Noxafil 300 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Noxafil 300 mg
Noxafil концентрат за инфузионен разтвор e показан за лечение на следните инвазивни гъбични инфекции при възрастни и педиатрични пациенти от 2-годишна възраст (вж. точки 4.2 и 5.1):
-
Инвазивна аспергилоза;
-
Фузариоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б или пациенти, които имат непоносимост към амфотерицин Б;
-
Хромобластомикоза и мицетома при пациенти, които са рефрактерни на лечение с итраконазол или при пациенти, които имат непоносимост към итраконазол;
-
Кокцидиоидомикоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б, итраконазол или флуконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти.
Рефрактерност се дефинира като прогресиране на инфекцията или липса на подобрение след минимум 7 дни предхождащо лечение с ефективна противогъбична терапия.
Noxafil концентрат за инфузионен разтвор е показан и за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции при възрастни и педиатрични пациенти от 2-годишна възраст (вж. точка 5.1):
-
Пациенти на индукционна химиотерапия за остра миелогенна левкемия (AML) или миелодиспластичен синдром (MDS), при които се очаква лечението да доведе до развитие на протрахирана неутропения и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции;
-
Пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), които са на високодозова имуносупресивна терапия с цел профилактика на развитие на реакция на присадката срещу приемника (GVHD) и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции.
Моля, вижте кратката характеристика на продукта Noxafil перорална суспензия относно употреба при възрастни с орофарингеална кандидоза.
Лечението трябва да бъде назначено от лекар с опит в лечението на гъбични инфекции или в поддържащото лечение на високорискови пациенти, при които позаконазол е показан за профилактика.
Дозировка
Предлагат се също други лекарствени форми с възможност за перорално приложение. Преминаване към перорално приложение е препоръчително веднага щом състоянието на пациента го позволява (вж. точка 4.4).
Препоръчителните дози са посочени в Таблица 1.
Таблица 1. Препоръчителна доза
| Показание | Доза и продължителност на лечението |
| Лечение на инвазивна аспергилоза | Възрастни:Натоварваща доза 300 mg два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg веднъж дневно.Препоръчителната обща продължителност на лечението е 6-12 седмици.Преминаването от интравенозно към перорално приложение е уместно, когато е клинично показано.Педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 18 години: Натоварваща доза 6 mg/kg (до максимална доза 300 mg) два пъти дневно през първия ден, след което 6 mg/kg (до максимална доза 300 mg) веднъж дневноПрепоръчителната обща продължителност на лечението е6-12 седмици.Преминаването от интравенозно към перорално приложение е уместно, когато е клинично показано. |
| Рефрактерни инвазивни гъбични инфекции (ИГИ)/пациенти с ИГИ и непоносимост към лекарствата за 1-ва линия на лечение | Възрастни:Натоварваща доза 300 mg два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg веднъж дневно. Продължителността на лечението трябва да се определя в зависимост от тежестта на подлежащото заболяване, възстановяването отимуносупресията и клиничния отговор. |
| Педиатрични пациенти на възраст 2 години до под 18 години:Натоварваща доза 6 mg/kg (до максимум 300 mg) два пъти дневно през първия ден, след което 6 mg/kg (до максимум 300 mg) веднъж дневно. Продължителността на лечението трябва да се определя в зависимост от тежестта на подлежащото заболяване, възстановяването от имуносупресията и клиничния отговор. | |
| Профилактика на инвазивни гъбични инфекции | Възрастни:Натоварваща доза 300 mg два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg веднъж дневно. Продължителността на лечението зависи от възстановяването от неутропенията или имуносупресията. При пациенти с AML или с MDS, профилактиката с Noxafil трябва да започне няколко дни преди очакваното развитие на неутропения и да продължи 7 дни следповишаване на неутрофилния брой над 500 клетки/mm3. |
| Показание | Доза и продължителност на лечението |
| Педиатрични пациенти на възраст 2 години до под18 години:Натоварваща доза 6 mg/kg (до максимум 300 mg) два пъти дневно през първия ден, след което 6 mg/kg (до максимум 300 mg) веднъж дневно. Продължителността на лечението зависи от възстановяването от неутропенията илиимуносупресията. При пациенти с остра миелогенна левкемия или с миелодиспластичен синдром, профилактиката с Noxafil трябва да започне няколко дни преди очакваното развитие на неутропения и да продължи 7 дни след повишаване на неутрофилния брой над 500 клетки/mm3. |
Специални популации
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане в умерена или тежка степен (креатининов клирънс
< 50 ml/min) се очаква акумулиране на интравенозния носител бетадекс сулфобутилетер натрий (SBECD). При тези пациенти трябва да се прилагат пероралните лекарствени форми на Noxafil, освен ако оценка на съотношението полза/риск оправдава прилагането на Noxafil концентрат за инфузионен разтвор. Нивата на серумен креатинин при тези пациенти трябва внимателно да се следят (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Ограничените данни относно въздействието на чернодробно увреждане (включително и клас C по класификацията на Child-Pugh за хронично чернодробно увреждане) върху фармакокинетиката на позаконазол показват повишаване на плазмената концентрация в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, но не предполагат необходимост от корекция на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препоръчва се особено внимание поради възможността за повишена плазмена експозиция.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на позаконазол при деца на възраст под 2 години не са установени.
Липсват клинични данни.
Начин на приложение
Noxafil трябва да се прилага посредством централна венозна линия, включително централен венозен катетър или периферно въведен централен катетър (PICC), като бавна интравенозна (i.v.) инфузия, вливана приблизително 90 минути (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).
Noxafil концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се прилага като болус.
Ако няма централен венозен катетър, може да се приложи еднократна инфузия посредством периферен венозен катетър. Когато се прилага посредством периферен венозен катетър, инфузията трябва да се прилага приблизително 30 минути, за да се намали вероятността от реакции на мястото на инфузията (вж. точка 4.8).
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение с ергоалкалоиди (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение със субстратите на CYP3A4 терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин, тъй като то може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарствени продукти, водещи до удължаване на QTс интервала и рядка поява на torsade de pointes (вж. точки 4.4 и 4.5).
Едновременно приложение с HMG-CoA редуктазните инхибитори симвастатин, ловастатин и аторвастатин (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение по време на началната фаза и фазата на титриране на дозата на венетоклакс при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (Chronic Lymphocytic Leukaemia, CLL) (вж. точки 4.4 и 4.5).
Свръхчувствителност
Няма информация относно кръстосана чувствителност между позаконазол и други противогъбични азоли. Позаконазол трябва да се изписва с повишено внимание на пациенти, свръхчувствителни към други азоли.
Хепатобилиарни нарушения
Чернодробни реакции (напр.леко до умерено повишение на АЛАТ, АСАТ, алкална фосфатаза, общ билирубин и/или клинични данни за развитие на хепатит) са съобщавани по време на лечение с позаконазол. Повишаването на чернодробни ензими обикновено е обратимо след преустановяване на лечението, а в отделни случаи стойностите се нормализират без прекъсване на терапията. Макар и рядко, съобщавани са и чернодробни нарушения в по-тежка степен с летален изход.(вж. точка 4.8).
Контрол на чернодробната функция
Чернодробните показатели трябва да се изследват преди и по време на лечението с позаконазол. Пациенти, които показват отклонения в тестовете за чернодробна функция по време на терапията с позаконазол, трябва да бъдат рутинно мониторирани за развитие на чернодробно увреждане в по-тежка степен. Лечението с позаконазол трябва да се преустанови при наличие на клинични признаци и симптоми за развитие на чернодробно заболяване.
Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане, поради възможността за повишаване на плазмените нива (вж. точка 5.2).
Проследяване на пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен
Поради променливостта на експозицията, пациентите с бъбречно увреждане в тежка степен трябва да бъдат внимателно проследявани за пробивни гъбични инфекции (вж. точки 4.2 и 5.2).
