LUMYKRAS 120 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - LUMYKRAS 120 mg
LUMYKRAS като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с KRAS G12C мутация и с прогресия на заболяването след най-малко една предходна линия на системна терапия.
Лечението с LUMYKRAS трябва да се започне от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Наличието на KRAS G12C мутация трябва да бъде потвърдено чрез използването на валидиран тест преди започване на терапия с LUMYKRAS.
Дозировка
Препоръчителната доза е соторазиб 960 mg (осем таблетки по 120 mg или четири таблетки по
240 mg) веднъж дневно, по едно и също време всеки ден.
Продължителност на лечението
Лечението с LUMYKRAS се препоръчва до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропуснати дози или повръщане
Ако са изминали по-малко от 6 часа от планираното време на прием на дозата, пациентът трябва да приеме дозата както обикновено. Ако са изминали повече от 6 часа от планираното време на прием на дозата, пациентът не трябва да приема дозата. Лечението трябва да бъде продължено, както е предписано, на следващия ден.
Ако възникне повръщане след прием на LUMYKRAS, пациентът не трябва да приема допълнителна доза в същия ден, като лечението трябва да бъде продължено, както е предписано, на следващия ден.
Промени на дозата
Дозировката трябва да бъде променена въз основа на токсичността на LUMYKRAS. Правилата за намаляване на дозата, посочени в точка 4.2, са базирани на клинични данни.
Фармакокинетичните (ФК) данни предполагат сходна експозиция при по-ниски дози соторазиб (вж. точка 5.2). Нивата на намаляване на дозата са обобщени в таблица 1. Промените на дозата при нежелани реакции са предоставени в таблица 2.
Препоръчва се най-много два пъти да се намалява дозата при лечение на нежелана реакция (вж. таблица 1). Прекратете употребата на LUMYKRAS, ако нежеланата реакция не може да бъде овладяна след две понижения на дозата и пациентите не могат да понесат минималната доза от 240 mg веднъж дневно.
Таблица 1: Препоръчителни нива на намаляване на дозата соторазиб
| Ниво на намаляване на дозата | Доза |
| Начална доза | 960 mg (осем таблетки по 120 mg или четири таблетки по 240 mg) веднъж дневно |
| Първо намаляване на дозата | 480 mg (четири таблетки по 120 mg или две таблетки по 240 mg) веднъж дневно |
| Второ намаляване на доза | 240 mg (две таблетки по 120 mg или една таблетка по 240 mg) веднъж дневно |
Таблица 2: Промени на препоръчителната доза соторазиб
| Нежелана реакция | Тежестa | Промяна на дозата |
| Хепатотоксичност | AST или ALT > 3 × и до 5 × ULN (или > 3 × и до 5 × стойностите на изходното ниво, ако те са извън референтните) със симптоми | ≤ 3 × ULN или до≤ 3 × стойностите на изходното ниво, ако те са извън референтните |
| или | ||
| AST или ALT > 5 × ULN(или > 5 × стойностите на изходното ниво, ако те са извън референтните) при липсата на алтернативнипричини | ||
| AST или ALT > 3 × ULN собщ билирубин > 2 × ULN | ||
| или | ||
| AST или ALT > 3 × ULN иINR > 1,5 × ULN (заучастниците, които не получават антикоагулантна терапия), при липса наалтернативни причини | ||
| Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит | Всяка степен | причина |
| Гадене, повръщане или | Степен ≥ 3 | ≤ степен 1 или до изходната степеннамаляване на дозата |
| диария, персистиращи | ||
| въпреки подкрепящите | ||
| грижи (включително | ||
| антиеметична или | ||
| антидиарийна терапия) | ||
| Друга токсичност, свързана с лекарствения продукт | Степен ≥ 3 | ≤ степен 1 или до изходната степен |
-
Спрете лечението
-
Проследявайте внимателно чернодробната функция до възстановяване до
-
След възстановяване, възобновете лечението при следващото ниво на намаляване на дозата
-
Обмислете започване на кортикостероиди
-
Прекратете окончателно лечението, ако не бъде установена никаква друга причина
-
Ако бъде установена алтернативна причина, не възобновявайте лечението до връщане на стойностите на AST/ALT/билирубин на изходното ниво
-
Спрете лечението при съмнение за ИББ/пневмонит
-
Прекратете окончателно лечението при потвърждаване на ИББ/пневмонит и ако не е установена алтернативна
-
Спрете лечението до възстановяване до
-
След възстановяване възобновете лечението при следващото ниво на
-
Спрете лечението до възстановяване до
-
След възстановяване, възобновете лечението при следващото ниво на намаляване на дозата
ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; ULN = горна граница на нормата
a Степента е дефинирана в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), версия 5.0; INR = Международно нормализирано съотношение
Специални популации
Старческа възраст
Ограничените данни за безопасност и ефикасност на LUMYKRAS при пациенти на възраст 75 и повече години не предполагат необходимост от корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точки 4.8 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане.
