Empliciti 300 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Empliciti 300 mg
Empliciti, в комбинация с леналидомид и дексаметазон, е показан за лечение на мултиплен миелом при възрастни пациенти, които са получили поне една предходна терапия (вж. точки 4.2 и 5.1).
Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили поне две предходни терапии, включващи леналидомид и протеазомен инхибитор и са показали прогресия на заболяването при последната терапия (вж. точки 4.2 и 5.1).
Лечението с елотузумаб трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на мултиплен миелом.
Премедикация за превенция на реакции, свързани с инфузията (infusion related reactions, IRRs) На пациентите трябва да се прилагат следните лекарства за премедикация 45-90 минути преди инфузия с Empliciti (вж. точка 4.4):
-
Дексаметазон 8 mg интравенозно
-
H1 блокер: дифенхидрамин (25-50 mg перорално или интравенозно) или еквивалентен H1 блокер.
-
H2 блокер: ранитидин (50 mg интравенозно или 150 mg перорално) или еквивалентен H2 блокер.
-
Парацетамол (650-1 000 mg перорално).
Овладяване на IRRs
В случай на поява на реакция, свързана с инфузията ≥ степен 2 по време на приложението на Empliciti, инфузията трябва да се прекъсне. След отзвучаване на реакцията до ≤ степен 1, приложението на Empliciti трябва да бъде възобновено при скорост на инфузията 0,5 ml/min и постепенно да се увеличава с 0,5 ml/min на всеки 30 минути, при добра поносимост, до достигане на скоростта, при която е настъпила реакция, свързана с инфузията. Ако реакцията, свързана с инфузията не се повтори, увеличаването на скоростта на инфузията може да се възобнови (вж. Таблици 3 и 4).
При пациенти с реакция, свързана с инфузията, жизнените показатели трябва да се следят на всеки 30 минути в продължение на 2 часа след края на инфузията на Empliciti. Ако реакция, свързана с инфузията настъпи отново, инфузията на Empliciti трябва да бъде прекратена и да не се възобновява през този ден (вж. точка 4.4). При появата на много тежки реакции, свързани с инфузията (≥ степен 3) може да се наложи окончателно прекратяване на терапията с Empliciti и прилагане на спешно лечение.
Дозировка за приложение с леналидомид и дексаметазон
Продължителността на всеки лечебен цикъл е 28 дни, вижте Таблица 1 за схемата на прилагане Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност.
Препоръчителната доза Empliciti е 10 mg/kg телесно тегло (bw), прилагана интравенозно всяка седмица на 1, 8, 15 и 22 ден за първите два лечебни цикъла и след това на всеки 2 седмици на 1 и 15 ден.
Препоръчителната доза леналидомид е 25 mg перорално веднъж дневно на 1-21 ден на повтарящи се 28-дневни цикли и поне 2 часа след инфузия с Empliciti, когато се прилага в същия ден.
Приложението на дексаметазон е както следва:
-
В дните на приложение на Empliciti, дексаметазон трябва да се прилага като 28 mg перорално веднъж дневно от 3 до 24 часа преди Empliciti плюс 8 mg интравенозно между 45 и 90 минути преди Empliciti на 1, 8, 15 и 22 ден на повтарящи се 28-дневни цикли.
-
В дните, когато Emplitici не се прилага, но е планирана доза дексаметазон (8 и 22 ден от цикъл 3 и всички последващи цикли), дексаметазон трябва да се прилага с доза 40 mg перорално.
Таблица 1: Препоръчителна схема на прилагане на Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон
Цикъл 28-дневни цикли 1 и 2 28-дневни цикли 3+ Ден от цикъла 1 8 15 22 1 8 15 22 Премедикация Empliciti (mg/kg телесно тегло) интравенозно 10 10 10 10 10 10 Леналидомид (25 mg) перорално Дни 1-21 Дни 1-21 Дексаметазон (mg) перорално 28 28 28 28 28 40 28 40 Ден от цикъла 1 8 15 22 1 8 15 22 За допълнителна информация относно леналидомид и дексаметазон вижте съответната кратка характеристика на продукта.
Дозировка за приложение с помалидомид и дексаметазон
Продължителността на всеки лечебен цикъл е 28 дни, вижте Таблица 2 за схемата на прилагане. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност.
Препоръчителната доза Empliciti е 10 mg/kg телесно тегло, прилагана интравенозно всяка седмица на 1, 8, 15 и 22 ден от всеки лечебен цикъл за първите два цикъла и след това
20 mg/kg телесно тегло, прилагани на ден 1 на всеки лечебен цикъл.
Препоръчителната доза помалидомид е 4 mg перорално веднъж дневно на 1-21 ден на повтарящи се 28-дневни цикли и поне 2 часа след инфузия с Empliciti, когато се прилага в същия ден.
Приложение на дексаметазон при възрастни ≤ 75 години или при > 75 години
-
В дните на приложение на Empliciti, на пациентите на възраст ≤ 75 години се прилага дексаметазон 28 mg перорално между 3 и 24 часа преди Empliciti плюс 8 mg интравенозно между 45 и 90 минути преди Empliciti и за пациенти > 75 години се прилага дексаметазон 8 mg интравенозно между 3 и 24 часа преди Empliciti плюс 8 mg интравенозно между 45 и 90 минути преди Empliciti.
-
В дните, когато Emplitici не се прилага, но е планирана доза дексаметазон (8,15 и 22 ден от цикъл 3 и всички последващи цикли), се прилага в доза 40 mg перорално на пациенти
≤ 75 години и 20 mg перорално при пациенти > 75 години.
Таблица 2: Препоръчителна схема на прилагане на Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон
Цикъл 28-дневни цикли 1 и 2 28-дневни цикли 3+ Ден от цикъла 1 8 15 22 1 8 15 22 Премедикация Empliciti (mg/kg телесно тегло) интравенозно 10 10 10 10 20 Помалидомид (4 mg) перорално Дни 1-21 Дни 1-21 Дексаметазон (mg) венозно 8 8 8 8 8 Дексаметазон (mg) перорално ≤ 75 години 28 28 28 28 28 40 40 40 Дексаметазон (mg) перорално > 75 години 8 8 8 8 8 20 20 20 Ден от цикъла 1 8 15 22 1 8 15 22 За допълнителна информация относно помалидомид и дексаметазон, вижте съответната кратка характеристика на продукта.
Вижте Начин на приложение по-долу за инструкции относно скоростта на инфузията. Отлагане, прекъсване или прекратяване на лечението
Ако се отложи, прекъсне или прекрати лечението с едно лекарство от схемата, лечението с другите лекарствени продукти може да продължи според схемата. Ако обаче пероралното или интравенозно приложение на дексаметазон се отложи или прекрати, приложението на Empliciti трябва да се основава на клинична преценка (напр. риск от свръхчувствителност) (вж.
точка 4.4). Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата на Empliciti при пациенти над 65-годишна възраст (вж. точка 5.2). Данните за ефикасност и безопасност на Empliciti при пациенти ≥ 85-годишна
възраст са силно ограничени. Дозата на дексаметазон в комбинация с помалидомид се коригира според възрастта. Вижте Приложение на дексаметазон при възрастни ≤ 75 години или при
> 75 години и повече.
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата на Empliciti при пациенти с лека (креатининов клирънс (CrCl) = 60-89 ml/min), умерена (CrCl = 30- 59 ml/min), тежка степен на (CrCl < 30 ml/min) бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест, която налага диализа (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата на Empliciti при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин (TB) ≤ на горната граница на нормата (ГГН) и аспартат аминотрансфераза (AST) > от ГГН или общият билирубин < от 1 до 1,5 пъти ГГН и всяко отклонение в стойността на AST). Empliciti не е проучван при пациенти с умерено (общ билирубин > от 1,5 до 3 пъти ГГН и всяко отклонение в стойността на AST) или тежко (общ билирубин > от 3 пъти ГГН и всяко отклонение в стойността на AST) чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Липсва подходящо приложение на Empliciti при педиатричната популация за лечение на мултиплен миелом.
Начин на приложение
Empliciti е само за интравенозно приложение.