Удължен QTс интервал
Някои азоли се свързват с удължаване на QTc интервала. Позаконазол не трябва да се приема с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и за които се знае, че удължават QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание на пациенти със състояния на проаритмия като:
-
Вроден или придобит удължен QTc интервал
-
Кардиомиопатия, особено при наличие на сърдечна недостатъчност
-
Синусова брадикардия
-
Съществуваща симптоматична аритмия
-
Съпътстваща терапия с лекарства, за които се знае, че удължават QTc интервала (други освен изброените в точка 4.3).
Електролитни нарушения, особено онези свързани с нивата на калий, магнезий или калций, трябва да бъдат наблюдавани и коригирани при необходимост, преди и по време на терапията с позаконазол.
При пациенти, средните максимални плазмени концентрации (Cmax) след прилагане на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор са 4 пъти по-високи в сравнение с тези след прилагане на перорална суспензия. Не може да се изключи ефект на удължаване на
QTc интервала. В случаите, в които позаконазол се въвежда периферно, е необходимо повишено внимание, тъй като препоръчителното времетраене на инфузията от 30 минути може допълнително да повиши Cmax.
Лекарствени взаимодействия
Позаконазол е инхибитор на CYP3A4 и трябва да се прилага само при изключителни обстоятелства по време на лечение с други лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Мидазолам и други бензодиазепини
Поради риск от удължена седация и възможна респираторна депресия до едновременно приложение на позаконазол с бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам) трябва да се обмисля само ако е изрично необходимо. Необходимо е да се обсъди корекция на дозата на бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Токсичност на винкристин
Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва с невротоксичност и други сериозни нежелани реакции, включително припадъци, периферна невропатия, синдром на неадекватна секреция на антидиуретичния хормон и паралитичен илеус. Запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение (вж. точка 4.5).
Токсичност на венетоклакс
Съпътстващото приложение на мощни CYP3A инхибитори, включително позаконазол, със субстрата на CYP3A4 венетоклакс може да повиши токсичността на венетоклакс, включително риска за синдром на туморен разпад (tumour lysis syndrome, TLS) и неутропения (вж. точки 4.3 и 4.5). За подробни указания се обърнете към КХП на венетоклакс.
Антибактериални средства от групата на рифамицин (рифампицин, рифабутин), флуклоксацилин, някои антиконвулсанти (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и ефавиренц
В комбинация концентрациите на позаконазол могат значително да се занижат, затова едновременният прием с позаконазол трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.5).
Тромбоемболични събития
Тромбоемболичните събития са идентифицирани като възможен риск при позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, но не сенаблюдават в клиничните проучвания. В клинични проучвания е наблюдаван тромбофлебит. Необходимо е всеки признак или симптом за тромбофлебит да се наблюдава с повишено внимание (вж. точки 4.8 и 5.3).
Реакция на фоточувствителност
Позаконазол може да предизвика повишен риск от реакция на фоточувствителност. По време на лечението пациентите трябва да бъдат съветвани да избягват излагането на слънчева светлина без подходяща защита като защитно облекло и слънцезащитен продукт с висок слънцезащитен фактор (sun protection factor, SPF).
Помощни вещества с известно действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 462 mg (20 mmol) натрий на флакон, които са еквивалентни на 23 % от препоръчителния максимален дневен прием на натрий на СЗО.
Максималната дневна доза на този продукт е еквивалентна на 46 % от препоръчителния максимален дневен прием на натрий на СЗО.
Noxafil 300 mg концентрат за инфузионен разтвор се счита, че представлява „високо ниво“ на натрий. Това трябва да се вземе под внимание, особено при пациенти на диета с ниско съдържание на сол.
Циклодекстрин
Този лекарствен продукт съдържа 6 680 mg циклодекстрин на флакон.
Информацията по-долу е събрана от данни относно позаконазол перорална суспензия или ранната таблетна лекарствена форма. Всички лекарствени взаимодействия с позаконазол перорална суспензия, с изключение на тези, които повлияват абсорбцията на позаконазол (посредством стомашните рН и подвижност), се отнасят също и за позаконазол концентрат за инфузионен разтвор.
Ефекти на други лекарства върху позаконазол
Позаконазол се метаболизира чрез UDP глюкурониране (ензими от фаза 2) и е субстрат за ефлукса на р-гликопротеин (P-gp) in vitro. Затова инхибиторите (напр. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, еритромицин и др.) или индукторите (напр. рифампицин, рифабутин, някои антиконвулсанти и др.) на тези клирънсови пътища могат да повишат или съответно да понижат плазмените концентрации на позаконазол.
Флуклоксацилин
Флуклоксацилин (CYP450 индуктор) може да понижи плазмените концентрации на позаконазол. Съпътстващата употреба на позаконазол и флуклоксацилин трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.4).
Рифабутин
Рифабутин (300 mg веднъж дневно) понижава Cmax (максималната плазмена концентрация) и AUC (площта под кривата на плазмената концентрация) на позаконазол съответно до 57 % и 51 %. Едновременният прием на позаконазол и рифабутин или подобни индуктори (напр. рифампицин) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска. За ефекта на позаконазол върху плазмените нива на рифабутин вижте по-долу.
Ефавиренц
Ефавиренц (400 mg веднъж дневно) намалява Cmax и AUC на позаконазол с 45 % и 50 % съответно. Съпътстващата употреба на позаконазол и ефавиренц трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.
Фозампренавир
Комбинацията на фозампренавир с позаконазол може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на позаконазол. Ако се налага едновременно приложение, се препоръчва внимателно проследяване за пробив на гъбични инфекции. Прилагането на многократни дози фозампренавир (700 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни) намалява Cmax и AUC на позаконазол перорална суспензия (200 mg еднократно дневно първия ден, 200 mg два пъти дневно на втория ден и след това 400 mg два пъти дневно за 8 дни) съответно с 21% и 23%.
Ефектът на позаконазол върху нивата на фозампренавир, когато фозампренавир е даван с ритонавир е неизвестен.
Фенитоин
Фенитоин (200 mg веднъж дневно) понижава Cmax и AUC на позаконазол съответно с 41 % и
50 %. Съпътстващата употреба на позаконазол и фенитоин или подобни индуктори (напр. карбамазепин, фенобарбитал, примидон) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.
Ефекти на позаконазол върху други лекарствени продукти
Позаконазол е мощен инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на позаконазол и субстрати на CYP3A4 може да доведе до значително увеличаване на експозицията към CYP3A4 субстратите, както при посочените по-долу примери на въздействие върху такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на позаконазол и интравенозно приложени CYP3A4 субстрати, и може да се наложи дозата на CYP3A4 субстратите да бъде редуцирана. Ако позаконазол се прилага едновременно със CYP3A4 субстрати, приемани перорално, и при които повишаване на плазмената концентрация може да бъде свързано с неприемливи нежелани реакции, плазмената концентрация на CYP3A4 субстратите и/или нежеланите реакции трябва да бъдат внимателно следени и при необходимост дозата да бъде коригирана.
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин и хинидин (CYP3A4 субстрати) Eдновременното приложение на позаконазол и терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин е противопоказано. Едновременното приложение може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарства, водещо до удължаване на QTc интервала и редки прояви на torsade de pointes (вж. точка 4.3).
Ергоалкалоиди
Позаконазол може да увеличи плазмената концентрация на ергоалкалоидите (ерготамин и дихидроерготамин), което може да доведе до ерготизъм. Едновременното приложение на позаконазол и ергоалкалоиди е противопоказано (вж. точка 4.3).
Инхибитори на HMG-CоА редуктазата, метаболизирани от CYP3A4 (напр. симвастатин, ловастатин и аторвастатин)
Позаконазол може значително да повиши плазмените нива на HMG-CoA редуктазните инхибитори, метаболизирани от CYP3A4. Лечението с тези инхибитори на HMG-CoA редуктаза трябва да бъде прекъснато по време на лечението с позаконазол, тъй като повишените нива се свързват с рабдомиолиза (вж. точка 4.3).
