Vaborem е показан за лечение на следните инфекции при възрастни (вж. точки 4.4 и 5.1):

• Усложнена инфекция на пикочните пътища (уИПП), включително пиелонефрит

• Усложнена интраабдоминална инфекция (уИАИ)

• Вътреболнична пневмония (ВБП), включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ventilator associated pneumonia, VAP)

  Лечение на пациенти с бактериемия, която възниква във връзка със или се подозира, че е свързана с някоя от изброените по-горе инфекции.

  Vaborem е показан също и за лечение на инфекции, причинени от аеробни Грам-отрицателни микроорганизми при възрастни с ограничени терапевтични възможности (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

  Трябва да се вземе предвид официалната препоръка за правилното използване на антибактериални средства.

Vaborem трябва да се използва за лечение на инфекции, причинени от аеробни Грам- отрицателни микроорганизми при възрастни пациенти с ограничени терапевтични възможности само след консултация с лекар с достатъчно опит в лечението на инфекциозни болести (вж. точки 4.4 и 5.1).

Дозировка

Таблица 1 показва препоръчителната интравенозна доза при пациенти с креатининов клирънс

(CrCl) ≥40 ml/min (вж. точки 4.4 и 5.1).

Таблица 1: Препоръчителна интравенозна доза при пациенти с креатининов клирънс

(CrCl) ≥40 ml/min ¹

1 Изчислено по формулата на Cockcroft-Gault

2 Лечението може да продължи до 14 дни

Специални популации

Старческа възраст

Не се налага корекция на дозата според възрастта (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

В Таблица 2 са показани корекциите на препоръчителната доза при пациенти с CrCl ≤39 ml/min.

Меропенем и ваборбактам се отстраняват при хемодиализа (вж. точка 5.2). Коригираните дози при бъбречно увреждане трябва да се прилагат след диализна сесия.

Таблица 2: Препоръчителни интравенозни дози при пациенти с CrCl ≤39 ml/min¹

1 Изчислено по формулата на Cockcroft-Gault

2 Разгледайте Таблица 1 за препоръчителната продължителност на лечение

Чернодробно увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на меропенем/ваборбактам при деца и юноши под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Интравенозно приложение

Vaborem се прилага като интравенозна инфузия, продължаваща 3 часа.

За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Свръхчувствителност към което и да е антибактериално средство от групата на карбапенемите.

Тежка свръхчувствителност (напр. анафилактична реакция, тежка кожна реакция) към някакъв друг тип бета-лактамно антибактериално средство (напр. пеницилини, цефалоспорини или монобактами).

Реакции на свръхчувствителност

Сериозни и понякога с летален изход реакции на свръхчувствителност се съобщават при меропенем и/или меропенем/ваборбактам (вж. точки 4.3 и 4.8).

Пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към карбапенеми, пеницилини или други бета- лактамни антибактериални средства може също да са свръхчувствителни и към меропенем/ваборбактам. Преди започване на терапия с Vaborem трябва да се направи внимателна проверка за предишни реакции на свръхчувствителност към бета-лактамни антибиотици.

Ако настъпи тежка алергична реакция, лечението с Vaborem трябва незабавно да се спре и да се предприемат адекватни спешни мерки. Сериозни нежелани реакции на кожата (SCAR) като синдром на Stevens Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN),

лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), мултиформн еритем (ЕМ) и остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP) са съобщени при пациенти, приемащи меропенем (вж. точка 4.8). Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи тези реакции, приемът на меропенем трябва незабавно да се спре и да се обмисли алтернативно лечение.

Гърчове

По време на лечение с меропенем се съобщава за гърчове (вж. точка 4.8).

Пациентите с установени заболявания, протичащи с гърчове, трябва да продължат антиконвулсивната терапия. Пациентите, които развиват фокални тремори, миоклонус или гърчове, трябва да преминат неврологична оценка и да се започне антиконвулсивна терапия,

ако вече не е започната. При необходимост дозата на меропенем/ваборбактам трябва да се коригира въз основа на бъбречната функция (вж. точка 4.2). Алтернативно приемът на меропенем/ваборбактам трябва да бъде спрян (вж. точка 4.5).

Проследяване на чернодробната функция

Чернодробната функция трябва да бъде внимателно проследявана по време на лечението с меропенем/ваборбактам поради риск от чернодробна токсичност (чернодробна дисфункция с холестаза и цитолиза) (вж. точка 4.8).

