Komboglyze 2.5 mg + 1000 mg - Film-coated tablet

Перорални лекарства, понижаващи нивото на глюкозата в кръвта в комбинации Лекарства понижаващи кръвната глюкоза, с изключение на инсулини

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Komboglyze 2.5 mg + 1000 mg - Film-coated tablet

Лекарствена форма

Film-coated tablet

Притежател на разрешението за употреба

AstraZeneca AB

Последно обновяване на КХП

23.05.2025 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Komboglyze 2.5 mg / 1000 mg

Показания

Komboglyze е показан при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 като допълнение към диетата и физическата активност, за подобряване на контрола на кръвната захар:

при пациенти с неадекватен контрол с максимално поносимата доза на метформин като монотерапия
в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет, включително инсулин, при пациенти, недостатъчно контролирани с метформин и тези лекарствени продукти (вж. точка 4.4, 4.5 и 5.1 за наличните данни за различните комбинации)
при пациенти, които вече са лекувани с комбинация със саксаглиптин и метформин като отделни таблетки.

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни с нормална бъбречна функция (GFR ≥ 90 ml/мин)

При пациенти с неадекватен контрол на кръвната захар при монотерапия с метформин в максимално поносимата доза

Пациентите, при които само с метформин не се постига адекватен контрол на кръвната захар, трябва да получават този лекарствен продукт в доза, еквивалентна на обща дневна доза саксаглиптин 5 mg, приеман два пъти дневно по 2,5 mg, плюс метформин в дозата, която вече приемат.

При пациенти, преминаващи от лечение със саксаглиптин и метформин като отделни таблетки

Пациентите, преминаващи от лечение със саксаглиптин и метформин като отделни таблетки, трябва да продължат приема на саксаглиптин и метформин в дозата, които са приемали преди това.

При пациенти с неадекватен контрол на фона на двойна комбинирана терапия с инсулин и метформин или при пациенти с добър контрол на фона на тройна комбинирана терапия с инсулин, метформин и саксаглиптин като отделни таблетки.

Дозата на този лекарствен продукт трябва да осигурява 2,5 mg саксаглиптин два пъти дневно (обща дневна доза 5 mg) и метформин в доза, която да е сходна с приеманата преди това доза. Когато този лекарствен продукт се използва в комбинация с инсулин, може да е необходимо използването на по-ниска доза инсулин с цел намаляване на риска за развитие на хипогликемия (вж. точка 4.4).

При пациенти с неадекватен контрол на фона на двойна комбинирана терапия със

сулфанилуреен препарат и метформин, или при пациенти, преминаващи на лечение след като са били на тройна комбинирана терапия със саксаглиптин, метформин и сулфанилуреен препарат, приемани като отделни таблетки.

Дозировката на този лекарствен продукт трябва да осигури приема на саксаглиптин 2,5 mg два пъти дневно (обща дневна доза 5 mg), както и доза метформин, сходна с използваната преди това. Когато този лекарствен продукт се използва в комбинация със сулфанилуреен препарат, може да е необходимо от сулфанилурейният препарат да се приема по-ниска доза, за да се намали рискът за развитие на хипогликемия (вж. точка 4.4).

При пациенти с неадекватен контрол на фона на двойна комбинирана терапия с дапаглифлозин и метформин, или при пациенти, преминаващи от лечение с тройна

комбинирана терапия със саксаглиптин, метформин и дапаглифлозин, приемани като отделни таблетки

Специални популации Бъбречнo увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (GFR 60- 89 ml/мин).

Преди започване на лечение с продукти, съдържащи метформин, трябва да се направи оценка на GFR стойностите, а след това - поне веднъж годишно. При пациенти с повишен риск от по- нататъшно прогресиране на бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст трябва по- често да се прави оценка на бъбречната функция, например на всеки 3-6 месеца.

За предпочитане е максималната дневна доза метформин да бъде разделена на 2-3 дневни дози. Фактори, които могат да увеличат риска от лактатна ацидоза (вж. точка 4.4), трябва да бъдат преразгледани, преди да се обмисли започването на лечение с метформин при пациенти с

GFR < 60 ml/мин.

Ако не е достъпна дозова форма на Komboglyze с адекватно количество на активното вещество, вместо комбинация с фиксирани дози трябва да се използват отделните монокомпоненти.

Таблица 1 Дозировка при пациенти с бъбречно увреждане

GFR ml/мин	метформин	саксаглиптин
60-89	Максималната дневна доза е 3 000 mg.Може да се обмисли понижаване на дозата във връзка с намаляването на бъбречната функция.	Максималната обща дневна доза е 5 mg.
45-59	Максималната дневна доза е 2 000 mg.Началната доза е най-много половината от максималната доза.	Максималната обща дневна доза е 5 mg.
30-44	Максималната дневна доза е 1 000 mg.Началната доза е най-много половината от максималната доза.	Максималната обща дневна доза е 2,5 mg.
< 30	Метформин е противопоказан.	Максималната обща дневна доза е 2,5 mg.

Чернодробно увреждане

Този лекарствен продукт не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж точка 4.3 и 4.5).

Старческа възраст (≥ 65 години)

Понеже метформин и саксаглиптин се екскретира чрез бъбреците, при пациенти в старческа възраст този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание. Необходим е контрол на бъбречната функция, за да се предотврати развитието на свързана с приема на метформин лактатна ацидоза, особено при пациенти в старческа възраст (вж.

точка 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт при деца и юноши, от раждането до възраст < 18 години, все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Komboglyze трябва да се приема два пъти дневно по време на хранене, за да се редуцират нежелани реакции от страна на стомашно-чревния тракт,свързани с приема на метформин.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или анамнеза за сериозна реакция на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем към някой от инхибиторите на дипептил пептидаза 4 (DPP4) (вж. точки 4.4 и 4.8).
Всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза).
Диабетна прекома.
Тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/мин) (вж. точка 4.2, 4.4 и 5.2).
Остри състояния с потенциал да повлияят върху бъбречната функция като:
- дехидратация,
- тежки инфекции,
- шок.
Остри и хронични заболявания, които могат да предизвикат тъканна хипоксия, като:
- сърдечна или дихателна недостатъчност,
- пресен инфаркт на миокарда,
- шок.
Чернодробно увреждане (вж. точка 4.2 и 4.5).
Остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм (вж. точка 4.5).
Кърмене (вж. точка 4.6).

Предупреждения

Общи

Komboglyze не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.

Остър панкреатит

Употребата на DPP-4 инхибитори е свързана с риск от развитие на остър панкреатит. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на остър панкреатит: персистираща силна коремна болка. Ако има съмнения за панкреатит, употребата на този лекарствен продукт трябва да се преустанови, ако се потвърди остър панкреатит, употребата на този лекарствен продукт не трябва да се възобновява. Необходимо е повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит.

В хода на постмаркетинговия опит със саксаглиптин са били съобщавани спонтанни нежелани реакции на остър панкреатит.

Лактатна ацидоза

Лактатната ацидоза, много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често настъпва при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис. Натрупването на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза.

В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, треска или намален прием на течности), трябва временно да се спре приема на Komboglyze и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист.

Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като антихипертензивни средства, диуретици и НСПВС) трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатна ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и едновременната употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза (вж. точка 4.3 и 4.5).

Пациентите и/или болногледачите трябва да бъдат информирани за риска от лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза се характеризира с ацидотична диспнея, коремна болка, мускулни крампи, астения и хипотермия, последвани от кома. В случай на съмнение за симптоми пациентът трябва да спре приема на Komboglyze и незабавно да потърси лекарска помощ. Диагностичните лабораторни находки включват понижено кръвно pH (< 7,35), повишена плазмена концентрация на лактат над 5 mmol/l и повишена анионна разлика и съотношение лактат/пируват.

Пациенти с установени или подозирани митохондриални заболявания

При пациенти с установени митохондриални заболявания, като синдром на митохондриална енцефалопатия с лактатна ацидоза и инсултоподобни епизоди (Mitochondrial Encephalopathy

with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) и наследствен диабет и глухота по майчина линия (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), метформин не се препоръчва поради риска от обостряне на лактатна ацидоза и неврологични усложнения, които може да доведат до влошаване на заболяването.