Скорост на инфузията на Empliciti 10 mg/kg телесно тегло
Приложението на реконституирания и разреден разтвор трябва да започне при скорост на инфузията 0,5 ml/min. Ако инфузията се понася добре, скоростта на инфузията може стъпаловидно да се увеличава, както е описано в Таблица 3. Максималната скорост на инфузията не трябва да надвишава 5 ml/min.
Таблица 3: Скорост на инфузията на Empliciti 10 mg/kg телесно тегло
Цикъл 1, доза 1 Цикъл 1, доза 2 Цикъл 1, доза 3 и 4 и всички последващи цикли Интервал от време Скорост Интервал от време Скорост Скорост 0 - 30 min 0,5 ml/min 0 - 30 min 3 ml/min 30 - 60 min 1 ml/min ≥ 30 min 4 ml/min* 5 ml/min* ≥ 60 min 2 ml/min* - - * Продължавайте с тази скорост до приключване на инфузията.
Скорост на инфузията на Empliciti 20 mg/kg телесно тегло
Приложението на реконституирания и разреден разтвор трябва да започне със скорост на инфузията от 3 ml/min. Ако инфузията се понася добре, скоростта на инфузията може стъпаловидно да се увеличава, както е описано в Таблица 4. Максималната скорост на инфузията не трябва да надвишава 5 ml/min.
При пациентите, които са достигнали до 5 ml/min при доза от 10 mg/kg телесно тегло, скоростта трябва да се намали до 3 ml/min при първата инфузия от 20 mg/kg телесно тегло.
Таблица 4: Скорост на инфузията на Empliciti 20 mg/kg телесно тегло
Доза 1 Доза 2 и всички последващи дози Интервал от време Скорост Скорост 0 - 30 min 3 ml/min≥ 30 min 4 ml/min* 5 ml/min* * Продължете с тази скорост до приключване на инфузията.
За инструкции относно разтваряне и разреждане на Empliciti преди приложение, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Необходимо е да се направи справка с кратката характеристика на леналидомид, помалидомид и дексаметазон използвани в комбинация с Empliciti, преди започване на лечението.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията (IRRs)
Съобщават се реакции, свързани с инфузията при пациенти, лекувани с елотузумаб (вж. точка 4.8).
Лекарствата за премедикация, включващи дексаметазон, H1 блокер, H2 блокер и парацетамол, трябва да се прилагат преди инфузията с Empliciti (вж. точка 4.2 Премедикация). Степента на реакции, свързани с инфузията при пациенти, които не са били подложени на премедикация е много по-висока.
Ако някой от симптомите на реакция, свързана с инфузията достигне степен ≥ 2, инфузията с Empliciti трябва да се прекъсне и да се приложи подходящо поддържащо лечение. Жизнените показатели трябва да се следят на всеки 30 минути в продължение на 2 часа след края на инфузията с Empliciti. След като реакцията отзвучи (симптоми ≤ степен 1), приложението на Empliciti може да бъде възобновено при първоначалната скорост на инфузията 0,5 ml/min. Ако симптомите не се появят отново, скоростта на инфузията може постепенно да се увеличава на всеки 30 минути до максимум 5 ml/min (вж. точка 4.2 Начин на приложение).
При появата на много тежки реакции, свързани с инфузията може да се наложи окончателно прекратяване на терапията с Empliciti и прилагане на спешно лечение. Пациенти с леки или умерени реакции, свързани с инфузиятамогат да получават Empliciti при намалена скорост на инфузията и внимателно наблюдение (вж. точка 4.2 Начин на приложение).
Условия за употреба на лекарствени продукти, прилагани с Empliciti
Empliciti се използва в комбинация с други лекарствени продукти; затова, условията за употреба, приложими за тези лекарствени продукти, се отнасят и за комбинираната терапия. Необходимо е да се направи справка с кратката характеристика на всички лекарствени продукти, използвани в комбинация с Empliciti, преди започване на лечението.
Инфекции
При клинични проучвания на пациенти с мултиплен миелом, честотата на всички инфекции, включително пневмония, е била по-висока при пациентите, лекувани с Empliciti (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат под наблюдение и инфекциите да се овладяват със стандартно лечение.
Втори първични злокачествени образувания (second primary malignancies, SPMs)
В клинично проучване на пациенти с мултиплен миелом, което сравнява лечението с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон и лечението с леналидомид и дексаметазон (CA204004), честотата на втори първични злокачествени образувания и по-специално на солидни тумори и рак на кожата от немеланомен тип, е била по-висока при пациенти, лекувани с Empliciti (вж. точка 4.8). Известно е, че развитие на втори първични злокачествени образувания се свързва с експозиция на леналидомид като се увеличава при пациенти, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон, в сравнение с леналидомид и дексаметазон. Честотата на хематологичните злокачествени заболявания е била една и съща в двете групи на лечение. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на втори първични злокачествени образувания.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 3,92 mg натрий на доза 300 mg или 5,23 mg натрий на доза 400 mg, което е еквивалентно съответно на 0,2% или 0,3% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО.
Не са провеждани проучвания за фармакокинетични взаимодействия. Тъй като Empliciti, като хуманизирано моноклонално антитяло, не се очаква да се метаболизира чрез цитохром P450 (CYP) изоензимите или други лекарство-метаболизиращи ензими, инхибирането или индуцирането на тези ензими от едновременно прилагани лекарствени продукти не се очаква да повлияе фармакокинетиката на Empliciti.
Empliciti може да се открие при електрофореза на серумни протеини (SPEP) и серумна имунофиксация при пациенти с мултиплен миелом, и може да попречи на правилното класифициране на отговора. Наличието на елотузумаб в серума на пациента може да доведе до появата на малък пик в гама областта на SPEP, който представлява IgGƙ в серумната имунофиксация. Тази намеса може да повлияе на определянето на пълен отговор и възможен рецидив от пълния отговор при пациенти с IgG капа миеломен протеин.
Ако се открият допълнителни пикове в серумната имунофиксация, трябва да се изключи възможността за биклонална гамапатия.
Необходимо е да се направи справка с кратката характеристика на леналидомид, помалидомид и дексаметазон използвани в комбинация с Empliciti, преди започване на лечението.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Empliciti не трябва да се използва при жени с детероден потенциал, освен в случаи, когато клиничното състояние на жената налага лечение с елотузумаб. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и в продължение на 120 дни след лечението.
Пациентите от мъжки пол трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и за 180 дни след лечение, ако партньорката им е бременна или е с детероден потенциал и не използва ефективна контрацепция.
Бременност
Липсват данни относно употребата на елотузумаб при бременни жени. Елотузумаб се прилага в комбинация с леналидомид, който е противопоказан по време на бременност. При проучвания при животни няма данни за ефект по отношение на репродуктивна токсичност поради липса на подходящ животински модел. Empliciti не трябва да се използва по време на бременност, освен в случаи, когато клиничното състояние на жената налага лечение с елотузумаб.
Необходимо е да се направи справка с кратката характеристика на всички лекарствени продукти, използвани в комбинация с Empliciti преди започване на лечението. Когато Empliciti се използва с леналидомид или помалидомид, съществува риск от увреждане на плода, включително тежки, животозастрашаващи вродени дефекти, свързани с тези средства, и с необходимостта да се спазват изискванията за избягване на бременност, в това число изследвания и използване на контрацептивни средства. Леналидомид и помалидомид присъстват в кръвта и спермата на пациенти, лекувани с това лекарство. Вижте кратката характеристика на продукта относно изискванията за контрацепция поради неговото наличие и преминаване в спермата, както и за допълнителни подробности. Пациенти, получаващи Empliciti в комбинация с леналидомид или помалидомид, трябва да спазват програмата за превенция на бременността за леналидомид или помалидомид, съответно.
Кърмене
Не се очаква елотузумаб да се екскретира в кърмата. Елотузумаб ще се прилага в комбинация с леналидомид или помалидомид, затова кърменето трябва да бъде преустановено поради употребата на леналидомид или помалидомид.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на елотузумаб върху фертилитета. Поради това ефектът на елотузумаб върху мъжкия и женския фертилитет не е известен.
Въз основа на съобщенията за нежелани реакции, не се очаква Empliciti да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Пациенти с реакции, свързани с инфузията трябва да бъдат съветвани да не шофират и работят с машини до отзвучаване на реакциите.
