение Компулсивно преяждане Компулсивно пазаруване Компулсивно сексуално поведение | ||
| Нарушения на нервната система | Акатизия Замайване Тремор Сънливост1 | Паркинсонизъм | Гърчове Невролептичен малигнен синдром (НМС) | |
| Сърдечни нарушения | Удължен QT интервал в електрокардиогр амата | |||
| Съдови нарушения | Венозна тромбоемболия (в това число белодробна емболия и дълбока венозна тромбоза) Ортостатична хипотония | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария ГаденеБолка в горната част на корема | Зъбен кариес Флатуленция | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в гърба Болка в крайниците | Миалгия | Рабдомиолиза |
| СОК | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период | Синдром на отнемане при новороденото (вж. точка 4.6) | |||
| Изследвания | Повишено ниво на пролактин в кръвта2 | Повишено ниво на креатин фосфокиназа в кръвта | Повишено кръвно налягане Повишено ниво на триглицериди в кръвтаПовишени стойности на чернодробните ензими |
1 Включва също седация и хиперсомния
2 Категоризацията на повишаването на нивото на пролактин в кръвта е въз основа на потенциално клинично значими (PCR) критерии > 1 × горната граница на нормата (ULN).
Описание на избрани нежелани реакции
Възрастни
Екстрапирамидни симптоми (ЕПС)
Акатизия е най-често съобщаваната НЛР, свързана с ЕПС, в групата на брекспипразол от
2 mg/ден до 4 mg/ден (5,6 %) в сравнение с 4,5 % при плацебо, следвана от тремор (2,7 %) в сравнение с 1,2 % при плацебо. Случаите на други свързани с ЕПС НЛР, съобщени при краткосрочни, контролирани изпитвания, са дискинезия (0,4 %), екстрапирамидно нарушение (1,8 %) и паркинсонизъм (0,4 %). Вижте точка 4.4.
Акатизия
В изпитвания с фиксирана доза изглежда има връзка доза-отговор за акатизия при пациенти, лекувани с брекспипразол, като честотата се увеличава при по-високи дози. Случаите на акатизия в групите на брекспипразол 1 mg/ден, 2 mg/ден и 4 mg/ден са съответно 3,0 %, 4,6 % и 6,5 % в сравнение с 5,2 % при участниците в групата на плацебо.
Случаите на акатизия в краткосрочните контролирани изпитвания (5,4 %) са подобни на случаите в дългосрочните отворени изпитвания (5,7 %).
Суицидно поведение
В краткосрочни контролирани изпитвания случаи на настъпили в хода на лечението нежелани събития (TEAE), свързани със суицидно поведение, се съобщават за 8 участници (0,5 %, 2 сериозни събития, едно от което води до прекратяване на лечението) в групата на лечение с брекспипразол и 3 участници (0,4 %, несериозни) в групата на плацебо. В дългосрочни отворени изпитвания, свързани със суицидно поведение ТЕАЕ се съобщават за 23 участници (1,6 %). Като цяло в програмата за клинично разработване на брекспипразол за шизофрения настъпва един случай на смърт поради самоубийство, но не е счетен от изследователя за свързан с лекарството. В постмаркетингови условия има спонтанни съобщения на случаи на извършено самоубийство и суицидни опити. Вижте точка 4.4.
Удължаване на QT интервала
В краткосрочните контролирани изпитвания с брекспипразол се съобщава за 3 ТЕАЕ, свързани с удължаване на QT интервала, в групата на от 2 mg до 4 mg (0,3 %) в сравнение с 3 ТЕАЕ
(0,5 %), съобщени при участниците, получаващи плацебо. Честотата на ТЕАЕ в дългосрочните
изпитвания е подобна на тази в краткосрочните изпитвания.
Ефектите на брекспипразол при терапевтични (4 mg) и супратерапевтични (12 mg) дози върху удължаването на QT интервала са оценени при участници с шизофрения или шизоафективно разстройство в едно рандомизирано, двойносляпо изпитване с паралелно рамо, контролирано с плацебо и с известен очакван отговор (моксифлоксацин). Анализите на подгрупата в това изпитване предполагат, че удължаването на QTc интервала е по-голямо при жените, отколкото при мъжете (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.1).
Наддаване на тегло
В краткосрочни контролирани изпитвания процентът на участниците с клинично значимо наддаване на тегло (увеличение с ≥ 7 % на телесното тегло спрямо изходното ниво) е 9,1 % в групата на брекспипразол от 2 mg до 4 mg/ден в сравнение с 3,8 % в групата на плацебо.