В случай на признаци и симптоми, показателни за MELAS синдром или MIDD, след приема на метформин, лечението с метформин трябва да се спре веднага и да се направи бърза диагностична оценка.

Бъбречна функция

Понеже метформин се екскретира чрез бъбрека, бъбречната функция трябва да се оценява:

преди започване на лечение и редовно след това (вж. точка 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2);
най-малко 2 до 4 пъти на година при бъбречна функция с нива на GFR близки до нивата при умерено бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст;
при пациенти с умерено бъбречно увреждане, които имат GFR ≥ 30 до < 45 ml/мин, при отсъствие на други заболявания, които могат да повишат риска от лактацидоза, дозата е 2,5 mg/1 000 mg или 2,5 mg/850 mg веднъж дневно. Не се препоръчва започване на лечение при тези пациенти. Лечението може да продължи при добре информирани пациенти, при строго наблюдение.
метформин е противопоказан при пациенти с GFR < 30 ml/мин и трябва да бъде временно спрян при наличие на състояния, които променят бъбречната функция (вж. точка 4.3).

Намалената бъбречна функция при пациенти в старческа възраст е честа и асимптоматична. Трябва специално да се внимава в случаите, в които бъбречната функция може да бъде увредена – например при започване на антихипертензивно или диуретично лечение, или при започване на лечение с НСПВС.

Операция

Komboglyze трябва да се спре по време на операция под обща, спинална или епидурална анестезия. Лечението може да бъде възобновено не по-рано от 48 часа след операцията или възобновяването на храненето през уста, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна.

Приложение на йодирани контрастни вещества

Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до контраст- индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Komboglyze трябва да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие, че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж. точка 4.2 и 4.5).

Нарушения на кожата

От неклинични токсикологични проучвания на саксаглиптин при маймуни има съобщения за развитие на улцерозни и некротични кожни лезии на крайниците (вж. точка 5.3). В клиничните проучвания не се установява повишена честота на развитие на кожни лезии. При класа на инхибиторите на DPP-4 има описани постмаркетингови съобщения за кожни обриви. Обриви също така са отбелязани като нежелана лекарствена реакция (НЛР) на саксаглиптин (вж.

точка 4.8). Поради това, се препоръчва контролиране на нарушенията от страна на кожата - були, улцерации или обривни единици като част от рутинните грижи за пациентите с диабет.

Булозен пемфигоид

Съобщава се за постмаркетингови случаи на булозен пемфигоид, изискващи хоспитализация, при употребата на инхибитори на DPP4, включително саксаглиптин. В съобщените случаи, пациентите обикновено се повлияват от локално или системно имуносупресивно лечение и преустановяване на приема на инхибитора на DPP4. Ако при пациента се появят мехури или ерозии докато приема саксаглиптин и има подозрение за булозен пемфигоид, приемът на този

лекарствен продукт трябва да се преустанови и да се обмисли консултация с дерматолог за диагностициране и подходящо лечение (вж. точка 4.8).

Реакции на свръхчувствителност

Тъй като този лекарствен продукт съдържа саксаглиптин, той не трябва да се използва при пациенти, които са имали сериозна реакция на свръхчувствителност към инхибитор на дипептидил-пептидаза 4 (DPP4).

Съобщени са следните нежелани лекарствени реакции при употреба на саксаглиптин по време на постмаркетинговия опит, което включва спонтанни съобщения и съобщения от клинични проучвания: сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем. Ако се подозира сериозна реакция на свръхчувствителност към саксаглиптин, назначете прекратяване на приема на този лекарствен продукт, направете оценка на други потенциални причини за събитието, и назначете алтернативно лечение на диабета (вж. точка 4.3 и 4.8).

Промяна в клиничното състояние при пациенти с контролиран преди това захарен диабет тип 2 Тъй като този лекарствен продукт съдържа метформин, ако пациент с добре контролиран преди това с него захарен диабет тип 2, развие лабораторни отклонения или клинично изявено заболяване (особено при неясно и слабо дефинирано заболяване), същият трябва своевременно да се изследва за белези на кетоацидоза или лактацидоза. Оценката трябва да включва изследване на серумни електролити и кетони, кръвна захар и, при показания – pH на кръвта, нива на лактат, пируват и метформин. Ако се развие който и да е тип ацидоза, приемът на този лекарствен продукт трябва да се спре незабавно и да се предприемат съответните мерки за корекция на отклоненията.

Сърдечна недостатъчност

В клиничното изпитване SAVOR е наблюдавано малко повишение на честотата на хоспитализация, поради сърдечна недостатъчност при пациентите, лекувани със саксаглиптин, в сравнение с плацебо, въпреки че не е установена причинно-следствена връзка (вж. точка 5.1). Необходимо е повишено внимание, ако този лекарствен продукт се прилага при пациенти с известни рискови фактори за хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, такива като анамнеза за сърдечна недостатъчност или умерено до тежко бъбречно увреждане. Пациентите трябва да се информират за характерните симптоми на сърдечна недостатъчност и незабавно да съобщават при появата на такива симптоми.

Артралгия

В постмаркетингови съобщения за инхибитори на DPP4 се съобщава за ставна болка, която може да бъде силна (вж. точка 4.8). Пациентите са получили облекчение на симптомите след преустановяване на лекарствения продукт, а при някои симптомите са рецидивирали след подновяване на лечението със същия или друг инхибитор на DPP4. Началото на симптомите след започване на лекарствената терапия може да бъде бързо или те може да настъпят след по- продължителни периоди на лечение. Ако даден пациент получи силна ставна болка, продължаването на лекарствената терапия трябва да се оцени индивидуално.

Имунокомпрометирани пациенти

В клиничната програма за саксаглиптин не са правени проучвания при имунокомпрометирани пациенти, например такива след органна трансплантация или със синдрома на придобитата имунна недостатъчност. Поради това, ефикасността и профилът на безопасност на саксаглиптин при тези пациенти не са известни.

Употреба с мощни индуктори на CYP 3A4

Приемът на индуктори на CYP3A4 като карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин може да намали хипогликемизиращия ефект на саксаглиптин (вж. точка 4.5).

Употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия Известно е, че инсулинът и сулфанилурейните препарати предизвикват хипогликемия. Ето защо, може да е необходимо използването на по-ниска доза инсулин или сулфанилуреен препарат, когато се прилагат в комбинация с този лекарствен продукт, с цел намаляване на риска за развитие на хипогликемия.

Понижаване на нивото/дефицит на витамин B12

Метформин може да понижи серумните нива на витамин B12. Рискът от понижаване на нивото на B12 се увеличава с увеличаване на дозата метформин, с продължителността на лечението и/или при пациенти с рискови фактори, за които е известно, че причиняват недостиг на витамин B12. В случай на съмнение за недостиг на витамин B12 (като анемия или невропатия), серумните нива на витамин B12 трябва да се наблюдават. Може да се наложи периодично наблюдение на витамин B12 при пациенти с рискови фактори за недостиг на витамин B12.

Терапията с метформин трябва да продължи докато се понася добре, не е противопоказана и е осигурено подходящо коригиращо лечение за недостиг на витамин B12 в съответствие с настоящите клинични указания.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Многократното едновременно приложение на саксаглиптин (2,5 mg два пъти дневно) и метформин (1 000 mg два пъти дневно) не повлиява значимо фармакокинетиката нито на саксаглиптин, нито на метформин при пациенти със захарен диабет тип 2.

Не са провеждани официални проучвания за взаимодействия с Komboglyze. Представените по-долу данни отразяват наличната за отделните активни субстанции информация.

Саксаглиптин

Описаните по-долу клинични данни говорят, че рискът от развитие на за клинично значими взаимодействия при едновременен прием с други лекарства е нисък.

Саксаглиптин се метаболизира главно от цитохром P450 3A4/5 (CYP3A4/5). При проучвания in vitro саксаглиптин и главният му метаболит нито инхибират CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, нито индуцират CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. При проучвания, проведени при здрави доброволци, фармакокинетиката нито на саксаглиптин, нито на главния му метаболит се повлиява значимо от метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антиациди или фамотидин. Освен това, саксаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин,

симвастатин, активните компоненти на комбиниран перорален контрацептив (етанил естрадиол и норгестимат), дилтиазем и кетоконазол.