Обобщен профил на безопасност
Данните за безопасност на елотузумаб са оценени при общо 682 пациенти с мултиплен миелом, лекувани с елотузумаб в комбинация с леналидомид и дексаметазон (451 пациенти), бортезомиб и дексаметазон (103 пациенти) или помалидомид и дексаметазон (128 пациенти), като данните са обобщени от 8 клинични проучвания. Повечето нежелани реакции са били леки до умерени (степен 1 или 2).
Най-сериозната нежелана реакция, която може да настъпи при лечение с елотузумаб е пневмония.
Най-честите нежелани реакции (при > 10% от пациентите) при лечение с елотузумаб са реакции, свързани с инфузията, диария, херпес зостер, назофарингит, кашлица, пневмония, инфекция на горните дихателни пътища, лимфопения и понижение на телесното тегло.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, съобщени при 682 пациенти с мултиплен миелом, лекувани с елотузумаб в 8 клинични проучвания, са представени в Таблица 5.
Тези реакции са представени по системо-органен клас и по честота. По честотата се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (честотата не може да се определи от наличните данни). При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 5: Нежелани реакции при пациенти с мултиплен миелом, лекувани с Empliciti
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Общо честота | Честота степен 3/4 |
| Инфекции и инфестации | Пневмонияa | Много чести | Чести |
| Херпес зостерб | Чести | Нечести | |
| Инфекция на горните дихателни пътища | Много чести | Чести | |
| Назофарингит | Много чести | Неизвестни | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Лимфопенияв | Много чести | Чести |
| Левкопения | Чести | Чести | |
| Нарушения на имунната система | Анафилактична реакция | Нечести | Нечести |
| Свръхчувствителност | Чести | Нечести | |
| Психични нарушения | Промени в настроението | Чести | Неизвестни |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести | Нечести |
| Хипоестезия | Чести | Нечести | |
| Съдови нарушения | Дълбока венозна тромбоза | Чести | Чести |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Кашлицаг | Много чести | Нечести |
| Орофарингеална болка | Чести | Неизвестни | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести | Чести |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Нощно изпотяване | Чести | Неизвестни |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Гръдна болка | Чести | Чести |
| Умора | Много чести | Чести | |
| Пирексия | Много чести | Чести | |
| Изследвания | Понижение на теглото | Много чести | Нечести |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Инфузионна реакция | Чести | Нечести |
a Терминът пневмония е групиране на следните термини: пневмония, атипична пневмония, бронхопневмония, лобарна пневмония, бактериална пневмония, гъбична пневмония, пневмония грип и пневмококова пневмония.
б Терминът херпес зостер е обобщаващ за следните термини: херпес зостер, орален херпес и херпес вирусна инфекция.
в Tерминът лимфопения включва следните термини: лимфопения и понижен брой лимфоцити.
г Tерминът кашлица включва следните термини: кашлица, продуктивна кашлица и кашличен синдром на горните дихателни пътища.
В Таблица 6 са показани коригираните на база експозиция честоти на нежеланите реакции (всички степени и степен 3/4) в CA204004, клинично проучване при пациенти с мултиплен миелом, което сравнява лечението с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон (N = 318), с лечението с леналидомид и дексаметазон (N = 317).
Таблица 6: CA204004 Коригирани според експозицията честоти на нежеланите реакции при лекувани с Empliciti пациенти в сравнение с лекувани с леналидомид и дексаметазон пациенти [включва множество случаи при всички лекувани пациенти]
| Empliciti + Леналидомид и ДексаметазонN = 318Всички степени Степен 3/4 | Леналидомид и ДексаметазонN = 317Всички степени Степен 3/4 | |||||||
| Нежелана реакция | Брой съби- тия | Честота (честота/ 100 па- циенто- години) | Брой съби- тия | Честота (честота/ 100 па- циенто- години) | Брой съби- тия | Честота (честота/ 100 па- циенто- години) | Брой съби- тия | Честота (честота/ 100 па- циенто- години) |
| Диария | 303 | 59,2 | 19 | 3,7 | 206 | 49,3 | 13 | 3,1 |
| Пирексия | 220 | 43,0 | 8 | 1,6 | 116 | 27,7 | 10 | 2,4 |
| Умора | 205 | 40,0 | 33 | 6,4 | 145 | 34,7 | 26 | 6,2 |
| Кашлицаa | 170 | 33,2 | 1 | 0,2 | 85 | 20,3 | - | - |
| Назофарингит | 151 | 29,5 | - | - | 116 | 27,7 | - | - |
| Инфекция на горните дихателни пътища | 129 | 25,2 | 2 | 0,4 | 95 | 22,7 | 4 | 1,0 |
| Лимфопенияб | 90 | 17,6 | 65 | 12,7 | 57 | 13,6 | 31 | 7,4 |
| Главоболие | 88 | 17,2 | 1 | 0,2 | 40 | 9,6 | 1 | 0,2 |
| Пневмонияв | 80 | 15,6 | 54 | 10,5 | 54 | 12,9 | 34 | 8,1 |
| Левкопения | 70 | 13,7 | 19 | 3,7 | 65 | 15,5 | 21 | 5,0 |
| Херпес зостерг | 51 | 10,0 | 5 | 1,0 | 24 | 5,7 | 3 | 0,7 |
| Орофарингеална болка | 45 | 8,8 | - | - | 17 | 4,1 | - | - |
| Понижение на теглото | 44 | 8,6 | 4 | 0,8 | 20 | 4,8 | - | - |
| Нощно изпотяване | 31 | 6,1 | - | - | 12 | 2,9 | - | - |
| Гръдна болка | 29 | 5,7 | 2 | 0,4 | 12 | 2,9 | 1 | 0,2 |
| Дълбока венозна тромбоза | 26 | 5,1 | 18 | 3,5 | 12 | 2,9 | 7 | 1,7 |
| Хипоестезия | 25 | 4,9 | 1 | 0,2 | 12 | 2,9 | - | - |
| Промени в настроението | 23 | 4,5 | - | - | 8 | 1,9 | - | - |
| Свръхчувстви- телност | 10 | 2,0 | - | - | 4 | 1,0 | 1 | 0,2 |
a Tерминът кашлица включва следните термини: кашлица, продуктивна кашлица и кашличен синдром на горните дихателни пътища.
б Tерминът лимфопения включва следните термини: лимфопения и понижен брой лимфоцити.
в Tерминът пневмония обобщава следните термини: пневмония, атипична пневмония, бронхопневмония, лобарна пневмония, бактериална пневмония, гъбична пневмония, грипна пневмония и пневмококова пневмония.
г Tерминът херпес зостер обобщава следните термини: херпес зостер, орален херпес и херпес вирусна инфекция.
В Таблица 7 са показани коригираните според експозицията честоти на нежеланите реакции (всички степени и степен 3/4) в CA204125, клинично проучване при пациенти с мултиплен
миелом, което сравнява лечението с Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон (N = 60), с лечението с помалидомид и дексаметазон (N = 55).
Таблица 7: CA204125 Честоти на нежелани реакции, коригирани спрямо експозицията при пациенти, лекувани с Empliciti, в сравнение с пациенти, лекувани с помалидомид и дексаметазон [включва множество случаи при всички лекувани пациенти]
| Empliciti + Помалидомид и ДексаметазонN = 60Всички степени Степен 3/4 | Помалидомид и ДексаметазонN = 55Всички степени Степен 3/4 | |||||||
| Нежелана реакция | Брой съби- тия | Честота (честота/ 100 па- циенто- години) | Брой съби- тия | Честота (честота/ 100 па- циенто- години) | Брой съби- тия | Честота (честота/ 100 па- циенто- години) | Брой съби- тия | Честота (честота/ 100 па- циенто- години) |
| Кашлицаa | 12 | 25,2 | 1 | 2,1 | 9 | 26,2 | - | - |
| Назофарингит | 12 | 25,2 | - | - | 10 | 29,1 | - | - |
| Инфекция на горните дихателни пътища | 9 | 18,9 | - | - | 10 | 29,1 | 1 | 2,9 |
| Левкопения | 13 | 27,3 | 9 | 18,9 | 3 | 8,7 | 2 | 5,8 |
| Лимфопенияб | 10 | 21,0 | 6 | 12,6 | 1 | 2,9 | 1 | 2,9 |
| Пневмонияв | 6 | 12,6 | 4 | 8,4 | 9 | 26,2 | 8 | 23,3 |
| Херпес зостерг | 5 | 10,5 | - | - | 3 | 8,7 | - | - |
| Инфузионна реакция | 2 | 4,2 | 1 | 2,1 | 1 | 2,9 | - | - |
| Гръдна болка | 2 | 4,2 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Нощно изпотяване | 1 | 2,1 | - | - | - | 0,0 | - | - |
| Хипоестезия | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Промени в настроението | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
a Tерминът кашлица включва следните термини: кашлица, продуктивна кашлица и кашличен синдром на горните дихателни пътища.