В дългосрочните отворени изпитвания процентът на участниците с клинично значимо наддаване на тегло (увеличение с ≥ 7 % на телесното тегло) при всяко посещение е 20,7 % и 0,4 % от пациентите прекратяват участието си поради наддаване на тегло. При участниците с наддаване на тегло ≥ 7 % спрямо изходното ниво теглото се увеличава с времето, със средно
наддаване на тегло до 10,2 kg на седмица 52. Средната промяна на телесното тегло като цяло за групата на брекспипразол в дългосрочното отворено изпитване е 2,1 kg на седмица 52. Вижте точка 4.4.
Пролактин
В краткосрочни контролирани изпитвания случаите на повишено ниво на пролактин в кръвта са 0,9 % в групата на брекспипразол от 2 mg до 4 mg в сравнение с 0,5 % в групата на плацебо. В краткосрочни изпитвания по-високи честоти на повишено ниво на пролактин (1,5 % спрямо 0,60 %) се наблюдават при жените в сравнение с мъжете. Освен това честотата на повишени нива на пролактин > 1 × ULN в групата на брекспипразол от 2 mg до 4 mg е 13,7 % при жените спрямо 6,4 % в групата на плацебо и 11,1 % при мъжете спрямо 10,3 % в групата на плацебо.
Вижте точка 4.4.
Невролептичен малигнен синдром
Във връзка с брекспипразол се съобщава за проява на комплекс от симптоми, наречен невролептичен малигнен синдром (НМС), с потенциал за летален изход (вж. точка 4.4).
Гадене
Случаите на гадене в групата на брекспипразол от 2 mg до 4 mg като цяло са 2,3 % в краткосрочните контролирани изпитвания в сравнение с 2,0 % в групата на плацебо; случаите на повръщане са 1,0 % в групата, лекувана с брекспипразол, в сравнение с 1,2 % в групата на плацебо.
По отношение на различията между половете, по-висока честота на гадене (4,8 % спрямо 2,8 %) и повръщане (4,6 % спрямо 1,4 %) се наблюдава при жените в сравнение с мъжете сред лекуваните с брекспипразол участници в краткосрочни изпитвания. По отношение на участниците, получаващи плацебо: честотата на случаите на гадене е 2,8 % при мъжете спрямо 3,2 % при жените, докато честотата на случаите на повръщане е 3,0 % при мъжете спрямо 2,6 % при жените (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Юноши на възраст 13 и повече години с шизофрения
Честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при юноши се очаква да бъдат подобни на тези при възрастни.
Екстрапирамидни симптоми (ЕПС)
В краткосрочни изпитвания, акатизията е най-често съобщаваната НЛР, свързана с ЕПС, в групата на брекспипразол от 1 mg/ден до 4 mg/ден (3,6 %) в сравнение с 2,9 % при плацебо. Честотата на други свързани с ЕПС НЛР, съобщени в краткосрочни, контролирани изпитвания
при педиатрични пациенти, е мускулна ригидност (0,9 %), хипокинезия (0,9 %) и тремор (0,9 %).
Акатизия
Честотата на акатизия при педиатрични пациенти, лекувани с брекспипразол, в краткосрочно, рандомизирано, двойносляпо изпитване е 3,6 % спрямо 2,9 % за пациентите, лекувани с плацебо.
Честотата на акатизия в дългосрочното, отворено изпитване е 5,1 %. Вижте точка 4.4.
Суицидно поведение
В краткосрочно, контролирано изпитване, TEAE на суицидно поведение е съобщено при
1 участник (0,9 %, несериозно събитие) в групата на лечение с брекспипразол и нито един в групата на плацебо. В дългосрочно, отворено изпитване, TEAE на суицидно поведение са съобщават за 9 участници (3,1 %). Вижте точка 4.4.
Удължаване на QT интервала
Не са съобщени TEAE, свързани с удължаване на QT интервала, в изпитванията на шизофрения при юноши. Профилът на безопасност, наблюдаван в юношеската популация, се счита за подобен на наблюдавания при възрастната популация (вж. точка 4.4).