Венетоклакс
В сравнение с венетоклакс 400 mg, приложен самостоятелно, едновременното приложение на 300 mg позаконазол, мощен CYP3A инхибитор, с венетоклакс 50 mg и 100 mg за 7 дни при 12 пациенти, повишава Cmax на венетоклакс съответно до 1,6-пъти и 1,9-пъти, а AUC до
1,9-пъти и 2,4-пъти (вж. точки 4.3 и 4.4).
Мидазолам и други бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4
В проучване със здрави доброволци, позаконазол перорална суспензия (200 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни) увеличава експозицията (AUC) на интравенозно приложения мидазолам (0,05 mg/kg) с 83 %. В друго проучване със здрави доброволци, многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (200 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни) повишaва Cmax и AUC на интравенозния мидазолам (единична доза от 0,4 mg) средно
съответно 1,3 и 4,6 пъти (диапазон от 1,7 до 6,4 пъти); позаконазол перорална суспензия 400 mg два пъти дневно за 7 дни повишaва Cmax и AUC на интравенозния мидазолам съответно 1,6 и 6,2 пъти (диапазон от 1,6 до 7,6 пъти). И в двете дози позаконазол повишaва Cmax и AUC на пероралния мидазолам (единична доза 2 mg за перорално приложение) съответно 2,2 и
4,5 пъти. Освен това позаконазол перорална суспензия (200 mg или 400 mg) удължава средния терминален полуживот на мидазолам, от средно 3-4 часа на 8-10 часа по време на едновременно приложение.
Поради риск от удължена седация се препоръчва да се обмисли корекция на дозата, когато позаконазол се прилага едновременно с бензодиазепини (напр. мидазолам, триазолам,
алпразолам), които се метаболизират от CYP3A4 (вж. точка 4.4), както и да се направи справка с КХП на съответните бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4.
Винка алкалоиди
Повечето от винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин), са субстрати на CYP3A4. Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва със сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.4). Позаконазол може да повиши плазмените концентрации на винка алкалоидите, което може да доведе до невротоксичност и други сериозни нежелани реакции. Затова запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение.
Рифабутин
След перорално приложение позаконазол повишава Cmax и AUC на рифабутин съответно с 31 % и 72 %. Едновременната употреба на позаконазол и рифабутин трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (виж по-горе за ефекта на рифабутин върху плазмените нива на позаконазол). Ако тези лекарствени продукти се приемат едновременно, е препоръчително внимателно проследяване на диференциалното броене и на нежеланите лекарствени реакции, свързани с повишеното ниво на рифабутин (напр. увеит).
Сиролимус
Многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно в продължение на 16 дни) повишава Cmax и AUC на сиролимус (2 mg еднократна доза) средно съответно с 6,7 и 8,9 пъти (диапазон от 3,1 до 17,5 пъти) при здрави участници. Ефектът на позаконазол върху сиролимус при пациенти е неизвестен, но се очаква да варира поради променливата експозиция на позаконазол при пациентите. Едновременното приложение на позаконазол и сиролимус не се препоръчва, и трябва да се избягва винаги, когато е възможно. Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, се препоръчва дозата на сиролимус силно да се намали при започване на лечението с позаконазол и най-ниските концентрации на сиролимус в кръвта да се проследяват много често. Концентрациите на сиролимус трябва да се проследяват при започване на лечението, по време на едновременно приложение и при прекъсване на лечението с позаконазол, като дозата на сиролимус съответно се коригира. Трябва да се отбележи, че отношението между най-ниската плазмена концентрация на сиролимус и AUC се променя при едновременно приложение с позаконазол. В резултат на това най-ниската концентрация на сиролимус, която нормално е в рамките на терапевтичния диапазон, може да падне до субтерапевтични нива. Следователно трябва да се цели най-ниските концентрации да попадат в горната част на терапевтичния диапазон и внимателно да се проследяват клиничните признаци и симптоми, лабораторните параметри и тъканните биопсии.
Циклоспорин
При пациенти със сърдечна трансплантация на постоянна доза циклоспорин, позаконазол перорална суспензия 200 mg веднъж дневно повишава концентрацията на циклоспорин и налага намаляване на дозата. В клинични проучвания за ефикасност има съобщения за случаи на повишени нива на циклоспорин, довели до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност и един случай на левкоенцефалопатия с фатален изход. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които са на лечение с циклоспорин, дозата на циклоспорина трябва да се намали (напр. до около ¾ от предишната доза). След това нивата на циклоспорин в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекратяване на лечението с позаконазол, а дозата на циклоспорин да се коригира при необходимост.
Такролимус
Позаконазол повишава Cmax и AUC на такролимус (при единична доза от 0,05 mg/kg телесно тегло) съответно със 121 % и 358 %. В клиничните проучвания за ефикасност са докладвани клинично значими взаимодействия, довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с позаконазол. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които вече приемат
такролимус, дозата на такролимус трябва да се намали (напр. до около една трета от дозата, която приемат до момента). След това нивата на такролимус в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекъсване на лечението с позаконазол, а дозата на такролимус да се коригира при необходимост.
HIV протеазни инхибитори
Тъй като HIV протеазните инхибитори са субстрати на CYP3A4, се очаква позаконазол да увеличи нивата на плазмена концентрация на тези антиретровирусни агенти. След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир (300 mg веднъж дневно) в продължение на 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно с 2,6 и съответно 3,7 пъти (диапазон от 1,2 до 26 пъти). След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир и ритонавир (300/100 mg веднъж дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно съответно 1,5 и 2,5 пъти (диапазон от 0,9 до 4,1 пъти). Добавянето на позаконазол към лечение с атазанавир или лечение с атазанавир плюс ритонавир се свързва с повишаване на плазмените нива на билирубина. По време на едновременно приложение с позаконазол се препоръчва редовно проследяване на нежеланите реакции и токсичността, които се свързват с антиретровирусните агенти, субстрати на CYP3A4.
Калциеви антагонисти, метаболизирани от CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)
Честото проследяване за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с калциевите антагонисти се препоръчва по време на едновременното приложение с позаконазол. Може да се наложи корекция в дозата на калциевите антагонисти.
Дигоксин
Приемът на други азоли се свързва с повишаване нивото на дигоксин. Затова позаконазол може да повиши плазмената концентрация на дигоксин и нивото на дигоксин трябва да се проследи при започване или прекъсване на лечението с позаконазол.
Сулфонилуреи
Концентрациите на глюкоза се понижават при някои здрави доброволци, когато са приемали глипизид едновременно с позаконазол. Проследяването на глюкозните концентрации се препоръчва при пациенти с диабет.
Транс ретиноева киселина (All-trans retinoic acid, ATRA) или третиноин
Тъй като ATRA се метаболизира от чернодробните CYP450 ензими, главно от CYP3A4, съпътстващо приложение с позаконазол, който е мощен инхибитор на CYP3A4, може да доведе до повишена експозиция на третиноин, водеща до повишена токсичност (особено хиперкалциемия). Нивата на серумния калций трябва да бъдат проследявани и при необходимост да се обсъди подходяща корекция на дозата на третиноин по време на лечението с позаконазол и през следващите дни след лечението.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на позаконазол при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Позаконазол не трябва да се използва по време на бременност, освен ако ползата за майката ясно надвишава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Позаконазол се екскретира в млякото на плъхове в период на лактация (вж. точка 5.3). Няма проучвания за екскрецията на позаконазол в кърмата. Кърменето трябва да бъде преустановено при започване на лечение с позаконазол.
Фертилитет
Позаконазол не е повлиял фертилитета при мъжки плъхове в дози до 180 mg/kg (2,8 пъти дозата при схема 300 mg интравенозно приложение при хора) или при женски плъхове при дози до
45 mg/kg (3,4 пъти дозата при схема 300 mg интравенозно приложение при пациенти). Липсва клиничен опит за оценка на влиянието на позаконазол върху фертилитета при хора.
