Rozlytrek 50 mg - Coated granules

Entrectinib
2

Други инхибитори на протеинови кинази Инхибитори на протеинови кинази

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

109

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Rozlytrek 50 mg - Coated granules

Лекарствена форма

Film-coated granules

Притежател на разрешението за употреба

Roche Registration GmbH

Последно обновяване на КХП

15.07.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Rozlytrek 50 mg

Показания

Генна фузия на невротрофната рецепторна тирозин киназа (neurotrophic tyrosine receptor kinase. NTRK)

Rozlytrek като монотерапия е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст над 1 месец със солидни тумори, които имат фузия на ген на NTRK,

които имат локално авансирало или метастазирало заболяване, или при които е възможно хирургично лечение да доведе до тежка морбидност, и
които не са получавали предшестващ NTRK инхибитор
които нямат други задоволителни възможности за лечение (вж. точки 4.4 и 5.1).

ROS1 генна фузия

Rozlytrek като монотерапия е показан за лечение на нелекувани досега с инхибитори на ROS1 възрастни пациенти с ROS1-положителен, авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД).

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Rozlytrek трябва да се започне от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.

Подбор на пациентите

Фузия в ген на NTRK

Необходим е валидиран тест за подбор на пациентите със солидни тумори, положителни за NTRK фузия. Положителният статус за NTRK фузия трябва да бъде установен преди започване на терапия с Rozlytrek (вж. точка 5.1).

ROS1 генна фузия

Необходим е валидиран тест за подбор на възрастни пациенти с ROS1-положителен авансирал НДРБД. ROS1-положителният статус трябва да бъде установен преди започване на терапия с Rozlytrek (вж. точка 5.1).

Дозировка

Rozlytrek се предлага под формата на твърди капсули или филмирани гранули.

Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма в зависимост от необходимата доза и нуждите на пациента.

Rozlytrek филмирани гранули се препоръчват при педиатрични пациенти, които изпитват затруднения, или не могат да поглъщат капсули, но могат да гълтат мека храна и когато необходимата доза e 50 mg или е кратна на 50 mg. Филмираните гранулите трябва да се поръсят върху мека храна.
Пациентите, които изпитват затруднения или не могат да поглъщат капсули или които се нуждаят от ентерално приложение (напр. стомашно или назогастрално), може да бъдат лекувани с Rozlytrek твърди капсули, приготвени като перорална суспензия. Вижте точка

„Начин на приложение“, по-долу и точка 6.6.

Възрастни

Препоръчителната доза при възрастни е 600 mg ентректиниб веднъж дневно.

Педиатрични пациенти

Педиатрична популация > 6-месечна възраст

Препоръчителната доза при педиатрични пациенти на възраст > 6-месечна възраст се основава на телесна повърхност (body surface area, BSA) (вж. Таблица 1).

Таблица 1: Препоръчително прилагане при педиатрични пациенти > 6 месеца

Телесна повърхност (BSA)	Доза веднъж дневно/Брой сашета (гранули)
≤ 0,42 m²	250 mg/m²**
0.43 m² до 0.50 m²	100 mg (2 сашета)
0,51 m² до 0,80 m²	200 mg (4 сашета)
0,81 m² до 1,10 m²	300 mg (6 сашета)
1,11 m² до 1,50 m²	400 mg (8 сашета)
≥ 1,51 m²	600 mg (12 сашета)

*Категориите BSA и препоръчителната дозировка в Таблица 1 се основават на близки експозиции до целева доза

300 mg/m²

**За да може да се увеличи дозата с 10 mg, може да се използват капсули, приготвени като перорална суспензия. Вижте КХП на Rozlytrek твърди капсули за информация за предписване.

Педиатрични пациенти на възраст от > 1 месец до ≤ 6 месеца

Препоръчителната доза за педиатрични пациенти на възраст от > 1 месец до ≤ 6 месеца е 250 mg/m² BSA ентректиниб веднъж дневно като се използват капсули приготвени като перорална суспензия.

Капсулите приложени като перорална суспензия (за перорално или ентерално приложение) позволяват прилаганата доза да се увеличава с 10 mg. Дневната доза, която трябва да се приложи, трябва да се закръгли до най-близкото увеличение от 10 mg. Вижте КХП на Rozlytrek твърди капсули за информация за предписване.

Продължителност на лечение

Препоръчва се пациентите да се лекуват с Rozlytrek до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Забавени или пропуснати дози

Ако се пропусне планирана доза Rozlytrek, пациентите може да я приемат, освен ако следващата доза не трябва да се приеме в рамките на 12 часа.

Когато Rozlytrek се прилага от лица, различни от медицинския специалист (напр. болногледачи или родители) и настъпи частично или пълно повръщане/плюене веднага след приемане на приложената доза, болногледачите трябва да се консултират с медицинския специалист за следващите стъпки.

Адаптиране на дозата

Овладяването на нежеланите реакции може да наложи временно прекъсване, намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Rozlytrek, в случай на някои определени нежелани реакции (вж. Таблица 3), или въз основа на оценката на предписващия лекар относно безопасността или поносимостта при съответния пациент.

Възрастни

При възрастни дозата Rozlytrek може да се намали до 2 пъти въз основа на поносимостта (вж. Таблица 2). Лечението с Rozlytrek трябва трайно да се преустанови, ако пациентите не могат да понесат доза 200 mg веднъж дневно.

Педиатрична популация

При педиатрични пациенти, на възраст по-голяма от 1 месец, дозата Rozlytrek може да се намали до 2 пъти въз основа на поносимостта (вж. Таблица 2).

Таблица 2: Схема за намаляване на дозата при възрастни и педиатрични пациенти

Начална доза веднъж дневно	Първо намаляване на дозата	Второ намаляване на дозата	Преустановете трайно Rozlytrek при пациенти, които не понасят Rozlytrek след две намалявания на дозата.
250 mg/m²	Намалете дозата веднъж дневно на две трети от началната доза*	Намалете дозата веднъж дневно на една трета от началнатадоза *
100 mg	50 mg или 100 mg веднъж дневно, съгласно схемата**	50 mg веднъж дневно
200 mg	150 mg веднъж дневно	100 mg веднъж дневно
300 mg	200 mg веднъж дневно	100 mg веднъж дневно
400 mg	300 mg веднъж дневно	200 mg веднъж дневно
600 mg	400 mg веднъж дневно	200 mg веднъж дневно
* За да може да се увеличи дозата с 10 mg, може да се използват капсули, приготвени като перорална суспензия. Вижте КХП на Rozlytrek твърди капсули за информация за предписване.**Понеделник (100 mg), вторник (50 mg), сряда (100 mg), четвъртък (50 mg), петък (100 mg), събота (50 mg) инеделя (100 mg)

Препоръки за адаптиране на дозата Rozlytrek при възрастни и педиатрични пациенти в случай на определени нежелани реакции, представени в Таблица 3 (вж. точки 4.4 и 4.8).

Таблица 3: Препоръчително адаптиране на дозата на Rozlytrek при нежелани реакции при възрастни и педиатрични пациенти

Нежелана реакция	Тежест*	Адаптиране на дозата
Застойна сърдечна недостатъчност	Симптоматична, при средна до умерена активност или усилие, включително при показана интервенция (Степен 2 или 3)
Застойна сърдечна недостатъчност	Тежка, със симптоми в покой, минимална активност или усилие, или при показана интервенция (Степен 4)
Когнитивни разтройства	Непоносими, но умерени промени, пречещи на ежедневните дейности (непоносима Степен 2)
	Тежки промени, ограничаващи ежедневните дейности (Степен 3)
	За събитието е показана спешна интервенция (Степен 4)
Хиперурикемия	Симптоматична или Степен 4	със същата или намалена доза

Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1
Подновете лечението с намалена доза

Временно преустановете Rozlytrek до по-малко или равно на Степен 1
Подновете лечението с намалена доза или трайно преустановете, според клиничната необходимост

Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1 или до изходно ниво
Подновете лечението със същата или намалена доза, според клиничната необходимост

Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1 или до изходно ниво
Подновете лечението с намалена доза

За продължителни, тежки или непоносими събития, трайно преустановете Rozlytrek, според клиничната необходимост

Започнете лечение с антихиперурикемично средство
Временно преустановете Rozlytrek до подобряване на признаците или симптомите
Подновете лечението с Rozlytrek

Нежелана реакция	Тежест*	Адаптиране на дозата
Удължаване на QTинтервала	QTc от 481 до 500 ms
	QTc по-голям от500 ms
	Torsades de pointes; полиморфна камерна тахикардия; признаци/симптоми на сериозна аритмия
Повишение на трансаминазите	Степен 3
Повишение на трансаминазите	Степен 4

Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до изходно ниво
Подновете лечението със същата доза

Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване на QTc до изходно нивo
Подновете лечението със същата доза, ако факторите за удължаване на QT са установени и коригирани
Подновете лечението с намалена доза, ако другите фактори за удължаване на QT не са установени

Трайно преустановете Rozlytrek

Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1 или до изходно ниво
Подновете лечението със същата доза, ако възстановяването настъпи до 4 седмици
Трайно преустановете лечението, ако нежеланата реакция не бъде овладяна до 4 седмици
Подновете лечението с намалена доза при повтарящи се събития Степен 3, които отшумяват в рамките на 4 седмици

Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1 или до изходно ниво
Подновете лечението с намалена доза, ако възстановяването настъпи до 4 седмици
Трайно преустановете лечението, ако нежеланата реакция не бъде овладяна до 4 седмици
Трайно преустановете лечението при повтарящи се събития Степен 4