б Tерминът лимфопения включва следните термини: лимфопения и понижен брой лимфоцити.
в Tерминът пневмония обобщава следните термини: пневмония, атипична пневмония, бронхопневмония, лобарна пневмония, бактериална пневмония, гъбична пневмония, грипна пневмония и пневмококова пневмония.
г Tерминът херпес зостер обобщава следните термини: херпес зостер, орален херпес, херпес вирусна инфекция и очен херпес зостер.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията (IRRs)
В клиничните проучвания при пациенти с мултиплен миелом, за реакции, свързани с инфузията се съобщава при около 10% от пациентите с премедикация, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон (N = 318) и 3% от пациентите с премедикация, лекувани с Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон (N = 60) (вж. точка 4.4). Степента на леки до умерени реакции, свързани с инфузията е > 50% при пациенти, които не са били подложени на премедикация. Всички съобщени реакции, свързани с инфузията са ≤ степен 3.
Степен 3 реакции, свързани с инфузията са настъпили при 1% от пациентите. В проучване CA204004 най-честите симптоми на реакция, свързана с инфузията включват повишена
температура, втрисане и хипертония. При пет процента (5%) от пациентите се е наложило прекъсване на приложението на Empliciti средно за 25 минути поради настъпване на реакция, свързана с инфузията, а при 1% от пациентите лечението е преустановено поради реакции, свързани с инфузията. От пациентите, получили реакция, свързана с инфузията, 70% (23/33) са получили реакцията при първата доза. В проучване СА204125 всички съобщени реакции, свързани с инфузията настъпват по време на първия лечебен цикъл и са ≤ степен 2.
Инфекции
Честотата на инфекциите, включително пневмония, е била по-висока при лечение с Empliciti отколкото при контролите (вж. точка 4.4). В клинично проучване на пациенти с мултиплен миелом (СА204004), за инфекции се съобщава при 81,4% от пациентите в групата на лечение с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон (N=318) и 74,4% в групата лекувани с леналидомид и дексаметазон (N = 317). Инфекции степен 3-4 са наблюдавани при 28% и 24,3% от пациентите, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон, и съответно с леналидомид и дексаметазон. Инфекциите с летален изход са били нечести и за тях се съобщава при 2,5% от пациентите лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон и при 2,2% от лекуваните с леналидомид и дексаметазон. Честотата на пневмония е била по-висока в групата на Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон в сравнение с групата на леналидомид и дексаметазон – съответно 15,1% спрямо 11,7%, с летален изход 0,6% спрямо 0%.
В клинично проучване при пациенти с мултиплен миелом (СА204125) се съобщава за инфекции при 65% от пациентите в групата на лечение с Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон (N=60) и при 65,5% в групата на лечение с помалидомид и дексаметазон
(N = 55). Инфекции степен 3-4 са наблюдавани при 13,3% и 21,8% от пациентите, лекувани с Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон, и с помалидомид и дексаметазон, съответно. Инфекции с летален изход (т.е. инфекции степен 5) са съобщени при 5% от пациентите, лекувани с Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон и 3,6% от пациентите, лекувани с помалидомид и дексаметазон.
Втори първични злокачествени заболявания (SPM)
Честотата на втори първични злокачествени заболявания е била по-висока в групата на лечение с Empliciti, отколкото в контролната група (вж. точка 4.4). В клиничното проучване при пациенти с мултиплен миелом (CA204004), инвазивни втори първични злокачествени образувания са наблюдавани при 6,9% от пациентите, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон (N = 318), и 4,1% от пациентите, лекувани с леналидомид и дексаметазон (N = 317). Известно е, че развитие на втори първични злокачествени образувания (SPMs) се свързва с експозиция на леналидомид като се увеличава при пациенти, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазoн, спрямо леналидамид и дексаметазон.
Честотата на хематологичните злокачествени заболявания е била еднаква и в двете групи на лечение (1,6%). За солидни тумори се съобщава при 2,5% и 1,9% от пациентите, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон, и съответно с леналидомид и дексаметазон. За немеланомен рак на кожата се съобщава при 3,1% и 1,6% от пациентите, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон, и съответно с леналидомид и дексаметазон.
В проучване CA204125 няма съобщения за втори първични злокачествени събития в групата пациенти, лекувани с Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон (N = 60) и 1 (1,8%) при пациенти, лекувани в групата на помалидомид и дексаметазон (N = 55).
Дълбока венозна тромбоза
В клинично проучване при пациенти с мултиплен миелом (CA204004) се съобщава за дълбока венозна тромбоза при 7,2% от пациентите, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон (N = 318), и 3,8% от пациентите, лекувани с леналидомид и дексаметазон
(N = 317). При пациенти, лекувани с аспирин се съобщава за дълбока венозна тромбоза при 4,1% от пациентите, лекувани с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон (E-Ld), и 1,4% от пациентите, лекувани с леналидомид и дексаметазон (Ld). Степените на дълбока
венозна тромбоза, наблюдавани при групите на лечение, са сходни с тези при пациенти, получавали превантивна терапия с хепарин с ниско молекулно тегло (2,2% в двете групи на лечение), а при пациенти, получавали антагонисти на витамин К, степента е 0% при пациенти, лекувани с E-Ld, и 6,7% при пациенти, лекувани с Ld.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, Empliciti има потенциал за имуногенност.
От 390 пациенти от четири клинични проучвания, в които пациентите са лекувани с Empliciti и оценявани за наличие на антитела срещу лекарството, 72 пациенти (18,5%) са показали положителни резултати за антитела срещу лекарството, възникнали в хода на лечението, при електрохемилуминисцентен (ECL) тест. Неутрализиращи антитела се откриват при 19 oт
299 пациенти в CA204004. При повечето пациенти имуногенност е настъпила в ранен етап от лечението и е била преходна, като е отшумяла до 2-4 месеца. Въз основа на популационен фармакокинетичен и експозиция-отговор анализ няма ясно доказателство за промяна във фармакокинетичния профил, профила на ефикасност или токсичност, свързана с развитието на антитела срещу лекарството-.
От 53 пациенти в CA204125, лекувани с Empliciti и оценявани за наличие на антитела срещу лекарството, 19 пациенти (36%) са показали положителни резултати, от тях 1 пациент чрез електрохемилуминисцентен (ECL) тест показва устойчиво положителен тест, за възникнали в следствие на лечението антитела срещу лекарството. При тези 19 пациенти, антитела срещу лекарството се появявят през първите 2 месеца от започването на лечението с Empliciti.
Антителата срещу лекарството се разграждат от 2 до 3 месеца при 18 (95%) от тези 19 пациенти. Неутрализиращи антитела се откриват при 2-ма oт 53 пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съобщава се за предозиране при един пациент с 23,3 mg/kg телесно тегло елотузумаб в комбинация с леналидомид и дексаметазон. Пациентът не е имал симптоми, не се е наложило лечение поради предозиране и е бил в състояние да продължи лечението с елотузумаб.
В случай на предозиране, пациентите трябва внимателно да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на нежелани реакции, като се приложи подходящо симптоматично лечение.
Фармакологични свойства - Empliciti 300 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и лекарствени конюгати на антитела, други моноклонални антитела и лекарствени конюгати на антитела. ATC код: L01FX08.