Не се препоръчва приложението на LUMYKRAS при пациенти с умерена (Child-Pugh B) и тежка (Child-Pugh C) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс, CrCL ≥ 60 ml/min). LUMYKRAS не е проучван при пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (CrCL < 60 ml/min). Поради това трябва да се обръща повишено внимание при лечението на пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане, тежко бъбречно увреждане и бъбречно увреждане в терминален стадий (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на LUMYKRAS в педиатричната популация за лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб.
Начин на приложение
LUMYKRAS е за перорално приложение. Таблетките трябва да се гълтат цели. Липсват данни в подкрепа на приложението на LUMYKRAS, ако таблетките се дъвчат, разтрошават или разделят, но таблетките могат да се диспергират във вода (вж. по-долу). Таблетките могат да се приемат със или без храна.
Приложение при пациенти със затруднения при поглъщането на таблетки
Пациентите трябва да диспергират таблетките в 120 ml негазирана вода със стайна температура, без да ги разтрошават. Не трябва да се използват други течности. Пациентите трябва да разбъркват до диспергирането на таблетките до малки парчета (таблетката няма да се разтвори напълно) и да изпият дисперсията незабавно. Външният вид на сместа може да варира от бледо- до яркожълта. Съдът трябва да се изплакне с допълнителни 120 ml вода, която трябва да се изпие незабавно. Ако не бъде изпита незабавно, пациентите трябва да разбъркат отново, за да се уверят, че таблетките са се диспергирали. Дисперсията трябва да се изхвърли, ако не бъде изпита в рамките на 2 часа.
Ако е необходимо приложение чрез назогастрална (НГ) тръба или тръба за перкутанна ендоскопска гастростомия (ПЕГ), следвайте процедурата по-горе за първоначално диспергиране и изплакване на остатъчното количество от таблетките по 120 mg или 240 mg. Диспергираната суспензия и течността от изплакването трябва да бъдат приложени съгласно инструкциите на производителя на тръбата за НГ и ПЕГ с подходящи количества вода.