Необходимо е повишено внимание при употребата на позаконазол, тъй като са докладвани някои нежелани реакции (напр. замайване, сънливост и т.н.), които биха могли да повлияят шофирането/работата с машини.
Резюме на профила на безопасност
Данните за безопасност са получени от клинични изпитвания при възрастни с перорална суспензия, лекратсвени форми за интравенозно приложение и таблетки, а при педиатрични участници с перорални форми за интравенозно приложение, таблетки и прах за перорална суспензия.
Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор са диария (9%), гадене (8%), обрив (6%), хипокалиемия (5%) и
повръщане (5%).
Най-често съобщаваната нежелана реакция (> 25%) с поява по време на интравенозната фаза на прилагане на позаконазол 300 mg веднъж дневно е диария (32%).
Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до прекъсване на приема на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор 300 mg веднъж дневно, са обрив (2%), белодробна микоза (2%) и AML (1%).
Първоначално в проучвания при здрави доброволци приложението на единична доза позаконазол, въвеждан 30 минути посредством периферен венозен катетър, се свързва с 12 % честота на реакциите на мястото на инфузията (4 % честота на тромбофлебит). Многократни дози позаконазол, приложен посредством периферен венозен катетър, се свързват с тромбофлебит (60 % честота). Поради това, в последващи проучвания позаконазол е прилаган посредством централен венозен катетър. Ако централен венозен катетър не е наличен, на пациентите може да се направи еднократна инфузия за 30 минути посредством периферен венозен катетър. Периферна инфузия с продължителност над 30 минути увеличава честота на реакциите на мястото на инфузията и на тромбофлебит.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В рамките на системо-органните класове нежеланите реакции са изброени по честота, като са използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2. Нежелани реакции *
| Системо-органеи клас | Нежелани реакции | Честота |
| Системо-органеи клас | Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения | Чести |
| тромбоцитопения, левкопения, анемия, еозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт на далака | Нечести | |
| хемолитично-уремичен синдром, тромботична тромбоцитопенична пурпура, панцитопения, коагулопатия,кръвоизлив | Редки | |
| Нарушения на имунната система | алергични реакции | Нечести |
| реакции на свръхчувствителност | Редки | |
| Нарушения на ендокринната система | надбъбречна недостатъчност, понижени нива на гонадотропин в кръвта,псевдоалдостеронизъм | Редки |
| Нарушения на метаболизма и храненето | електролитен дисбаланс, aнорексия,намален апетит, хипокалиемия, хипомагнезиемия | Чести |
| хипергликемия, хипогликемия | Нечести | |
| Психични нарушения | абнормни сънища, състояние на обърканост, разстройство на съняпсихотични разстройства, депресия | НечестиРедки |
| Нарушения на нервната система | парестезии, замайване, сомнолентност,главоболие, дисгеузия | Чести |
| гърчове, невропатия, хипоестезия,тремор, афазия, инсомния | Нечести | |
| мозъчно-съдов инцидент, енцефалопатия,периферна невропатия, синкоп | Редки | |
| Нарушения на очите | замъглено зрение, фотофобия, намаленаострота на зрението | Нечести |
| диплопия, скотоми | Редки | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | нарушения на слуха | Редки |
| Сърдечни нарушения | синдром на удължен QT интервал§, промени в електрокардиограма§, палпитации, брадикардия, суправентрикуларни екстрасистоли,тахикардия, | Нечести |
| torsade de pointes, внезапна смърт, камерна тахикардия, кардио-респираторен арест, сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда | Редки |
| Системо-органеи клас | Нежелани реакции | Честота |
| Съдови нарушения | хипертония | Чести |
| хипотония, тромбофлебит, васкулит | Нечести | |
| белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза | Редки | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | кашлица, епистаксис, хълцане, назална конгестия, плеврална болка, тахипнея | Нечести |
| белодробна хипертония, интерстициални пневмонии, пневмонити | Редки | |
| Стомашно-чревни нарушения | гадене | Много чести |
| повръщане, болки в корема, диария, диспепсия, сухота в устата, флатуленция,запек, аноректален дискомфорт | Чести | |
| панкреатит, подуване на корема, ентерит, дискомфорт в епигастриума, оригване, гастроезофагеална рефлуксна болест,оток на устата | Нечести | |
| гастроинтестинален кръвоизлив, илеус | Редки | |
| Хепатобилиарни нарушения | повишени нива на чернодробните ензими (повишена АЛАТ, повишена АСАТ, повишен билирубин, повишена алкалнафосфатаза, повишена ГГТ) | Чести |
| хепатоцелуларно увреждане, хепатит, иктер, хепатомегалия, холестаза, чернодробна токсичност, абнормначернодробна функция | Нечести | |
| чернодробна недостатъчност§, холестатичен хепатит, хепатоспленомегалия, чернодробнаболезненост, астериксис | Редки | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив, сърбеж | Чести |
| улцерации в устата, алопеция, дерматит, еритема, петехии | Нечести | |
| синдром на Stevens-Johnson, везикуларен обривреакция на фоточувствителност§ | РедкиС неизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | болка в гърба, болка във врата, мускулно-скелетна болка, болка в крайник | Нечести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | остра бъбречна недостатъчност, бъбречнанедостатъчност, повишен серумен креатинин | Нечести |
| бъбречна тубулна ацидоза,интерстициален нефрит | Редки |
| Системо-органеи клас | Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | нарушения на менструацията | Нечести |
| болки в гърдите | Редки | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | пирексия (фебрилитет), астения, умораоток, болка, втрисане, неразположение, дискомфорт в гърдите, лекарствена непоносимост, усещане за паника, болка на мястото на инфузия, флебит намястото на инфузия, тромбоза на мястото на инфузията, възпаление на лигавица | Чести Нечести |
| оток на езика, оток по лицето | Редки | |
| Изследвания | промени в серумните нива на лекарства, понижени нива на фосфор в кръвта, абнормни резултати от рентгенографияна гърдите | Нечести |
* На базата на нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при прилагане на перорална суспензия, стомашно-устойчиви таблетки, концентрат за инфузионен разтвор и стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия.
§ Вижте точка 4.4.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Хепатобилиарни нарушения
По време на постмаркетинговия период на проследяване се съобщава за чернодробно увреждане в тежка степен с фатален изход (вж. точка 4.4).
Удължаване на QTc-интервала
Съобщава се за удължаване на QTc-интервала при употребата на позаконазол (вж. точка 4.4).
Реакции, свързани с инфузията
По време на интравенозното приложение на позаконазол са съобщавани реакции, свързани с инфузията, включително болка на мястото на инфузията, флебит на мястото на инфузията и тромбоза на мястото на инфузията (вж. точка 4. 4).
Педиатрична популация
Безопасността на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, позаконазол стомашно-устойчиви таблетки и позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия е оценена при 31 педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 18 години с диагноза възможна, вероятна или доказана инвазивна аспергилоза. Профилът на безопасност на позаконазол при педиатрични пациенти с инвазивна аспергилоза е съвместим с известния профил на безопасност на позаконазол.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Липсва опит с предозиране с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор.
По време на клинични проучвания пациентите, приемали позаконазол перорална суспензия до 1 600 mg дневно, не са съобщавали за нежелани реакции различни от тези на пациентите, приемали по-ниски дози. Случайно предозиране е отбелязано при пациент, който приемал
1 200 mg позаконазол перорална суспензия два пъти дневно в продължение на три дни. Изследователят не отбелязва нежелани реакции.
Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Няма специално лечение в случай на предозиране с позаконазол. Може да се обсъди поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Noxafil 300 mg
Фармакотерапевтична група: Антимикотици за системна употреба, триазолови производни,
ATC код: J02A C04.
Механизъм на действие
Позаконазол инхибира ензима ланостерол-14α-деметилаза (CYP51), който катализира основен етап в ергостероловия биосинтез.
Микробиология
Позаконазол е показал активност in vitro срещу следните микроорганизми: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp. Микробиологичните данни предполагат активност на позаконазол срещу Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, но към момента клиничните данни са твърде ограничени, за да се прецени активността на позаконазол срещу тези микроорганизми.