Едновременното приложение на саксаглиптин с умерения инхибитор на CYP3A4/5 дилтиазем повишава Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 63 % и 2,1 пъти като съответните стойности за активния метаболит се понижават със съответно 44 % и 34 %.

Едновременното приложение на саксаглиптин с мощния инхибитор на CYP3A4/5 кетоконазол повишава Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 62 % и 2,5 пъти, като съответните стойности за активния метаболит са понижени със съответно 95 % и 88 %.

Едновременното приложение на саксаглиптин с мощния индуктор на CYP3A4/5 рифампицин намалява Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 53 % и 76 %. Експозицията на активния метаболит и инхибирането на плазмената активност на DPP4 в дозовия интервал не са повлияни от рифампицин (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на саксаглиптин с индуктори на CYP3A4/5, различни от рифампицин (като карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не е проучвано и може да доведе до понижаване на плазмената концентрация на саксаглиптин и повишаване на

концентрацията на главния му метаболит. При едновременен прием на саксаглиптин и мощен индуктор на CYP3A4, гликемичният контрол трябва внимателно да се оценява.

Не са правени специални проучвания за влиянието на тютюнопушенето, диетата, приема на билкови препарати и на алкохол върху фармакокинетиката на саксаглиптин.

Метформин

Не се препоръчва съпътстваща употреба

Катионни вещества, които се елиминират през бъбреците чрез тубулна секреция (напр. циметидин) могат да взаимодействат с метформин чрез конкуриране за общи бъбречни тубулни транспортни системи. Проучване, проведено при седем здрави доброволци, показва че приемът на циметидин 400 mg два пъти дневно повишава системната експозиция на метформин (AUC) с 50 % и Cmax – с 81 %. Ето защо, при едновременно приложение с катионни лекарствени продукти, които се елиминират през бъбреците чрез тубулна секреция, трябва да се обмисли стриктно проследяване на гликемичния контрол, корекция на дозата в рамките на препоръчителната дозировка и промени при лечението на диабета.

Алкохол

Алкохолната интоксикация се свързва с повишен риск от лактатна ацидоза, особено в случаи на гладуване, недохранване или чернодробна недостатъчност, в резултат на приема на метформин – активна съставка на този лекарствен продукт (вж. точка 4.4). Консумацията на алкохол и приемът на лекарствени продукти, съдържащи алкохол, трябва да се избягват.

Йодирани контрастни вещества

Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до контраст- индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактацидоза. Komboglyze трябва задължително да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж. точка 4.2 и 4.4).

Комбинации, изискващи предпазни мерки при употреба

Глюкокортикостероидите (прилагани системно или локално), бета2-миметиците и диуретиците повишават кръвната захар. Пациентите трябва да бъдат предупреждавани за това и кръвната им захар трябва да се изследва по-често, особено в началото на лечението с такива лекарствени продукти. Ако е необходимо, в хода на лечението с другия лекарствен продукт, както и след края на това лечение, дозата на антихипергликемичния лекарствен продукт трябва да бъде коригирана.

Някои лекарствени продукти могат да се отразят неблагоприятно на бъбречната функция, което може да увеличи риска от лактатна ацидоза, например НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа (СОХ) II, АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици, особено бримкови диуретици. При започването или употребата на такива продукти в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция.

Бременност

Употребата на Komboglyze или саксаглиптин не е проучвана при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при високи дози саксаглиптин самостоятелно или в комбинация с метформин (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ограничените данни показват, че употребата на метформин от бременни жени не е свързана с повишен риск за развитие на вродени малформации. Проучванията на метформин при животни не показват вредни ефекти, свързани с бременността, ембрионалното или феталното развитие, раждането или неонаталното развитие (вж. точка 5.3). Този лекарствен

продукт не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентката желае да забременее или ако настъпи бременност, лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекрати незабавно и да се премине към лечение с инсулин.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че саксаглиптин и/или метаболитите му, и метформин се екскретират в кърмата. Не е известно дали при хора саксаглиптин се екскретира в кърмата, но метформин се екскретира в малко количество. Ето защо, този лекарствен продукт не трябва да се използва при жени, които кърмят (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Ефектът на саксаглиптин върху фертилитета при хора не е проучван. Ефекти върху фертилитета са наблюдавани при мъжки и женски плъхове при приложение във високи дози, даващи явни белези на токсичност (вж. точка 5.3). За метформин проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Шофиране

Саксаглиптин или метформин имат пренебрежимо влияние върху способността за шофиране и работа с машини. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че от клиничните проучвания на саксаглиптин има съобщения за замайване. Освен това, пациентите трябва да бъдат предупреждавани за наличието на риск за развитие на хипогликемия при употреба на Komboglyze в комбинация с други антидиабетни лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия (напр. инсулин, сулфанилурейни препарати).

Нежелани реакции

Не са провеждани терапевтични клинични проучвания на Komboglyze таблетки, но е установено, че Komboglyze е биоеквивалентен на саксаглиптин и метформин, прилагани едновременно (вж. точка 5.2).

Саксаглиптин

Резюме на профила на безопасност

В шест двойнослепи, контролирани клинични проучвания за безопасност и ефикасност, проведени с цел оценка на контрола на кръвната захар със саксаглиптин, са рандомизирани 4 148 пациенти със захарен диабет тип 2, включително и 3 021 пациенти, лекувани със саксаглиптин. В рандомизирани, контролирани, двойнослепи клинични изпитвания (включително опита при разработването и след пускането на продукта на пазара) над

17 000 пациенти с диабет тип 2 са лекувани със саксаглиптин.

В сборен анализ на 1 681 пациенти с диабет тип 2, включително 882 пациенти, лекувани с 5 mg саксаглиптин, рандомизирани в пет двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания за безопасност и ефикасност, проведени за да се оценят ефектите на саксаглиптин върху гликемичния контрол, общата честота на нежеланите събития при пациентите, лекувани със саксаглиптин 5 mg, е сходна с тази при прием на плацебо. При пациентите, лекувани със саксаглиптин 5 mg, прекратяването на терапията заради нежелани събития се случва по-често, отколкото при пациентите, получавали плацебо (3,3 % срещу 1,8 %).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при ≥ 5 % от лекуваните със саксаглиптин 5 mg пациенти, и с по-висока честота, отколкото при получавалите плацебо пациенти, или съобщени при ≥ 2 % от лекуваните със саксаглиптин 5 mg пациенти, и с честота, по-висока с ≥ 1 % от честотата при получавалите плацебо пациенти, са представени в таблица 2.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и абсолютна честота. Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до 1/100),

редки (≥ 1/10 000 до 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции по системо-органен клас

Системо-органен клас

Нежелана реакция

Инфекции и инфестации Инфекции на горните дихателни пътища Инфекции на пикочните пътища

Честота на нежеланите реакции според терапевтичната схема

Саксаглиптин с метформин¹

Чести Чести

Гастроентерит Чести

Синузит Чести

Назофарингит Чести ²

Нарушения на нервната система

Главоболие Чести

Стомашно-чревни нарушения

Повръщане Чести

1Включва саксаглиптин, добавен към лечение с метформин, както и лечение със саксаглиптин и метформин, започнато комбинирано.

2Само при лечение, започнато комбинирано.

Постмаркетингов опит от клинични проучвания и спонтанни съобщения

Таблица 3 представя допълнителни нежелани реакции, които са съобщени в хода на посмаркетинговия опит със саксаглиптин. Честотите са определени според опита, придобит в клинични проучвания.

Таблица 3 Честота на допълнителни нежелани лекарствени реакции по системо- органна класификация

Системо-органен клас

Нежелана реакция Честота на нежеланите реакции1

Гастроинтестинални нарушения

Гадене Чести

Панкреатит

Запек

Нарушения на имунната система Реакции на свръхчувствителност² (вж. точка 4.3 и 4.4)

Анафилактични реакции, включително анафилактичен шок (вж. точка 4.3 и 4.4) Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Нечести

С неизвестна честота Нечести

Редки

Ангиоедем (вж. точка 4.3 и 4.4) Редки

Дерматит Нечести

Сърбеж Нечести

Обрив² Чести

Уртикария Нечести

Булозен пемфигоид С неизвестна честота

1 Оценката на честотите се базира на сборен анализ от клинични проучвания при монотерапия със саксаглиптин, саксаглиптин добавен към метформин и лечение със саксаглиптин и метформин, започнато като комбинирано, саксаглиптин добавен към сулфанилурейни производни, саксаглиптин добавен към тиазолидиндион.