Приложете дисперсията в рамките на 2 часа след приготвянето, съхранявана при стайна температура.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хепатотоксичност
Соторазиб може да предизвика хепатотоксичност, която може да доведе до лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб (drug-induced liver injury, DILI) и хепатит. Соторазиб е свързван с преходни повишения на серумните трансаминази (ALT и AST), алкалната фосфатаза и общия билирубин в клинични изпитвания на 960 mg монотерапия. При общо 740 пациенти със солидни тумори с KRAS G12C мутация, които получават монотерапия с LUMYKRAS
960 mg дневно, честотата на хепатотоксичност е най-висока в подгрупата пациенти със скорошна (≤ 3 месеца) имунотерапия (38%) преди започване на LUMYKRAS, в сравнение с тези, които са започнали LUMYKRAS повече от 3 месеца след последната доза имунотерапия (17%) или пациентите, които никога не са получавали имунотерапия (22%). Независимо от времето след предходна имунотерапия, 87% от повишенията се подобряват или отзвучават при прекъсване на лечението с LUMYKRAS и лечение с кортикостероиди. Повишените чернодробни ензими водят до прекратяване на лечението при съответно 10%, 2% и 0% от пациентите с предходна имунотерапия в рамките на ≤ 3 месеца, с предходна имунотерапия в рамките на > 3 месеца и без предходна имунотерапия. При 740 пациенти със солидни тумори с KRAS G12C мутация, получаващи 960 mg перорално веднъж дневно, 26% развиват хепатотоксичност, а при 13% хепатотоксичността води до прекъсване на приема и/или намаляване на дозата. Като цяло 41% от пациентите с хепатотоксичност получават съпътстващо кортикостероиди. Случаите на повишаване на чернодробните ензими може да са асимптоматични. Пациентите трябва да бъдат проследявани по отношение на чернодробната функция (ALT, AST, алкална фосфатаза и общ билирубин) преди започване на LUMYKRAS, на всеки 3 седмици през първите 3 месеца от лечението, а след това веднъж месечно или както е клинично показано, като изследванията трябва да са по-чести при пациенти със скорошна имунотерапия и при пациенти със сериозни събития на хепатотоксичност. Въз основа на тежестта на лабораторните отклонения лечението с LUMYKRAS трябва да бъде прекратено до възстановяване до ≤ 3 × ULN или до ≤ 3 × стойностите на изходното ниво (ако те са извън референтните) и се обмисля лечение с кортикостероиди, и дозата LUMYKRAS или трябва да бъде променена, или лечението окончателно прекратено (вж. точка 4.2).
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит
LUMYKRAS може да причини ИББ/пневмонит, които може да са летални. ИББ/пневмонит се развива при пациенти, лекувани с LUMYKRAS, с предходна експозиция на имунотерапия или лъчетерапия (вж. точка 4.8). Скорошна (≤ 3 месеца) имунотерапия преди започване на LUMYKRAS може да се счита за рисков фактор за ИББ/пневмонит. Пациентите трябва да се проследяват за нови или влошаващи се белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит (напр. диспнея, кашлица, треска). LUMYKRAS трябва да се спре незабавно при пациенти със съмнение за ИББ/пневмонит и окончателно да се прекрати, ако не бъдат идентифицирани други причини за ИББ/пневмонит (вж. точка 4.2).
Употреба при популацията с чернодробно увреждане
Липсват данни за клиничната безопасност и ефикасност на многократни дози LUMYKRAS, когато се прилага при пациенти с умерена и тежка (Child-Pugh B и C) степен на чернодробно увреждане. Не може да бъде дадена препоръка относно дозата.
Непоносимост към лактоза
LUMYKRAS съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
In vitro проучвания сочат, че соторазиб се метаболизира чрез цитохром P450 (CYP) 2C8, CYP3A4, CYP3A5 и е субстрат на P-гликопротеина (P-gp). Соторазиб е индуктор на CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Соторазиб е in vitro инхибитор на CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A. In vitro проучвания сочат, че соторазиб е инхибитор на човешкия транспортер на органични аниони (OAT)1/3, OATP1B1, протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) и P-gp.
Ефекти на други лекарствени продукти върху соторазиб
Средства, намаляващи стомашната киселинност
Едновременното приложение на соторазиб с ИПП (омепразол) или антагониста на H2 рецепторите (фамотидин) води до понижаване на концентрациите на соторазиб.
След хранене (храна със стандартно количество калории и умерено съдържание на мазнини) едновременното приложение на многократни дози омепразол и единична доза соторазиб
960 mg понижава Cmax на соторазиб с 65% и площта под кривата (AUC) с 57%. Едновременното приложение на единична доза фамотидин, приложен 10 часа преди и 2 часа след единична доза соторазиб 960 mg, понижава Cmax на соторазиб с 35% и AUC с 38%.