Налични са следните in vitro данни, но тяхната клинична значимост е неизвестна. В проучване за проследяване на > 3 000 клинични изолати на плесен от 2010-2018, 90 % от които не са от рода на Aspergillus гъби, проявяват следната in vitro минимална инхибиторна концентрация (minimum inhibitory concentration, MIC): Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l и Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.
Резистентност
Установени са отделни клинични случаи на понижена чувствителност към позаконазол. Принципният механизъм на резистентност е придобиването на промени в таргетния протеин, CYP51.
Оценка на електрокардиограма
Преди и по време на лечението с позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно с храна с високо съдъжрание на мазнини) са извършвани многократни ЕКГ изследвания на определени интервали от време в рамките на 12 часа на 173 здрави мъже и жени доброволци на възраст от 18 до 85 години. Не са наблюдавани клинично значими промени в средния QTc (Fridericia) интервал в сравнение с изходното ниво.
Гранични стойности при изпитване за чувствителност
Критериите за интерпретиране на MПК (минимална потискаща концентрация) при изпитване на чувствителността са установени от European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) за позаконазол и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване 5 520 (свързващо проучване с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор) Това е несравнително, многоцентрово проучване за оценка на фармакокинетичните свойства, безопасността и поносимостта на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор.
Проучването 5 520 включва общо 279 участници, включително 268, получили най-малко една доза позаконазол концентрат за инфузионен разтвор. В кохорта 0 е направена оценка на поносимостта на единична доза позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, приложен посредством централна линия. Популацията в кохорта 1 и 2 включва участници с AML или MDS, които наскоро са преминали химиотерапия и са развили или се е очаквало да развият значима неутропения. Два различни дозови подхода са оценени в кохорти 1 и 2: 200 mg два пъти дневно в Ден 1, след което по 200 mg веднъж дневно (кохорта 1) и 300 mg два пъти дневно в Ден 1, след което по 300 mg веднъж дневно (кохорта 2).
Популацията в кохорта 3 включва: 1) пациенти с AML или MDS, които наскоро са преминали химиотерапия и са развили или се е очаквало да развият значима неутропения, или 2) пациенти, които са преминали HSCT и са получавали имуносупресивна терапия за предотвратяване или лечение на GVHD. Тези пациенти са проучвани преди това в основното контролирано проучване с позаконазол перорална суспензия. На база на резултатите за фармакокинетика и безопасност в кохорти 1 и 2, всички участници в кохорта 3 са получавали 300 mg два пъти дневно в Ден 1, след което по 300 mg веднъж дневно.
Общата популация участници е на средна възраст 51 години (диапазон = 18-82 години), 95 % са бели, по-голямата част не са латиноамериканци (92 %), а 55 % са мъже. В проучването са лекувани155 участници (65 %) с AML или MDS и 82 участници (35 %) с HSCT, като основни заболявания към момента на включване в проучването.
Направени са серийни фармакокинетични изследвания в Ден 1 и в стационарно състояние в ден 14 на всички участници в кохорти 1 и 2, и в ден 10 на подгрупа участници в кохорта 3. Този сериен фармакокинетичен анализ показва, че при 94 % от участниците, лекувани с 300 mg веднъж дневно, е постигнато стационарно състояние Cavg между 500-2 500 ng/ml [Cavg е средната плазмена концентрация позаконазол в стационарно състояние, изчислена като AUC/интервал на приложение (24 часа)]. Тази експозиция е избрана на базата на съображенията за фармакокинетика/фармакодинамика при позаконазол перорална суспензия.
Участници, които приемат 300 mg веднъж дневно, постигат средни стойности на Cavg в стационарно състояние 1 500 ng/ml.
Проучване PN069 (лечение на първична инвазивна аспергилоза)
Безопасността и ефикасността на позаконазол в лекарствени форми за интравенозено или пероралено приложение (таблетка) за лечение на пациенти с инвазивна аспергилоза е оценена в рандомизирано, двойносляпо контролирано с вориконазол проучване (проучване PN069) при 575 пациенти с доказани, вероятни или възможни инвазивни гъбични инфекции според EORTC/MSG критерии.
Пациентите са лекувани с позаконазол (n=288) концентрат за инфузионен разтвор или таблетка, прилагани в доза от 300 mg веднъж дневно (два пъти дневно в Ден 1). Пациентите в контролната група са лекувани с вориконазол (n=287), прилаган i.v. в доза от 6 mg/kg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 4 mg/kg два пъти дневно вориконазол (интравенозно) или перорално в доза от 300 mg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 200 mg два пъти дневно.
Медианата на продължителност на лечението е 67 дни (с позаконазол) и 64 дни (с вориконазол).
При intent-to-treat (ITT) популацията (всички участници, които получават поне една доза от проучваното лекарство), 288 пациенти получават позаконазол и 287 пациенти получават вориконазол. Популацията с пълния набор от анализи (full analysis set (FAS)) е подгрупа от всички участници в ITT популацията, които са класифицирани според независима оценка като имащи доказана или вероятна инвазивна аспергилоза: 163 участници на позаконазол и
171 участници на вориконазол. Смъртността по всякакви причини и общият клиничен отговор при тези две популации са представени съответно в Таблица 3 и 4.
Таблица 3. Проучване 1 за лечение на инвазивна аспергилоза с позаконазол: смъртност по всякакви причини в Ден 42 и Ден 84, при ITT и FAS популации
| Позаконазол | Вориконазол | ||||
| Популация | N | n (%) | N | n (%) | Разлика* (95 % CI) |
| Смъртност при ITTв Ден 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6, 1,0) |
| Смъртност при ITTв Ден 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9, 4,9) |
| Смъртност при FASв Ден 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2, 8,8) |
| Смъртност при FASв Ден 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9, 13,1) |
| * Коригирана разлика на лечение въз основа на метода на Miettinen и Nurminen, стратифициран по фактор на рандомизация(риск за смъртност/неблагоприятен изход), използвайки Cochran-Mantel-Haenszel схемата на отчитане. | |||||
Таблица 4. Проучване 1 за лечение на инвазивна аспергилоза с позаконазол: общ клиничен отговор на Седмица 6 и Седмица 12 при FAS популация
| Позаконазол | Вориконазол | ||||
| Популация | N | Успех (%) | N | Успех (%) | Разлика* (95 % CI) |
| Общ клиничен отговор на Седмица 6 при FAS | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2, 10,1) |
| Общ клиничен отговор на Седмица 12 приFAS | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9, 7,1) |
| *Успешен Общ Клиничен Отговор е определен като оцеляване с частичен или пълен отговорКоригирана разлика на лечение въз основа на метода на Miettinen и Nurminen, стратифициран по фактор на рандомизация (риск за смъртност/неблагоприятен изход), използвайки Cochran-Mantel-Haenszel схемата на отчитане. | |||||
Резюме на проучванията с позаконазол перорална суспензия
Инвазивна аспергилоза
В несравнително проучване на спасяваща терапия позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в отделни дози е оценен за лечението на инвазивна аспергилоза при пациенти със заболяване, рафрактерно на амфотерицин Б (включително липозомални форми) или итраконазол, или при пациенти с непоносимост към тези лекарствени продукти. Клиничните резултати са сравнени с тези от външна контролна група, получени от ретроспективен обзор на медицински данни. Външната контролна група включва 86 пациенти, лекувани с наличната терапия (както по-горе), в повечето случаи по същото време и на същото място като пациентите, лекувани с позаконазол. Повечето от случаите с аспергилоза се считат за рефрактерни на предишна терапия както в групата с позаконазол (88 %), така и във външната контролна група (79 %).
Както е показано в Таблица 5, успешен отговор (пълно или частично овладяване) в края на лечението се наблюдава при 42 % от пациентите, лекувани с позаконазол, в сравнение с 26 % във външната група. Проучването обаче не е проспективно, рандомизирано и контролирано,
така че всички сравнения с външната контролна група трябва да се интерпретират с повишено внимание.