2 Тези реакции са идентифицирани и по време на клиничните проучвания преди разрешаването за употреба, но не

отговарят на критериите за включване в таблица 2.

Резултати от клиничното изпитване SAVOR

Клиничното изпитване SAVOR включва 8 240 пациенти, лекувани със саксаглиптин 5 mg или 2,5 mg веднъж дневно, и 8 173 пациенти на плацебо. Общата честота на нежелани събития при пациентите, лекувани със саксаглиптин в това клинично изпитване, е подобна на тази на плацебо (съответно 72,5 % спрямо 72,2 % ).

Честотата на събития, отдавани на панкреатит, е 0,3 % както при лекуваните със саксаглиптин пациенти, така и при пациентите на плацебо в популацията intent-to-treat.

Честотата на реакциите на свръхчувствителност е 1,1 % както при лекуваните със саксаглиптин пациенти, така и при пациентите на плацебо.

Общата честота на съобщена хипогликемия (отбелязвана в ежедневницитена пациентите) е 17,1 % при лицата, лекувани със саксаглиптин, и 14,8 % при пациентите на плацебо. Процентът на лицата, съобщили събития на значителна хипогликемия по време на лечението (дефинирана като събитие, което изисква помощ от друг човек), е по-висок в групата със саксаглиптин, отколкото в групата с плацебо (съответно 2,1 % и 1,6 %). Повишеният риск от обща хипогликемия и значителна хипогликемия, наблюдаван в групата, лекувана със саксаглиптин, възниква предимно при лица, лекувани със СУ на изходно ниво, но не и при лица на монотерапия с инсулин или метформин на изходно ниво. Повишеният риск от обща и значителна хипогликемия е наблюдаван предимно при лица с A1C < 7 % на изходно ниво.

Намален брой лимфоцити се съобщава при 0,5 % от пациентите, лекувани със саксаглиптин, и при 0,4 % от пациентите на плацебо.

Хоспитализация поради сърдечна недостатъчност е наблюдавана по-често в групата със саксаглиптин (3,5 %), в сравнение с групата на плацебо (2,8 %), с номинална статистическа значимост в полза на плацебо [HR=1,27; 95 % CI 1,07; 1,51); P=0,007]. Вижте също точка 5.1.

Описание на избрани нежелани реакции

Нежеланите събития, за които изследователите са смятали, че най-малкото е възможно да са свързани с лекарството, и които са съобщени при поне двама лекувани със саксаглиптин 5 mg пациенти повече в сравнение с контролните пациенти, са описани по-долу според терапевтичната схема.

Като монотерапия: замайване (често) и отпадналост (често).

При добавяне на саксаглиптин към лечение с метформин: диспепсия (често) и миалгии (често).

В комбинация с метформин изходно: гастрит (често), артралгия* (нечесто), миалгия (нечесто) и еректилна дисфункция (нечесто).

При добавяне към метформин и сулфанилуреен препарат: замайване (често), отпадналост (често) и флатуленция (често).

* Артралгия се съобщава също и при постмаркетингово наблюдение (вж. точка 4.4).

Хипогликемия

Оценката на хипогликемията като нежелана реакция е въз основа на всички съобщения за развитие на хипогликемия; не е изисквано успоредно измерване на концентрацията на кръвна захар. Честотите на развитие на хипогликемия за саксаглиптин 5 mg и за плацебо като допълващо лечение към метформин са съответно 5,8 % и 5 %. Честотите на развитие на хипогликемия са 3,4 % при нелекувани преди това пациенти, получавали саксаглиптин 5 mg плюс метформин, и 4,0 % при пациенти само на метформин. Когато се използва като допълнение към лечението с инсулин (със или без метформин), общата честота на съобщенията за хипогликемия е 18,4 % за саксаглиптин 5 mg и 19,9 % за плацебо.

При добавяне към метформин плюс сулфанилуреен препарат, общата честота на съобщенията за развитие на хипогликемия е 10,1 % за саксаглиптин 5 mg и 6,3 % за плацебо.

Изследвания

В различните клинични проучвания честотата на нежеланите събития, свързани с лабораторните показатели, е сходна при пациентите, лекувани със саксаглиптин 5 mg, и пациентите, получавали плацебо. Установено е леко понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите. От изходен среден абсолютен брой на лимфоцитите приблизително

2 200 клетки/μl, плацебо-контролираният сборен анализ показва средно понижаване от приблизително 100 клетки/μl в сравнение с плацебо. Средният абсолютен лимфоцитен брой остава стабилен при ежедневен прием в продължение на 102 седмици. Понижаването на лимфоцитния брой не е свързано с клинично значими нежелани реакции. Клиничното значение на това понижаване на лимфоцитния брой в сравнение с плацебо не е ясно.

Метформин

Данни от клиничните проучвания и постмаркетингови данни

Таблица 4 представя нежеланите лекарствени реакции по системо-органен клас и според категориите по честота. Категориите по честота са определени въз основа на информацията от Кратката характеристика на продукта метформин в Европейския съюз.

Таблица 4 Честота на развитие на нежелани лекарствени реакции в клинични проучвания и през постмаркетинговия период

Системо-органен клас

Нежелана реакция

Нарушения на метаболизма и храненето

Честота

Понижаване/дефицит на Витамин B12 Чести

Лактацидоза Много рядко

Нарушения на нервната система

Метален вкус Често

Стомашно-чревни нарушения

Стомашно-чревни симптоми¹ Много често

Хепатобилиарни нарушения

Нарушения на чернодробната функция, хепатит Много рядко

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Уртикария, еритем, пруритус Много рядко

1 Стомашно-чревни симптоми като гадене, повръщане, диария, болки в корема и загуба на апетит се развиват най-често при започване на лечението и в повечето случаи отзвучават спонтанно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Липсват данни по отношение на предозиране с комбинация на фиксирана доза саксаглиптин/метформин.

Саксаглиптин

Данните показват, че приет през устата, саксаглиптин е с добра поносимост, без клинично значими ефекти върху QTc-интервала или сърдечната честота при перорални дози до 400 mg дневно в продължение на две седмици (80 пъти по-високи от препоръчаната доза). В случай на предозиране, следва да се започне съответно на клиничното състояние на пациента поддържащо лечение. Саксаглиптин и главният му метаболит могат да се отстраняват при хемодиализа (23 % от дозата за 4 часа).

Метформин

Масивното предозиране с метформин или наличието на рискови фактори могат да доведат до развитие на лактацидоза. Лактацидозата е спешно състояние и трябва да се лекува в болница. Най-ефикасният метод за отстраняване на лактата и метформина е хемодиализата.

Фармакологични свойства - Komboglyze 2.5 mg / 1000 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при захарен диабет, комбинации на перорални лекарства, понижаващи нивото на глюкозата в кръвта, ATC код: A10BD10.

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Komboglyze е комбинация от два антихипергликемични лекарствени продукта с допълващи се механизми на действие, подобряващ контрола на кръвната захар при пациенти със захарен диабет тип 2: саксаглиптин – инхибитор на дипептидил-пептидаза 4 (DPP-4), и метформин хидрохлорид – представител на класа на бигванидите.

Саксаглиптин

Саксаглиптин е високо активен (Ki: 1,3 nM), селективен, обратим, конкурентен инхибитор на дипептидил-пептидаза 4 (DPP-4). При пациенти със захарен диабет тип 2 приемът на саксаглиптин води до инхибиране на активността на DPP-4 за период от 24 часа. След перорално обременяване с глюкоза, този инхибитор на DPP-4 предизвиква 2- до 3-кратно повишаване на нивата на инкретините, включително и на глюкагоноподобния пептид 1 (GLP-1) и на глюкозозависимия инсулинотропен полипептид (GIP), понижаване на концентрацията на глюкагон и повишаване на глюкозозависимия бета-клетъчен отговор, което води до повишаване на концентрациите на инсулин и С-пептид. Повишената секреция на инсулин от панкреасните бета-клетки и понижената секреция на глюкагон от панкреасните алфа-клетки са свързани с по-ниски стойности на кръвната захар на гладно и понижени вариации в нивото на кръвната захар след перорално обременяване с глюкоза или след хранене. При пациенти със захарен диабет тип 2, саксаглиптин подобрява контрола на кръвната захар чрез понижаване на нивата й на гладно и след хранене.