Механизъм на действие
Елотузумаб представлява имуностимулиращо хуманизирано, IgG1 моноклонално антитяло, което таргетира специфично молекула, сигнализираща лимфоцитната активация, член на семейство 7 (SLAMF7) протеин. SLAMF7 се експресира във висока степен от клетките на мултипления миелом, независимо от цитогенетичните аномалии. SLAMF7 се експресира и от естествените клетки убийци (NK), нормалните плазмени клетки и други имунни клетки, включително някои подтипове Т-клетки, моноцити, B клетки, макрофаги и pDCs
(плазмацитоидни дендритни клетки), но не се открива при нормални солидни тъкани или хематопоетични стволови клетки.
Eлотузумаб директно активира естествените клетки убийци чрез SLAMF7 пътя и Fc рецепторите, като засилва анти-миеломната активност in vitro. Eлотузумаб таргетира и SLAMF7 на клетките на миелома и чрез взаимодействия с Fc рецепторите върху специфични имунни клетки, подпомага унищожаването на миеломните клетки чрез медиирана от NK клетки антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC) и макрофаг-медиирана антитяло- зависима клетъчна фагоцитоза (ADCP). При неклинични модели, елотузумаб проявява синергична активност, когато е в комбинация с леналидомид, помалидомид или бортезомиб.
Клинична ефикасност и безопасност
Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон (CA204004)
CA204004 е рандомизирано, отворено проучване за оценка на ефикасността и безопасността на Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон (E-Ld) и е проведено при пациенти с мултиплен миелом, които са получили една до три предходни терапии. Всички пациенти са имали документирана прогресия след последната терапия. Пациенти, които са били рефрактерни на леналидомид, са били изключени, а 6% от пациентите са били лекувани преди това с леналидомид. Пациентите е трябвало да се възстановят след трансплантация най-малко 12 седмици от трансплантация на автоложни стволови клетки (SCT) и 16 седмици от алогенна SCT. Пациенти със сърдечна амилоидоза или левкемия на плазмените клетки са изключени от това проучване.
Подходящите за участие пациенти са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон, или леналидомид и дексаметазон (Ld). Лечението е провеждано на 4-седмични цикли до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност. Eлотузумаб 10 mg/kg телесно тегло е прилаган интравенозно всяка седмица през първите 2 цикъла и след това на всеки 2 седмици. Преди инфузия на Empliciti е прилаган дексаметазон, разделен на две дози: перорална доза 28 mg и интравенозна доза 8 mg. В контролната група и в седмиците без прилагане на Еmpliciti, е прилаган дексаметазон 40 mg перорално веднъж седмично. Леналидомид 25 mg е прилаган перорално веднъж дневно през първите 3 седмици от всеки цикъл. Провеждана е оценка на туморния отговор на всеки
4 седмици.
Общо 646 пациенти са били рандомизирани да получават лечение: 321 на лечение с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон и 325 с леналидомид и дексаметазон.
Демографските и изходните данни са балансирани между групите на лечение. Медианата на възрастта е 66 години (между 37 и 91); 57% oт пациентите са над 65 години; 60% от пациентите са мъже; 84% от изследваната популация са от бялата раса, 10% азиатци и 4% чернокожи.
Стадият на заболяването според международната система ISS е бил I при 43%, II при 32% и III при 21% от пациентите. Високорисковите цитогенетични категории del17p и t(4;14) са присъствали съответно в 32% и 9% oт пациентите. Средният брой на предходни терапии е 2. Тридесет и пет процента (35%) oт пациентите са били рефрактерни (прогресия по време на или в рамките на 60 дни от последната терапия), а 65% са имали рецидив (прогресия след 60 дни от последната терапия). Предишните терапии включват: трансплантация на стволови клетки (55%), бортезомиб (70%), мелфалан (65%), талидомид (48%) и леналидомид (6%).
Първичните крайни точки на това проучване – преживяемост без прогресия (PFS), оценена чрез коефициента на риск, и обща степен на отговор (ORR) са определени на базата на оценка, направена от независима комисия за оценка на резултатите (Independent Review Committee, IRC). Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 8 и Фигура 1. Средният брой на терапевтични цикли е 19 за групата на Empliciti и 14 за сравнителната група.
Общата преживяемост (OS) беше вторична крайна точка с предварително планиран окончателен анализ на общата преживяемост (OS), който да се случи най-малко след 427 смъртни случая.
Таблица 8: CA204004 Резултати за ефикасност
E-Ld N = 321 Ld N = 325 PFS (ITT)Коефициент на риск [97,61% CI] 0,68 [0,55, 0,85] Стратифициран log-rank тест p-стойностa 0,0001
| Степен на PFS на -година 1 (%) | [95% CI] | 68 [63, 73] | 56 [50, 61] | |
| Степен на PFS на -година 2 (%) [95% CI] | 39 [34, 45] | 26 [21, 31] | ||
| Степен на PFS на -година 3б (%) [95% CI] | 23 [18, 28] | 15 [10, 20] | ||
| Медиана на PFS в месеци [95% CI] | 18,5 [16,5, 21,4] | 14,3 [12,0, 16,0] | ||
| Отговор | ||||
| Степен на отговор (ORR)в n (%) | [95% CI] | 252 (78,5) [73,6, 82,9] | 213 (65,5) [60,1, 70,7] | |
| p-стойностг | 0,0002 | |||
| Пълен отговор (CR + sCR)д n (%) | 14 (4,4)е | 24 (7,4) | ||
| Много добър частичен отговор (VGPR) n (%) | 91 (28,3) | 67 (20,6) | ||
| Частичен отговор (RR/PR) n (%) | 147 (45,8) | 122 (37,5) | ||
| Комбинирани отговори (CR+sCR+VGPR) n (%) | 105 (32,7) | 91 (28,0) | ||
Коефициент на риск [95,4% CI] 0,82 [0,68, 1,00] Стратифициран log-rank тест p-стойност 0,0408з
Медиана на общата преживяемост в месеци [95% CI]
48,30 [40,34, 51,94] 39,62 [33,25, 45,27]
a p-стойност на базата на log-rank тест, стратифициран по B2 микроглобулини (<3,5 mg/l спрямо ≥ 3,5 mg/l), брой на предходни терапевтични линии (1 спрямо 2 или 3) и предходна имуномодулираща терапия (без терапия спрямо предходна терапия само с талидомид спрямо други терапии).
б Предварително определен анализ на 3-годишна преживяемост без прогресия на база минимум 33 месеца период на проследяване.
в Критерии на Европейска група по костно-мозъчна трансплантация (EBMT).
г p-стойност на база Хи-квадрат тест по Cochran-Mantel-Haenzel, -тест стратифициран по B2 микроглобулини (<3,5 mg/l спрямо ≥ 3,5 mg/l), брой на предходни терапевтични линии (1 спрямо 2 или 3) и предходна имуномодулираща терапия (без терапия спрямо предишна терапия само с талидомид спрямо други терапии).
д Пълен отговор (CR) + неоспорим пълен отговор (sCR).
е Степента на пълен отговор в групата на Empliciti може да бъде подценена, поради влияние на моноклоналното антитяло елотузумаб при имунофиксация и електрофореза на серумни протеини.
ж Направен е предварително определен окончателен анализ на OS въз основа на поне 427 смъртни случая на база минимум 70,6 месеца период на проследяване.
з Окончателният анализ на OS отговаря на определената по протокол граница за статистическа значимост (p ≤ 0,046).
CI: доверителен интервал
E-Ld
Ld
HR (97,61% CI): 0,68 (0,55, 0,85)
p-стойност: 0,0001
Фигура 1: CA204004 Преживяемост без прогресия
Вероятна преживяемост без прогресия (%)
Преживяемост без прогресия (месеци)
Брой на рискови пациенти
| E-Ld 321 | 282 | 240 | 206 | 164 | 133 | 87 | 43 | 12 | 1 |
| Ld 325 | 262 | 204 | 168 | 130 | 97 | 53 | 24 | 7 |
Подобренията, наблюдавани по отношение на преживяемост без прогресия, присъстват във всички подгрупи независимо от възрастта (< 65 спрямо ≥ 65), статус на риска, присъствие или отсъствие на цитогенетични категории del17p или t(4;14), ISS стадий, брой на предходни терапии, предшестваща експозиция на имуномодулатор, предшестваща експозиция на бортезомиб, рецидив или рефрактерен статус или бъбречна функция, както е показано в Таблица 9.