Таблица 5. Обща ефикасност на позаконазол перорална суспензия в края на лечението на инвазивна аспергилоза в сравнение с външна контролна група
| Позаконазол перорална суспензия | Външна контролна група | |||
| Цялостен отговор | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Успех по видовеВсички микологично потвърдени Аspergillus spp.3 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| А. Fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| А. Flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| А. Terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| А. Niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
Fusarium spp.
Единадесет от 24 пациенти с доказана или вероятна фузариоза са лекувани успешно с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за средно 124 дни и не повече от 212 дни. Между 18 пациенти с непоносимост или с инфекции, рефрактерни на амфотерицин Б или итраконазол, 7 пациенти са класифицирани като отговарящи на лечението.
Хромобластомикоза/мицетома
Девет от 11 пациенти са успешно лекувани с позаконазол перорална суспензия 800 mg/дневно в разделени дози за средно 268 дни и не повече от 377 дни. Пет от тези пациенти са с хромобластомикоза причинена от Fonsecaea pedrosoi, четирима са с мицетома, дължаща се главно на Madurella sp.
Кокцидиоидомикоза
Единадесет от 16 пациенти са успешно лекувани (в края на лечението пълно или частично овладяване на признаците и симптомите, показвани в началото) с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за средно 296 дни и не повече от 460 дни.
Проучвания C/198-316 и P01899 (профилактика на инвазивни гъбични инфекции (ИГИ)
При пациенти с висок риск за развитие на инвазивни гъбични инфекции са проведени две рандомизирани, контролирани проучвания за профилактика на развитието на такива инфекции.
Проучване 316 е рандомизирано, двойносляпо проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол капсули (400 mg еднократно дневно) при реципиенти след алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки с реакция на отхвърляне на присадката (GVHD). Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция на 16-а седмица след рандомизация, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция по време на периода на лечение (от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт + 7 дни). Голямата част (377/600, [63 %]) от пациентите са били с остра GVHD 2 или 3 степен или хронична тежка GVHD (195/600, [32,5 %]) към началото на проучването. Средната продължителност на лечението е била 80 дни за позаконазол и 77 дни за флуконазол.
Проучване 1 899 е рандомизирано, заслепено за оценителя, проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол суспензия (400 mg еднократно дневно) или итраконазол перорален разтвор (200 mg два пъти дневно) при пациенти с неутропения на цитостатична терапия за лечение на остра миелогенна левкемия или миелодиспластичен синдром. Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция, диагностицирана от независими „заслепени“
3 Включва други по-неизвестни или непознати видове.
външни експерти по време на периода на лечение. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция 100 дни след рандомизацията. Най-честото прилежащо състояние е новодиагностицирана остра миелогенна левкемия (435/602, [72 %]).
Средната продължителност на лечението е била 29 дни за позаконазол и 25 дни за флуконазол/итраконазол.
И в двете проучвания, аспергилоза е най-честата инфекция, която се развива въпреки профилактиката. За резултати от двете проучвания вижте таблици 6 и 7. При пациентите на профилактично лечение с позаконазол случаите на развитие на инфекции с Aspergillus са били по-редки, отколкото в контролните групи.
Таблица 6. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции
| Проучване | Позаконазол перорална суспензия | Контролаa | P-стойност |
| Част (%) от пациентите с доказана/вероятна ИГИ | |||
| Период на лечениеб | |||
| 1 899г | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316д | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Фиксиран период от времев | |||
| 1 899г | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 г | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.
a: FLU/ITZ (проучване 1 899); FLU (проучване 316).
б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.
в: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316
това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден. г: Всички рандомизирани
д: Всички лекувани
Таблица 7. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на инвазивни гъбични инфекции
| Проучване | Позаконазол перорална суспензия | Контролаa |
| Част (%) от пациентите с доказана/вероятна аспергилоза | ||
| Период на лечениеб | ||
| 1 899г | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316д | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Фиксиран период от времев | ||
| 1 899г | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 г | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.
a: FLU/ITZ (проучване 1 899); FLU (проучване 316).
б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.
в: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316
това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден. г: Всички рандомизирани
д: Всички лекувани
В проучване 1 899 е установено значително понижение на смъртността по всякакви причини в полза на позаконазол [POS 49/304 (16 %) срещу FLU/ITZ 67/298 (22 %), p= 0,048]. Въз основа на анализа по Kaplan-Meier, вероятността за преживяване до стотния ден след рандомизирането
е значително по-висока при пациентите, получавали позаконазол; тази повишена преживяемост се наблюдава както при анализ на всички причини за смърт (P= 0,0354), така и при анализ на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи (P = 0,0209).
В проучване 316 общата смъртност е сходна (POS, 25 %; FLU, 28 %); обаче процентът на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи е значително по-нисък в групата на лечение с POS (4/301) в сравнение с групата на лечение с FLU (12/299; P= 0,0413).
Педиатрична популация
Фармакокинетиката и безопасността на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия са оценени при
115 педиатрични пациенти на възраст 2 до под 18 години в нерандомизирано, многоцентрово, отворено, с последователно повишаване на дозата проучване (Проучване 097).
Иммунокомпрометирани педиатрични участници със съществуваща или очаквана неутропения са получили позаконазол в дози 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg или 6,0 mg/kg дневно (два пъти дневно в Ден 1). Всички 115 участници първоначално са получили позаконазол концентрат за инфузионен разтвор в продължение на поне 7 дни, а 63 участници са преминали към стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия. Средната обща продължителност на лечението (позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия) на всички лекувани участници е 20,6 дни (вж. точка 5.2).
Проучване PN104 е отворено проучване, в което са включени 31 педиатрични пациенти с възможна, вероятна или доказана инвазивна аспергилоза (въз основа на дефиниции на EORTC/MSG), от които 9 имат вероятна или доказана аспергилоза. Участниците са разпределени в две възрастови групи; медианата на възрастта за възрастова кохорта 1 (n=14) е 8 години (2 до 11 години), а за възрастова кохорта 2 (n=17) е 14 години (12 до 17 години).
Всички участници са получили първоначално интравенозна форма 6 mg/kg два пъти дневно през първия ден, а след това веднъж дневно. След 7 дни непрекъснато лечение веднъж дневно, участниците могат да преминат към таблетка (при телесно тегло >40 kg, 300 mg веднъж дневно) или към прах за перорална суспензия (дозиране според теглото при пациенти с тегло ≤ 40 kg) за продължителност на лечението до 12 седмици. Дванадесет пациенти са преминали към позаконазол таблетки, а 10 пациенти са преминали към позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия. Медианата на общата продължителност на лечението (диапазон) е 49 дни (2 до 88 дни).
Вторичните крайни точки за ефикасност са глобален клиничен отговор (частичен или пълен отговор) до седмица 6 и седмица 12 (Пълен набор за анализи, n=31) и рецидив на инвазивна аспергилоза до 28 дни след лечението (Популация на отговорилите, n=25). Процентът на пациентите, които са постигнали благоприятен общ клиничен отговор през седмица 6 и седмица 12, е 67,7 %, CI 95 % [48,6; 83,3] и съответно 77,4 % CI 95 % [58,9, 90,4]. Не е имало рецидиви в популацията на отговорилите до 28 дни след лечението.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за представяне на резултатите от проучванията с Noxafil 300 mg концентрат за инфузионен разтвор в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечение и превенция на инвазивни гъбични инфекции. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Разпределение
След прилагане на 300 mg позаконазол концентрат за инфузионен разтвор за 90 минути, средният пик на плазмената концентрация в края на инфузията е 3 280 ng/ml (74 % CV). Позаконазол проявява дозово пропорционални фармакокинетични свойства след еднократно или многократно прилагане на терапевтичния дозов диапазон (200-300 mg). Позаконазол има обем на разпределение 261 l, показващ извънсъдовото разпределение.