Метформин

Метформин е бигванидин с антихипергликемичен ефект, който понижава както базалната, така и постпрандиалната концентрация на кръвната захар. Той не стимулира секрецията на инсулин и следователно не води до хипогликемия.

Метформин може да действа по три механизма:

чрез намаляване на чернодробната продукция на глюкоза чрез инхибиране на глюконеогенезата и гликогенолизата в мускулите;
чрез умерено повишаване на чувствителността към инсулин, с което се подобрява периферното захващане на глюкоза и оползотворяването й;
чрез забавяне на чревната резорбция на глюкоза.

Метформин стимулира вътреклетъчната синтеза на гликоген чрез въздействие върху гликоген синтазата. Метформин повишава транспортния капацитет на специфични типове мембранни глюкозни транспортери (GLUT-1 и GLUT-4).

При хора, независимo от въздействието върху нивото на кръвната захар, метформин има благоприятни ефекти върху липидния метаболизъм. Това е доказано с терапевтични дози в контролирани средносрочни и дългосрочни клинични проучвания: метформин намалява стойностите на общия холестерол, LDL-C и триглицеридите.

Клинична ефикасност и безопасност

В рандомизирани, контролирани, двойнослепи клинични изпитвания (включително опита при разработването и след пускането на продукта на пазара) над 17 000 пациенти с диабет тип 2 са лекувани със саксаглиптин.

Саксаглиптин в комбинация с метформин за гликемичен контрол

Едновременното приложение на саксаглиптин и метформин е проучвано при пациенти със захарен диабет тип 2 с неадекватен контрол на диабета при монотерапия с метформин, както и при нелекувани медикаментозно пациенти със захарен диабет тип 2 с неадекватен контрол на диабета само с диета и физическа активност. Лечението със саксаглиптин 5 mg еднократно дневно води до клинично и статистически значимо подобрение в концентрацията на хемоглобин A1c (HbA1c), концентрацията на кръвната захар на гладно (fasting plasma glucose, FPG) и постпрандиално (postprandial plasma glucose, PPG), в сравнение с плацебо в комбинация с метформин (като изходно комбинирано лечение или като допълнение към лечението).

Намаляване на концентрацията на A1с се установява във всички подгрупи по пол, възраст, расова принадлежност и изходен BMI. Понижаването на телесното тегло в терапевтичната група на саксаглиптин в комбинация с метформин е сходно с това в групите на монотерапия с метформин. Лечението със саксаглиптин плюс метформин не се различава значимо от монотерапията с метформин по отношение на промяна в изходната стойност на липидите в серум на гладно.

Саксаглиптин, като допълваща терапия към метформин

Проведено е 24-седмично плацебо-контролирано клинично изпитване за добавяне на саксаглиптин към лечението с метформин, с цел оценка на ефикасността и безопасността на саксаглиптин в комбинация с метформин, при пациенти с неадекватен контрол на кръвната захар (HbA1c 7-10 %) на фона на монотерапия с метформин. В сравнение с плацебо (n=175), приемът на саксаглиптин (n=186) води до значително подобрение по отношение на концентрацията на HbA1c, кръвната захар на гладно (fasting plasma glucose, FPG) и постпрандиално (postprandial plasma glucose, PPG). След лечение със саксаглиптин 5 mg плюс метформин, подобрението по отношение на HbA1c, концентрацията на кръвната захар постпрандиално и на гладно се задържа до седмица 102. Промяната в нивото на HbA1c при пациентите на саксаглиптин 5 mg плюс метформин (n=31), в сравнение с това при пациентите на плацебо плюс метформин (n=15), е −0,8 % на седмица 102.

Саксаглиптин два пъти дневно, като допълваща терапия към метформин

За оценка на ефикасността и безопасността на саксаглиптин 2,5 mg два пъти дневно в комбинация с метформин при пациенти с неадекватен контрол на кръвната захар (HbA1c

7-10 %) на фона на монотерапия с метформин, е проведено 12-седмично плацебо-контролирано клинично изпитване за добавяне на саксаглиптин към монотерапия с метформин. След

12 седмици, пациентите в групата на саксаглиптин (n=74) са имали по-голяма средна редукция на HbA1c в сравнение с изходната стойност, отколкото пациентите в групата на плацебо (n=86) (съответно -0,6 % срещу -0,2 %, разлика от -0,34 % за средна изходна концентрация на HbA1c 7,9 % в групата на саксаглиптин и 8,0 % в групата на плацебо), и по-голяма редукция на FPG

(-13,73 mg/dl спрямо -4,22 mg/dl), но без статистическа значимост (p=0.12, 95 % CI [-21,68; 2,66]).

Саксаглиптин, като допълваща терапия към метформин, в сравнение със сулфанилурейни производни, като допълваща терапия към метформин

Проведено е 52-седмично проучване за оценка на ефикасността и безопасността на саксаглиптин 5 mg в комбинация с метформин (428 пациенти) в сравнение със сулфанилурейни производни (глипизид, 5 mg титриран както е необходимо до 20 mg, средна доза от 15 mg) в комбинация с метформин (430 пациенти) при 858 пациенти с неадекватен гликемичен контрол (HbA1c 6,5-10 %) при монотерапия с метформин. Средната доза на метформин е била приблизително 1 900 mg във всяка от групите на лечение. След 52 седмици, при групите на саксаглиптин и на глипизид е имало подобно средно намаление спрямо изходните стойности на HbA1c при анализ според протокола (съответно -0,7 % спрямо -0,8 %, средни изходни стойности HbA1c от 7,5 % за двете групи). Intent-to-treat анализът показа съответстващи резултати. Намалението на FPG е било малко по-ниско в групата на саксаглиптин и в нея е имало повече прекратявания на лечението (3,5 % спрямо 1,2 %) поради липса на ефикасност въз основа на FPG критерия по време на първите 24 седмици на проучването. Също, като резултат от саксаглиптин, значимо по-нисък процент пациенти са получили хипогликемия, 3 % (19 случая при 13 пациенти) спрямо 36,3 % (750 случая при 156 пациенти) за глипизид.

Пациентите, лекувани със саксаглиптин, са показали значимо понижение от изходното ниво на телесното тегло в сравнение с повишаване на теглото при пациенти, на които е приложен глипизид (-1,1

спрямо +1,1 kg).

Саксаглиптин, като допълваща терапия към метформин, в сравнение със ситаглиптин, като допълваща терапия към метформин

Проведено е 18-седмично клинично изпитване за оценка на ефикасността и безопасността на саксаглиптин 5 mg в комбинация с метформин (403 пациенти), в сравнение със ситаглиптин 100 mg в комбинация с метформин (398 пациенти), при 801 пациенти с неадекватен гликемичен контрол при монотерапия с метформин. След 18 седмици, саксаглиптин е бил не по-малко ефективен от ситаглиптин в средното намаление от изходните стойности на HbA1c, както в анализа според протокол, така и при пълния набор анализи. Намалението от изходните стойности на HbA1c за саксаглиптин и ситаглиптин в първичния анализ според протокола е било съответно -0,5 % (средно и медиана) и -0,6 % (средно и медиана). При потвърдителния пълен набор от анализи, средното намаление е било -0,4 % и -0,6 %, съответно за саксаглиптин и ситаглиптин, с медиана на намалението -0,5 % за двете групи.