Чернодробната функция при пациенти с вече съществуващи чернодробни нарушения трябва да бъде проследявана по време на лечението с меропенем/ваборбактам. Не е необходима корекция на дозата (вж. точка 4.2).

Сероконверсия на антиглобулинов тест (тест на Coombs)

Могат да се получат положителни резултати при директeн или индиректен тест на Coombs по време на лечение с меропенем/ваборбактам, каквито са наблюдавани при меропенем (вж. точка 4.8).

Диария, свързана с Clostridium difficile

При приложение на меропенем/ваборбактам се съобщава за диария, свързана с Clostridium difficile. Заболяването може да варира по тежест, от лека диария до колит с летален изход, и трябва да се има предвид при пациенти, които получат диария по време на или след приложението на Vaborem (вж. точка 4.8). Трябва да се обмисли спиране на терапията с Vaborem и приложение на специфично лечение срещу Clostridium difficile. Не трябва да се прилагат лекарствени продукти, които потискат перисталтиката.

Съпътстваща употреба с валпроева киселина/натриев валпроат/валпромид

Съобщения на случаи в публикации показват, че едновременното приложение на карбапенеми, включително меропенем, при пациенти, които приемат валпроева киселина или дивалпроекс натрий, може да понижи плазмените нива на валпроевата киселина до концентрации под терапевтичния диапазон в резултат на това взаимодействие и така да повиши риска от пробивни гърчове. Ако е необходимо да се прилага Vaborem, трябва да се обмисли включване на допълнителна антиконвулсивна терапия (вж. точка 4.5).

Ограничения на клиничните данни

Усложнени интраабдоминални инфекции

Употребата на Vaborem за лечение на пациенти с усложнена интраабдоминална инфекция се основава единствено на опита с меропенем и на фармакокинетични-фармакодинамични анализи на меропенем/ваборбактам.

Вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация

Употребата на Vaborem за лечение на пациенти с вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация, се основава единствено на опита с меропенем и на фармакокинетични-фармакодинамични анализи на меропенем/ваборбактам.

Пациенти с ограничени терапевтични възможности

Използването на Vaborem за лечение на пациенти с инфекции, причинени от бактериални микроорганизми, които имат ограничени терапевтични възможности, се основава на фармакокинетични/фармакодинамични анализи на меропенем/ваборбактам и на ограничени данни от рандомизирано клинично проучване, при което 32 пациенти са лекувани с Vaborem, а

15 пациенти – с най-добра налична терапия за инфекции, причинени от микроорганизми, резистентни на карбапенеми (вж. точка 5.1).

Спектър на действие на меропенем/ваборбактам

Меропенем не е активен срещу метицилин-резистентните Staphylococcus aureus (MRSA) и Staphylococcus epidermidis (MRSE) или ванкомицин-резистентните Enterococci (VRE). Трябва да се използват алтернативни или допълнителни антибактериални средства, ако се знае или подозира, че тези патогени допринасят за инфекциозния процес.

Инхибиторният спектър на ваборбактам включва клас A карбапенемази (напр. KPC) и клас C карбапенемази. Ваборбактам не инхибира карбапенемази клас D като например OXA-48 или клас B метало-β-лактамази като NDM и VIM (вж. точка 5.1).

Нечувствителни микроорганизми

Употребата на меропенем/ваборбактам може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми, което може да наложи прекъсване на лечението или други подходящи мерки.

Диета с контролиран прием на натрий

Vaborem съдържа 250 mg натрий в един флакон, което се равнява на 12,5 % от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2g натрий за възрастен.

Данните in vitro показват потенциал за индукция на CYP1A2 (меропенем), CYP3A4 (меропенем и ваборбактам) и потенциално на други PXR-регулирани ензими и транспортери (меропенем и ваборбактам). Когато Vaborem се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP1A2 (напр. теофилин), CYP3A4 (напр. алпразолам, мидазолам, такролимус, сиролимус, циклоспорин, симвастатин, омепразол, нифедипин, хинидин и етинилестрадиол) и/или CYP2C (напр. варфарин, фенитоин) и/или транспортирани от P-гликопротеина (напр. дабигатран, дигоксин) може да има потенциален риск от взаимодействие, което може да доведе до понижени плазмени концентрации и активност на едновременно прилагания лекарствен продукт. Поради това пациентите, приемащи такива лекарствени продукти, трябва да бъдат наблюдавани за възможни клинични признаци на променена терапевтична ефикасност.