Таблица 9: CA204004 Резултати за ефикасност по подгрупи
| E-Ld N= 321 | Ld N= 325 | ||
| Описание на подгрупата Медиана на PFS(месеци) [95% CI] | Медиана на PFS (месеци) [95% CI] | HR [95% CI] | |
| Възраст | |||
| < 65 години | 19,4 [15,9, 23,1] | 15,7 [11,2, 18,5] | 0,74 [0,55, 1,00] |
| ≥ 65 години | 18,5 [15,7, 22,2] | 12,9 [10,9, 14,9] | 0,64 [0,50, 0,82] |
| Рискови фактори | |||
| Висок риск | 14,8 [9,1, 19,6] | 7,2 [5,6, 11,2] | 0,63 [0,41, 0,95] |
| Стандартен риск | 19,4 [16,5, 22,7] | 16,4 [13,9, 18,5] | 0,75 [0,59, 0,94] |
| Цитогенетична категория | |||
| Присъствие на del17p | 19,6 [15,8, NE] | 14,9 [10,6, 17,5] | 0,65 [0,45, 0,93] |
| Отсъствие на del17p | 18,5 [15,8, 22,1] | 13,9 [11,1, 16,4] | 0,68 [0,54, 0,86] |
| Присъствие на t(4;14) | 15,8 [8,4, 18,4] | 5,5 [3,1, 10,3] | 0,55 [0,32, 0,98] |
| Отсъствие на t(4;14) | 19,6 [17,0, 23,0] | 14,9 [12,4, 17,1] | 0,68 [0,55, 0,84] |
| E-Ld N= 321 | Ld N= 325 | ||
| Описание на подгрупата Медиана на PFS(месеци) [95% CI] | Медиана на PFS (месеци) [95% CI] | HR [95% CI] | |
| ISS стадий | |||
| I | 22,2 [17,8, 31,3] | 16,4 [14,5, 18,6] | 0,61 [0,45, 0,83] |
| II | 15,9 [9,5, 23,1] | 12,9 [11,1, 18,5] | 0,83 [0,60, 1,16] |
| III | 14,0 [9,3, 17,3] | 7,4 [5,6, 11,7] | 0,70 [0,48, 1,04] |
| Предходни терапии | |||
| Линии на предходна терапия = 1 | 18,5 [15,8, 20,7] | 14,5 [10,9, 17,5] | 0,71 [0,54, 0,94] |
| Линии на предходни терапии = 2 или 3 | 18,5 [15,9, 23,9] | 14,0 [11,1, 15,7] | 0,65 [0,50, 0,85] |
| Предходна експозиция на талидомид | 18,4 [14,1, 23,1] | 12,3 [9,3, 14,9] | 0,61 [0,46, 0,80] |
| Без предходна експозиция на талидомид | 18,9 [15,8, 22,2] | 17,5 [13,0, 20,0] | 0,78 [0,59, 1,04] |
| Предходна експозиция на бортезомиб | 17,8 [15,8, 20,3] | 12,3 [10,2, 14,9] | 0,67 [0,53, 0,84] |
| Без предходна експозиция на бортезомиб | 21,4 [16,6, NE] | 17,5 [13,1, 21,3] | 0,70 [0,48, 1,00] |
| Отговор на терапията | |||
| Рецидив | 19,4 [16,6, 22,2] | 16,6 [13,0, 18,9] | 0,75 [0,59, 0,96] |
| Рефрактерност | 16,6 [14,5, 23,3] | 10,4 [6,6, 13,3] | 0,55 [0,40, 0,76] |
| Бъбречна функция | |||
| Изходен CrCl < 60 ml/min | 18,5 [14,8, 23,3] | 11,7 [7,5, 17,4] | 0,56 [0,39, 0,80] |
| Изходен CrCl ≥ 60 ml/min | 18,5 [15,9, 22,2] | 14,9 [12,1, 16,7] | 0,72 [0,57, 0,90] |
1-, 2-, 3-, 4- и 5-годишна обща преживяемост за лечение с Empliciti в комбинация с леналидомид и дексаметазон са съответно 91%, 73%, 60%, 50% и 40% в сравнение с 83%, 69%, 53%, 43% и 33% съответно за лечение с леналидомид и дексаметазон (вж. Фигура 2).
Предварително планираният окончателен анализ на OS е извършен след 212 смъртни случая в рамото на E-Ld и 225 смъртни случая в рамото на Ld. Минималното проследяване е било
70,6 месеца. Статистически значимо предимство при OS се наблюдава при пациенти в рамото на E-Ld в сравнение с пациентите в рамото на Ld. Медианата на OS в рамото на E-Ld е
48,30 месеца в сравнение с 39,62 месеца в рамото на Ld. Пациентите в рамото на E-Ld имат 18% намаляване на риска от смърт в сравнение с тези в рамото на Ld (HR = 0,82; 95,4% CI: 0,68; 1,00; p стойност = 0,0408) Вижте Таблица 8 и Фигура 2.
E-Ld
Ld
HR (95,4% CI): 0,82 (0,68, 1,00)
p-стойност: 0,0408
Фигура 2: CA204004 Oбща преживяемост
Вероятна преживяемост
Oбща преживяемост (месеци)
Брой на рискови пациенти
| E-Ld | 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105 57 | 15 | 2 |
| Ld | 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86 47 | 9 |
Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон (CA204125)
CA204125 е рандомизирано, отворено проучване, проведено за оценка на ефикасността и безопасността на Empliciti в комбинация с помалидомид и дексаметазон (E-Pd) при пациенти с рефрактерен или рецидивиращ и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили поне две предходни терапии, включително леналидомид и протеазомен инхибитор (PI) и са показали прогресия на заболяването по време на или в рамките на 60 дни от последната им терапия.
Пациентите са рефрактерни, ако са имали прогресия по време на или в рамките на 60 дни от лечението с леналидомид и PI, и по време на или в рамките на 60 дни от последното им лечение, или са рецидивирали и рефрактерни, ако са постигнали поне частичен отговор към предишно лечение с леналидомид и PI, но заболяването прогресира в рамките на 6 месеца и са развили прогресия на заболяването по време на или в рамките на 60 дни след завършване на последното лечение. Пациентите с периферна невропатия степен 2 или по-висока са изключени от клиничните проучвания с E-Pd.
Общо 117 пациенти са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават лечение: 60 на лечение с елотузумаб в комбинация с помалидомид и дексаметазон (E-Pd) и 57 с помалидомид и дексаметазон (Pd). Лечението е провеждано на 4-седмични цикли (28-дневен цикъл) до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност. Eлотузумаб
10 mg/kg телесно тегло е прилаган интравенозно всяка седмица през първите 2 цикъла и след това 20 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици.
Дексаметазон е прилаган на ден 1, 8, 15 и 22 от всеки цикъл. В седмиците с инфузия с Empliciti, дексаметазон се прилага преди Empliciti като разделена доза: участниците ≤75 години получават перорална доза 28 mg и интравенозна доза 8 mg, а участниците > 75 години получават перорална доза 8 mg и интравенозна доза 8 mg. В седмиците без инфузия с Empliciti и в контролната група, дексаметазон е прилаган при участниците ≤75 години като перорална доза 40 mg и при участниците > 75 години като перорална доза 20 mg дексаметазон.
Провеждана е оценка на туморния отговор на всеки 4 седмици.
Демографските и изходните характеристики са балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 67 години (диапазон 36 и 81); 62% oт пациентите са над 65 години; 57% от пациентите са мъже; 77% от изследваната популация са от бялата раса, 21% азиатци и
1% чернокожи. Стадият на заболяването според международната система ISS е бил I при 50%, II при 38% и III при 12% от пациентите. Хромозомните аномалии, определени от FISH на del(17p), t(4;14) и t(14;16), се срещат съответно при 5%, 11% и 7% от пациентите. Единадесет (9,4%) пациенти имат миелом с висок риск. Медианата на броя предходни терапии е 3.