Саксаглиптин в комбинация с метформин като начално лечение

При нелекувани пациенти с лош контрол на кръвната захар (HbA1c 8-12 %), е проведено 24- седмично изпитване за оценка на ефикасността и безопасността на лечението със саксаглиптин 5 mg и метформин като начална комбинация. В сравнение с метформин (n=313) или саксаглиптин (n=317) самостоятелно като начално лечение, началната комбинирана терапия със саксаглиптин 5 mg плюс метформин (n=306) показва значимо подобрение по отношение на нивото на HbA1c, стойностите на кръвната захар на гладно и постпрандиално. Понижаване на стойностите на HbA1c от седмица 24, в сравнение с изходните, е наблюдавано във всички оценявани подгрупи, дефинирани въз основа на изходната стойност на HbA1c, като най-голямо понижение в сравнение с изходната стойност е наблюдавано при пациентите с изходен HbA1c

≥ 10 % (вж. таблица 5). След прием на саксаглиптин в комбинация с метформин като начално лечение подобрението по отношение на HbA1c, концентрацията на кръвната захар постпрандиално и на гладно се задържа до седмица 76. Промяната в концентрацията на HbA1c при прием на саксаглиптин 5 mg плюс метформин (n=177) в сравнение с прием на метформин плюс плацебо (n=147), е -0,5 % на седмица 76.

Саксаглиптин, като допълваща терапия към инсулин (със или без метформин)

Общо 455 пациенти със захарен диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на

саксаглиптин в комбинация с постоянна доза инсулин (изходна средна доза: 54,2 единици) при пациенти с неадекватен контрол на кръвната захар (HbA1c ≥ 7,5 % и ≤ 11 %) на фона на монотерапия с инсулин (n=141) или на фона на терапия с инсулин в комбинация с постоянна доза метформин (n=314). Саксаглиптин 5 mg в допълнение към лечението с инсулин със или без метформин осигурява значимо подобрение по отношение на стойностите на HbA1c и кръвната захар постпрандиално след 24 седмици, в сравнение с плацебо в допълнение към лечението с инсулин със или без метформин. Сходно понижаване на стойностите на HbA1c в сравнение с плацебо е постигнато и при пациенти на лечение със саксаглиптин 5 mg в допълнение към лечението с инсулин, без значение от приема на метформин (−0,4 % и за двете подгрупи). Подобрение на изходните стойности на HbA1c в групата на саксаглиптин в допълнение към лечението с инсулин, в сравнение с групата на плацебо в допълнение към лечението с инсулин, със или без прием на метформин, се запазва до 52-а седмица. Промяната на HbA1c в групата на саксаглиптин (n=244), в сравнение с плацебо (n=124), е -0,4 % на 52-а седмица.

Саксаглиптин, като допълваща терапия към комбинирано лечение с метформин и сулфанилуреен препарат

В 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на саксаглиптин (5 mg веднъж дневно) в комбинация с метформин плюс сулфанилуреен препарат (SU) при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c ≥ 7 % и ≤ 10 %) са участвали 257 пациенти със захарен диабет тип 2. В сравнение с плацебо (n=128), саксаглиптин (n=127) осигурява значимо по-голямо подобрение на стойностите на HbA1c и концентрацията на кръвната захар постпрандиално. На 24-а седмица, в сравнение с плацебо, промяната на HbA1c при употреба на саксаглиптин е -0,7 %.

Саксаглиптин, като допълваща терапия към дапаглифлозин плюс метформин

В едно 24 седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти със захарен диабет тип 2, се сравнява саксаглиптин 5 mg с плацебо като добавена терапия при лица с HbA1c 7-10,5 %, лекувани с дапаглифлозин (инхибитор на SGLT2) и метформин. Пациентите, завършили началния 24-седмичен период на проучването, са подходящи за включване в контролирано 28-седмично дългосрочно продължение на проучването (52 седмици).

Пациентите, лекувани със саксаглиптин, добавен към дапаглифлозин и метформин (n=153), след 24 седмици достигат статистически значимо (p-стойност < 0,0001) по-голямо намаление на HbA1c, спрямо групата с плацебо, добавено към дапаглифлозин плюс метформин (n=162) (вж. таблица 5). Ефектът върху HbA1c, наблюдаван на седмица 24, се поддържа на седмица 52.

Профилът на безопасност на саксаглиптин, добавен към дапаглифлозин плюс метформин, в дългосрочния период на лечение съответства на наблюдавания при 24-седмичния период на лечение в това проучване и в клиничното изпитване, при което саксаглиптин и дапаглифлозин са прилагани едновременно като допълваща терапия при пациенти, лекувани с метформин (описано по-долу).

Процент на пациентите, достигнали HbA1c < 7 %

Процентът на пациентите, достигнали HbA1c < 7 % на седмица 24, е по-висок в групата със саксаглиптин 5 mg плюс дапаглифлозин плюс метформин 35,3 % (95 % CI [28,2, 42,4]) в сравнение с групата с плацебо плюс дапаглифлозин плюс метформин 23,1 % (95 % CI [16,9, 29,3]). Ефектът върху HbA1c, наблюдаван на седмица 24, се поддържа на седмица 52.

Таблица 5 Ключови резултати за ефикасността от плацебо-контролирани поучвания на комбинирано лечение със саксаглиптин и метформин

Средна изходна стойност на HbA1c (%) Средна промяна¹ в сравнение с изходната стойност на HbA1c (%) Коригирана спрямо плацебо средна промяна на стойността на HbA1c (%) (95 % CI)

Проучвания с добавяне към/започване на комбинирано лечение с метформин

24-седмици

Саксаглиптин 5 mg дневно, добавен към

метформин; Проучване CV181014	8,1	-0,7	-0,8 (-1,0; -0,6)²
(n=186)
Саксаглиптин 5 mg дневно начална
комбинирана терапия с метформин;Проучване CV181039³	9,4	-2,5	-0,5 (-0,7; -0,4) ⁴
Обща популация (n=306) 10,8 Група с изходен HbA1c ≥ 10 %(n=107)		-3,3	-0,6 (-0,9; -0,3) ⁵
12-седмициСаксаглиптин 2,5 mg два пъти дневно,добавен към метформин; Проучване 7,9		-0,6	-0,3 (-0,6; -0,1)⁶

CV181080 (n=74)

Проучване на добавяне към/комбинирано лечение с други средства Добавяне към лечение с инсулин (+/-

метформин)

Саксаглиптин 5 mg дневно, проучване CV181057:

Обща популация (n=300)

24-седмици

8,7 -0,7 -0,4 (-0,6; -0,2)²

Саксаглиптин 5 mg дневно, добавен къмметформин плюс сулфанилуреен
препарат;Проучване D1680L00006 (n=257)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9; -0,5) ²
Саксаглиптин 5 mg дневно, добавен къмметформин плюс дапаглифлозин Проучване CV181168 (n=315)	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5, -0,2)⁷

n=Рандомизирани пациенти

1 Коригираната средна промяна в сравнение с изходната стойност е коригирана по отношение на изходната стойност (ANCOVA).

2 p< 0,0001 в сравнение с плацебо.

3 Метформин е титриран от 500 до 2 000 mg дневно в зависимост от поносимостта.

4 Средната промяна на HbA1c е разликата между групите на саксаглиптин 5 mg+метформин и на монотерапия с метформин (p< 0,0001).

5 Средната промяна на HbA1c е разликата между групите на саксаглиптин 5 mg+метформин и на монотерапия с метформин.

6 p-стойност=0,0063 (между сравненията по групи сигнификантни при α=0,05)

7 Средната промяна на HbA1c е разликата между групите на саксаглиптин 5 mg +дапаглифлозин+метформин и дапаглифлозин+метформин (p< 0,0001).

Саксаглиптин и дапаглифлозин, като допълваща терапия към метформин

Общо 534 възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол само с метформин (HbA1c 8 %-12 %) участват в това 24-седмично рандомизирано, двойно- сляпо клинично изпитване, контролирано с активен компаратор, за сравняване на комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин, добавени едновременно към метформин, спрямо саксаглиптин или дапаглифлозин, добавени към метформин. Пациентите са рандомизирани към една от трите групи на двойно-сляпо лечение, получаващи саксаглиптин 5 mg и дапаглифлозин 10 mg, добавени към метформин, саксаглиптин 5 mg и плацебо, добавени към метформин, или дапаглифлозин 10 mg и плацебо, добавени към метформин.

Групата на саксаглиптин и дапаглифлозин достига значимо по-голямо намаление на HbA1c спрямо групата на саксаглиптин или групата на дапаглифлозин след 24 седмици (вж. таблица 6).