Позаконазол се свързва с протеини във висока степен (> 98 %), предимно със серумен албумин.
Биотрансформация
Позаконазол няма основни циркулиращи метаболити. От циркулиращите метаболити, болшинството са глюкуронови конюгати на позаконазол, със съвсем малки количества наблюдавани оксидативни (CYP450 медиирани) метаболити. Екскретираните метаболити в урината и фецеса представляват приблизително 17 % от приложената радиоизотопно маркирана доза.
Елиминиране
След прилагане на 300 mg позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, позаконазол се елиминира бавно със среден полуживот (t½) от 27 часа и със среден клирънс 7,3 l/ч. След приложение на 14C- позаконазол перорална суспензия, радиоактивността се открива главно във фецеса (77 % от радиоизотопно маркираната доза), като главен компонент е основното съединение (66 % от радиоизотопно маркираната доза). Бъбречният клирънс е по-малкият път на елиминиране с 14 % от радиоизотопно маркирана доза, екскретирана в урината (< 0,2 % от радиоизотопно маркираната доза е основно съединение). Стационарно състояние на плазмените концентрации е постигнато в Ден 6 при прием на доза 300 mg (еднократно дневно след натоварваща доза два пъти дневно в Ден 1).
След прилагане на единична доза позаконазол концентрат за инфузионен разтвор в дозовия диапазон 50-200 mg плазмените концентрации на позаконазол се повишават в по-голяма степен от пропорционална на дозата зависимост; за сравнение, в дозовия диапазон 200-300 mg се наблюдава доза-зависимо повишаване на плазмените концентрации.
Фармакокинетика при специални популации
Въз основа на популационния фармакокинетичен модел, оценяващ фармакокинетиката на позаконазол, концентрациите на позаконазол в стационарно състояние са прогнозирани при пациенти, на които е прилаган позаконазол концентрат за инфузионен разтвор или таблетки 300 mg веднъж дневно, след доза два пъти дневно в Ден 1 за лечение на инвазивна аспергилоза и профилактика на инвазивни гъбични инфекции.
Таблица 8. Популационно прогнозирана медиана (10ия процентил, 90 ия процентил) на плазмени концентрации на позаконазол в стационарно състояние при пациенти след приложение на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор или таблетки 300 mg веднъж дневно (два пъти дневно в Ден 1)
| Схема | Популация | Cavg (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Таблетка-(на гладно) | Профилактика | 1 550(874; 2 690) | 1 330(667; 2 400) |
| Лечение наинвазивна аспергилоза | 1 780(879; 3 540) | 1 490(663; 3 230) | |
| Концентрат за инфузионен разтвор | Профилактика | 1 890(1 100; 3 150) | 1 500(745; 2 660) |
| Лечение на инвазивна аспергилоза | 2 240(1 230; 4 160) | 1 780(874; 3 620) |
Популационният фармакокинетичен анализ на позаконазол при пациенти допуска, че расата, полът, бъбречното увреждане и заболяване (профилактика или лечение) не оказват клинично значимо въздействие върху фармакокинетиката на позаконазол.
Пол
Фармакокинетиката на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор е сходна при мъже и жени.
Старческа възраст
Не са наблюдавани разлики в профила на безопасност между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти.
Популационният фармакокинетичен модел на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и таблетки показва, че клирънсът на позаконазол е свързан с възрастта. Cavg на позаконазол обикновено показва съпоставимост при млади пациенти и пациенти в старческа възраст
(≥ 65 години) е сходна; обаче, Cavg се повишава с 11 % при много възрастните (≥ 80 години). Ето защо се препоръчва много възрастните пациенти (≥ 80 години) да бъдат внимателно проследявани за нежелани събития.
Фармакокинетиката на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор е съпоставима при млади и при лица в старческа възраст (≥ 65 години).
Фармакокинетичните разлики, основани на възрастта не се считат за клинично значими. Следователно не е необходима корекция на дозата.
Раса
Няма достатъчно данни при различни раси по отношение на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор.
Има леко понижаване (16 %) на AUC и Cmax на позаконазол перорална суспензия при чернокожи участници в сравнение с участници от бялата раса. Все пак, профилът на безопасност на позаконазол при чернокожи участници и при участници от бялата раса е сходен.
Тегло
Популационният фармакокинетичен модел на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и таблетки показва, че клирънсът на позаконазол е свързан с теглото. При пациенти > 120 kg, Cavg се понижава с 25 % и при пациенти < 50 kg, Cavg се повишава с 19 %.
Ето защо се препоръчва пациентите с тегло над 120 kg да бъдат стриктно наблюдавани за пробивни гъбични инфекции.
Бъбречно увреждане
След прилагане на еднократна доза позаконазол перорална суспензия не се наблюдава въздействие при леко и умерено бъбречно увреждане (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) върху фармакокинетиката на позаконазол; затова не е необходимо коригиране на дозата. При участници с бъбречно увреждане в тежка степен (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), AUC кривата на позаконазол е силно променлива [> 96 % CV (коефициент на вариация)] в сравнение с други бъбречни групи [< 40 % CV]. Все пак, тъй като позаконазол не се елиминира значително през бъбреците, не се очаква ефект на бъбречното увреждане в тежка степен върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата. Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Поради различията в експозицията се препоръчва пациентите с бъбречно увреждане в тежка степен да бъдат стриктно наблюдавани за пробивни гъбични инфекции (вж. точка 4.2).
Сходни препоръки се отнасят за позаконазол концентрат за инфузионен разтвор; въпреки това специално проучване с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор не е провеждано.
Чернодробно увреждане
След еднократен перорален прием на 400 mg позаконазол перорална суспензия при пациенти с леко (клас А по Child-Pugh), умерено (клас B по Child-Pugh) или тежко (клас C по Child-Pugh) чернодробно увреждане (по шест в група), средната AUC е 1,3 до 1,6 пъти по-голяма в сравнение с тази при участници с нормална чернодробна функция. Концентрациите на свободното вещество не са определени и не може да се изключи по-голямо повишаване на експозицията на свободен позаконазол в сравнение с наблюдаваното увеличение с 60 % в общата AUC. Елиминационният полуживот (t½) се удължава в съответните групи от приблизително 27 часа до ~ 43 часа. При пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане не
се препоръчва корекция на дозата, но е препоръчително да се подхожда с повишено внимание поради вероятността за повишаване на плазмената експозиция.
Сходни препоръки се отнасят за позаконазол концентрат за инфузионен разтвор; но все пак с позаконазол концентрат за инфузионен разтворне е провеждано специално проучване.
Педиатрична популация
В проучване 097, средните фармакокинетични параметри след многократно приложение на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия при педиатрични пациенти с неутропения на възраст от 2 до под 18 години са определени и показани в Таблица 9. Пациентите са включени в
2 възрастови групи и получават позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия в дози от 6 mg/kg (максимум 300 mg) веднъж дневно (два пъти дневно в Ден 1) (вж. точка 5.1).