Както меропенем, така и ваборбактам са субстрати на OAT3 и като такъв пробенецид се конкурира с меропенем за активната тубулна секреция и по този начин инхибира бъбречната екскреция на меропенем и същия механизъм може да се приложи и за ваборбактам . Не се препоръчва едновременно приложение на пробенецид с Vaborem, тъй като това може да доведе до повишени плазмени концентрации на меропенем и ваборбактам.

Съпътстващо приложение на меропенем и валпроева киселина се свързва с намалени концентрации на валпроевата киселина с последваща загуба на контрол при гърчови състояния. Данни от проучвания in vitro и при животни показват, че карбапенемите може да инхибират хидролизата на глюкуронидния метаболит на валпроевата киселина (VPA g) обратно до валпроева киселина, като по този начин намаляват серумните концентрации на валпроева киселина. Следователно трябва да се прилага допълнителна антиконвулсивна терапия, когато съпътстващото приложение на валпроева киселина и меропенем/ваборбактам не може да се избегне (вж. точка 4.4).

Перорални антикоагуланти

Едновременният прием на антибактериални средства с варфарин може да засили неговите антикоагулантни ефекти. Съществуват много съобщения за повишаване на антикоагулантните ефекти на перорално приемани антикоагулантни средства, включително варфарин при

пациенти, които получават антибактериални средства като съпътстващо лечение. Рискът може да варира предвид подлежащата инфекция, възрастта и общото състояние на пациента, така че е трудно да се оцени приносът на антибактериалното средство към увеличаването на международното нормализирано съотношение (INR). Препоръчително е INR да се проследява често по време на и малко след едновременния прием на Vaborem и перорален антикоагулант.

Контрацептиви

Vaborem може да намали ефикасността на хормоналните контрацептивни лекарствени продукти, съдържащи естроген и/или прогестерон. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват алтернативни ефективни контрацептивни методи по време на лечението с Vaborem и за период от 28 дни след прекратяване на лечението.

Бременност

Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на меропенем/ваборбактам при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Vaborem по време на бременност.

Кърмене

Съобщава се, че меропенем се екскретира в кърмата. Не е известно дали ваборбактам се екскретира в кърмата или в млякото на животните. Тъй като не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата, кърменето трябва да се преустанови преди началото на терапията.

Фертилитет

Ефектите на меропенем/ваборбактам върху фертилитета при хората не са проучвани. Проучванията при животни, проведени с меропенем и ваборбактам, не показват вредни ефекти свързани с фертилитета (вж. точка 5.3).

Vaborem повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за гърчове по време на лечението само с меропенем, особено при пациенти, лекувани с антиконвулсанти (вж. точка 4.4). Меропенем/ваборбактам може да причини главоболие, парестезия, летаргия и замайване (вж. точка 4.8). Поради това трябва да се внимава при шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции, проявяващи се при 322 пациенти, от сборните данни от проучвания Фаза 3, са главоболие (8,1%), диария (4,7%), флебит на мястото на инфузията (2,2%) и гадене (2,2%).

Тежки нежелани реакции са наблюдавани при двама пациенти (0,6%), съответно една реакция, свързана с инфузията, и една реакция на повишена алкална фосфатаза в кръвта. При един допълнителен пациент е съобщена сериозна нежелана реакция, свързана с инфузията (0,3%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Следните нежелани реакции са били съобщавани само при меропенем и/или установени по време на проучвания на Vaborem, Фаза 3. Нежеланите реакции са класифицирани по честота и системо-органен клас. Посочените в таблицата нежелани реакции с неизвестна честота не са наблюдавани при пациенти, участващи в проучвания с Vaborem или меропенем, но са били съобщавани в постмаркетингови условия само за меропенем.

Честотите са дефинирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3: Честота на нежеланите реакции по системо-органен клас

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма опит с предозиране на Vaborem.

Ограниченият постмаркетингов опит само с меропенем показва, че ако се появят нежелани реакции след предозиране, те съответстват на профила на нежеланите реакции, описан в точка 4.8 и, като цяло, са леки по тежест и отшумяват при преустановяване на лечението или намаляване на дозата.

В случай на предозиране спрете приема на Vaborem и започнете общо поддържащо лечение. При лица с нормална бъбречна функция ще настъпи бързо бъбречно елиминиране.

Меропенем и ваборбактам могат да се отстранят чрез хемодиализа. При лица в терминален стадий на бъбречна болест (ТСББ), на които е приложен 1 g меропенем и 1 g ваборбактам, средното общо възстановяване в диализата след хемодиализа е съответно 38% и 53% за меропенем и ваборбактам.