Нежелана реакция	Тежест*	Адаптиране на дозата
	ALT или AST надвишават повече от 3 пъти ГГН, със съпътстващ общ билирубин, надвишаващ повече от 2 пъти ГГН (при липса на холестаза или хемолиза)
Анемия или неутропения	Степен 3 или 4
Други клинично значими нежелани реакции	Степен 3 или 4
*Тежест, определена според Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния институт по рак, версия 4.0. (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

Трайно преустановете Rozlytrek

Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 2 или до изходно ниво
Подновете лечението със същата или намалена доза, според клиничната необходимост

Временно преустановете Rozlytrek до отзвучаване на нежеланата реакция или до подобряване или възстановяване до Степен 1 или до изходно ниво
Подновете лечението със същата или намалена доза, ако възстановяването настъпи до 4 седмици
Обмислете трайно преустановяване на лечението, ако нежеланата реакция не бъде овладяна до 4 седмици
Трайно преустановете при повтарящи се събития Степен 4

Мощни или умерени инхибитори на CYP3A

Съпътстващата употреба на мощни или умерени инхибитори на CYP3A при възрастни и педиатрични пациенти, на възраст над 1 месец, трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

При възрастни пациенти, ако едновременното приложение не може да се избегне, употребата на мощни или умерени инхибитори на CYP3A с Rozlytrek трябва да се ограничи до 14 дни и дозата Rozlytrek да се намали, както следва:

100 mg веднъж дневно при употреба с мощни CYP3A инхибитори (вж. точка 4.5)
200 mg веднъж дневно при употреба с умерени CYP3A инхибитори.

След преустановяване на съпътстващото приложение на мощни или умерени инхибитори на

CYP3A, приемът на дозата Rozlytrek, приемана преди започване на мощния или умерен

инхибитор на CYP3A, може да се поднови. При инхибитори на CYP3A4 с дълъг полуживот може да се наложи период на очистване (вж. точка 4.5).

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти ≥ 65 години (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека (клас А по Child-Pugh), умерена (клас Б по Child-Pugh) или тежка (клас C по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане трябва да бъдат внимателно проследявани за чернодробната функция и нежелани реакции (вж. Таблица 3).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Ентректиниб не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ентректиниб при педиатрични пациенти на възраст 1 месец и по-малки не са установени. Наличните към момента данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но не може да се направи препоръка относно дозировката.

Начин на приложение

Rozlytrek е за перорално приложение.

Rozlytrek може да бъде приеман със или без храна (вж. точка 5.2), но не трябва да се приема с грейпфрут, сок от грейпфрут, или севилски (горчиви) портокали (вж. точка 4.5).

Филмираните гранули трябва да се поръсят върху една или повече лъжици мека храна (напр. ябълково пюре, кисело мляко, пудинг) и да се приемат в рамките на 20 минути след смесването.

Пациентът трябва да пие вода след приема на филмираните гранули, за да се гарантира, че лекарственият продукт е погълнат напълно.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не мачкат или дъвчат филмираните гранули, за да се избегне горчивият вкус.

Съдържанието сашето с филмирани гранули не трябва да се разделя, за да приготвите по-малка доза.

Подробни указания за приложението на филмираните гранули са дадени в указанията за употреба в края на листовката.

Филмираните гранули не са подходящи за ентерално приложение поради възможност от запушване на сондата. Вижте КХП на Rozlytrek капсули за ентерално приложение (напр. чрез стомашна или назогастрална сонда).

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Ефикасност при различни видове тумори

Ползата от Rozlytrek е установена в проучвания с едно рамо, обхващащи сравнително малък брой пациенти, чиито тумори притежават фузии в ген на NTRK. Благоприятните ефекти на Rozlytrek са демонстрирани въз основа на общата степен на отговор и продължителността на отговора при ограничен брой видове тумори. Ефектът може да бъде количествено различен в зависимост от вида на тумора, както и на съпътствашите геномни изменения (вж. точка 5.1). Поради това, Rozlytrek може да бъде използван само ако няма задоволителни възможности за лечение (напр. когато не е установена клинична полза или когато такива възможности за лечение са изчерпани).

Когнитивни разтройства

Когнитивни разтройства, включително объркване, промени в психичния статус, нарушение на паметта и халюцинации, се съобщават в клинични изпитвания с Rozlytrek (вж. точка 4.8).

Пациентите над 65-годишна възраст са получавали такива събития по-често, отколкото по- младите пациенти. Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на когнитивни промени.

Въз основа на тежестта на когнитивните разтройства, лечението с Rozlytrek трябва да се промени, както е описано в Таблица 3 в точка 4.2.

Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможни когнитивни промени при лечение с Rozlytrek. Ако получат симптоми на когнитивни разтройства, пациентите трябва да бъдат инструктирани да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на симптомите (вж. точка 4.7).

Фрактури

За фрактури се съобщава при 29,7% (27/91) от педиатричните пациенти, лекувани с Rozlytrek в клинични изпитвания (вж. точка 4.8). Костни фрактури предимно възникват при педиатрични пациенти под 12-годишна възраст и са локализирани в долните крайници (предимно във фемура, тибията, стъпалото и фибулата). Както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, някои фрактури са възникнали при падане или друга травма на засегнатата област.

При четиринадесет педиатрични пациенти има повече от един случай на фрактура. По-голяма част от фрактурите, получени от педиатричните пациенти, са зарастнали (вж. точка 4.8). При петима педиатрични пациенти лечението с Rozlytrek е прекъснато поради фрактура. Шестима педиатрични пациенти са преустановили лечението поради фрактури.

Пациенти с признаци и симптоми на фрактури (напр. болка, необичайна походка, промени в мобилитета, деформация) трябва да бъдат своевременно оценявани.

Хиперурикемия

Хиперурикемия е наблюдавана при пациенти, лекувани с ентректиниб. Серумните нива на пикочна киселина трябва да бъдат определени преди започване на Rozlytrek и периодично по време на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на хиперурикемия. При признаци и симптоми на хиперурикемия трябва да бъде започнато лечение с антихиперурикемични лекарствени продукти, според клиничната необходимост, и Rozlytrek да бъде временно преустановен. Дозата Rozlytrek трябва да бъде коригирана, както е показано в Таблица 3 в точка 4.2.

Застойна сърдечна недостатъчност

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) се съобщава при 5,4% от пациентите в клинични изпитвания с Rozlytrek (вж. точка 4.8). Тези реакции са наблюдавани при пациенти със или без анамнеза за сърдечно заболяване и отзвучават при 63,0% от тези пациенти след назначаване на подходяща клинична терапия и/или намаляване на дозата/прекъсване на приема на Rozlytrek.

При пациенти със симптоми или известни рискови фактори за ЗСН, левокамерната фракция на изтласкване (left ventricular ejection fraction, LVEF) трябва да бъде оценена преди започване на лечение с Rozlytrek. Пациентите, получаващи Rozlytrek, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и тези с клинични признаци и симптоми на ЗСН, включително задух или отоци, трябва да бъдат оценявани и лекувани според клиничната необходимост.

Лечението с Rozlytrek трябва да се измени въз основа на тежестта на ЗСН, както е описано в Таблица 3 в точка 4.2.

Удължаване на QTc интервала

Удължаване на QTc интервала е наблюдавано при пациенти, лекувани с Rozlytrek в клиничните изпитвания (вж. точка 4.8).

Употребата на Rozlytrek трябва да се избягва при пациенти с QTc интервал на изходно ниво по- дълъг от 450 ms, при пациенти със синдром на вроден удължен QTc интервал и при пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала.

Приемът на Rozlytrek трябва да се избягва при пациенти с електролитни нарушения или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия и брадиаритмии. Ако според преценката на лекуващия лекар, потенциалните ползи от Rozlytrek при пациент, с което и да е от тези заболявания, надвишават потенциалните рискове, трябва да се извърши допълнително проследяване и да се обмисли консултация със специалист.

Препоръчва се оценка на ЕКГ и електролити на изходно ниво и след 1 месец на лечение с Rozlytrek. Препоръчва се още периодично проследяване на ЕКГ и електролитите по време на лечение с Rozlytrek, според клиничната необходимост.

Лечението с Rozlytrek трябва да се измени въз основа на тежестта на удължаване на QTc, както е описано в Таблица 3 в точка 4.2.

Жени с детероден потенциал

Rozlytrek може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага при бременна жена. Жени с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и до 5 седмици след последната доза Rozlytrek.

Пациентите от мъжки пол, с партньорки с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и 3 месеца след последната доза (вж. точки 4.6 и 5.3).

Лекарствени взаимодействия

Едновременното приложение на Rozlytrek с мощен или умерен инхибитор на CYP3A увеличава плазмената концентрация на ентректиниб (вж. точка 4.5), което може да повиши честотата или тежестта на нежеланите реакции. Едновременна употреба на Rozlytrek с мощен или умерен инхибитор на CYP3A трябва да се избягва. При възрастни пациенти, ако тя не може да бъде избегната, дозата на Rozlytrek трябва да бъде намалена (вж. точка 4.2).

По време на лечение с Rozlytrek трябва да се избягва консумацията на грейпфрут, продукти от грейпфрут и севилски (горчиви) портокали.

Едновременното приложение на Rozlytrek с мощен или умерен CYP3A индуктор или индуктор на P-gp намалява плазмената концентрация на ентректиниб (вж. точка 4.5), което може да понижи ефикасността на Rozlytrek, и трябва да се избягва.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 600 mg доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

109

Добавяне към взаимодействията

Ефекти на ентректиниб върху други лекарствени продукти

Ефект на ентректиниб върху субстрати на CYP

Ентректиниб е слаб инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение при пациенти на 600 mg ентректиниб веднъж дневно с перорален мидазолам (чувствителен CYP3A субстрат) увеличава AUC на мидазолам с 50%, но намалява Cmax на мидазолам с 21%. Препоръчва се внимание, когато ентректиниб се прилага заедно с чувствителни субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. цизаприд, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус), поради повишения риск от нежелани лекарствени реакции.