Осемдесет и седем процента (87%) от пациентите са рефрактерни на леналидомид, 80% са рефрактерни на PI и 70% са рефрактерни както към леналидомид, така и към PI. Предишните терапии включват: трансплантация на стволови клетки (55%), бортезомиб (100%), леналидомид (99%), циклофосфамид (66%), мелфалан (63%), карфилзомиб (21%), иксазомиб (6%) и
даратумумаб (3%).
Медианата на броя лечебни цикли е 9 за групата на E-Pd и 5 за групата на Pd.
Първичната крайна точка, оценена от изследователя, е PFS чрез модифицирани критерии на Международната работна група за миелом (International Myeloma Working Group, IMWG).
Медианата на PFS за ITT е 10,25 месеца (95% CI: 5,59, не може да бъде определено (NE)) в групата на E-Pd и 4,67 месеца (95% CI: 2,83 7,16) в групата на Pd. PFS и ORR са оценени също от IRC.
PFS резултатите на изследователя и IRC са обобщени в Таблица 10 (минимално проследяване 9,1 месеца). Кривата на Kaplan-Meier за PFS на изследователя е представена на фигура 3.
Таблица 10: CA204125 Преживяемост без прогресия и степен на отговор
| Оценка на изследователя E-Pd PdN = 60 N = 57 | IRC ОценкаеE-Pd PdN = 60 N = 57 | |
| PFS (ITT) | ||
| Коефициент на риск [95% CI] | 0,54 [0,34, 0,86] | 0,51 [0,32, 0,82] |
| Стратифициран log-rank тест p-стойностa | 0,0078 | 0,0043 |
| Медиана на PFS в месеци [95% CI] | 10,25 4,67 | 10,25 4,70 |
| [5,59, NE] [2,83 7,16] | [6,54, NE] [2,83 7,62] | |
| Отговор | ||
| Степен на отговор (ORR)б n (%) [95% CI] | 32 (53,3) 15 (26,3) | 35 (58,3) 14 (24,6) |
| [40,0 66,3] [15,5 39,7] | [44,9 70,9] [14,1 37,8] | |
| p-стойноств | 0,0029 | 0,0002 |
| Пълен отговор (CR + sCR)г n (%) | 5 (8,3)д 1 (1,8) | 0 (0,0)д 0 (0,0) |
| Много добър частичен отговор (VGPR) n | 7 (11,7) 4 (7,0) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
| (%) | ||
| Частичен отговор (RR/PR) n (%) | 20 (33,3) 10 (17,5) | 26 (43,3) 9 (15,8) |
| Комбинирани отговори (CR+sCR+VGPR) n | 12 (20,0) 5 (8,8) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
| (%) | ||
a p-стойност, базирана на логаритмичния тест, стратифициран постадий на заболяване при влизане в проучването (Международна система за стадиране I-II спрямо III) и брой на предшестващите линии на терапия (2-3 спрямо ≥ 4) при рандомизация.
б изменени критерии на Международната работна група за миелом (IMWG).
в p-стойност базирана на Cochran-Mantel-Haenszel chi-square тест стратифициран по стадий на заболяване при влизане в проучването (Международна система за стадиране I-II спрямо III) и брой на предшестващите линии на терапия (2-3 спрямо ≥ 4) при рандомизация.
г Пълен отговор (CR) + неоспорим пълен отговор (sCR).
д Степента на пълен отговор в групата на Empliciti може да бъде подценена, поради влияние на моноклоналното антитяло елотузумаб при имунофиксация анализ и анализ електрофореза на серумния протеин.
е Оценката на IRC е извършена post-hoc. NE: не може да бъде определено
Фигура 3: CA204125 Преживяемост без прогресия според изследователя
E-Pd
Pd
HR (95% CI): 0,54 (0,34, 0,86)
p-стойност: 0,0078
Вероятна преживяемост без прогресия (%)
Преживяемост без прогресия (месеци)
Брой на рискови пациенти
| E-Pd | 60 | 48 | 43 | 37 | 32 | 25 | 7 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Pd | 57 | 42 | 31 | 22 | 16 | 10 | 6 | 2 | 1 |
Оценката на PFS ITT на изследователя е оценена в няколко подгрупи, включително възраст (<65 спрямо ≥ 65), раса, ISS фаза, предходни терапии, трансплантация, рискова категория, ECOG статус, креатининов клирънс и цитогенни аномалии. Независимо от оценената подгрупа, PFS като цяло съответства на наблюдаваната в популацията на ITT за лекуваните групи.
Въпреки това, резултатите трябва да се вземат с повишено внимание, тъй като оценката на съответствието на ефекта в различните подгрупи е възпрепятствана от много ограничения брой пациенти, включени в различните подгрупи.
Общата преживяемост (OS) е ключова вторична крайна точка на проучването. Предварително планираният окончателен анализ на OS е извършен след възникване на най-малко 78 смъртни случая. Минималното време на проследяване е 45,0 месеца. Резултатите за OS при окончателния анализ достигат статистическа значимост. Значително по-продължителна OS се наблюдава при пациенти в рамото на E-Pd в сравнение с пациентите в рамото на Pd (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; p-стойност 0,0217), представляващо 41% намаляване на риска от смърт.
Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 11 и Фигура 4.
Таблица 11: CA204125 Резултати за обща преживяемост
E-Pd N = 60 Pd N = 57 Обща преживяемост (OS)**Коефициент на риск [95% CI] 0,59 [0,37; 0,93]
Стратифициран log-rank тест p-стойност*
0,0217***
Медиана на OS в месеци [95% CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70]
* p-стойност, базирана на логаритмичния тест, стратифициран по стадий на заболяване при влизане в проучването (Международна система за стадиране I-II спрямо III) и брой на предшестващите линии на терапия (2-3 спрямо ≥ 4) при рандомизация.
** Направен е предварително определен окончателен анализ на OS въз основа на поне 78 смъртни случая (минимално време на проследяване 45,0 месеца).
*** Окончателният анализ на OS преминава предварително определената алфа-граница за статистическа значимост (p ≤ 0,20), както и строгото ниво от 0,05.
Вероятна преживяемост
Фигура 4: CA204125 Обща преживяемост
OS (месеци)
| E-Pd | 60 | 57 | 53 | 48 | 43 | 41 | 37 | 36 | 34 | 29 | 27 | 25 | 21 | 21 21 | 15 | 7 | 1 | 0 |
| Pd | 57 | 49 | 43 | 36 | 34 | 29 | 25 | 22 | 22 | 18 | 17 | 15 | 14 | 12 10 | 8 | 3 | 1 | 0 |
Брой на пациентите в риск
──∆─── E-Pd (събития: 37/60), медиана и 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67)
- - -- - - Pd (събития: 41/57), медиана и 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70)
E-Pd спрямо Pd – коефициент на риск и 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93)
80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-стойност: 0,0217
Коригирано алфа-ниво = 0,2.
Символите представят цензурирани наблюдения.
Стратифициран по стадий на заболяване при влизане в проучването (Международна система за стадиране I-II спрямо III) и брой на предшестващите линии на терапия (2-3 спрямо ≥ 4) при рандомизация.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на мултиплен миелом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката (PK) на елотузумаб е проучена при пациенти с мултиплен миелом. Елотузумаб проявява нелинейна фармакокинетика с намаляване на клирънса при повишаване на дозата от 0,5-20 mg/kg телесно тегло.
Абсорбция
Eлотузумаб се прилага интравенозно, поради което неговата бионаличност е незабавна и пълна.
Разпределение
Средно геометричният обем на разпределение на елотузумаб при препоръчителната схема на прилагане в комбинация с леналидомид/дексаметазон или помалидомид/дексаметазон в стационарно състояние е 5,7 l (коефициент на вариация (CV): 23%) и 5,6 l (CV: 21%), съответно.
Биотрансформация
Метаболитният път на елотузумаб не е характеризиран. Елотузумаб, като IgG моноклонално антитяло, се очаква да се разгради на малки пептиди и аминокиселини по катаболни пътища.