Таблица 9. Средно геометрични стойности в стационарно състояние (% Геометрична CV)
| Възрастова група | Вид доза | N | AUC0-24 hr(ng·hr/ml) | Cavg*(ng/ml) | Cmax(ng/ml) | Cmin(ng/ml) | Tmax†(hr) | Cl/F‡(l/hr) |
| 2 до<7 години | i.v. | 17 | 31 100(48,9) | 1 300(48,9) | 3 060(54,1) | 626(104,8) | 1,75(1,57-1,83) | 3,27(49,3) |
| PFS | 7 | 23 000(47,3) | 960(47,3) | 1 510(43,4) | 542(68,8) | 4,00(2,17-7,92) | 4,60(35,2) | |
| 7 до17 години | i.v. | 24 | 44 200(41,5) | 1 840(41,5) | 3 340(39,4) | 1 160(60,4) | 1,77(1,33-6,00) | 4,76(55,7) |
| PFS | 12 | 25 000(184,3) | 1 040(184,3) | 1 370(178,5) | 713(300,6) | 2,78(0,00-4,00) | 8,39(190,3) | |
| i.v.= позаконазол концентрат за инфузионен разтвор; PFS= позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия; AUC0-24часа = площ под кривата плазмена концентрация-време от време нула до 24 hr; * Cavg = средна за времето концентрация (т.е., AUC0-24 часа/24 hr); Cmax = наблюдавана максимална концентрация; Cmin = наблюдавана минимална плазмена концентрация; Tmax = време на наблюдавана максимална концентрация; Cl/F = привиден общ телесен клирънс† Медиана (минимум-максимум)‡ Клирънс (Cl за i.v. и Cl/F за PFS) | ||||||||
Въз основа на популационния фармакокинетичен модел, оценяващ фармакокинетиката на позаконазол и прогнозиращ експозицията при педиатрични пациенти, прицелната експозиция на позаконазол в стационарно състояние при средна концентрация (Cavg) приблизително
1 200 ng/ml и Cavg ≥ 500 ng/ml се достига при приблизително 90 % от пациентите с препоръчителната доза позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия. Чрез симулации, използващи популационния фармакокинетичен модел, се прогнозира Cavg ≥ 500 ng/ml при 90 % от педиатричните пациенти с тегло най-малко 40 kg след приложение на позаконазол стомашно-устойчиви таблетки в доза за възрастни (300 mg два пъти дневно в Ден 1 и 300 mg веднъж дневно от Ден 2 нататък).
Фармакокинетиката на позаконазол перорална суспензия е оценена при педиатрични пациенти. След приложение на 800 mg на ден позаконазол перорална суспензия, разделена на отделни приеми за лечение на инвазивни гъбични инфекции, средните най-ниски плазмени концентрации при 12 пациенти на възраст 8–17 години (776 ng/ml) са сходни с концентрациите
при 194 пациенти на възраст 18–64 години (817 ng/ml). Липсват фармакокинетични данни за педиатрични пациенти на възраст под 8 години. По подобен начин, в проучванията за профилактика, средната концентрация на позаконазол в стационарно състояние (Cavg) е сравнима сред десет юноши (на възраст 13-17 години) с Cavg, постигната при възрастни
(≥ 18 години).
В Проучване 104, средните параметри от популационния фармакокинетичен модел след многократно приложение на позаконазол таблетки, позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия при педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 18 години, получаващи позаконазол за лечение на инвазивна аспергилоза, са определени и са показани в Таблица 10. Пациентите са включени в 2 възрастови групи (от 2 до под 12 години; от 12 години до под 18 години). Вижте точка 5.1.
Таблица 10: Средно геометрични стойности на фармакокинетичните парамети при стационарно състояние (% геометрична CV)*.
| Възрастова група | Тип доза | N† | AUC0-24 часа(ng·hr/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax§(hr) | CL/F¶ (L/hr) |
| 2 до< 12 години и ≤ 40 kg | i.v. | 9 | 61 900(49,8) | 2 580(49,8) | 3 630(30.8) | 1 710(82,2) | 1,50(1,25-1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1 880(30,2) | 2 220(26,5) | 1 370(41,8) | 7.00(6,40-7.20) | 3,25(34,6) | |
| 12 до< 18 години и > 40 kg | i.v. | 13 | 60 800(35,6) | 2 530(35,6) | 3 510(26,8) | 1 740(48,5) | 1,50(1,30-1.63) | 4,41(41,8) |
| Таблетка | 10 | 47 800(52,7) | 1 990(52,7) | 2 250(48,3) | 1 580(62,6) | 7.15(6,70-7,30) | 6,27(52,7) | |
| i.v. = позаконазол концентрат за инфузионен разтвор; PFS = позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия; Таблетка = позаконазол стомашно-устойчиви таблетки; AUC0-24 часа = площ под кривата плазмена концентрация-време от време нула до 24 hr; Cavg = средна за времето концентрация (т.е., AUC0-24 часа/24 hr); Cmax = наблюдавана максимална концентрация; Cmin =наблюдавана минимална концентрация; Tmax = време на наблюдавана максимална концентрация; CL /F= привиден общ телесен клирънс* Оценки на параметрите, съобщавани само за N > 2 (изключва един пациент ≥ 2 до < 12 получаващи таблетки и 2 пациенти ≥ 12 до < 18 години, получаващи предварително напъплнени спринцовки)†Някои пациенти имат 2 стойности (1 за интравенозно прилагане и 1 за перорално прилагане)§ Медиана (минимум-максимум)¶Клирънс (CL за i.v. и CL/F за PFS или таблетка) | ||||||||
Фармацевтични данни - Noxafil 300 mg
бетадекс сулфобутилетер натрий (SBECD) динатриев едетат
хлороводородна киселина [за коригиране на pH] натриев хидроксид [за коригиране на pH]
вода за инжекции
Noxafil не трябва да се разтваря с:
| Рингер Лактат разтвор |
| 5 % глюкоза с Рингер Лактат разтвор |
4,2 % натриев бикарбонат
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
3 години
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се приложи незабавно след реконституиране. Ако не се приложи незабавно, разтворът може да се съхранява до 24 часа в хладилник при 2C-8C. Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба.
Да се съхранява в хладилник (2C-8C).
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон (стъкло тип I), затворен с бромобутилова гумена запушалка и алуминиево капаче, съдържащ 16,7 ml разтвор.
Вид опаковка: 1 флакон
Инструкции за употреба на Noxafil концентрат за инфузионен разтвор
-
Оставете охладения флакон Noxafil да достигне стайна температура.
-
Като спазвате правилата за асептична работа, прехвърлете 16,7 ml позаконазол в интравенозен сак (или бутилка), съдържащ смес от съвместими разтворители (вижте по-долу списъка с разтворители), използвайки обем в диапазона от 150 ml до 283 ml в
зависимост от крайната концентрация, която е необходимо да бъде достигната (не по-ниска от 1 mg/ml и не по-висока от 2 mg/ml).
-
Приложете посредством централна венозна линия, включително централен венозен катетър или периферно въведен централен катетър (PICC), като бавна интравенозна инфузия, за приблизително 90 минути. Noxafil концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се прилага като болус.
-
Ако нямате на разположение централен венозен катетър, може да приложите еднократна инфузия чрез периферен венозен катетър с обем за достигане на разреждане приблизително 2 mg/ml. Когато се използва периферен венозен катетър, инфузията трябва да се приложи за приблизително 30 минути.
Бележка: в клинични проучвания, многократни периферни инфузии, направени в една и съща вена, са причинили реакции на мястото на инфузията (вж. точка 4.8).
-
Noxafil е за еднократна употреба.
Следните лекарствени продукти могат да бъдат приложени едновременно със същата интравенозна линия (или канюла), с която се въвежда Noxafil концентрат за инфузионен разтвор:
| Амикацинов сулфат |
| Каспофунгин |
| Ципрофлоксацин |
| Даптомицин |
| Добутаминов хидрохлорид |
| Фамотидин |
| Филграстим |
| Гентамицинов сулфат |
| Хидроморфонов хидрохлорид |
| Левофлоксацин |
| Лоразепам |
| Меропенем |
| Микафунгин |
| Морфинов сулфат |
| Норепинефрин битартрат |
| Калиев хлорид |
| Ванкомицинов хидрохлорид |
Продукти, неизброени в таблицата по-горе, не трябва да се смесват с Noxafil в една и съща интравенозна линия (или канюла).
Noxafil концентрат за инфузионен разтвор трябва да се провери визуално за частици, преди да бъде приложен. Разтворът Noxafil може да бъде безцветен до бледожълт на цвят. Разликите в цвета в този диапазон не повлияват качеството на продукта.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен тези, изброени по-долу:
5 % глюкоза във вода 0,9 % натриев хлорид 0,45% натриев хлорид
5% глюкоза и 0,45% натриев хлорид
5% глюкоза и 0,9% натриев хлорид
5% глюкоза и 20 mEq KCl