На гладно едновременното приложение на многократни дози омепразол и единична доза соторазиб 960 mg, понижава Cmax на соторазиб с 57% и AUC с 42%. На гладно едновременното приложение на многократни дози омепразол и единична доза соторазиб 960 mg и 240 ml кисела напитка (недиетична кола) понижава Cmax на соторазиб с 32% и AUC с 23%. Клиничната значимост на намаляването на експозицията на соторазиб при едновременното приложение с омепразол и кола не е ясно и ефикасността може да е намалена.
Ако едновременното приложение на LUMYKRAS и средства, намаляващи стомашната киселинност (като ИПП или антагонист на H2 рецепторите), е необходимо, LUMYKRAS трябва да се приема с кисела напитка (като кола). Алтернативно LUMYKRAS трябва да се приема
4 часа преди или 10 часа след приложението на антиацид.
Инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на многократни дози итраконазол (силен инхибитор на CYP3A4 и P-gp) не повишава експозициите на соторазиб до клинично значима степен. Не се препоръчва корекция на дозата LUMYKRAS при едновременно приложение с инхибитори на CYP3A4.
Силни индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение на соторазиб с многократни дози силен индуктор на CYP3A4 (рифампицин), понижава Cmax на соторазиб с 35% и AUC с 51%. Едновременното приложение на силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, карбамазепин, ензалутамид, митотан, фенитоин и жълт кантарион) с LUMYKRAS не се препоръчва, тъй като може да понижат експозицията на соторазиб.
Ефект на соторазиб върху други лекарствени продукти
CYP3A4 субстрати
Соторазиб е умерен индуктор на CYP3A4. Едновременното приложение на соторазиб със CYP3A4 субстрати води до намаляване на техните плазмени концентрации, което може да намали ефикасността на тези субстрати.
Едновременното приложение на соторазиб с мидазолам (чувствителен CYP3A4 субстрат) понижава Cmax на мидазолам с 48% и AUC с 53%.
Избягвайте едновременно приложение на LUMYKRAS с CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс, включително, но не само, алфентанил, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, хормонални контрацептиви, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, амлодипин и манидипин. Ако едновременното приложение не може да се избегне, коригирайте дозата на CYP3A4 субстрата в съответствие с актуалната кратка характеристика на продукта.
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 субстрати
In vitro данните сочат, че соторазиб може да има потенциал да индуцира CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; клиничната значимост на тези данни е неизвестна. Когато соторазиб се прилага едновременно с лекарствени продукти, които се метаболизират чрез тези ензими, се препоръчва подходящо наблюдение.
CYP2D6 субстрати
In vitro данните сочат, че соторазиб може да има потенциал да инхибира CYP2D6; клиничната значимост на тези данни е неизвестна. Когато LUMYKRAS се прилага едновременно със CYP2D6 субстрати (напр. флекаинид, пропафенон, метопролол), се препоръчва подходящо наблюдение.
BCRP субстрати
LUMYKRAS е слаб инхибитор на BCRP. Едновременното приложение на LUMYKRAS с BCRP субстрат води до повишаване на плазмената концентрация на BCRP субстрата, което може да усили ефекта на субстрата.
Едновременното приложение на LUMYKRAS с розувастатин (BCRP субстрат) повишава Cmax на розувастатин със 70% и AUC с 34%.
Когато LUMYKRAS се прилага едновременно с BCRP субстрат, включително, но не само лапатиниб, метотрексат, митоксантрон, розувастатин и топотекан, проследявайте за нежелани реакции при BCRP субстрата и понижете дозата на BCRP субстрата в съответствие с неговата текуща кратка характеристика на продукта.