Таблица 6 HbA1c на седмица 24 в проучване с активен компаратор, сравняващо комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин, добавени едновременно към метформин, или със саксаглиптин, или с дапаглифлозин, добавени към метформин

Показател за ефикасност	Саксаглиптин 5 mg+дапаглифлози н 10 mg+ метформин N=1792	Саксаглиптин 5 mg+ метформин N=1762	Дапаглифлозин 10 mg+ метформин N=1792
HbA1c (%) на седмица 241
Изходни стойности (средни)	8,93	9,03	8,87
Промяна спрямо изходното ниво (коригирани средни³)(95 % доверителен интервал [CI])	−1,47(−1,62, −1,31)	−0,88(−1,03, −0,72)	−1,20(−1,35, −1,04)
Разлика от саксаглиптин + метформин (коригирани средни³) (95 % CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	-	-
Разлика от дапаглифлозин + метформин (коригирани средни³)(95 % CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	-	-

1 LRM = Longitudinal repeated measures/Лонгитудинални многократни измервания (използващи стойности преди спасително лекарство).

2 Рандомизирани и лекувани пациенти с изходни стойности и най-малко 1 измерване за ефикасност след изходното ниво.

3 Най-малки средни квадрати, коригирани по изходната стойност.

4 p-стойност < 0,0001.

5 p-стойност = 0,0166.

Процент на пациентите, достигнали HbA1c < 7 %

В комбинираната група на саксаглиптин и дапаглифлозин 41,4 % (95 % CI [34,5, 48,2]) от пациентите достигат нива на HbA1c под 7 % в сравнение с 18,3 % (95 % CI [13,0, 23,5]) от пациентите в групата със саксаглиптин и 22,2 % (95 % CI [16,1, 28,3]) от пациентите в групата на дапаглифлозин.

Клинично проучване „Оценка на резултатите по отношение на съдовете, при лечение със саксаглиптин, регистрирани при пациенти със захарен диабет – тромболиза при миокарден инфаркт” Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR)

SAVOR е клинично изпитване за резултати по отношение на СС система при 16 492 пациенти с HbA1c ≥ 6,5 % и < 12 % (12 959 с установено СС заболяване; 3 533 само с множествени рискови фактори), които са рандомизирани за лечение със саксаглиптин (n=8 280) или плацебо

(n=8 212), добавени към местните стандарти за грижи за HbA1c и СС рискови фактори. Изследваната популация включва пациенти ≥ 65 години (n=8 561) и ≥ 75 години (n=2 330) с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане (n=13 916), както и с умерено (n=2 240), или с тежко (n=336) бъбречно увреждане.

Първичната крайна точка за безопасност (не по-малка безопасност, noninferiority) и ефикасност (превъзходство, superiority) е съставна крайна точка, състояща се от времето до първата поява на някое от следните значителни нежелани СС събития (MACE): СС смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален исхемичен инсулт.

След средно проследяване от 2 години, клиничното изпитване е достигнало своята първична крайна точка за безопасност, като показва, че саксаглиптин не повишава сърдечно-съдовия риск при пациенти с диабет тип 2 в сравнение с плацебо, когато се добавя към текущата основна терапия.

Не е наблюдавана полза по отношение на MACE или общата смъртност.

Таблица 7: Първична и вторична клинични крайни точки по група на лечение в клиничното изпитване SAVOR*

Крайна точка	Саксаглиптин (N=8 280)		Плацебо (N=8 212)		Коефициент на риска (95 % CI)†
Крайна точка	Лица със събития n (%)	Честота на събития на 100пациенто-години	Лица със събитияn (%)	Честота на събития на 100 пациенто- години	Коефициент на риска (95 % CI)†
Първична съставна	613	3,76	609	3,77	1,00
крайна точка:	(7,4)		(7,4)		(0,89; 1,12)^‡,§,^#
MACE
Вторична съставна	1 059	6,72	1 034	6,60	1,02
крайна точка:	(12,8)		(12,6)		(0,94; 1,11)^¶
MACE плюс
Смъртност по	420	2,50	378	2,26	1,11
всякаква причина	(5,1)		(4,6)		(0,96; 1,27)^¶

* Intent-to-treat популация

† Коефициент на риска, коригиран според изходната категория на бъбречната функция и изходната категория на риск от ССЗ.

‡ p-стойност < 0,001 за не-по-малка безопасност (noninferiority) (въз основа на HR < 1,3) в сравнение с плацебо.

§ p-стойност=0,99 за превъзходство (superiority) (въз основа на HR < 1,0) в сравнение с плацебо.

# Събитията, натрупвани с времето, и честотата на събитията за саксаглиптин и плацебо не се различават съществено с времето.

¶ Не е тествана значимостта.

Един компонент от вторичната съставна крайна точка, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, възниква с по-голяма честота в групата със саксаглиптин (3,5 %), в сравнение с групата на плацебо (2,8 %) с номинална статистическа значимост в полза на плацебо [HR=1,27; (95 % CI 1,07; 1,51); P=0,007]. Клинично значими фактори, прогностични за повишен относителен риск при лечение със саксаглиптин, не могат да се идентифицират категорично.

Лицата с по-висок риск от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, независимо от назначеното лечение, могат да се идентифицират по известните рискови фактори за сърдечна недостатъчност, като изходна анамнеза за сърдечна недостатъчност или увредена бъбречна функция. Лицата на саксаглиптин с анамнеза за сърдечна недостатъчност или увредена бъбречна функция на изходно ниво обаче, не са с повишен риск по отношение на плацебо за първичната или вторичната съставни крайни точки или смъртността по всякаква причина.

Друга вторична крайна точка, обща смъртност, възниква с честота 5,1 % в групата на саксаглиптин и 4,6 % в групата на плацебо (вж. таблица 7). Случаите на СС смърт се разпределят равномерно сред групите на лечение. Има числена непропорционалност на случаите на смърт с различен от СС произход, като има повече събития със саксаглиптин (1,8 %), отколкото с плацебо (1,4 %) [HR=1,27; (95 % CI 1,00; 1,62); P=0,051].

A1C е по-нисък при саксаглиптин в сравнение с плацебо в един експлораторен анализ.

Метформин

Проспективно рандомизирано изпитване (UKPDS) установява дългосрочните ползи от интензивния контрол на кръвната захар при пациенти със захарен диабет тип 2. Анализът на резултатите при пациенти с наднормено тегло, лекувани с метформин сред неуспех на лечението само с диета, показва:

Значимо намаляване на абсолютния риск за което и да е свързано с диабета усложнение в групата на метформин (29,8 събития/1 000 пациентогодини) в сравнение с групата на диетолечение (43,3 събития/1 000 пациентогодини), p=0,0023, както и в сравнение с комбинирани от групи на лечение със сулфонилуреен препарат и монотерапия с инсулин (40,1 събития/1 000 пациентогодини), p=0,0034.
Значимо намаляване на абсолютния риск за смъртност по каквато и да е причина, свързана с диабета: метформин – 7,5 събития/1 000 пациентогодини, само диета – 12,7 събития/1 000 пациентогодини, p=0,017.
Значимо намаляване на абсолютния риск за смъртност по каквато и да е причина: метформин 13,5 събития/1 000 пациентогодини срещу

20,6 събития/1 000 пациентогодини при диетолечение (p=0,011) и срещу

18,9 събития/1 000 пациентогодини (p=0,021) за групите на лечение със сулфонилуреен препарат и монотерапия с инсулин.
Значимо намаляване на абсолютния риск за инфаркт на миокарда: метформин - 11 събития/1 000 пациентогодини, само диета - 18 събития/1 000 пациентогодини (p=0,01).

Популация в старческа възраст

В подгрупите с пациенти на възраст над 65 и над 75 години в клиничното изпитване SAVOR, ефикасността и безопасността съответстват на общата популация в изпитването.