Eлиминиране
Общият средно геометричен клирънс на елотузумаб при 10 mg/kg телесно тегло (в комбинация с леналидомид и дексаметазон) в равновесно състояние е 0,194 l/ден (CV: 62,9%). След прекратяване на лечението с елотузумаб в комбинация с леналидомид и дексаметазон или в комбинация с помалидомид и дексаметазон, концентрациите на елотузумаб ще намалеят до приблизително 3% (около 97% очистване, изчислено като 5 полуживота) от прогнозираната за популацията максимална серумна концентрация в стационарно състояние до 3 месеца.
Специални популации
На базата на популационен фармакокинетичен анализ на данни от 440 пациенти, клирънсът на елотузумаб се увеличава при повишение на телесното тегло, което е в подкрепа на дозировка на база телесно тегло. Популационен фармакокинетичен анализ предполага, че следните фактори нямат клинично значим ефект върху клирънса на елотузумаб: възраст, пол, раса, изходно ниво на лактат дехидрогеназа (LDH), албумин, бъбречно увреждане, леко чернодробно увреждане и едновременното приложение с леналидомид/дексаметазон или помалидомид/дексаметазон.
Таргет-медиираният клирънс на елотузумаб се увеличава с по-високи концентрации на серумния М-протеин.
Бъбречно увреждане
Едно отворено проучване (CA204007) оценява фармакокинетиката на елотузумаб в комбинация с леналидомид и дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом, с различна степен на бъбречно увреждане (класифицирано според стойностите на CrCl ). Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на елотузумаб е оценен при пациенти с нормална бъбречна функция (CrCl > 90 ml/min; N = 8), тежко бъбречно увреждане, което не налага диализа (CrCl <30 ml/min; N = 9) или бъбречна недостатъчност в краен стадий, която налага диализа (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Не са установени клинично значими различия във фармакокинетиката на елотузумаб между пациенти с тежко бъбречно увреждане (със или без диализа) и пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Empliciti е IgG1 моноклонално антитяло, което се елиминира основно чрез катаболизъм. Поради това нарушението на чернодробната функция вероятно няма да промени неговия клирънс. Ефектът на чернодробното увреждане върху клирънса на Empliciti е оценен чрез популационни фармакокинетични анализи при пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин [TB] ≤ ГГН и стойност на AST > ГГН или общ билирубин < 1 до 1,5 × ГГН и всяко отклонение в стойността на AST; N = 33). Не са установени клинично значими различия по отношение на клирънса на Empliciti между пациенти с леко чернодробно увреждане и пациенти с нормална чернодробна функция. Елотузумаб не е проучван при пациенти с умерено (общ билирубин повече от 1,5 до 3 × ГГН и всяко отклонение в стойността на AST) или тежко чернодробно увреждане (общ билирубин повече от 3 × ГГН и всяко отклонение в стойността на AST) (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Empliciti 300 mg
Захароза Натриев цитрат
Лимонена киселина монохидрат Полисорбат 80 (E433)
Поради липсата на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон 4 години
След разтваряне и разреждане
Реконституираният разтвор трябва незабавно да се прехвърли от флакона в инфузионния сак.
Химичната и физична стабилност на реконституирания и разреден разтвор е доказана за 24 часа при температура 2°C - 8°C на защитено от светлина място.
От микробиологична гледна точка инфузионният разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да превишават 24 часа при температура 2°C - 8°C на защитено от светлина място. Реконституираният или разреден разтвор да не се замразява. Инфузионният разтвор може да се съхранява максимум 8 от общо 24 часа при температура 20°C − 25°C на стайна светлина. Tози 8-часов период трябва да включва и периода на приложение на продукта.
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
20 ml флакон (стъкло тип I) със сива бутилова запушалка, запечатан с алуминиева обкатка с отчупващо се полипропиленово капаче, съдържащ 300 mg или 400 mg eлотузумаб.
Отчупващото се капаче е с цвят слонова кост за опаковката от 300 mg и синьо за 400 mg. Опаковка с 1 флакон.
Изчисляване на дозата
Изчислете дозата (mg) и определете колко флакона ще Ви бъдат необходими за доза (10 mg/kg или 20 mg/kg) на база телесно тегло на пациента. Може да са необходими повече от един флакон Empliciti, за да се приложи цялата доза на пациента.
-
Общата доза елотузумаб в mg се равнява на телесното тегло на пациента в kg умножено по дозата елотузумаб (10 или 20 mg/kg, виж точка 4.2).
Реконституиране на флаконите
В асептични условия разтворете всеки флакон Empliciti с помощта на спринцовка с подходящ обем и игла 18G или по-малка, както е показано на Таблица 12. Възможно е да се усети леко съпротивление при вкарването на водата за инжекции, което се счита за нормално.
Таблица 12: Инструкции за разтваряне
Количество на активното вещество Количество вода за инжекции, необходима за разтваряне Краен обем на разтворения Empliciti във флакона (включително обема,изместен от твърдата компактна маса) Концентрация след разтваряне 300 mg флакон 13,0 ml 13,6 ml 25 mg/ml 400 mg флакон 17,0 ml 17,6 ml 25 mg/ml Дръжте флакона изправен и го завъртете, за да се разтвори лиофилизираната компактна маса. След това обърнете флакона няколко пъти надолу, за да се разтвори праха по повърхността на флакона или запушалката. Избягвайте енергичното разбъркване, НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ. Лиофилизираният прах трябва да се разтвори след по-малко от 10 минути.
След като останалата твърда маса се разтвори напълно, оставете реконституирания разтвор за 5
- 10 минути. Реконституираният разтвор е безцветен до бледожълт, и бистър до силно опалесцентен. Empliciti трябва да се провери визуално за наличие на частици и промяна в цвета преди приложение. Изхвърлете разтвора, ако се наблюдават частици или промяна в цвета.
Приготвяне на инфузионния разтвор
Реконституираният разтвор трябва да се разреди с инжекционен разтвор на натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) или глюкоза 5% инжекционен разтвор, за да се получи крайна концентрация на инфузията в границите между 1 mg/ml и 6 mg/ml. Обемът на инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или глюкоза 5% инжекционен разтвор трябва да са коригира така, че да не превишава 5 ml/kg от телесното тегло на пациента при всяка приложена доза Empliciti.
Изчислете обема (ml) на разредителя (или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 5% инжекционен разтвор), необходим за приготвяне на инфузионния разтвор за пациента.
Изтеглете необходимия обем за изчислената доза от всеки флакон до максимум 16 ml от 400 mg флакон и 12 ml от 300 mg флакон. Всеки флакон съдържа излишък, за да се осигури достатъчно обем за изтегляне.
Прехвърлете изтеглените обеми от всички флакони, необходими съгласно изчислената доза за този пациент в един инфузионен сак, направен от поливинилхлорид или полиолефин, съдържащ изчисления обем разредител. Внимателно разбъркайте инфузията чрез ръчно въртене. Не разклащайте.
Empliciti е само за еднократна употреба. Изхвърлете всяка неизползвана част, останала във флакона.
Приложение
Цялата инфузия на Empliciti трябва да се приложи с инфузионна система и стерилен, апирогенен филтър с ниско протеинно свързване (размер на порите 0,2-1,2 µm) като се използва автоматична инфузионна помпа.
Empliciti инфузия е съвместим със:
-
Контейнери от PVC и полиолефин
-
PVC инфузионни системи
-
полиетерсулфонови и найлонови вградени филтри с размер на порите 0,2 μm дo 1,2 μm.
Приложението на Empliciti трябва да започне при скорост на инфузията 0,5 ml/min за доза от 10 mg/kg телесно тегло и 3 ml/min за доза от 20 mg/kg телесно тегло. При добра поносимост, скоростта на инфузията може да се увеличава постепенно, както е описано в Таблица 3 и 4 (вж. точка 4.2 Начин на приложение). Максималната скорост на инфузията не трябва да надвишава 5 ml/min.
Инфузионният разтвор Empliciti трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при температура 2°C - 8°C на защитено от светлина място. Реконституираният или разреден разтвор да не се замразява.
Инфузионният разтвор може да се съхранява максимум 8 от общо 24 часа при температура 20°C − 25°C на стайна светлина. Този 8-часов период трябва да включва и времето за приложение на продукта.
Изхвърляне
Не съхранявайте неизползваната част от инфузионния разтвор за повторна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.