Ефект на соторазиб върху P-gp субстрати
Едновременното приложение на соторазиб с дигоксин (P-гликопротеин [P-gp] субстрат) повишава Cmax на дигоксин 1,9 пъти и AUCinf 1,2 пъти, в сравнение с дигоксин, приложен самостоятелно. Не се препоръчва едновременното приложение на LUMYKRAS с P-gp субстрати с тесен терапевтичен индекс. Ако едновременното приложение не може да се избегне, коригирайте дозата P-gp субстрат в съответствие с актуалната кратка характеристика на продукта.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват бременност, докато приемат LUMYKRAS. Пациентките с детероден потенциал, които получават LUMYKRAS, трябва да използват високоефективни контрацептивни методи по време на лечението и най-малко 7 дни след последната доза LUMYKRAS. LUMYKRAS може да понижи ефективността на хормоналните контрацептиви и поради това жените, които използват хормонални контрацептиви, трябва да добавят бариерен метод.
Бременност
Липсват данни от употребата на соторазиб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). LUMYKRAS не се препоръчва по време на
бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалните опасности за фетуса, ако LUMYKRAS се използва по време на бременност или пациентката забременее, докато приема LUMYKRAS.
Кърмене
Не е известно дали соторазиб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. LUMYKRAS не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта на соторазиб върху фертилитета.
Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), описани в таблица 3, са наблюдавани при експозицията на соторазиб 960 mg веднъж дневно като монотерапия при 740 пациенти със солидни тумори с KRAS G12C мутация в рамките на множество клинични проучвания, включително CodeBreaK 200, CodeBreaK 100 фаза 2 част A и CodeBreaK 100 фаза 2 част B (подпроучване за сравняване на дозата) и три проучвания фаза 1.
Най-честите нежелани реакции при пациенти, лекувани с LUMYKRAS 960 mg веднъж дневно, са диария (36,6%), гадене (24,7%), умора (19,1%), повръщане (16,1%), артралгия (15,3%) и понижен апетит (15,1%). Най-честите тежки (степен ≥ 3) нежелани реакции са диария (6,9%), повишена ALT (5,9%) и повишена AST (4,6%). Най-честите нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване на лечението, са повишена ALT (1,5%) и повишена AST (1,1%) и DILI (1%). Най-честите нежелани реакции, водещи до промяна на дозата, са диария (11,4%), повишена ALT (5,9%), повишена AST (5,7%), гадене (3,8%), повишена алкална фосфатаза в кръвта (2,4%) и повръщане (2%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени в клиничните проучвания на LUMYKRAS, са представени в таблица 3 по-долу. Категориите по честота са дефинирани като много чести (≥ 1/10); чести
(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по системо-органен клас нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Безопасността на LUMYKRAS е оценена при 740 пациенти със солидни тумори с KRAS G12C мутация, които получават 960 mg перорално веднъж дневно като монотерапия. Медианата на продължителност на експозицията на LUMYKRAS е 4,2 месеца (граници: 0 до 41).
Таблица 3: Нежелани реакции
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести (≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до < 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до < 1/100) |
| Нарушения на кръвтаи лимфната система | Анемия |
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести (≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до < 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до < 1/100) |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица Диспнея | ИББ/пневмонит | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария Гадене Повръщане ЗапекКоремна болкаa | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Лекарствено индуцираночернодробно увреждане | Хепатит | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Бъбречно увреждане Бъбречна недостатъчност Хронично бъбречно заболяванеОстро бъбречно увреждане | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Артралгия Болка в гърба | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Умора | Треска | |
| Изследвания | Повишена аспартат аминотрансфераза Повишена аланин аминотрансфераза | Повишена алкална фосфатаза в кръвта Повишен билирубин в кръвтаПовишена гама-глутамилтрансфераза | |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Понижен апетит | Хипокалиемия |
a Коремна болка включва коремна болка, болка в горната част на корема, болка в долната част на корема
Описание на избрани нежелани реакции
Повишени чернодробни ензими
В клинични проучвания са наблюдавани преходни повишения на серумните трансаминази (вж. точка 4.4). При 740 пациенти, които получават LUMYKRAS 960 mg веднъж дневно като монотерапия, повишения на ALT се наблюдават при 12,8% от пациентите и повишения на AST при 13,1% от пациентите, като медианата на времето до появата е съответно 6 седмици (диапазон: 1 до 103) и 6 седмици (диапазон: 0 до 42). Повишенията на ALT водят до прекъсване на приема и/или намаляване на дозата при 5,9% от пациентите, а повишенията на AST водят до прекъсване на приема и/или намаляване на дозата при 5,7% от пациентите. Повишен билирубин се наблюдава при 3,2% от пациентите и води до прекъсване на приема и/или намаляване на дозата при 0,9% от пациентите.