Наддаване на тегло
В краткосрочно, контролирано изпитване процентът на участниците с клинично значимо наддаване на тегло (увеличение с ≥ 7 % на телесното тегло спрямо изходното ниво) е 8,2 % в групата, лекувана с брекспипразол, в сравнение с 4,9 % в групата на плацебо. Средното увеличение на теглото от изходното ниво до последното посещение е 0,8 kg при участници, лекувани с брекспипразол и 0,0 kg при участници, лекувани с плацебо. За коригиране към нормалния растеж са получени z-скорове (измервани в стандартни отклонения [SD]), които се нормализират спрямо естествения за деца и юноши растеж чрез сравнения със стандартите на популацията за съответната възраст и пол. Промяна в z-скора <0,5 SD не се счита за клинично значима. В това проучване не е наблюдавана промяна в средния z-скор от изходното ниво до последното посещение при групите, лекувани с брекспипразол и плацебо. 4,5 % от участниците на брекспипразол и 3,9 % от участниците на плацебо са имали увеличение на z-скора за телесно тегло, коригиран според възрастта и пола, с поне 0,5 SD спрямо изходното ниво. TEAE за наддаване на тегло се съобщава при 1,7 % от всички пациенти в групата на брекспипразол в сравнение с 3,4 % от пациентите в групата на плацебо. Вижте точка 4.4.
В дългосрочното, отворено изпитване процентът на участниците с клинично значимо наддаване на тегло (увеличение с ≥ 7 % на телесното тегло спрямо изходното ниво) при всяко посещение
е 47,3 % в групата, лекувана с брекспипразол. Средната промяна в z-скора от изходното ниво до последното посещение е 0,00 SD за телесно тегло, докато 21,8 % от пациентите са имали увеличение на z-скора за телесно тегло, коригиран според възрастта и пола, с поне 0,5 SD спрямо изходното ниво. TEAE на наддаване на тегло са наблюдавани при 10,9 % от участниците, докато TEAE на повишен апетит, повишен ИТМ и увеличена обиколка на талията, са съобщени съответно при двама, един и един участници.
Пролактин
В краткосрочното изпитване не са съобщени нежелани реакции, възникнали в хода на лечението, свързани с повишен пролактин. Честотата на повишаване на пролактина > 1 × ULN в групата на брекспипразол от 2 mg до 4 mg е 26,8 % при жени спрямо 6,3 % в групата на плацебо и 24,5 % при мъже спрямо 6 % в групата на плацебо. В дългосрочното изпитване 2,0 % от участниците съобщават за TEAE за повишен пролактин в кръвта и 0,7 % от участниците съобщават за TEAE на хиперпролактинемия. Вижте точка 4.4.
Невролептичен малигнен синдром
В изпитванията на шизофрения при юноши не са съобщавани TEAEs, свързани с НМС. Профилът на безопасност, наблюдаван в юношеската популация, се счита за подобен на наблюдавания във възрастната популация (вж. точка 4.4).
Гадене
В изпитвания на шизофрения при юноши са съобщавани TEAE за гадене. Профилът на безопасност, наблюдаван в юношеската популация, се счита за подобен на наблюдавания във възрастната популация.
Сънливост, включително седация и хиперсомния
В краткосрочно проучване честотата на свързаните със сънливост TEAE (седация, сънливост, хиперсомния) е 7,3% в групата на брекспипразол 2-4 mg в сравнение с 6,7% в групата на плацебо. В дългосрочно, открито изпитване, честотата на свързаните със сънливост TEAE (седация, сънливост, хиперсомния) е 12,6 %. Тези TEAE са били леки до умерени по тежест.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Веднага след предозиране може да са от полза извършването на стомашна промивка и лечение с еметик. В случай на предозиране трябва да се направи електрокардиограма и, ако е налице удължаване на QT интервала, трябва да се започне сърдечно наблюдение.
В останалите случаи овладяването на предозирането трябва да се съсредоточи върху поддържаща терапия, поддържане на дихателните пътища свободни, оксигенация и вентилация и овладяване на симптомите. Медицинското наблюдение и проследяване отблизо трябва да продължи, докато пациентът се възстанови.
Перорално активен въглен и сорбитол (50 g/240 ml), приложени един час след поглъщане на
2 mg перорална доза брекспипразол, намаляват Cmax и AUC на брекспипразол съответно с около 5 % до 23 % и 31 % до 39 %. Въпреки това има недостатъчно информация за терапевтичния потенциал на активния въглен при лечението на предозиране с брекспипразол.
Въпреки че липсва информация за ефекта на хемодиализата при лечението на предозиране с брекспипразол, малко вероятно е хемодиализата да е полезна при овладяването на предозиране, тъй като брекспипразол се свързва в голяма степен с плазмените протеини.