GENERATION е 52-седмично проучване на гликемичния контрол при 720 пациенти в старческа възраст, средната възраст е 72,6 години; 433 лица (60,1 %) са < 75-годишна възраст и 287 лица (39,9 %) са ≥ 75-годишна възраст. Първичната крайна точка е процентът пациенти, достигащи HbA1c < 7 %, без потвърдена или тежка хипогликемия. Изглежда няма разлика в процента на отговорилите: 37,9 % (саксаглиптин) и 38,2 % (глимепирид) достигат първичната крайна точка. По-нисък процент пациенти в групата със саксаглиптин (44,7 %) в сравнение с групата с глимепирид (54,7 %) достигат желания HbA1c от 7,0 %. При по-нисък процент пациенти в групата със саксаглиптин (1,1 %), в сравнение с групата с глимепирид (15,3 %), се наблюдава събитие на потвърдена или тежка хипогликемия.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Komboglyze във всички подгрупи на педиатричната популация при захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).

Фармакокинетични свойства

Резултатите от проучванията за биоеквивалентност при здрави доброволци показват, че комбинираните таблетки Komboglyze са биоеквивалентни на едновременно приложени отделни таблетки саксаглиптин и метформин хидрохлорид в съответстващи дози.

Изложените по-долу данни отразяват фармакокинетичните свойства на отделните активни съставки на този лекарствен продукт.

Саксаглиптин

Фармакокинетиката на саксаглиптин и главния му метаболит е сходна при здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2.

Резорбция

След перорален прием на гладно саксаглиптин се резорбира бързо, като максималните плазмени концентрации (Cmax) на саксаглиптин и главния му метаболит се постигат в рамките съответно на 2 и 4 часа (Tmax). Стойностите на Cmax и AUC на саксаглиптин и главния му метаболит се повишават пропорционално на повишаването на дозата на саксаглиптин, като тази дозозависимост се наблюдава при дози до 400 mg. След прием от здрави доброволци на еднократна перорална доза 5 mg саксаглиптин, средните AUC на саксаглиптин и главния му метаболит са съответно 78 ng h/ml и 214 ng h/ml. Съответстващите стойности на Cmax в плазма са съответно 24 ng/ml и 47 ng/ml. Интраиндивидуалните коефициенти на вариации на Cmax и AUC на саксаглиптин са под 12 %.

Инхибирането на плазмената активност на DPP-4 от саксаглиптин в продължение на поне 24 часа след перорален прием се дължи на високата му активност, висок афинитет и продължителното свързване към активния център.

Взаимодействия с храна

При здрави доброволци храната оказва сравнително слабо влияние върху фармакокинетиката на саксаглиптин. Приемът заедно с храна (богата на мазнини) не води до промяна на Cmax на саксаглиптин, докато AUC се повишава с 27 % в сравнение с приема на гладно. Времето до достигане на Cmax (Tmax) на саксаглиптин се удължава с приблизително 0,5 часа след прием на храна в сравнение с прием на гладно. Тези промени не се смятат за клинично значими.

Разпределение

In vitro свързването на саксаглиптин и главния му метаболит с протеините в човешкия серум е пренебрежимо. Поради това, не се очаква промените в концентрациите на протеините в кръвта при различни заболявания (напр. бъбречно или чернодробно увреждане) да повлияят разпределението на саксаглиптин.

Биотрансформация

Биотрансформацията на саксаглиптин се осъществява главно от цитохром P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Главният метаболит на саксаглиптин също е селективен, обратим, конкурентен инхибитор на DPP-4, притежаващ половината от активността на саксаглиптин.

Елиминиране

Стойностите на средния терминален плазмен полуживот (t1/2) на саксаглиптин и главния му метаболит са съответно 2,5 часа и 3,1 часа, а средният полупериод t1/2 на плазмено инхибиране

на DPP-4 е 26,9 часа. Саксаглиптин се елиминира както чрез бъбреците, така и чрез черния дроб. След еднократно приложение на 50 mg ¹⁴C-саксаглиптин, 24 %, 36 %, и 75 % от дозата се екскретират в урината, съответно като саксаглиптин, главен метаболит и обща радиоактивност.

Средният бъбречен клирънс на саксаглиптин (~230 ml/мин) е по-голям от средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (~120 ml/мин), което говори за известна активна бъбречна екскреция. За главния му метаболит стойностите на бъбречния клирънс са сравними с изчислената скорост на гломерулна филтрация. Общо 22 % от приложения радиофармацевтик се откриват във фецеса и представлява частта от приетата доза саксаглиптин, екскретирана в жлъчката и/или нерезорбирана в стомашно-чревния тракт.

Линейност

Cmax и AUC на саксаглиптин и главния му метаболит се повишават пропорционално на дозата на саксаглиптин. При многократно прилагане на еднократен дневен прием не се наблюдава забележимо кумулиране нито на саксаглиптин, нито на главния му метаболит за която и да е доза. За клирънса на саксаглиптин и главния му метаболит не се наблюдава зависимост от дозата и времето при еднократен дневен прием в продължение на 14 дни на саксаглиптин в доза от 2,5 mg до 400 mg.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Проведено е открито проучване, с прилагане на еднократна доза, за оценка на фармакокинетиката на саксаглиптин 10 mg перорално, при пациенти с различна степен на хронично бъбречно увреждане, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.

Проучването включва пациенти с бъбречно увреждане класифицирано въз основа на креатининовия клирънс като: лека степен (приблизително GFR ≥ 45 до < 90 ml/мин), умерена степен (приблизително GFR ≥ 30 до < 45 ml/мин) или тежка степен (приблизително

GFR < 30 ml/мин) бъбречно увреждане. Експозицията на саксаглиптин е по-висока съответно 1,2, 1,4 и 2,1 пъти, а експозицията на BMS-510849 е по-висока съответно 1,7, 2,9 и 4,5 пъти от тази при хора с нормална бъбречна функция .

Чернодробно увреждане

При пациенти с лека (клас А по Child-Pugh), умерена (клас В по Child-Pugh) или тежка (клас С по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане, експозицията на саксаглиптин е по-висока съответно 1,1, 1,4 и 1,8 пъти, а експозицията на BMS-510849 е по-ниска съответно с 22 %, 7 % и 33 % от наблюдаваната при здрави хора.

Старческа възраст (≥ 65 години)

Пациенти в старческа възраст (65-80 години) са имали приблизително 60 % по-висока стойност на AUC на саксаглиптин в сравнение с по-млади пациенти (на възраст 18-40 години). Това не се счита за клинично значимо, поради което не се препоръчва корекция на дозата на този лекарствен продукт в зависимост от възрастта.

Метформин

Резорбция

След перорален прием на метформин, tmax се достига за 2,5 часа. При здрави доброволци абсолютната бионаличност след прием на таблетка метформин 500 mg е 50-60 %. След перорален прием нерезорбираната част, която се установява във фецеса, е 20-30 %.

След перорален прием, резорбцията на метформин е зависима от насищането и е непълна. Приема се, че фармакокинетиката на резорбцията на метформин е нелинейна. След прием на метформин в обичайните дози и терапевтични схеми, стационарната плазмена концентрация се достига в рамките на 24-48 часа и обикновено е под 1 μg/ml. В контролираните клинични проучвания максималната плазмена концентрация (Cmax) на метформин не надвишава 4 μg/ml дори и при максимални дози.

Взаимодействие с храна

Храната намалява степента и леко забавя резорбцията на метформин . След прием на доза от 850 mg се наблюдава 40 % по-ниска плазмената концентрация, 25 % намаление в AUC и 35 мин удължаване на времето за достигане на пиковата плазмена концентрация. Клиничната значимост на това намаление е неизвестнa.

Разпределение

Свързването с плазмените протеини е пренебрежимо. Метформин навлиза в еритроцитите. Пиковата концентрация в цяла кръв е по-ниска, отколкото в плазма, и се достига за приблизително едно и също време. Вероятно еритроцитите представляват втори компартимент, в който се разпределя метформин. Средният обем на разпределение Vd варира от 63 до 276 l.

Биотрансформация

Метформин се екскретира непроменен в урината. При хора не са открити негови метаболити.

Елиминиране

Бъбречният клирънс на метформин е > 400 ml/мин, което говори, че метформин се елиминира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. След перорален прием привидният му терминален полуживот е приблизително 6,5 часа. Когато бъбречната функция е увредена,бъбречният клирънс намалява пропорционално на креатининовия клирънс, и по този

начин се удължава терминалният му полуживот, което води до повишаване на концентрациите на метформин в плазмата.