ИББ/пневмонит
В клинични проучвания при 740 пациенти, които получават LUMYKRAS 960 mg веднъж дневно като монотерапия, ИББ/пневмонит се развива при 1,9% от пациентите, като
ИББ/пневмонит степен 3 или 4 се наблюдава при 0,8% от пациентите. Наблюдаван е случай на летална ИББ при пациент с метастатичен НДКРБД стадий IVB, лекуван с LUMYKRAS в клинично изпитване. Пациентът развива инфекция на долните дихателни пътища с летален изход въпреки лечението със стероиди и антибиотици. Леталната ИББ се е развила в условията на масивна прогресия на заболяването. Медианата на времето до първата поява на ИББ/пневмонит е 10,6 седмици (диапазон: 2 до 43,3 седмици). LUMYKRAS е прекратен поради ИББ/пневмонит при 0,9% от пациентите (вж. точки 4.2 и 4.4).
Старческа възраст
В клинични проучвания като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността между пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) и по-млади пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - LUMYKRAS 120 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, ATC код: L01XX73 Механизъм на действие
Соторазиб е селективен инхибитор на KRAS G12C (хомолог на вирусния онкоген на саркома на Kirsten при плъхове), който се свързва ковалентно и необратимо с уникалния цистеин на
KRAS G12C. Инактивирането на KRAS G12C от соторазиб блокира сигнализирането и преживяемостта на туморните клетки, инхибира клетъчния растеж и допринася селективно за апоптоза при тумори с KRAS G12C, онкогенен драйвър на туморогенезата.
Клинична ефикасност и безопасност
LUMYKRAS за лечението на пациенти с лекуван преди това НДКРБД с KRAS G12C мутация
CodeBreaK 100 фаза 2 част A
Ефикасността на LUMYKRAS е проучена в открито, многоцентрово изпитване с едно рамо (CodeBreaK 100 фаза 2 част A), включващо пациенти с локално авансирал или метастатичен НДКРБД с KRAS G12C мутация, с прогресия на заболяването след получаване на предходна терапия. Основните критерии за участие в изпитването включват прогресия при лечение с инхибитор на контролни точки и/или базирана на платина химиотерапия и след таргетна терапия, ако са идентифицирани действащи мутации в онкогенен драйвър, функционално състояние съгласно Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 или 1, както и най-малко една измерима лезия съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1). Изисква се всички пациенти да имат НДКРБД с KRAS G12C мутация, проспективно идентифициран в туморни проби с използване на валидиран тест (Qiagen
therascreen® KRAS RGQ PCR набор), направен в централна лаборатория. Пациентите с бъбречно увреждане, чернодробно увреждане и активни мозъчни метастази са изключени.
Общо 126 пациенти са включени и лекувани с LUMYKRAS 960 mg веднъж дневно като монотерапия до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност; 124 пациенти са с най-малко една измерима лезия на изходно ниво според оцененото чрез заслепен, независим, централизиран преглед (Blinded Independent Central Review, BICR) съгласно RECIST v1.1 и са включени в анализа на резултатите за ефикасност, свързани с отговора. Медианата на продължителността на лечението е 5,5 години (диапазон: 0 до 15), като 48% от пациентите са лекувани ≥ 6 месеца и 33% от пациентите са лекувани ≥ 9 месеца.