Фармакологични свойства - RXULTI 1 mg
Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, ATC код N05AX16 Механизъм на действие
Брекспипразол е атипично антипсихотично средство. Смята се, че фармакологията на брекспипразол се медиира от модулаторната активност на серотониновата и допаминовата система като се комбинира парциален агонизъм спрямо серотониновите 5-HT1A и допаминовите D2 рецептори с антагонизъм към серотониновите 5-HT2A рецептори, с подобен висок афинитет към всички тези рецептори (Ki: от 0,1 nM до 0,5 nM). Брекспипразол показва също антагонизъм към норадренергичните α1B/2C рецептори с афинитет в същия субнаномоларен Ki диапазон
(Ki: от 0,2 nM до 0,6 nM).
Фармакодинамични ефекти
Влиянията на генетичните вариации върху фармакодинамичните отговори на брекспипразол не са изследвани.
Ефекти върху QT интервала
Ефектите на брекспипразол върху удължаването на QT интервала са оценени при пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство. В общия анализ брекспипразол не удължава QTc интервала до клинично значима степен след терапевтични и супратерапевтични дози
(4 mg/ден; n = 62 или 12 mg/ден; n = 53) и не се наблюдава връзка между концентрациите на брекспипразол и удължаването на QTc интервала.
Анализите на подгрупата от задълбоченото изпитване по отношение на QTc интервала предполагат, че удължаването на QTc интервала е по-голямо при жените, отколкото при мъжете. В групата на брекспипразол 4 mg/ден максималната плацебо-коригирана средна промяна на QTCI интервала спрямо изходното ниво е 5,2 ms (90 % ДИ: 1,5, 8,9) при мъжете
(n = 48) и 15,0 ms (90 % ДИ: 7,7., 22,3) при жените (n = 14) 6 часа след прилагане. В групата на брекспипразол 12 mg/ден максималната плацебо-коригирана средна промяна на QTCI интервала спрямо изходното ниво е 2,9 ms (90 % ДИ: –1,2, 6,9) при мъжете (n = 40) 12 часа след дозиране и 10,4 ms (90 % ДИ: 2,7., 18,2) при жените (n = 13) 24 часа след прилагане. По-малкият брой жени, отколкото мъже, включени в проучването не позволява да се направят категорични заключения.
Клинична ефикасност
Възрастни:
Ефикасността и безопасността на брекспипразол за лечението на възрастни с шизофрения са проучени в две многонационални и едно регионално (Япония) 6-седмични, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания с фиксирана доза (изпитвания
от 1 до 3), едно многонационално, 6-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване с променлива доза, с активен референтен продукт (кветиапин) (изпитване 4) и едно многонационално, плацебо-контролирано, 52-седмично изпитване за поддържане на ефикасност (изпитване 5). Изпитванията включват 2 690 пациенти на възраст от 18 години до 65 години.
В изпитвания 1, 2 и 3 брекспипразол се титрира както е описано в точка 4.2 с 1 mg за 4 дни, последвани от 2 mg на дни от 5 до 7. На ден 8 дозата се увеличава до 4 mg за някои от рамената на лечение.
Краткосрочни изпитвания
В трите краткосрочни изпитвания с фиксирана доза (изпитвания 1, 2 и 3) участниците се рандомизират да получават брекспипразол 2 mg веднъж дневно, 4 mg веднъж дневно или плацебо.
Изпитване 4 оценява ефикасността, безопасността и поносимостта на брекспипразол в гъвкав дозов диапазон от 2 mg/ден до 4 mg/ден и от 400 mg до 800 mg кветиапин с удължено освобождаване (XR) за анализ на чувствителността. В краткосрочните изпитвания първичната крайна точка за ефикасност се определя като средна промяна от изходното ниво до седмица 6 в общия скор по Скалата за позитивни и негативни симптоми (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), многоелементен въпросник, съставен от пет фактора за оценка на позитивни симптоми, негативни симптоми, дезорганизирани мисли, неконтролируема враждебност/възбуда и тревожност/депресия.
Основната вторична крайна точка в изпитвания 1, 2 и 4 е Клинично общо впечатление за тежестта на заболяването (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) за шизофрения,
7-точкова скала за оценка от клиницист на тежестта на заболяването. CGI-S се оценява и в изпитвания 3 и 5 като вторична крайна точка.
Ефектите на брекспипразол се оценяват също с редица предварително определени вторични крайни точки: специфичните аспекти на симптомите на шизофрения (скор по позитивна подскала на PANSS, скор по негативна подскала на PANSS, скор по компонент на възбуда (РЕС) на PANSS, фактори на Marder на PANSS за позитивни, негативни, дезорганизирани мисли, неконтролируема враждебност/възбуда и тревожност/депресия) и анализи на отговор (определени като 30 % подобрение в общия скор по PANSS в сравнение с изходното ниво или скор 1 (много голямо подобрение) или 2 (голямо подобрение) на CGI-I).