Ефект на ентректиниб върху субстрати на P-gp

Данни in vitro показват, че ентректиниб има потенциал да инхибира P-гликопротеина (P-gp).

Едновременното приложение на единична доза 600 mg ентректиниб с дигоксин (чувствителен P-gp субстрат) увеличава Cmax на дигоксин с 28% и AUC с 18%. Бъбречният клирънс на дигоксин е подобен при лечение с дигоксин самостоятелно и при едновременно приложение на дигоксин с ентректиниб, което показва минимален ефект на ентректиниб върху бъбречния клирънс на дигоксин.

Ефектът на ентректиниб върху абсорбцията на дигоксин не се смята за клинично значим, но не е известно дали ентректиниб няма по-голям ефект върху по-чувствителни субстрати на P-gp при перорално приложение, като дабигатран етексилат.

Ефект на ентректиниб върху субстрати на BCRP

В in vitro проучвания е наблюдавано инхибиране на BCRP.

Клиничното значение на това инхибиране не е известно, но се препоръчва внимание, когато чувствителни субстрати на BCRP (напр. метотрексат, митоксантрон, топотекан, лапатиниб) за перорално приложение се прилагат заедно с ентректиниб, поради риска от повишена абсорбция.

Ефект на ентректиниб върху субстрати на други транспортери

Данни in vitro показват, че ентректиниб има слаб потенциал за инхибиране на транспортния полипептид на органични аниони (organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1.

Клиничното значение на това инхибиране не е известно, но се препоръчва внимание, когато чувствителни субстрати на ОATP1B1 (напр. аторвастатин, правастатин, розувастатин, репаглинид, бозентан) за перорално приложение се прилагат заедно с ентректиниб, поради риска от повишена абсорбция.

Ефект на ентректиниб върху субстрати на PXR-регулирани ензими

In vitro проучвания показват, че ентректиниб може да индуцира прегнан X рецептор-(PXR) регулираните ензими (напр. от семейството на CYP2C и UGT). Едновременното приложение на

ентректиниб със субстрати на CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (напр. репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) може да понижи тяхната експозиция.

Перорални контрацептиви

Към момента не е установено дали ентректиниб може да понижи ефективността на системно действащи хормонални контрацептиви. Поради това, на жените, които използват системно действащи хормонални контрацептиви, се препоръчва също и използването на бариерен метод (вж. точка 4.6).

Ефекти на други лекарства върху ентректиниб

Според данни in vitro, CYP3A4 е преобладаващият ензим, медииращ метаболизма на ентректиниб и образуването на основния му активен метаболит M5.

Ефект на индуктори на CYP3A или P-gp върху ентректиниб

Едновременното приложение на многократни перорални дози рифампин, мощен индуктор на CYP3A, с единична перорална доза ентректиниб намалява AUCinf на ентректиниб със 77% и Cmax с 56%.

Едновременното приложение на Rozlytrek с индуктори на CYP3A/P-gp (включително, но не само карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, жълт кантарион – [Hypericum perforatum], апалутамид, ритонавир, дексаметазон) трябва да се избягва.

Ако едновременното приложение на Rozlytrek с дексаметазон не може да бъде избегнато, препоръките за дозиране на дексаметазон трябва да бъдат определени от медицинския специалист.

Ефект на инхибитори на CYP3A и P-gp върху ентректиниб

Едновременното приложение на итраконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, с единична перорална доза ентректиниб повишава AUCinf с 600% и Сmax със 173%. Въз основа на физиологично базирано фармакокинетично моделиране (PBPK) се очаква подобна величина на ефекта при деца на възраст от 2 години.

Едновременното приложение на мощни и умерени инхибитори на CYP3A (включително, но не само ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, грейпфрут или севилски портокали) трябва да се избягва. Ако не може да се избегне съвместна употреба с мощни или умерени инхибитори на CYP3A4, необходимо е коригиране на дозата на ентректиниб (вж. точка 4.2).

Въпреки че не се очаква отчетлив ефект на лекарствени продукти, инхибиращи P-gp, върху фармакокинетиката на ентректиниб, се препоръчва внимание, когато мощни или умерени инхибитори на P-gp (напр. верапамил, нифедипин, фелодипин, флувоксамин, пароксетин) се прилагат едновременно с ентректиниб, поради риск от повишена експозиция на ентректиниб (вж. точка 5.2).

Ефект на лекарствени продукти, които повишават стомашното pH върху ентректиниб Едновременното приложение на ихибитора на протонната помпа (ИПП) ланзопразол с единична доза 600 mg ентректиниб, намалява AUC на ентректиниб с 25% и Cmax с 23%.

Не е необходимо коригиране на дозата, когато Rozlytrek се прилага едновременно с ИПП или други лекарства, които повишават стомашното pH (напр. Н2-рецепторни антагонисти или антиациди).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Бременност

Жени с детероден потенциал/ Контрацепция при мъже и жени

Пациентките с детероден потенциал трябва да направят тест за бременност под наблюдението на лекар, преди да започнат терапия с Rozlytrek.

Пациентките с детероден потенциал трябва да използват високоефективни контрацептивни методи по време на лечение и в продължение на най-малко 5 седмици след последната доза Rozlytrek.

Към момента не е установено дали ентректиниб може да понижи ефективността на системно действащи хормонални контрацептиви (вж. точка 4.5). Поради това, на жените, които използват системно действащи хормонални контрацептиви, се препоръчва използването също и на бариерен метод.

Пациентите от мъжки пол с партньорки, с детероден потенциал, трябва да използват високоефективни контрацептивни методи по време на лечение и в продължение на най-малко 3 месеца след последната доза Rozlytrek (вж. точка 5.3).

Бременност

Липсват данни от употребата на ентректиниб при бременни жени. Въз основа на проучвания при животни и механизма му на действие, ентректиниб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага при бременна жена (вж. точки 4.4 и 5.3).

Rozlytrek не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Пациентките, приемащи Rozlytrek, трябва да са информирани за потенциалното увреждане на фетуса. Пациентките трябва да бъдат посъветвани да се свържат с лекаря, ако настъпи бременност.

Кърмене

Не е известно дали ентректиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата.

Не може да се изключи риск за кърмачетата на естествено хранене. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Rozlytrek.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания на фертилитета при животни за оценка на ефекта на ентректиниб (вж. точка 5.3).

Шофиране

Rozlytrek повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на симптомите, ако получат когнитивни нежелани реакции, синкоп, замъглено зрение или замайване по време на лечение с Rozlytrek (вж. точки 4.4 и 4.8).

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции (≥ 20%) са умора, констипация, диария, замайване, дисгеузия, оток, повишено тегло, анемия, повишен креатинин в кръвта, гадене, дизестезия, болка,

повръщане, пирексия, артралгия, повишена аспартат аминотрансфераза и диспнея, когнитивни разтройства, кашлица и повишена аланин аминотрасфераза. Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 2%) са белодробна инфекция (5,3%), фрактури (4,1%), диспнея (3,6%), когнитивни разтройства (2,9%), плеврален излив (2,5%) и пирексия (2,5%). Трайно преустановяване на приема поради нежелана реакция е настъпило при 6,0% от пациентите.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

В Таблица 4 са обобщени нежеланите лекарствени реакции (НЛР), възникнали при 762 възрастни и 91 педиатрични пациенти, лекувани с Rozlytrek в три клинични изпитвания при възрастни (ALKA, STARTRK-1 и STARTRK-2) и едно клинично изпитване при педиатрични пациенти (STARTRK-NG) и едно клинично изпитване при възрастни и педиатрични пациенти (TAPISTRY). Медианата на продължителността на експозиция е 8,6 месеца.

В Таблица 5 са включени педиатрични пациенти от три клинични проучвания; STARTRK-NG, STARTRK-2 и TAPISTRY. Медианата на продължителността на експозицията е 11,1 месеца. Педиатричните данни в описанието на избрани нежелани реакции отразяват експозицията на Rozlytrek в тази разширена педиатрична популация, оценявана за безопасност (n=91).

Профилът на безопасност, наблюдаван в разширената педиатрична популация, съответства на известния педиатричен профил на безопасност от обединената популация, оценявана за безопасност в Таблица 4, по-долу.

Нежеланите лекарствени реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA. Използвани са следните категории по честота: много чести ≥1/10, чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000). Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са представени по ред на намаляваща честота.

Таблица 4: Нежелани лекарствени реакции, възникнали при възрастни и педиатрични пациенти, лекувани с Rozlytrek в клинични изпитвания (n=853)

Системо-органен клас	Нежелана реакция	Всички степени (%)	Категория по честота (всичкистепени)	Степен≥3(%)
Инфекции и инфестации	Инфекция на пикочните пътища	15,7	Много чести	2,7
Инфекции и инфестации	Белодробна инфекция¹	14,4	Много чести	6,1^*
Нарушения на кръвта и лимфната система	Анемия	33,4	Много чести	9,7
Нарушения на кръвта и лимфната система	Неутропения²	15,8	Много чести	6,1
Нарушения на метаболизма и храненето	Повишено тегло	34,1	Много чести	10,6
	Хиперурикемия	16,4	Много чести	2,3
	Намален апетит	13,0	Много чести	0,7
	Дехидратация	6,6	Чести	1,1
	Синдром на туморен разпад	0,2	Нечести	0,2^*
Нарушения на нервната система	Замайване³	36,5	Много чести	1,9
	Дисгеузия	35,8	Много чести	0,2
	Дизестезия⁴	24,9	Много чести	0,4
	Когнитивни разтройства⁵	23,3	Много чести	3,6
	Периферна сензорнаневропатия⁶	16,2	Много чести	1,1
	Главоболие	16,1	Много чести	0,6
	Атаксия⁷	15,1	Много чести	1,5
	Нарушения на съня⁸	12,8	Много чести	0,4

Системо-органен клас	Нежелана реакция	Всички степени (%)	Категория по честота (всичкистепени)	Степен≥3(%)
	Промени в настроението⁹	9,4	Чести	0,6
	Синкоп	5,0	Чести	3,5
Нарушения на очите	Замъглено зрение¹⁰	11,7	Много чести	0,2
Сърдечни нарушения	Застойна сърдечна недостатъчност¹¹	5,4	Чести	2,5^*
	Удължен QTc на електрокардиограма	3,6	Чести	0,9
	Миокардит	0,2	Нечести	0,1
Съдови нарушения	Хипотония¹²	15,9	Много чести	2,3
Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения	Диспнея	23,8	Много чести	4,9^*
	Кашлица	21,4	Много чести	0,6
	Плеврален излив	6,0	Чести	2,2
Стомашно-чревни нарушения	Констипация	42,3	Много чести	0,4
	Диария	37,9	Много чести	2,2
	Гадене	30,0	Много чести	0,6
	Повръщане	25,1	Много чести	1,1
	Коремна болка	11,6	Много чести	0,6
	Дисфагия	10,7	Много чести	0,6
Хепатобилиарни нарушения	Повишена AST	21,1	Много чести	2,9
Хепатобилиарни нарушения	Повишена ALT	20,2	Много чести	3,2
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Обрив¹³	13,4	Много чести	1,2
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Реакция на фоточувствителност	1,9	Чести	0
Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан	Артралгия	21,0	Много чести	0,7
	Миалгия	19,7	Много чести	0,8
	Фрактури¹⁴	11,3	Много чести	3,4
	Мускулна слабост	10,4	Много чести	1,3
Нарушения на бъбреците ипикочните пътища	Повишен креатинин в кръвта	31,5	Много чести	1,2
Нарушения на бъбреците ипикочните пътища	Ретенция на урина¹⁵	10,4	Много чести	0,6
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Умора¹⁶	43,5	Много чести	5,0
	Оток¹⁷	34,3	Много чести	1,8
	Болка¹⁸	25,6	Много чести	1,5
	Пирексия	23,8	Много чести	0,9
* Степени 3 до 5, включващи нежелани реакции с летален изход (включително 4 реакции на пневмония, 3 реакции на диспнея, 1 реакция на сърдечна недостатъчност и 1 реакция на синдром на туморен разпад).1 Белодробна инфекция (бронхит, инфекция на долните дихателни пътища, белодробна инфекция, пневмония, инфекция на дихателните пътища, инфекция на горните дихателни пътища)2 Неутропения (неутропения, намален брой неутрофили)3 Замайване (замайване, вертиго, постурално замайване)4 Дизестезия (парестезия, хиперестезия, хипоестезия, дизестезия)5 Когнитивни разтройства (когнитивно растройство, състояние на объркване, нарушение на паметта, нарушено внимание, амнезия, промени в психичния статус, халюцинация, делир, дезориентация, мозъчна мъгла, разтройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, зрителна халюцинация, слухова халюцинация, умствено увреждане, психическо разстройство)6 Периферна сензорна невропатия (невралгия, периферна невропатия, периферна моторна невропатия, периферна сензорна невропатия)7 Атаксия (атаксия, нарушение на равновесието, нарушения на походката)8 Нарушения на съня (хиперсомния, инсомния, нарушение на съня, сънливост)9 Промени в настроението (тревожност, емоционална лабилност, афективно разстройство, ажитация, депресивно настроение, еуфорично настроение, промени в настроението, внезапни промени в настроението, раздразнителност, депресия, персистиращо депресивно разстройство, психомоторна ретардация)10 Замъглено зрение (диплопия, замъглено зрение, зрително увреждане)11 Застойна сърдечна недостатъчност (остра деснокамерна недостатъчност, сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, хронична деснокамерна недостатъчност, намалена фракция на изтласкване, белодробен оток)

Системо-органен клас	Нежелана реакция	Всички степени (%)	Категория по честота (всичкистепени)	Степен≥3(%)
12 Хипотония (хипотония, ортостатична хипотония)13 Обрив (обрив, макулопапулозен обрив, сърбящ обрив, еритематозен обрив, папулозен обрив)14 Фрактури (фрактура на ацетабулума, фрактура на глезена, авулзивна фрактура, бурсит, нараняване на хрущял, фрактура на ключицата, фрактура на компресия, фрактура на шийката на фемура, фрактура на фемура, фрактура на фибулата, фрактура на стъпалото, фрактура, фрактура на сакрума, фрактура на ръката, фрактура на бедрената кост, фрактура на хумеруса, фрактура на илиума, фрактура на челюстта, нараняване на ставата, фрактура на крайник, фрактура на долните крайници, фрактура на лумбален прешлен, остеопоротична фрактура, патологична фрактура, фрактура на таза, фрактура на ребрата, компресионна фрактура на гръбначния стълб, фрактура на гръбначния стълб, спондилолистеза, фрактура на гръдната кост, стрес фрактура, руптура на синовията, фрактура на торакален прешлен, фрактура на тибията, фрактура на лакътната кост, фрактура на китката)15 Ретенция на урина (ретенция на урина, инконтиненция на урина, уринарна колебливост, нарушение на микцията, микционна спешност)16 Умора (умора, астения)17 Оток (оток на лицето, задръжка на течности, генерализиран оток, локализиран оток, оток, периферен оток, периферно подуване)18 Болка (болка в гърба, болка в шията, мускулно-скелетна болка в гръдния кош, мускулно-скелетна болка, болка в крайниците)

Таблица 5: Нежелани лекарствени реакции, възникващи при педиатрични пациенти, лекувани с Rozlytrek в клинични изпитвания (n=91)

Системо- органен клас	Честота	Кърмачета и малки деца1 (n=21)	Деца2(n=55)	Юноши3(n=15)	Всички педиатрични пациенти(n=91)
		Белодробна	Инфекция на		Инфекция на уринарния
		инфекция	пикочните		тракт (19,8%)
		(28,6%)	пътища		Белодробна инфекция
	Много	Инфекция на	(23,6%),		(17,6%)
	чести	пикочните	Белодробна
		пътища	инфекция
Инфекции и		(23,8%),	(16,4%)
инфестации
инфестации				Белодробна
				инфекция
	Чести			(6,7%)
Нарушения на		Анемия	Анемия	Анемия	Анемия (40,7%)
кръвта и	Много	(61,9%),	(34,5%),	(33,3%)	Неутропения (33,0%)
лимфната	чести	Неутропения	Неутропения	Неутропения
система		(47,6%)	(27,3%)	(33,3%)
		Увеличено	Увеличено	Повишено	Повишено тегло (38,5%)
		тегло (23,8%),	тегло (38,5%),	тегло (53,3%)	Намален апетит (23,1%)
Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести	Намален апетит (14,3%)	Намален апетит (29,1%)	Намален апетит (13,3%)
			Дехидратация	Хиперурикем
			(12,7%)	ия (13,3%)

Системо- органен клас	Честота	Кърмачета и малки деца1 (n=21)	Деца2(n=55)	Юноши3(n=15)	Всички педиатрични пациенти(n=91)
	Чести	Дехидратация(4,8%)Хиперурикем ия (4,8%)	Хиперурикем ия (3,6%)		Дехидратация (8,8%)Хиперурикемия (5,5%)
Нарушения на нервната система	Много чести		Главоболие(32,7%),Разстройства на настроението (16,4%),Нарушения на съня (16,4%),Замайване(14,5%),Атаксия(10,9%)	Дисгеузия(20%)Разстройства на настроението (13,3%)Когнитивни нарушения (13,3%)Дизестезия(13,3%)	Главоболие (20,9%) Разстройства на настроението (14,3%) Нарушения на съня (13,2%)
Нарушения на нервната система	Чести	Разстройства на настроението (9,5%),Нарушения на съня (9,5%),Когнитивни разстройства (9,5%)Атаксия(4,8%),Периферна сензорна невропатия (4,8%),Синкоп (4,8)	Когнитивни разстройства (9,1%),Дисгеузия(9,1%),Дизестезия(5,5%),Синкоп(5,5%),Периферна сензорна невропатия (5,5%)	Главоболие(6,7%),Нарушения на съня (6,7%),Периферна сензорна невропатия (6,7%),Синкоп(6,7%)	Когнитивни разстройства(9,9%),Замайване (8,8%),Дисгеузия (8,8%),Атаксия (7,7%),Дизестезия (5,5%), Периферна сензорна невропатия (5,5%),Синкоп (5,5%)
Нарушения на очите	Чести		Замъглено зрение (7,3%)	Замъглено зрение (6,7%)	Замъглено зрение (5,5%)
Сърдечни нарушения	Чести	Застойна сърдечна недостатъчно ст (9,5%),Удължен QTна ЕКГ (9,5%)	Застойна сърдечна недостатъчно ст (5,5%),Удължен QTна ЕКГ(5,5%),		Застойна сърдечна недостатъчност (5,5%), Удължен QT на ЕКГ (5,5%),
Съдови нарушения	Чести	Хипотония(9,5%)	Хипотония(7,3%)	Хипотония(6,7%)	Хипотония (7,7%)
Респираторни,гръдни и	Многочести	Кашлица(42,9%)	Кашлица(40%)	Кашлица(20%),	Кашлица (37,4%)

Системо- органен клас	Честота	Кърмачета и малки деца1 (n=21)	Деца2(n=55)	Юноши3(n=15)	Всички педиатрични пациенти(n=91)
медиастиналн и нарушения				Диспнея(13,3%)
медиастиналн и нарушения	Чести	Диспнея(4,8%)	Диспнея(9,1%),Плеврален излив (5,5%)	Плеврален излив (6,7%)	Диспнея (8,8%),Плеврален излив (4,4%)
Стомашно- чревни нарушения	Много чести	Повръщане(47,6%),Диария(42,9%),Констипация(42,9%)	Повръщане(43,6%),Диария(43,6%),Констипация(36,4%),Гадене(34,5%),Коремна болка (25,5%)	Гадене (40%), Констипация (33,3%),Повръщане(20%),Диария(20%),Коремна болка (13,3%)	Повръщане (40,7%),Диария (39,6%),Констипация (37,4%),Гадене (28,6%),Коремна болка (19,8%)
Стомашно- чревни нарушения	Чести	Коремна болка (9,5%),Гадене (4,8%)
Хепатобилиар ни нарушения	Много чести	ПовишенаALT (47,6%),ПовишенаAST (42,9%)	ПовишенаAST (29,1%),ПовишенаALT (25,5%)	ПовишенаAST (53,3%),ПовишенаALT (46,7%)	Повишена AST (36,3%),Повишена ALT (34,1%)
Нарушения на кожата и подкожнататъкан	Много чести	Обрив(38,1%)	Обрив(21,8%)		Обрив (22%)
Нарушения на мускулно- скелетната и съединителна та тъкан	Много чести		Фрактури(40%),Артралгия(16,4%)	Фрактури(20%),Мускулна слабост (13,3%),Миалгия(13,3%)	Фрактури (29,7%),Артралгия (11,0%)
Нарушения на мускулно- скелетната и съединителна та тъкан	Чести	Фрактури(9,5%)	Мускулна слабост (7,3%),Миалгия(7,3%)	Артралгия(6,7%)	Мускулна слабост (6,6%),Миалгия (6,6%)
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Много чести	Повишен креатинин в кръвта (19%)	Повишен креатинин в кръвта (34,5%),Задръжка на урина (18,2%)	Повишен креатинин в кръвта (46,7%)	Повишен креатинин в кръвта (33%) Ретенция на урина (14,3%)
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Чести	Задръжка на урина (9,5%)		Задръжка на урина (6,7%)

Системо- органен клас	Честота	Кърмачета и малки деца1 (n=21)	Деца2(n=55)	Юноши3(n=15)	Всички педиатрични пациенти(n=91)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести	Пирексия(61,9%)	Пирексия(50,9%),Умора (40%), Болка (30,9%),Оток (14,5%)	Болка (33,3%) Пирексия (33,3%),Умора (20%)	Умора (28,6%)Болка (26,4%) Пирексия (50,5%),Оток (11%)
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Чести	Болка (9,5%),Оток (9,5%),Умора (4,8%),
% се отнася до всички степени1Кърмачета/малки деца (≥ 28 дни до 24 месеца): Съобщените реакции от степен ≥3 са неутропения, увеличено тегло, белодробна инфекция, анемия, повишено ниво на AST в кръвта, коремна болка и инфекция на пикочните пътища2Деца (≥ 24 месеца до < 12 години): Съобщените реакции от степен ≥ 3 са неутропения, увеличено тегло, фрактури, белодробна инфекция, анемия, повишена ALT, синкоп, повишено ниво на AST в кръвта, атаксия, диспнея, коремна болка, застойна сърдечна недостатъчност, умора, главоболие, болка, пирексия, инфекция на пикочните пътища, артралгия, когнитивни разстройства, констипация, кашлица, намален апетит, дехидратация, хипотония, мускулна слабост, оток и повръщане3Юноши (≥ 12 до <18 години): Съобщените реакции от степен ≥3 са неутропения, повишено телесно тегло, главоболие, фрактура, белодробна инфекция и главоболие

Описание на избрани нежелани реакции

Когнитивни разтройства

В клиничните изпитвания се съобщават различни когнитивни симптоми (вж. точка 4.4). Те включват събития, съобщени като когнитивни разтройства (6,4%), състояние на объркване (6,2%), нарушение на паметта (4,9%), нарушение на вниманието (4,1%), амнезия (2,3%),

промени в психичния статус (0,9%), халюцинация (0,8%), делир (0,8%), дезориентация (0,5%), мозъчна мъгла (0,4), разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (0,2%), зрителна халюцинация (0,2%), слухова халюцинация (0,1%), умствено увреждане (0,1%) и психическо разстройство (0,1%). Когнитивни разтройства степен 3 се съобщават при 3,6% от пациентите. Възрастните пациенти със заболявания на централната нервна система (ЦНС) на изходно ниво имат по-висока честота на тези нежелани реакции (30%), в сравнение с тези без заболявания на ЦНС (22,6%). Медианата на времето до поява на когнитивни разтройства е 0,95 месеца. В педиатричната популация 2,2% (2/91) от пациентите имат нарушения на вниманието от степен 1, а 2,2% (2/91) от пациентите имат нарушения на вниманието от степен 2.

Фрактури

Фрактури са налюдавани при 9,1% (69/762) от възрастните пациенти и 29,7% (27/91) от педиатричните пациенти. Като цяло е налице недостатъчна оценка за инвазия на тумора на мястото на фрактурата, но при някои възрастни пациенти рентгенографски са установени отклонения, вероятно показателни за инвазия на тумора. При педиатрични и при възрастни пациенти повечето фрактури са бедрени или други фрактури на долните крайници (напр. на тялото на фемура или на тялото на тибията), а някои фрактури възникват в резултат на падане или друга травма.

Медианата на времето до възникване на фрактура е 8,11 месеца (диапазон: 0,26 месеца до 45,34 месеца) при възрастни. Приложението на Rozlytrek е прекъснато при 26,1% от възрастните, които са получили фрактури. При осемнадесет възрастни пациенти лечението с Rozlytrek е прекъснато,а при двама възрастни пациенти лечението с Rozlytrek е прекратено поради фрактури. Дозата Rozlytrek е намалена при двама възрастни пациенти поради фрактури.

Общо 52 случаи на фрактури се съобщават при 27 педиатрични пациенти, като 14 пациенти са имали повече от една поява на фрактура. При педиатрични пациенти фрактури са настъпили предимно при пациенти на възраст под 12 години. Фрактурите са зарастнали при 85,2% (23/27) от педиатричните пациенти. Медианата на времето до възникване на фрактура е 4,3 месеца (диапазон: 2,0 месеца до 28,65 месеца) при педиатрични пациенти Дванадесет пациенти са получили фрактури от степен 2, а 10 пациенти - фрактури от степен 3. Седем от фрактурите от степен 3 са сериозни. Лечението с Rozlytrek е прекъснато при 18,5% (5/27) от педиатричните пациенти, които са получили фрактури. При шест педиатрични пациенти лечението с Rozlytrek е прекратено поради фрактури. Дозата Rozlytrek е намалена при един педиатричен пациент.

Атаксия

Атаксия (включително събития на атаксия, нарушение на равновесието и нарушения на походката) се съобщава при 15,1% от пациентите. Медианата на времето до поява на атаксия е 0,5 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 65,48 месеца), а медианата на продължителността е

0,7 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 11,99 месеца). По-голямата част от пациентите (55,8%) се възстановяват от атаксия. Нежелани реакции, свързани с атаксия, са наблюдавани по-често при пациенти в старческа възраст (24,2%), в сравнение с пациенти под 65-годишна възраст (11,8%).

Синкоп

Синкоп се съобщава при 5,0% от пациентите. При някои пациенти синкоп се съобщава едновременно с хипотония, дехидратация или удължаване на QTc, а при други пациенти не се съобщават други съпътстващи свързани състояния.

Удължаване на QTc интервала

При 853 пациенти, получавали ентректиниб в клиничните изпитвания, 47 пациенти (7,2%) с най-малко една оценка на ЕКГ след изходното ниво получават удължаване на QTcF интервала с

> 60 ms след започване на ентректиниб, а 27 пациенти (4,1%) имат QTcF интервал ≥ 500 ms

(вж. точка 4.4).

Периферна сензорна невропатия

Периферна сензорна невропатия се събщава при 16,2% от пациентите. Медианата на времето до поява е 0,71 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 81,97 месеца), а медианата на продължителност е 0,9 месеца (диапазон: 0,07 месеца до 41 месеца). 48,6% от пациентите се възстановяват от периферна невропатия.

Нарушения на очите

Нарушения на очите, съобщавани в клиничните изпитвания, включват замъглено зрение (9%), зрително увреждане (1,9%) и диплопия (1,8%). Медианата на времето до поява на нарушения на очите е 1,9 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 49,61 месеца). Медианата на продължителност на нарушения на очите е 1,2 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 14,98 месеца). 54% се възстановяват от нежеланите реакции на нарушения на очите.

Педиатрична популация

Общият профил на безопасност на Rozlytrek в педиатричната популация е подобен на профила на безопасност при възрастни.

Безопасността на Rozlytrek при педиатрични пациенти е установена чрез данни от 91 педиатрични пациенти в 3 клинични изпитвания (STARTRK-NG, STARTRK-2 и TAPISTRY). От тях 21 пациенти са на възраст от 28 дни до < 2 години, 55 пациенти са между ≥ 2- и < 12- годишни, 15 пациенти са на възраст между ≥ 12 и < 18 години.

Нежеланите реакции и лабораторните отклонения с тежест Степен 3 или 4, настъпващи най- често (с най-малко 5% по-висока честота) при педиатрични пациенти, в сравнение с възрастни пациенти, са неутропения (19,8% спрямо 4,5%), намалено тегло (18,7% спрямо 9,6%), костни

фрактури (11% спрямо 2,5%) и белодробна инфекция (11% спрямо 5,5%). При 91 пациенти от разширената педиатрична популация за безопасност не са наблюдавани събития от Степен 5.

Събитията от Степен 3 до 4, които са настъпили с честота ≥ 5%, са неутропения (19,8%), увеличено тегло (18,7%), фрактури (11%), белодробна инфекция (11%) и анемия (8,8%).

Профилът на безопасност във всяка възрастова група (кърмачета и малки деца, деца и юноши) е подобен на общия профил на безопасност на Rozlytrek при педиатрични пациенти.

Старческа възраст

От 853 пациенти, получавали ентректиниб в клиничните изпитвания, 227 (26,6%) пациенти са на възраст на и над 65 години, а 53 пациенти (6,2%) са на възраст на и над 75 години. Общият профил на безопасност на ентректиниб при пациенти в старческа възраст е подобен с този, наблюдаван при пациенти под 65-годишна възраст. Нежелани реакции с по-голяма честота (най-малко 5% повишена честота) в старческа възраст, в сравнение с пациенти под 65-годишна възраст, са замайване (44,9% спрямо 33,4%), повишен креатинин в кръвта (35,7% спрямо 30%),

хипотония (19,8% спрямо 14,5%) и атаксия (24,2% спрямо 11,8%).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Пациентите, при които възникне предозиране, трябва да бъдат наблюдавани внимателно и да се приложат поддържащи грижи. Няма известни антидоти на Rozlytrek.

Фармакологични свойства - Rozlytrek 50 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата, ATC код: L01EX14

Механизъм на действие

Ентректиниб е инхибитор на тропомиозин рецепторните тирозин кинази TRKA, TRKB и TRKC (кодирани от гените на невротрофната рецепторна тирозин киназа [NTRK], съответно NTRK1 NTRK2 и NTRK3), на протоонкогенната тирозин-протеин киназа ROS (ROS1) и на анапластичен ^{лимфом киназа (ALK) с IC}50 ^{стойности от 0,1 до 2 nM. Основният активен метаболит на} ентректиниб, M5, показва сходна in vitro сила на действие и активност срещу TRK, ROS1 и ALK.

Фузионните протеини, включващи домените на TRK, ROS1 или ALK киназата, определят туморогенния потенциал чрез хиперактивация на низходящите сигнални пътища, водеща до неограничена клетъчна пролиферация. Ентректиниб показва инхибиране in vitro и in vivo на ракови клетъчни линии, получени от множество туморни видове, включително подкожни и вътречерепни тумори, с NTRK, ROS1 и ALK фузионни гени.

Предшестващо лечение с други лекарства, които инхибират същите кинази, може да предизвика резистентност към ентректиниб. Резистентни мутации в домена на TRK киназа, установени след преустановяване приема на ентректиниб, включват NTRK1 (G595R, G667C) и NTRK3 (G623R, G623E и G623K). Резистентни мутации в домена на ROS1 киназа, установени след преустановяване приема на ентректиниб, включват G2032R, F2004C и F2004I.

Молекулярните причини за първична резистентност към ентректиниб не са установени. Ето защо не е известно дали присъствието на съпътстващ онкогенен фактор, освен фузия в NTRK ген, повлиява ефикасността на инхибиране на TRK.

Клинична ефикасност и безопасност

Солидни тумори, положителни за фузия в NTRK ген

Ефикасност при възрастни пациенти

Ефикасността на Rozlytrek е оценена в сборна подгрупа от възрастни пациенти с неоперабилни или метастазирали солидни тумори с фузия в NTRK гена, включени в едно от три многоцентрови открити клинични проучвания с едно рамо (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) или мултицентровото мултикохортно открито проучване TAPISTRY. За да бъдат включени в сборната подгрупа, пациентите трябва да имат потвърдени положителни за фузия в NTRK гена солидни тумори, измеримо заболяване според Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) версия 1.1, най-малко 12 месеца на проследяване след първата оценка на тумора след започване на лечение и да не са лекувани преди това с инхибитор на TRK (пациенти с известни съпътстващи мутации са изключвани).

Пациентите с първични тумори в ЦНС са оценявани отделно чрез Критериите за оценка на отговора в невроонкологията (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Пациентите получават перорално Rozlytrek 600 mg веднъж дневно до неприемлива токсичност или до прогресия на заболяването. Първичните крайни точки за ефикасност са честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DOR), оценени чрез заслепена независима централна оценка на резултатите (Blinded Independent Central Review, BICR) в съответствие с RECIST версия 1.1.

Ефикасността е оценена при 242 възрастни пациенти със солидни тумори с NTRK генна фузия, включени в тези изпитвания. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са: 47,5% мъже, медиана на възрастта 58 години (диапазон: 19 години до 92 години), 37,2% и 9,9% са съответно по-възрастни от 65 години или по-възрастни от 75 години, 49,4% от бялата европеидна раса, 36,5% азиатци, 3,3% испано или латино, и 61,9% никога не са пушили.

Функционалният статус по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) на изходно ниво е 0 (42,1%), 1 (50%) или 2 (7,9%). Повечето пациенти (95,5%) имат метастатично заболяване (най- честите места са белият дроб (62,8%), лимфните възли (49,2%), черният дроб (33,1), костите (31%) и мозъкът (16,5%)), 4,5% от пациентите имат локално авансирало заболяване. 76,9% и 52,5% от пациентите са получили съответно оперативно или лъчелечение за своето онкологично заболяване. 71,5% от пациентите са получавали предшестваща системна терапия на рака, включително химиотерапия (61,6%), а 37,2% от пациентите не са получавали предшестваща системна терапия за метастазирало заболяване. Най-честите видове рак са рак на белия дроб (24,8%), сарком (19%), тумор на слюнчените жлези (15,7%), рак на щитовидната жлеза (13,6%), колоректален рак (7%) и рак на гърдата (7%). Общата медиана на продължителност на проследяване е 35,1 месеца.

Резултатите за ефикасност при пациентите със солидни тумори, положителни за фузия в NTRK

гена, са обобщени в Таблица 6.

Таблица 6: Обща ефикасност според BICR при възрастни със солидни тумори, положителни за фузия в NTRK гена

Крайна точка за ефикасност	Rozlytrek n=242
Първични крайни точки (оценени от BICR; RECIST 1.1)
Честота на обективен отговор
Брой отговори		152/242
ORR% (95% CI*)		62,8% (56,4, 68,9)

Крайна точка за ефикасност	Rozlytrek n=242
Пълен отговор, n (%)		41 (16,9%)
Частичен отговор, n (%)		111 (45,9%)
Продължителност на отговора**
Брой (%) пациенти със събития		86/152 (56,6%)
Медиана, месеци (95% CI)		22 (16,6, 30,4)
6-месечен продължителен отговор % (95% CI)		85% (80, 91)
9-месечен продължителен отговор % (95% CI)		78% (71, 84)
12-месечен продължителен отговор % (95% CI)		69% (62, 77)
Доверителни интервали (CI), изчислени при използване на метода на Clopper-Pearson.*Медиана и проценти без събития, въз основа на изчисления по Kaplan-Meier.

В Таблица 7 по-долу са представени резултатите за честота на обективен отговор и продължителност на отговора по вида на тумора при възрастни пациенти със солидни тумори, положителни за фузия в ген на NTRK.

Таблица 7: Ефикасност по вид на тумора при възрастни със солидни тумори, положителни за фузия в NTRK ген

Вид тумор	Пациенти(n=242)	ORR		DOR
Вид тумор	Пациенти(n=242)	n (%)	95% CI	Граници(месеци)
Сарком	46	29 (63)	(47,6, 76,8)	2,8, 68,6*
Недребноклетъчен рак набелия дроб	60	38 (63,3)	(49,9, 75,4)	3,1, 71,6*
Рак на слюнчените жлези(MASC)	38	32 (84,2)	(68,8, 94)	2,8, 49,7*
Рак на гърдата(секреторен)	12	10 (83,3)	(51,6, 97,9)	5,5, 69,9*
Рак на гърдата (несекреторен)	2	NE, PR	NA	4,2
Рак на гърдата (неопределен)	21	NE, NEPD	NANA	NANA
Рак на щитовидната жлеза	33	20 (60,6)	(42,1, 77,1)	5,6, 60,7
Колоректален рак	17	6 (35,3)	(14,2, 61,7)	5,6, 24
Невроендокринни видоверак	8	5 (62,5)	(24,5, 91,5)	7,4, 31,1
Рак на главата и шията	5	3 (60,0)	(14,7, 94,7)	4,0, 56,5*
Рак на панкреаса	6	4 (66,7)	(22,3, 95,7)	5,6*, 12,9
Първичен рак снеизвестен произход	3	1 (33,3)	(0,8, 90,6)	9,1
Рак на яйчниците	1	Без CR/PD	NA	NA
Рак на ендометриума	1	PR	NA	38,2
Холангиокарцином	1	PR	NA	9,3
Рак на стомашно-чревния тракт (друг)Рак на стомашно-чревниятракт (без-CRC)	11	CRPD	NANA	30,4NA
Невробластом	1	NE	NA	NA
Рак на простатата	1	PD	NA	NA
Рак на пениса	1	PD	NA	NA
Рак на надбъбречнатажлеза	1	PD	NA	NA
* Цензурирани

ORR: Честота на обективен отговор; DOR: Продължителност на отговора; MASC: мамарен аналог на секреторен карцином; NA: неприложимо поради малък брой или липса на отговори; NOS: неопределен по друг начин; CRC: колоректален рак; CR: пълен отговор; PR: частичен отговор; PD: прогресиращо заболяване; NE: не може да се оцени

Поради рядкостта на карциномите, положителни за NTRK генна фузия, пациентите са проучвани при множество видове тумори с ограничен брой пациенти при някои видове тумори, което води до неточност в изчислението на ORR за туморен вид. ORR в общата популация може да не отразява очаквания отговор при специфичен туморен вид.

ORR при 122 пациенти с детайлно молекулярно охарактеризиране преди лечение с Rozlytrek е 59,8% (95% CI: 50,6, 68,6); от тях ORR при 97 пациенти с други геномни промени, освен NTRK генна фузия, е 55,7% (95% CI: 45,2, 65,8), а ORR при 25 пациенти с други геномни промени e 76% (95% CI: 54,9, 90,6).

Интракраниален отговор

Оценката на BICR показва субпопулация от 36 възрастни пациенти с метастази в ЦНС на изходно ниво, включително 20 пациенти с измерими лезии в ЦНС. Интракраниален (IC) отговор, оценен от BICR според RECIST версия 1.1, е съобщен при 14 от тези 20 пациенти (7 пълни отговорa и 7 частични отговора) с ORR от 70% (95% CI: 45,7, 88,1) и медиана на DOR от 19,7 месеца (95% CI: 7,4, 26,6). Петима от тези 20 пациенти са получавали интракраниално лъчелечение на мозъка до 2 месеца преди започване на лечение с Rozlytrek.

Първичен тумор в ЦНС

В 3 клинични изпитвания, 16 възрастни пациенти с първични тумори в ЦНС са лекувани с Rozlytrek с минимум 12 месеца проследяване. Двама от всички 16 възрастни пациенти има обективен отговор оценен чрез BICR по RANO.

Ефикасност при педиатрични пациенти

Ефикасността на Rozlytrek е оценена при 44 педиатрични пациенти със солидни тумори, които имат NTRK генна фузия, вкючени в STARTRK- NG или TAPISTRY.

За да бъдат включени в анализа, пациентите трябва да имат солидни тумори с потвърдена положителна NTRK генна фузия, да са проследявани поне 6 месеца, да не са провеждали предишна терапия с инхибитор на TRK, да са получили поне една доза ентректиниб и да имат измеримо или оценимо заболяване на изходно ниво. Пациентите са получавали Rozlytrek в дози от 20 mg до 600 mg веднъж дневно. Първичната крайна точка за ефикасност е потвърдена ORR, оценена от BICR в съответствие с RECIST v1.1 за екстракраниални тумори и в съответствие с RANO за първични тумори на ЦНС. Измерителите на вторичните резултати за ефикасност включват продължителност на потвърдения отговор, оценена от BICR, и времето до първия потвърден обективен отговор (CR или PR).

Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са: 45,5% мъже, средна възраст 4 години (диапазон: 2 месеца до 15 години), 52,3% от бялата раса, 34,1% азиатци и 9,1% испано или латиноси, средна стойност на BSA 0,73 m² (диапазон: 0,2-1,9 m²). На изходно ниво 23,8% от пациентите имат метастатично заболяване, 76,2% имат локално авансирало заболяване, а 43,2% от пациентите не са получавали предходни системни терапии за рак. По- голямата част от пациентите са получавали лечение за рак, включващо операция (n=24), лъчетерапия (n=8) и/или системна терапия (n=25). Местата на метастатично заболяване включват други (4 пациенти), мозък (3 пациенти) и бял дроб (3 пациенти). 45,5% от пациентите имат първични тумори на ЦНС. Общата медиана на продължителност на проследяването е 24,2 месеца.

Резултатите за ефикасност при пациентите със солидни тумори, положителни за NTRK генна фузия, са обобщени в Таблица 8.

Таблица 8: Обща ефикасност, оценена от BICR, при пациенти със солидни тумори, положителни за NTRK генна фузия

Крайна точка за ефикасност		Rozlytrek n = 44
Първични крайни точки**
Честота на обективен отговор
Брой отговори		32/44
ORR% (95% CI***)		72,7% (57,21; 85,04)
Пълен отговор, n (%)		20 (45,5%)
Частичен отговор, n (%)		10 (22,7%)
Вторични крайни точки**
DOR *
Брой (%) пациенти със събития		6/32 (18,8%)
Медиана, месеци (95% CI)Отговор с продължителност 6 месеца % (95% CI)Отговор с продължителност 9 месеца % (95% CI)Отговор с продължителност 12 месеца % (95% CI)		NE (25,4, NE)
		97% (90, 100)
		97% (90, 100)
		84% (70,99)
NE = не може да е оцени.Медианата и процентите без събития въз основа на изчисления по Kaplan-Meier* Включва пациенти с измеримо или оценяемо заболяване. Анализ на BICR по RECIST v1.1 за солидни тумори(24 пациенти) и по критериите RANO за първични тумори на ЦНС (20 пациенти)*** Интервали на доверителност (CI), изчислени с помощта на метода на Clopper-Pearson.

Честота на обективен отговор и продължителността на отговора според вида на тумора при педиатрични пациенти със солидни тумори, положителни за NTRK генна фузия, са представени в Таблица 9.

Таблица 9: Ефикасност по вид тумори при педиатрични пациенти със солидни тумори, положителни за NTRK генна фузия

Вид тумор	Пациенти(n=44)	ORR		DOR
Вид тумор	Пациенти(n=44)	n (%)	95% CI	Диапазон(месеци)
Първичен тумор на ЦНС**	20	10 (50)	(27,2;72,8)	5,5; 42,3*
Инфантилен фибросарком	11	10 (90.9)	(58.7,99.8)	5.7^, 24^
Вретеноклетъчен сарком	8	8 (100.0)	(63.1,100)	5.4^, 23^
Сарком (други)	2	РR; Не CR/Не PD	NA	3,7*
МеланомРак на бъбрецитеРак на щитовидната жлеза	111	CR РR CR	NA NA NA	42,49,211,1*
* Цензурирана стойностORR: Честота на обективен отговор; DOR: Продължителност на отговора; NA: неприложимо поради малък брой или липса на отговор; CR: пълен отговор; PD: прогресиращо заболяване

Поради рядко срещаните ракови заболявания с положителна NTRK генна фузия, пациентите са изследвани за множество видове тумори, като броят на пациентите при някои видове тумори е ограничен, което води до несигурност в оценката на ORR за всеки вид тумор. ORR в общата популация може да не отразява очаквания отговор при конкретен вид тумор.

ROS1-положителен НДРБД

Ефикасността на Rozlytrek е оценена в сборна подгрупа от пациенти с ROS1-положителелн метастазирал НДРБД, които са получавали перорален Rozlytrek 600 mg веднъж дневно и са включени в едно от три многоцентрови открити клинични проучвания с едно рамо (ALKA, STARTRK-1 и STARTRK-2). За да бъдат включени в сборната подгрупа, пациентите трябва да имат хистологично потвърден, повтарящ се или метастатичен, ROS1-положителен НДРБД, функционален статус по ECOG ≤ 2, измеримо заболяване по RECIST версия 1.1, ≥ 6-месечно проследяване и да не са получавали предшестваща терапия с ROS1 инхибитор. Всички пациенти са оценени за лезии в ЦНС на изходно ниво.

Първичните крайни точки за ефикасност са ORR и DOR, оценени от BICR в съответствие с RECIST версия 1.1. Вторичните крайни точки за ефикасност включват PFS и OS, а при пациентите с метастази в ЦНС на изходно ниво – IC-ORR и IC-DOR (оценени също от BICR при използване на RECIST версия 1.1).

Ефикасността е оценена при 161 пациенти с ROS1-положителен НДРБД. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са: 35,4% мъже, медиана на възрастта 54 години (граници: 20 години до 86 години), 24,2% и 4,3% съответно по-възрастни от 65

години и 75 години, 44,1% от бялата раса, 45,3% азиатци, 4,3% негроидна раса, 2,6% испано или латино, и 62,7% никога не са пушили. Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (41%), 1 (49,1%) или 2 (9,9%). Повечето пациенти (98,1%) имат метастатично заболяване (най-честите места са лимфните възли (69,6%), белия дроб (50,3%) и мозъка (32,9%)), 1,9% от пациентите имат локално авансирало заболяване и 37,3% от пациентите не са провеждали преди това системни терапии за метастазирало заболяване. Положителният ROS1 статус е определен чрез NGS при 83% от пациентите, чрез FISH при 9% от пациентите, а при 8% от пациентите с RT-PCR. Медианата на общата продължителност на проследяване от приема на първата доза е 15,8 месеца.

Резултатите за ефикасност при пациентите с ROS1-положителен НДРБД са обобщени в Таблица 10.

Таблица 10: Обща ефикасност според BICR при пациенти с ROS1-положителен НДРБД

Крайна точка за ефикасност	Rozlytrek n=161
Първични крайни точки (оценени от BICR, RECIST 1.1)
Честота на обективен отговор
Брой отговори	108/161
ORR% (95% CI***)	67,1% (59,25, 74,27)
Пълен отговор, n (%)	14 (8,7%)
Частичен отговор, n (%)	94 (58,4%)
Продължителност на отговора *
Брой (%) пациенти със събития	48/108 (44,4%)
Медиана, месеци (95% CI)	1,8, 42,3
6-месечен продължителен отговор % (95% CI)	83% (76, 90)
9-месечен продължителен отговор % (95% CI)	75% (67, 84)
12-месечен продължителен отговор % (95% CI)	63% (53,73)
Вторични крайни точки (оценени от BICR, RECIST 1.1)
PFS*
Брой (%) пациенти със събития	82/161 (50,9%)
6-месечна PFS % (95% CI)	77% (70, 84)
9-месечна PFS % (95% CI)	66% (58, 74)

Крайна точка за ефикасност	Rozlytrek n=161
12-месечна PFS % (95% CI)	55% (47, 64)
Обща преживяемост*
Брой (%) пациенти със събития	38/161 (23,6%)
6-месечна OS % (95% CI)	91% (87, 96)
9-месечна OS % (95% CI)	86% (81, 92)
12-месечнa ОС % (95% CI)	81% (74, 87)
Процент без събития въз основа на изчисления по Kaplan-Meier.Цензурирана стойност.** Доверителни интервали (CI), изчислени при използване на метода на Clopper-Pearson.

При пациентите с ROS1-положителен НДРБД с ≥12 месеца проследяване (N=94), при които може да се направи оценка, ORR е 73,4% (95% CI: 63,3, 82), медианата на DOR е 16,5 месеца (95% CI: 14,6, 28,6) и медианата на PFS е 16,8 месеца (95% CI: 12, 21,4).

Интракраниален отговор

Оценката на BICR определя подгрупа от 46 пациенти с ROS1-положителен НДРБД и метастази в ЦНС на изходно ниво, включително 24 пациенти с измерими лезии в ЦНС. Интракраниален отговор, оценен от BICR в съответствие с RECIST версия 1.1, се съобщава при 19 от тези 24 пациенти (3 пълни отговора и 16 частични отговора) с ORR 79,2% (95% CI: 57,8, 92,9). Процентът

пациенти (95% CI) с DOR ≥6 месеца, ≥9 месеца и ≥12 месеца е 76% (56, 97), 62% (38, 86) и 55% (29, 80) съответно (изчисления по Kaplan-Meier). Девет от тези 24 пациенти са получили интракраниално лъчелечение на мозъка в рамките на 2 месеца преди започване на лечение с Rozlytrek.

Разрешаване под условие

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните показатели на ентректиниб и неговия основен активен метаболит (M5) са охарактеризирани при пациенти с NTRK-положителни солидни тумори, с ROS1-положителен НДРБД и при здрави доброволци. Фармакокинетиката на ентректиниб и M5 е линейна и не зависи от дозата или времето. Стационарно състояние се достига в рамките на една седмица за ентректиниб и две седмици за M5 след ежедневно приложение на Rozlytrek.

Въз основа на in vitro данни, ентректиниб е слаб субстрат на P-gp. Точното влияние на P-gp in vivo не е известно. М5 е субстрат на P-gp. Ентректиниб не е субстрат на BCRP, но М5 е субстрат на BCRP. Ентректиниб и M5 не са субстрати на OATP1B1 или OATP1B3.

Абсорбция

След еднократно перорално приложение след нахранване на 600 mg Rozlytrek на пациенти с NTRK фузия-положителен и ROS1-положителен НДРБД, ентректиниб се абсорбира бързо, като ^{времето за достигане на максимална плазмена концентрация (T}max^{) е след приблизително 4}

до 6 часа. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, стационарно състояние се достига до 5 дни при приложение на 600 mg ентректиниб веднъж дневно.

Не е наблюдаван клинично значим ефект на храната върху бионаличността на ентректиниб.

При здрави възрастни лица AUC и Cmax на Rozlytrek за лекарствената форма филмирани гранули са подобни на тези на капсулите. Капсулите Rozlytrek като суспензия във вода или мляко, приложени перорално или въведени през стомашна или назогастрална сонда, водят до подобни AUC и Cmax като капсулите, погълнати цели.

Разпределение

Ентректиниб и неговият основен активен метаболит M5 се свързват във висока степен с човешките плазмени протеини, независимо от лекарствените концентрации. В човешка плазма ентректиниб и M5 имат подобно свързване с протеините > 99% при клинично значима концентрация.

След единична перорална доза ентректиниб, средногеометричната стойност на обема на разпределение (Vz/F) е 600 l, което показва екстензивно разпределение на лекарството. Ентректиниб показва съотношение на концентрации мозък-плазма в стационарно състояние от 0,4 до 2,2 при множество животински видове (мишки, плъхове и кучета) при клинично значими системни експозиции.

Биотрансформация

Ентректиниб се метаболизира предимно от CYP3A4 (~76%). Незначителното участие на няколко други CYP ензими и UGT1A4 се изчислява на общо < 25%. Активният метаболит M5 (образуван от CYP3A4) и директният N-глюкуронид конюгат, M11 (UGT1A4), са двата основни установени метаболита в кръвообращението.

Елиминиране

Средната кумулация в стационарно състояние след еднократно дневно приложение на 600 mg ентректиниб, изчислена въз основа на популационен ФК модел, е 1,89 (± 0,381) и 2,01 (± 0,437) за М5. След приложение на единична доза [¹⁴C]-маркиран ентректиниб, 83% от радиоактивността се екскретира във фецеса (36% от дозата под формата на непроменен ентректиниб и 22% като М5) с минимална екскреция в урината (3%).

На ентректиниб и M5 се падат приблизително 73% от радиоактивността в системното кръвообращение при Cmax и приблизително половината от общата радиоактивност при AUCinf.

Въз основа на популационния ФК анализ е изчислен привиден клирънс CL/F от 19,6 l/h и

52,4 l/h съответно за ентректиниб и M5. Елиминационният полуживот на ентректиниб и M5 се изчислява съответно на 20 часа и 40 часа.

Линейност/нелинейност

Ентректиниб има линейна фармакокинетика в дозовия диапазонот 100 mg до 600 mg.

Фармакокинетика при специални популация

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на ентректиниб е оценена при 78 педиатрични пациенти на възраст над един месец. При пациенти на възраст от > 1 месец до ≤ 6 месеца приложената доза е 250 mg/m², при пациенти ≥ 6 месеца приложената доза е 300 mg/m² въз основа на пет категории BSA, с максимална доза от 600 mg при деца с телесна повърхност (BSA) ≥ 1,51 m².

Получените данни от популационен фармакокинетичен анализ сочат, че при педиатрични пациенти на възраст 6 години или по-големи, 300 mg Rozlytrek еднократна дневна доза при BSA диапазон 0,81 m² до 1,10 m², 400 mg Rozlytrek еднократна дневна доза при BSA диапазон 1,11 m² до 1,50 m², и 600 mg Rozlytrek еднократна дневна доза при BSA диапазон ≥ 1,51 m²

водят до подобна системна експозиция, постигната при възрастни, лекувани със 600 mg Rozlytrek еднократна дневна доза.

Данните от некомпартментният анализ при пациенти от 1 месец до < 6 месеца показват, че системната експозиция на сумата от ентректиниб и М5 при педиатрични пациенти, получаващи 250 mg/m² или 300 mg/m² Rozlytrek веднъж дневно, като цяло е била по-ниска от средната системна експозиция на лекуваните възрастни пациенти със 600 mg Rozlytrek веднъж дневно.

Препоръчителната доза в тази възрастова категория се основава на наличните данни за ефикасност и безопасност.

Старческа възраст

Въз основа на фармакокинетичния анализ не са наблюдавани разлики в експозицията на ентректиниб при пациенти над 65 години и по-млади възрастни.

Бъбречно увреждане

Незначителни количества ентректиниб и активния метаболит M5 се екскретират непроменени в урината (~3% от дозата), което показва, че бъбречният клирънс играе второстепенна роля в елиминирането на ентректиниб. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, фармакокинетиката на ентректиниб не се повлиява значително от бъбречно увреждане.

Влиянието на тежка степен на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на ентректиниб не е установено.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на ентректиниб е проучена при участници с лека (клас А по Child-Pugh), умерена (клас Б по Child-Pugh) и тежка (клас C по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане спрямо участници с нормална чернодробна функция. След прилагане на единична перорална доза от 100 mg ентректиниб комбинираната AUClast на ентректиниб и М5 не показва значима промяна в групите с чернодробно увреждане в сравнение с групата с нормална функция. Средногеометричното съотношение на AUClast (90% CI) е 1,30 (0,889; 1,89) в групата с лека степен на чернодробно увреждане, 1,24 (0,886; 1,73) в групата с умерена степен на чернодробно увреждане и 1,39 (0,988; 1,95) в групата с тежка степен на чернодробно увреждане в сравнение с групата с нормална чернодробна функция. За несвързания ентректиниб и М5 средногеометричното съотношение на AUClast (fu) (90% CI) е 1,91 (1,21; 3,02) в групите с лека степен на чернодробно увреждане, 1,57 (1,06; 2,31) в групите с умерена степен на чернодробно увреждане и 2,34 (1,57; 3,48) в групите с тежка степен на чернодробно увреждане в сравнение с групата с нормална чернодробна функция. Въпреки че ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетични параметри на несвързаното вещество обикновено следва подобна посока като общите фармакокинетични параметри, поради високото неспецифично свързване в буфера и високата вариабилност, резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание.

В допълнение се наблюдава също, че вариабилността на системната експозиция е висока и наблюдаваните експозиции се припокриват във всички проучвани групи (вж. точка 4.2).

Ефекти на телесното тегло, расата и пола

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ентректиниб въз основа на пол, раса (азиатци, негроидна раса, европеидна раса) и телесно тегло (4 kg до 130 kg).