Основният измерител на резултата за ефикасност е честота на обективен отговор (ORR), дефиниран като дялът на пациентите, които постигат пълен отговор (CR) или частичен отговор (PR) според оцененото чрез BICR съгласно RECIST v1.1. Допълнителните измерители на резултата за ефикасност включват продължителност на отговора (DOR), честота на контрол на заболяването (DCR), дефинирана като дялът на пациентите, които постигат CR, PR и стабилно заболяване, време до отговор (TTR), преживяемост без прогресия (PFS) и обща преживяемост (OS).
Изходните демографски и болестни характеристики на популацията по проучването са: медиана на възрастта 64 години (диапазон: 37 до 80); 50% жени; 82% от бялата раса, 15% от
азиатски произход, 2% чернокожи; 70% ECOG PS 1; 96% със заболяване стадий IV; 99% с несквамозна хистология; 81% бивши пушачи, 12% настоящи пушачи, 5% никога не са били пушачи.
Всички пациенти са получили най-малко 1 предходна линия на системна терапия за метастатичен НДКРБД; 43% са получили само 1 предходна линия на терапия, 35% са получили 2 предходни линии на терапия, 22% са получили 3 предходни линии на терапия, 91% са получили предходна анти-PD-1/PD-L1 имунотерапия, 90% са получили предходна химиотерапия, базирана на платина, 81% са получили както химиотерапия, базирана на платина, така и анти-PD-1/PD-L1. Местата на известни екстраторакални метастази включват 48% кости, 21% мозък и 21% черен дроб.
Резултатите за ефикасността са обобщени в таблица 4.
Таблица 4: Резултати за ефикасност в CodeBreaK 100 при пациентите с НДКРБД с
KRAS G12C мутация (CodeBreaK 100 фаза 2 част A)
| Параметри за ефикасност | LUMYKRAS N = 124 |
| ORR, % (95% CI)a, в | 37,1 (28,6, 46,2) |
| Пълен отговор (CR), % | 2,4 |
| Частичен отговор (PR), % | 34,7 |
| DORa,г | |
| Брой на пациентите с отговор | 46 |
| Медианаб, месеци (диапазон) | 11,1 (6,9, 15,0) |
| Цензурирано, % | 39,0 |
| Пациенти с продължителност≥ 6 месеца, % | 63,0 |
CI = доверителен интервал; DOR = продължителност на отговора; ORR = честота на обективен отговор
a Свързан с отговора резултат за ефикасност
б Оценено с използване на метода на Kaplan-Meier
в Въз основа на заключване на данните на 01 декември 2020 г.
г Въз основа на заключване на данните на 20 юни 2021 г.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с LUMYKRAS във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на НДКРБД (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разрешение за употреба под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
Бионаличността на соторазиб не е изследвана при хора. След перорално приложение на единична доза соторазиб се абсорбира с медиана на времето до постигане на пикова концентрация от 1 – 2 часа.
В подпроучване за сравнение на дозата (CodeBreak 100 фаза 2 част B) при пациенти, получаващи соторазиб 240 mg или 960 mg веднъж дневно, след приложение на 240 mg в продължение на 8 дни Cmax и AUC0 – 24 часа са 22% по-ниски от тези при приложение на 960 mg.
Ефект на храната
След приложение на соторазиб с храна с високо съдържание на мазнини и калории няма ефект върху Cmax, а AUC се повишава с 38% в сравнение с приложението на гладно. Соторазиб може да се прилага със или без храна.
Разпределение
Геометричният среден привиден обем на разпределение след 960 mg соторазиб перорално веднъж дневно за 8 последователни дни е 211 l (определено с използване на некомпартиментен анализ). In vivo свързването с плазмени протеини на соторазиб е 97,6%, като соторазиб се свързва преференциално с алфа-1-киселия гликопротеин in vitro.