Ефикасност се демонстрира в изпитване 1 както за брекспипразол 2 mg/ден, така и за 4 mg/ден, и се репликира в изпитване 2 само за брекспипразол 4 mg/ден, а в изпитване 3 – само за брекспипразол 2 mg/ден.
В изпитването с променлива доза 4, на седмица 6 участниците в групата на лечение с брекспипразол имат значително по-голямо подобрение на общия скор по PANSS, отколкото участниците в групата на плацебо, въпреки че разликата на седмица 6 не достига статистическа значимост за анализ на първичната ефикасност (р = 0,0560; вж. таблица 2). В същото изпитване активният референтен продукт, кветиапин XR, се добавя само за анализ на чувствителността, отделно от плацебо.
Таблица 2: Резултати за първична ефикасност в 6-седмичните изпитвания при шизофрения
| Изпит ване | Група на лечение | n | Измерител за първична ефикасност: PANSS | |||
| Среден скор на изходно ниво (СО) | НМК средна промяна отизходно ниво (СГ) | НМК средна разликаa, б (95 % ДИ) | p-стойност | |||
| 1 | Брекспипразол(2 mg/ден)* | 180 | 95,85(13,75) | −20,73(1,55) | −8,72(−13,1, −4,37) | < 0,0001 |
| Брекспипразол (4 mg/ден)* | 178 | 94,70(12,06) | −19,65(1,54) | −7,64(−12,0, −3,30) | 0,0006 | |
| Плацебо | 178 | 95,69(11,46) | −12,01(1,60) | -- | -- | |
| 2 | Брекспипразол (2 mg/ден) | 179 | 96,30(12,91) | −16,61(1,49) | −3,08(−7,23, 1,07) | 0,1448 |
| Брекспипразол (4 mg/ден)* | 181 | 94,99(12,38) | −20,00(1,48) | −6,47(−10,6, −2,35) | 0,0022 | |
| Плацебо | 180 | 94,63(12,84) | −13,53(1,52) | -- | -- | |
| 3 | Брекспипразол (2 mg/ден)* | 113 | 96,55(19,20) | −14,95(2,00) | −7,32(−13,04, −1,59) | 0,0124 |
| Брекспипразол (4 mg/ден) | 109 | 96,39(15,73) | −11,49(2,10) | −3,86(−9,71, 2,00) | 0,1959 | |
| Плацебо | 113 | 97,19(19,27) | −7,63(2,11) | -- | -- | |
| 4 | Брекспипразол (от 2 mg/ден до 4 mg/ден) | 150 | 97,82(10,25) | −19,99(1,51) | −4,1(−8,2, 0,1) | 0,0560 |
| Плацебо | 159 | 98,38(10,30) | −15,93(1,49) | -- | -- | |
СО Стандартно отклонение
СГ Стандартна грешка
Средно НМК Средно на най-малките квадрати
a Разлика (брекспипразол минус плацебо) в средната промяна на най-малките квадрати от изходно ниво на седмица 6
б Средната разлика НМК, 95 % ДИ и p-стойностите произлизат от MMRM (модел със смесени ефекти за повтарящи се измервания) анализ, както следва: фиксирани ефекти на място, лечение, посещение и взаимодействие лечение чрез посещения, с изходно ниво и взаимодействие изходно ниво чрез посещение като ковариати. Използва се неструктурирана матрична структура вариация-ковариация.
Първичният статистически анализ се извършва с помощта на MMRM модел с MAR (липсващо на случаен принцип) приписване. Резултатите от анализ на чувствителността с използване на многократно приписване (РМI) на база плацебо си съответстват с тези на първичния анализ.
Резултатите за (основния) вторичния показател за резултат и допълнителните крайни точки подкрепят първичната крайна точка.
В изпитване 1 статистически значимо по-голямо подобрение на CGI-S, основният измерител за вторична ефикасност, на седмица 6 се демонстрира и за 2 mg/ден, и за 4 mg/ден в сравнение с групите на плацебо. Поради йерархията на тестване по-голямото подобрение на CGI-S, демонстрирано и за 2 mg/ден, и за 4 mg/ден, може да се счита само за подкрепящо за изпитванията 2, 3 и 4 (вж. таблица 3).
Таблица 3: Основни резултати за вторична ефикасност в 6-седмичните изпитвания при шизофрения
| Изпит ване | Група на лечение | n | Основен измерител за вторична ефикасност: CGI-S | |||
| Среден скор на изходно ниво (СО) | НМК средна промяна от изходно ниво (СГ) | НМК средна разликаa (95 % ДИ) | p-стойност | |||
| 1 | Брекспипразол(2 mg/ден)* | 181 | 4,90(0,64) | −1,15(0,08) | −0,33(−0,56, −0,10) | 0,0056 |
| Брекспипразол (4 mg/ден)* | 178 | 4,81(0,64) | −1,20(0,08) | −0,38(−0,61, −0,15) | 0,0012 | |
| Плацебо | 181 | 4,84(0,66) | −0,82(0,09) | -- | -- | |
| 2 | Брекспипразол (2 mg/ден) | 180 | 4,96(0,65) | −0,99(0,09) | −0,19(−0,42, 0,05) | 0,1269 |
| Брекспипразол (4 mg/ден)* | 183 | 4,85(0,64) | −1,19(0,08) | −0,38(−0,62, −0,15) | 0,0015 | |
| Плацебо | 181 | 4,87(0,61) | −0,81(0,09) | -- | -- | |
| 3 | Брекспипразол (2 mg/ден)* | 113 | 4,80(0,78) | −0,84(0,11) | −0,35(−0,67, −0,03) | 0,0308 |
| Брекспипразол (4 mg/ден) | 109 | 4,71(0,75) | −0,64(0,12) | −0,16(−0,48, 0,17) | 0,3461 | |
| Плацебо | 113 | 4,73(0,71) | −0,48(0,12) | -- | -- | |
| 4 | Брекспипразол* (от 2 mg/ден до 4 mg/ден)б | 150 | 4,96(0,59) | −1,21(0,08) | −0,27(−0,49, −0,06) | 0,0142 |
| Плацебо | 159 | 4,94(0,57) | −0,93(0,08) | -- | -- | |
СО Стандартно отклонение
СГ Стандартна грешка
Средно НМК Средно на най-малките квадрати
a Разлика (брекспипразол минус плацебо) в средната промяна на най-малките квадрати от изходно ниво на седмица 6
б Средна доза 3,5 mg/ден
Изпитване за поддържане на ефикасност
В изпитване 5 – дългосрочно изпитване, разработено за оценка на поддържането на ефекта на брекспипразол чрез оценка на забавянето във времето на неизбежния рецидив на шизофрения, пациентите с шизофрения, които се повлияват от лечение с брекспипразол
от 1 mg/ден до 4 mg/ден, се стабилизират в продължение на 12 седмици до 36 седмици, след което се рандомизират по двойносляп начин да продължат лечението със стабилизиращата доза брекспипразол (n = 96) или да получават плацебо (n = 104) за 52 седмици или до поява на рецидив.
В първичния анализ на времето до неизбежния рецидив пациентите на брекспипразол показват значително по-дълъг период от време до рецидив в сравнение с пациентите на плацебо
(p < 0,0001). На седмица 52 брекспипразол (13,5 %) намалява риска от неизбежен рецидив със 71 % в сравнение с плацебо (38,5 %). По време на стабилизацията брекспипразол подобрява клиничната симптоматика (както е оценено чрез PANSS, CGI-S и CGI-I [ковариационен анализ – ANCOVA – с последно проведено пренесено наблюдение – LOCF]) и функционирането (както е оценено от Обща оценка на функционирането (Global Assessment of Functioning (GAF) [ANCOVA LOCF]). Тези подобрения се поддържат по време на 52-седмичната двойносляпа фаза на поддържане при пациенти на брекспипразол, докато пациентите, рандомизирани на плацебо, показват влошаване на скора по PANSS, CGI-S и CGI-I, и оценките по GAF [ANCOVA LOCF]). Брекспипразол поддържа контрол на симптомите и функционирането в сравнение с плацебо.
Педиатрична популация
Ефикасността и безопасността на брекспипразол при лечението на педиатрични пациенти с шизофрения са проучени в едно 6-седмично, рандомизирано, двойносляпо и плацебо-контролирано изпитване (изпитване 6) и дългосрочно, 24-месечно отворено изпитване.
Краткосрочното изпитване включва 110 пациенти, рандомизирани на брекспипразол,
101 пациенти – на арипипразол за чувствителност на анализа и 104 пациенти – на плацебо със средна възраст 15 години.
В краткосрочното изпитване (изпитване 6) пациентите са получавали или брекспипразол от 2 до 4 mg/ден, арипипразол 10 до 20 mg/ден, или плацебо.
Първичната крайна точка за ефикасност е дефинирана като средната промяна от изходното ниво до седмица 6 в общите скорове по Скалата за позитивни и негативни симптоми (PANSS).
Брекспипразол от 2 до 4 mg/ден и арипипразол показват статистически значими подобрения в средната промяна спрямо изходното ниво в общия скор по PANSS в сравнение с плацебо.
Завършени анализи от дългосрочно изпитване с гъвкави дози брекспипразол от 1 до 4 mg/ден показват поддържано подобрение на симптомите в общия скор по PANSS от изходното ниво до месец 24.
Таблица 4: Резултати за първична ефикасност в 6-седмично изпитване на шизофрения при педиатрични пациенти
| Изпит ване | Група на лечение | n | Измерител за първична ефикасност: PANSS | |||
| Среден скорна изходно ниво (СО) | НМК среднапромяна от изходно ниво (СГ) | НМКсредна разликаa (95 % ДИ) | p-стойност | |||
| Брекспипразол | 101,06 | -22,75 | -5,33 | |||
| 6 | (2 mg/ден до | 110 | (14,87) | (1,49) | (-9,55, -1,10) | 0,0136 |
| 4 mg/ден)* | ||||||
| Арипипразол (10 mg/ден до | 101 | 101,03(13,08) | -23,95(1,57) | -6,53(-10,8, -2,21) | 0,0032 | |
| 20 mg/ден) | ||||||
| Плацебо | 103б | 102,17 | -17,42 | -- | -- | |
| (16,30) | (1,58) | |||||
СО Стандартно отклонение
СГ Стандартна грешка
Средно НМК Средно на най-малките квадрати ДИ Доверителен интервал
* Лечение със статистически значимо превъзходство спрямо плацебо
a Разлика (брекспипразол минус плацебо) в средната промяна на най-малките квадрати от изходно ниво на седмица 6
б Проба за ефикасност включва лекувани пациенти, които имат оценка за ефикасност на изходно ниво и поне 1 оценка за ефикасност след изходното ниво чрез общ скор по PANSS
Освен това, фармакокинетичният/фармакодинамичен анализ се счита, че подкрепя сравнението на данните за клинична ефикасност между юноши и възрастни с шизофрения.
Абсорбция
Брекспипразол се абсорбира след приложение на таблетката, като пикови плазмени концентрации се достигат в рамките на 4,0 часа след приложение на единична доза; абсолютната перорална бионаличност на таблетната лекарствена форма е 95,1 %.
Концентрации на брекспипразол в стационарно състояние се постигат в рамките на
10 дни до 12 дни на прилагане. Приложението на 4 mg брекспипразол таблетка със стандартна храна, богата на мазнини, не повлиява значително Cmax или AUC на брекспипразол. След приложение на единична доза и многократно приложение веднъж дневно, експозицията на брекспипразол (Cmax и AUC) се увеличава пропорционално на приложената доза. Въз основа на in vivo проучвания брекспипразол не е нито субстрат, нито инхибитор на ефлуксните транспортери като множествена лекарствена резистентност (MDR) 1 (P-gp) и BCRP.
Разпределение
Обемът на разпределение на брекспипразол след интравенозно приложение е висок
(1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), което сочи екстраваскуларно разпределение. Брекспипразол се свързва в голяма степен с плазмените протеини (над 99 %), серумния албумин и α1-киселия гликопротеин, като неговото свързване с протеини не се повлиява от бъбречно или чернодробно увреждане. Въз основа на резултатите от in vitro проучвания свързването на брекспипразол с протеини не се повлиява от варфарин, диазепам и дигитоксин.
Биотрансформация
Въз основа на in vitro проучвания за метаболизма с използване на рекомбинантен човешки цитохром P450, метаболизмът на брекспипразол показва, че той се медиира главно чрез CYP3A4 и CYP2D6, водейки до образуване на оксидативни метаболити. Въз основа на in vitro данни брекспипразол показва малка или липса на инхибиране на други CYP450 изозими. In vivo метаболизмът на брекспипразол се медиира главно чрез CYP3A4 и CYP2D6, водейки до образуването на оксидативни метаболити, като само един метаболит, DM-3411, присъства в плазмата с повече от 10 % плазмена експозиция.
В стационарно състояние DM-3411 представлява от 23,1 % до 47,7 % от експозицията на брекспипразол (AUC) в плазмата. Трябва да се отбележи, че in vivo предклинични проучвания показват, че при клинично значими плазмени експозиции на брекспипразол експозициите в мозъка на DM-3411 са под границата на откриване. Следователно се счита, че DM-3411 не допринася за терапевтичните ефекти на брекспипразол.
Елиминиране
След единична перорална доза на [14C]-маркиран брекспипразол, приблизително 24,6 % и 46 % от приложената радиоактивност се възстановява съответно в урината и фекалиите. По-малко от 1 % брекспипразол като непроменен се екскретира в урината и приблизително 14 % от пероралната доза се възстановява без промяна във фекалиите. Привидният перорален клирънс на брекспипразол таблетка след приложение веднъж дневно е 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. След многократно приложение на брекспипразол веднъж дневно, терминалният полуживот на брекспипразол и неговия основен метаболит, DM-3411, е съответно 91,4 часа и 85,7 часа.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на брекспипразол е пропорционална на дозата и инвариантна по отношение на времето след единична доза (от 0,2 mg до 8 mg) и многократно прилагане (от 0,5 mg до 4 mg) веднъж дневно.
Фармакокинетика при специални популации
Възраст
След приложение на единична доза брекспипразол (2 mg), пациентите в старческа възраст (над 65 години) показват сходна системна експозиция на брекспипразол (Cmax и AUC) в сравнение с възрастните пациенти (на възраст от 18 години до 45 години; вж. точки 4.2 и 4.4).
Пол
Популационна ФК оценка идентифицира пола като статистически значима ковариата. Експозицията (AUC) на брекспипразол при жените се очаква да е 25 % по-висока, отколкото при мъжете (вж. точка 4.8).
Раса
Въпреки че не е проведено конкретно фармакокинетично проучване, популационна фармакокинетична оценка не открива доказателства за клинично значими, свързани с раса разлики във фармакокинетиката на брекспипразол.
CYP2D6 генотип
Популационна фармакокинетична оценка показва, че бавните CYP2D6 метаболизатори имат 47 % по-голяма експозиция на брекспипразол в сравнение с бързите метаболизатори (вж. точка 4.2).
Тютюнопушене
Въз основа на проучвания, използващи човешки чернодробни ензими in vitro, брекспипразол не е субстрат за CYP1A2. Следователно тютюнопушенето не трябва да оказва ефект върху
фармакокинетиката на брекспипразол.
Бъбречно увреждане
При участници (n = 10) с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/мин), AUC на перорален брекспипразол (3 mg единична доза) се увеличава с 68 % в сравнение със съответстващи здрави участници, докато неговата Cmax не се променя. При пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс CLcr < 60 ml/минута) максималната препоръчителна доза се намалява до 3 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
При участници (n = 22) с различна степен на чернодробно увреждане (клас А, В и С по Child-Pugh), AUC на перорален брекспипразол (2 mg единична доза) в сравнение със
съответстващи здрави участници се увеличава с 24 % при леко чернодробно увреждане, с 60 % при умерено чернодробно увреждане и не се променя при тежко чернодробно увреждане. При пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (клас В и С по Child-Pugh) максималната препоръчителна доза се намалява до 3 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
ФК проучване с многократни дози (0,5, 1, 2, 3 или 4 mg/ден) е проведено при 24 педиатрични пациенти на възраст от 13 до 17 години. Популационният ФК анализ показва, че системната експозиция (Cmax и AUC) на брекспипразол при педиатрични пациенти (13 до 17 години) е сравнима с тази при възрастни пациенти в дозовия диапазон от 0,5 до 4 mg.
Фармацевтични данни - RXULTI 1 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Царевично нишесте Микрокристална целулоза
Частично заместена хидроксипропилцелулоза Хидроксипропилцелулоза
Магнезиев стеарат Пречистена вода
Таблетна обвивка
Хипромелоза (E 464) Талк (E 553b)
Титанов диоксид (E 171)
RXULTI 0,25 mg филмирани таблетки
Железен оксид (Е 172) (жълт, червен, черен)
RXULTI 0,5 mg филмирани таблетки
Железен оксид (Е 172) (жълт, червен)
RXULTI 1 mg филмирани таблетки
Железен оксид (Е 172) (жълт)
RXULTI 2 mg филмирани таблетки
Железен оксид (Е 172) (жълт, черен)
RXULTI 3 mg филмирани таблетки
Железен оксид (Е 172) (червен, черен)
RXULTI 0,25 mg и 0,5 mg филмирани таблетки
28 филмирани таблетки в блистери от алуминий/РVС.
RXULTI 1 mg филмирани таблетки
10, 28 или 56 филмирани таблетки в блистери от алуминий/РVС.
RXULTI 2 mg, 3 mg и 4 mg филмирани таблетки
28 или 56 филмирани таблетки в блистери от алуминий/РVС. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.