Биотрансформация
Основните метаболитни пътища на соторазиб са неензимно конюгиране и оксидативен метаболизъм. In vitro данните сочат, че соторазиб се метаболизира чрез цитохром P4502C8, CYP3A4 и CYP3A5, и е субстрат на P-гликопротеина (P-gp). След перорално приложение на единична доза радиоактивен соторазиб 720 mg, цистеинов адукт (образуван чрез хидролиза на глутатионов адукт) и оксидативен метаболит, получен при CYP3A-медиирано разцепване на частта пиперазин акриламид, са основните циркулиращи метаболити. Никой от тези метаболити не е фармакологично активен.
Елиминиране
Геометричният среден привиден клирънс след 960 mg соторазиб перорално веднъж дневно за
8 последователни дни е 26,2 l/час (определено с използване на некомпартиментен анализ). Средният полуживот е 5 часа. Стационарно състояние се достига в рамките на 22 дни и остава стабилно. Соторазиб се елиминира главно във фецеса, като приблизително 74% от дозата се възстановява във фецеса, а 6% (1% непроменено вещество) – в урината.
Линейност/нелинейност
Соторазиб проявява нелинейна фармакокинетика при редица проучени единични и многократни перорални дози в диапазона от 180 до 960 mg веднъж дневно, като Cmax и AUC0-24 часа, са по-малко от пропорционални на дозата. Средните стойности на Cmax и AUC0 – 24 часа след многократни дози са сходни при всички схеми на приложение от 180 mg
перорално веднъж дневно до 960 mg перорално веднъж дневно. Експозицията на соторазиб намалява с течение на времето след схема на приложение 960 mg перорално веднъж дневно до достигане на стационарно състояние. Плазмените концентрации в стационарно състояние се постигат за приблизително 3 седмици в клиничните проучвания фаза 1 и фаза 2 при всички дози соторазиб.
Фармакокинетика при специални популации
Първоначалните резултати от популационен ФК анализ не предполагат клинично значими разлики във фармакокинетиката на соторазиб на базата на възраст, пол, раса или етническа принадлежност, телесно тегло, линия на терапия, ECOG PS, серумен албумин, лека степен на бъбречно увреждане (CrCL ≥ 60 ml/min) или лека степен на чернодробно увреждане (AST или ALT < 2,5 × ULN или общ билирубин < 1,5 × ULN). Ефектът на умерена до тежка степен на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на соторазиб не е проучван.
Чернодробно увреждане
В сравнение с участници с нормална чернодробна функция след приложение на 960 mg LUMYKRAS средната системна експозиция AUCinf на соторазиб е понижена с 25,4% при участници с умерена (Child-Pugh B) степен на увреждане и е повишена с 3,6% при участници с тежка (Child-Pugh C) степен на чернодробно увреждане. AUCinf на несвързания соторазиб е повишена с 1,8 пъти при участници с умерена степен на чернодробно увреждане и с 6 пъти при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Фармацевтични данни - LUMYKRAS 120 mg
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална (E460(i)) Лактоза монохидрат
Кроскармелоза натрий (E468) Магнезиев стеарат (E470b)
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол 4000 (E1521)
Талк (E553b)
Железен оксид, жълт (E172)
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се диспергира с други течности, различни от посочените в точка 4.2. Кисели напитки (напр. плодови сокове) също трябва да бъдат изключени.
LUMYKRAS 120 mg филмирани таблетки
Блистери от PVC/PE/PVDC, запечатани с алуминиево фолио, съдържащи 8 филмирани таблетки. Опаковки по 240 филмирани таблетки (1 картонена опаковка по 30 блистера) и групова опаковка по 720 (3 × 240) филмирани таблетки.
Бутилка от HDPE със защитена от деца капачка от полипропилен, индукционно запечатвана с алуминиево фолио, съдържаща 120 филмирани таблетки. Опаковка по 240 филмирани таблетки (1 картонена опаковка с 2 бутилки).
LUMYKRAS 240 mg филмирани таблетки
Перфорирани блистери с единични дози от PVC/PCTFE, запечатани с алуминиево фолио, съдържащи 8 филмирани таблетки. Опаковка по 120 филмирани таблетки (1 картонена опаковка с 15 блистера).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация