Yuvanci 10 mg / 40 mg - Film-coated tablet

Yuvanci е показан като заместителна терапия за дългосрочно лечение на възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ), II до III функционален клас (ФК) по СЗО, които вече са лекувани с комбинацията от мацитентан и тадалафил, прилагани едновременно като отделни таблетки.

Лечението трябва да се започне и наблюдава само от лекар с опит в лечението на БАХ.

Дозировка

Препоръчителната доза Yuvanci е една таблетка 10 mg/40 mg перорално веднъж дневно.

• При пациенти, лекувани понастоящем с мацитентан 10 mg и тадалафил 40 mg като отделни таблетки, използвайте таблетка Yuvanci 10 mg/40 mg

• При пациенти, лекувани понастоящем с мацитентан 10 mg и тадалафил 20 mg като отделни таблетки, използвайте таблетка Yuvanci 10 mg/20 mg. Дозата може да се повиши на 10 mg/40 mg веднъж дневно въз основа на поносимостта.

  Yuvanci трябва да се приема всеки ден приблизително по едно и също време. Пропусната доза

  Ако пациентът пропусне доза Yuvanci, трябва да я приеме възможно най-скоро и след това да приеме следващата доза в обичайното планирано време. Ако е пропусната доза, пациентът не трябва да приема две дози по едно и също време.

  Специални популации

  Старческа възраст

  Не е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).

  Бъбречно увреждане

  Употребата на Yuvanci не се препоръчва при пациенти, подложени на диализа, или при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2.).

  Чернодробно увреждане

  Yuvanci е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, със или без цироза (клас С по Child-Pugh), или клинично значимо повишени чернодробни аминотрансферази над 3 пъти горната граница на нормата (> 3×ULN) (вж. точка 4.3). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане (клас А или В по Child-Pugh) (вж. точки 4.4 и 5.2).

  Педиатрична популация

  Безопасността и ефикасността на Yuvanci при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

  Начин на приложение

  За перорално приложение.

  Филмираните таблетки не могат да се чупят и трябва да се гълтат цели с вода със или без храна. Влиянието при счупване или смилане не е изследвано.

• Свръхчувствителност към някое от активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Остър миокарден инфаркт през последните 90 дни.

• Бременност (вж. точки 4.4 и 4.6).

• Жени с детероден потенциал, които не използват надеждна контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

• Кърмене (вж. точка 4.6).

• Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, със или без цироза (клас С по Child-Pugh) (вж. точки 4.2 и 4.4).

• Изходни стойности на чернодробните аминотрансферази (аспартат аминотрансфераза (AST) и/или аланин аминотрансфераза (ALT) > 3 × ULN) (вж. точки 4.2 и 4.4).

• Тежка хипотония (<90/50 mm Hg).

• Едновременно приложение с нитрати или стимулатори на гуанилатциклазата (като риоцигуат, вж. точка 4.5).

• Пациенти с анамнеза за неартериитна предна исхемична оптична невропатия (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION).

Чернодробна функция

Повишаването на чернодробните аминотрансферази (AST и ALT) е свързано с БАХ и с антагонистите на ендотелиновите рецептори (ERA) (вж. точка 4.8). Yuvanci е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, със или без цироза ( клас С по Child-Pugh) или с повишени чернодробни аминотрансферази над 3 пъти горната граница на нормата (> 3 × ULN). Изследванията на чернодробните ензими трябва да се направят преди започване на лечението с Yuvanci (вж. точки 4.2 и 4.3).

Пациентите трябва да се наблюдават за признаци на чернодробно увреждане и се препоръчва ежемесечно проследяване на ALT и AST. Ако се появят продължителни, необясними, клинично значими повишения на аминотрансферазите или ако повишенията са придружени от повишаване на билирубина > 2 × ULN или от клинични симптоми на чернодробно увреждане (напр. жълтеница), лечението с Yuvanci трябва да се преустанови.

Подновяването на лечението с Yuvanci може да се обмисли след възстановяване на нивата на чернодробните ензими в рамките на нормата при пациенти, които не са получили клинични симптоми на чернодробно увреждане. Препоръчва се консултация с хепатолог.

Употреба при жени с детероден потенциал

Лечението с Yuvanci трябва да се започне при жени с детероден потенциал само след като се потвърди липсата на бременност, предоставят се подходящи съвети за контрацепция и се прилага надеждна контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.6). Жените не трябва да забременяват в продължение на 1 месец след преустановяване на приема на Yuvanci. Препоръчват се ежемесечни тестове за бременност по време на лечението с Yuvanci, за да е възможно ранно откриване на бременност.

Концентрации на хемоглобина

Употребата на антагонисти на ендотелиновите рецептори (ERA), включително мацитентан (вж. точка 4.8), се свързва с понижаване на концентрацията на хемоглобина. В плацебо-контролирани проучвания свързаните с мацитентан понижения на концентрацията на хемоглобина не са прогресирали, стабилизирани са след първите 4-12 седмици на лечение и остават стабилни по време на хроничното лечение. Случаи на анемия, налагаща трансфузия на кръвни клетки, се съобщават при мацитентан и други ERA. Не се препоръчва започване на лечение с Yuvanci при пациенти с тежка анемия. Препоръчва се концентрацията на хемоглобина да се измерва преди започване на лечението с Yuvanci, като при клинични показания изследванията да се повтарят по време на лечението.

Белодробна венооклузивна болест

При употребата на вазодилататори (главно простациклини) при пациенти с белодробна венооклузивна болест се съобщават случаи на белодробен оток. Следователно, ако се появят

признаци на белодробен оток, когато Yuvanci се прилага при пациенти с БАХ, трябва да се има предвид възможността за белодробна венооклузивна болест. Тъй като няма клинични данни за прилагането на Yuvanci при пациенти с венооклузивна болест, прилагането на Yuvanci при такива пациенти не се препоръчва.

Зрение

Във връзка с приема на тадалафил и други инхибитори на PDE5 се съобщават случаи на зрителни дефекти, включително централна серозна хориоретинопатия (Central Serous Chorioretinopathy, CSCR) и случаи на NAION. Повечето случаи на CSCR преминават спонтанно след спиране на тадалафил. Що се отнася до NAION, анализите на данните от наблюденията показват повишен риск от остра NAION при мъже с еректилна дисфункция след експозиция на тадалафил или други инхибитори на PDE5. Всички пациенти, приемащи Yuvanci, трябва да се посъветват да спрат приема на Yuvanci и да се консултират незабавно с лекар в случай на внезапен зрителен дефект, влошаване на зрителната острота и/или зрителни смущения (вж. точка 4.3). Пациенти с известни наследствени дегенеративни заболявания на ретината, включително пигментен ретинит, не са включени в клиничните проучвания и употребата при такива пациенти не се препоръчва.

Намаление или внезапна загуба на слуха

Съобщават се случаи на внезапна загуба на слуха след употребата на тадалафил. Въпреки че в някои случаи са налице и други рискови фактори (като възраст, диабет, хипертония, анамнеза за предходна загуба на слуха и свързани заболявания на съединителната тъкан), пациентите трябва да се посъветват да потърсят незабавно медицинска помощ в случай на внезапно намаление или загуба на слуха.

Приапизъм и анатомична деформация на пениса

При мъже, лекувани с инхибитори на PDE5, се съобщава за приапизъм. Пациентите, при които се наблюдава ерекция с продължителност 4 или повече часа, трябва да се инструктират да потърсят незабавно медицинска помощ. Ако приапизмът не се лекува незабавно, може да се стигне до увреждане на тъканта на пениса и трайна загуба на потентност. Yuvanci трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анатомични деформации на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти, които имат заболявания, които могат да ги предразположат към приапизъм (като сърповидноклетъчна анемия, множествен миелом или левкемия).

Бъбречно увреждане

Няма опит с употребата на Yuvanci при пациенти, подложени на диализа, поради което Yuvanci не се препоръчва при тази популация. Употребата на Yuvanci при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане не се препоръчва (вж. точки 4.2 и 5.2). Пациентите с бъбречно увреждане може да са изложени на по-висок риск от поява на хипотония и анемия по време на лечението с мацитентан. Поради това по време на употребата на Yuvanci трябва да се има предвид проследяване на кръвното налягане и хемоглобина.

Взаимодействия

Употребата на Yuvanci трябва да се избягва при пациенти, които хронично приемат мощни индуктори на CYP3A4, и не се препоръчва при пациенти, които приемат съпътстващо мощни инхибитори на CYP3A4. Необходимо е внимание, когато Yuvanci се прилага съпътстващо с умерен инхибитор на CYP3A4 и CYP2C9 (вж. точка 4.5).

Сърдечносъдови заболявания

Употребата на Yuvanci не се препоръчва при пациенти със следните сърдечносъдови заболявания, тъй като няма клинични данни.

• клинично значимо заболяване на аортната и митралната клапа

• перикардно срастване

• рестриктивна или застойна кардиомиопатия

• значителна левокамерна дисфункция

• животозастрашаващи аритмии

• симптоматична исхемична болест на сърцето

• неконтролирана хипертония.

Тадалафил има системни съдоразширяващи свойства, които могат да доведат до преходно понижаване на кръвното налягане. Лекарите трябва внимателно да преценят дали техните пациенти с определени основни заболявания, като тежка обструкция на изходящия отток от лявата камера, изчерпване на течностите, автономна хипотония или пациенти с хипотония в покой, могат да се повлияят неблагоприятно от такива вазодилататорни ефекти.

При пациенти, които приемат алфа1 блокери, едновременното приложение на тадалафил може да доведе до симптоматична хипотония при някои пациенти. Поради това не се препоръчва комбинирането на Yuvanci и доксазозин.

В двойносляпата част на проучването A DUE се съобщават случаи на сърдечна недостатъчност (n=4) в рамките на един месец от започване на лечението с Yuvanci при пациенти на възраст над 65 години, които не са лекувани преди това със специфични за БАХ лекарствени продукти. Два от четирите случая са отзвучали по време на лечението, докато при другите два терапията е преустановена поради други нежелани събития [новоустановена диагноза белодробна венооклузивна болест (изключваща се съгласно протокола на проучването) и анемия].

Помощни вещества с известно действие

Yuvanci съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Фармакокинетични взаимодействия

Ефекти на други лекарствени продукти върху Yuvanci Мощни индуктори на CYP3A4

Мощните индуктори на CYP3A4, включително рифампицин, жълт кантарион, карбамазепин и фенитоин, могат да намалят ефикасността на Yuvanci. Едновременната употреба на Yuvanci трябва да се избягва.

Рифампицин (600 mg дневно) намалява експозицията в стационарно състояние на мацитентан със 79%, но не повлиява експозицията на активния метаболит апроцитентан.

Рифампицин (600 mg дневно), намалява AUC на тадалафил с 88% и Cmax с 46% в сравнение със стойностите на AUC и Cmax само за тадалафил (10 mg).

Мощни инхибитори на CYP3A4

Не се препоръчва комбинирането на Yuvanci с мощни инхибитори на CYP3A4 като итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир.

Кетоконазол (400 mg веднъж дневно) увеличава експозицията на мацитентан приблизително 2 пъти. Експозицията на активния метаболит на мацитентан е намалена с 26%.

Кетоконазол (200 mg дневно) увеличава експозицията на тадалафил (10 mg) еднократна доза (AUC) 2 пъти и Cmax с 15% спрямо стойностите на AUC и Cmax за тадалафил самостоятелно.

Кетоконазол (400 mg дневно) увеличава експозицията на тадалафил (20 mg) еднократна доза (AUC) 4 пъти и Cmax с 22%.

Ритонавир (200 mg два пъти дневно), който е инхибитор на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличава експозицията на тадалафил (20 mg) еднократна доза (AUC) 2 пъти без промяна на Cmax.

Ритонавир (500 mg или 600 mg два пъти дневно) увеличава експозицията на тадалафил (20 mg) еднократна доза (AUC) с 32% и намалява Cmax с 30%.

Двойни умерени инхибитори на CYP3A4 и CYP2C9

Необходимо е внимание, когато Yuvanci се прилага едновременно с умерени двойни инхибитори на CYP3A4 и CYP2C9 (напр. флуконазол и амиодарон).

Флуконазол 400 mg дневно, умерен двоен инхибитор на CYP3A4 и CYP2C9, може да увеличи експозицията на мацитентан приблизително 3,8 пъти въз основа на физиологично базирано фармакокинетично моделиране (PBPK). Няма обаче клинично значима промяна на експозицията на активния метаболит на мацитентан. Трябва да се има предвид несигурността на такова моделиране.

Едновременно приложение на умерени инхибитори на CYP3A4 с умерени инхибитори на CYP2C9

Умерен инхибитор на CYP3A4 (напр. ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, еритромицин, верапамил) и умерен инхибитор на CYP2C9 (напр. миконазол и пиперин) трябва да се прилагат с повишено внимание, когато се прилагат едновременно с Yuvanci.

Едновременно приложение на умерени инхибитори на CYP3A

Циклоспорин А (100 mg два пъти дневно), комбиниран инхибитор на CYP3A4 и OATP, не променя експозицията в стационарно състояние на мацитентан и неговия активен метаболит в клинично значима степен при проучвания in vivo.

Ефекти на Yuvanci върху други лекарствени продукти Перорални контрацептивни таблетки

В проучвания in vivo мацитентан 10 mg веднъж дневно не повлиява фармакокинетиката на перорален контрацептив (норетистерон 1 mg и етинилестрадиол 35 µg). В стационарно състояние тадалафил (40 mg веднъж дневно) увеличава експозицията на етинилестрадиол ^{(AUC) с 26% и C}max ^{със 70% спрямо пероралния контрацептив, прилаган с плацебо. Не е} наблюдаван статистически значим ефект на тадалафил върху левоноргестрел, което предполага, че ефектът на етинилестрадиол се дължи на инхибиране на сулфатирането в червата от тадалафил. Клиничното значение на тази находка е несигурно, въпреки това надеждната контрацепция е задължителна за приемащите Yuvanci (вж. точка 4.6).

Тербуталин

Подобно увеличение на AUC и Cmax, наблюдавано при етинилестрадиол, може да се очаква и при перорално приложение на тербуталин, вероятно поради инхибиране на сулфатирането в червата от тадалафил. Клиничното значение на тази находка е неясно.

Субстрати на CYP1A2 (напр. теофилин)

Когато тадалафил 10 mg се прилага с теофилин (неселективен инхибитор на фосфодиестеразата), не се наблюдава фармакокинетично взаимодействие. Единственият фармакодинамичен ефект е леко (3,5 удара в минута) увеличение на сърдечната честота.

Субстрати на CYP2C9 (напр. R-варфарин)

Мацитентан, приложен като многократни дози 10 mg веднъж дневно, не оказва влияние върху експозицията на S-варфарин (субстрат на CYP2C9) или R-варфарин (субстрат на CYP3A4) след единична доза 25 mg варфарин. Фармакодинамичният ефект на варфарин върху международното нормализирано съотношение (INR) не се повлиява от мацитентан.

Фармакокинетиката на мацитентан и неговия активен метаболит не се повлиява от варфарин. Тадалафил (10 и 20 mg) няма клинично значим ефект върху експозицията (AUC) на S-варфарин или R-варфарин, както и тадалафил не повлиява промените в протромбиновото време, предизвикани от варфарин, и не потенцира увеличаването на времето на кървене, предизвикано от ацетилсалицилова киселина.

Субстрати на P-гликопротеина (напр. дигоксин)

Тадалафил (40 mg веднъж дневно) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на дигоксин (субстрат на P-gp).

Лекарства, които са субстрат на протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP): В проучвания in vivo мацитентан 10 mg веднъж дневно не повлиява фармакокинетиката на лекарство, субстрат на BCRP (риоцигуат 1 mg; розувастатин 10 mg).

Фармакодинамични взаимодействия

Нитрати

В клинични проучвания е установено, че тадалафил (5, 10 и 20 mg) засилва хипотензивния ефект на нитратите. Това взаимодействие продължава повече от 24 часа и не се открива 48 часа след последната доза тадалафил. Поради това прилагането на Yuvanci при пациенти, които използват каквато и да е форма на органични нитрати като нитроглицерин, изосорбид и амилнитрат, е противопоказано (вж. точка 4.3).

Риоцигуат

В клинични проучвания е установено, че риоцигуат засилва хипотензивните ефекти на инхибиторите на PDE5. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията при изследваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с инхибитори на PDE5, включително тадалафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).

Антихипертензивни средства (включително калциеви антагонисти)

Едновременното приложение на доксазозин (4 и 8 mg дневно) и тадалафил (5 mg дневна доза и 20 mg като еднократна доза) увеличава значимо хипотензивния ефект на този алфа-блокер.

Този ефект продължава най-малко дванадесет часа и може да се прояви със симптоми, включително синкоп. Поради това тази комбинация не се препоръчва.

В проучвания за взаимодействия, проведени при ограничен брой здрави доброволци, тези ефекти не се съобщават при алфузозин или тамсулозин.

При пациенти, получаващи едновременно антихипертензивни лекарствени продукти, тадалафил 20 mg може да предизвика понижение на кръвното налягане, което (с изключение на

доксазозин – вижте по-горе) обикновено е незначително и няма вероятност да бъде клинично значимо.

Алкохол

Концентрацията на алкохол не се повлиява от едновременното приложение с тадалафил (10 mg или 20 mg). Освен това не са наблюдавани промени в концентрациите на тадалафил след едновременно приложение с алкохол. Тадалафил (20 mg) не увеличава средното понижение на кръвното налягане, предизвикано от алкохол (0,7 g/kg или приблизително 180 ml 40% алкохол [водка] при мъж с тегло 80 kg), но при някои участници се наблюдава постурален световъртеж и ортостатична хипотония. Пациентите трябва да се информират за тези потенциални нежелани реакции. Ефектът на алкохола върху когнитивната функция не се засилва от тадалафил (10 mg).

Простациклин и неговите аналози като епопростенол или илопрост

Ефикасността и безопасността на Yuvanci, прилаган едновременно с простациклин или негови аналози, не са проучвани в контролирани клинични проучвания. Поради това се препоръчва повишено внимание в случай на едновременно приложение.

Лечения на еректилна дисфункция

Безопасността и ефикасността на комбинациите от тадалафил и други инхибитори на PDE5 или други лечения за еректилна дисфункция не са проучени. Пациентите трябва да са предупредени да не приемат Yuvanci с тези лекарствени продукти.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Лечението с Yuvanci трябва да се започне при жени с детероден потенциал само след като е потвърдена липсата на бременност, предоставен е подходящ съвет за контрацепция и се прилага надеждна контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.4). Жените не трябва да забременяват в продължение на 1 месец след преустановяване на лечението с Yuvanci. Препоръчват се ежемесечни тестове за бременност по време на лечението с Yuvanci, за да е възможно ранно откриване на бременност.

Yuvanci е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват надеждна контрацепция (вж. точка 4.3).

Бременност

Липсват данни от употребата на Yuvanci при бременни жени.

Липсват данни от употребата на мацитентан при бременни жени. Проучванията с мацитентан при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора все още е неизвестен.

Има ограничени данни от употребата на тадалафил при бременни жени. Yuvanci е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Кърмене

Не е известно дали активните вещества на Yuvanci се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на мацитентан и тадалафил в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето.

Yuvanci е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3). Фертилитет при мъже

След третиране с мацитентан се наблюдава развитие на тестикуларна атрофия на каналчетата при мъжки животни (вж. точка 5.3). При пациенти, приемащи ERA, се наблюдава намаляване на броя на сперматозоидите. Мацитентан, подобно на други ERA, може да окаже неблагоприятно въздействие върху сперматогенезата при мъжете.

Две клинични проучвания с тадалафил не показват увреждане на фертилитета. Две последващи клинични проучвания показват, че този ефект е малко вероятен при хора, въпреки че при някои мъже е наблюдавано намаляване на концентрацията на сперматозоиди.

Yuvanci повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Може обаче да се появят нежелани реакции (напр. главоболие, хипотония), които могат да повлияят способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да са наясно как реагират на Yuvanci, преди да шофират или да работят с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции (настъпващи при лекуваните с Yuvanci пациенти) от данните на комбинираното двойносляпо/открито проучване A DUE са анемия/намаляване на хемоглобина (24,9%), оток/задържане на течности (18,4%) и главоболие (15,1%). Въз основа на идентифицираните термини за нежелани реакции на Yuvanci, мацитентан и тадалафил, най-честите сериозни нежелани събития, възникнали по време на лечението в комбинирания двойносляп и открит период, са бронхит, съобщен при 3 (1,6%) пациенти, анемия и палпитации, като всяка от тях е съобщена при 2 пациенти (1,1%), мигрена, хипотония, интерменструално кървене, оток/задържане на течности и грип, като всяка от тях е съобщавана при 1 пациент (0,5 %).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Представеният по-долу профил на безопасност се основава на данните за Yuvanci и на известния профил на безопасност на отделните компоненти мацитентан и тадалафил.

Данните за безопасността на Yuvanci са получени от двойно сляпо, активно контролирано клинично проучване фаза 3 (A DUE) и открито продължение при пациенти с БАХ. Общият брой на пациентите, получаващи Yuvanci, е 185 пациенти с медиана на експозиция на Yuvanci от 105,1 седмици.

Известните нежелани реакции на мацитентан и тадалафил, които не са наблюдавани в проучването A DUE, са включени в таблица 1 въз основа на информацията за предписване на отделните компоненти мацитентан и тадалафил.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и по честота. Категориите по честота са определени както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до

<1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции при пациенти с БАХ, лекувани с Yuvanci, мацитентан и/или тадалафил

a Когато една и съща нежелана реакция е наблюдавана при повече от един лекарствен продукт (т.е. мацитентан, тадалафил и Yuvanci), тя е представена в категорията с най-висока честота.

б Не се наблюдава при Yuvanci в данните от двойносляпо проучване, но се съобщава при монотерапия с мацитентан.

в Включва анемия, желязодефицитна анемия, анемия при хронично заболяване, намален хемоглобин, нормохромна анемия, панцитопения, анемия поради загуба на кръв и миелофиброза.

г Сърбеж се наблюдава с мацитентан с честота „нечести“.

д Не са наблюдавани при Yuvanci в данните от двойносляпо проучване, но се съобщават при монотерапия с тадалафил.

е Събития, които не се съобщават в регистрационните проучвания и не могат да бъдат оценени от наличните

данни. Нежеланите реакции са включени в таблицата в резултат на данни от постмаркетингови или клинични проучвания от употребата на тадалафил при лечение на еректилна дисфункция

ж Включва зачервяване на кожата и горещи вълни.

з Включва обилно менструално кървене, интерменструално кървене, полименорагия и вагинален кръвоизлив.

Честота въз основа на експозицията при жени.

и Включва периферен оток, периферно подуване, генерализиран оток, подуване, оток на костния мозък, задържане на течности, подуване на ставите, оток, хиперволемия и перикарден излив.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипотония

Хипотония се свързва с употребата на ERA, включително мацитентан. В двойнослепия период на проучването A DUE с Yuvanci при пациенти с БАХ честотата на хипотония е 7,5% в рамото с Yuvanci. Не се съобщават случаи на хипотония в рамената с мацитентан и тадалафил при монотерапия. Честотата на хипотония при Yuvanci в комбинираното двойно-сляпо/открито проучване е 6,5%.

В SERAPHIN, продължително двойно-сляпо проучване на мацитентан при пациенти с БАХ, хипотония се съобщава при 7,0% и 4,4% от пациентите в рамената съответно на мацитентан 10 mg монотерапия и плацебо.

Оток/задържане на течности

Оток/задържане на течности се свързва с употребата на ERA, включително мацитентан. В двойно-слепия период на проучването A DUE с Yuvanci при пациенти с БАХ честотата на оток/задържане на течности е 20,6%, 14,3% и 15,9% съответно в рамената с Yuvanci, с мацитентан и тадалафил. Честотата на оток/задържане на течности при Yuvanci в комбинираната двойно-сляпа/открита фаза е 18,4%.

В SERAPHIN честотата на нежеланите събития, свързани с оток, в рамената на лечение с мацитентан 10 mg монотерапия и плацебо е съответно 21,9% и 20,5%.

Лабораторни отклонения Чернодробни аминотрансферази

В двойно-слепия период на проучването A DUE с Yuvanci при пациенти с БАХ честотата на повишени аминотрансферази ≥ 3 × ULN е 1,0 % и 4,5 % съответно в рамената с Yuvanci и тадалафил. В рамото с мацитентан не се съобщава за повишение на аминотрансферази ≥ 3 × ULN. Честотата на повишени аминотрансферази ≥ 3 × ULN е 3,4%, а честотата на повишени аминотрансферази ≥ 8 × ULN е 1,1% за Yuvanci в комбинираната двойно-сляпа/открита фаза.

В проучването SERAPHIN честотата на повишение на аминотрансферазите (ALT/AST) > 3 × ULN е 3,4% при монотерапия с мацитентан 10 mg и 4,5% при плацебо. Повишения > 5 × ULN възникват при 2,5% от пациентите на мацитентан 10 mg монотерапия спрямо 2% от пациентите на плацебо.

Намаление на хемоглобина и анемия

В двойно-слепия период на проучването A DUE с Yuvanci при пациенти с БАХ честотата на анемия е 18,7%, 2,9% и 2,3% съответно в рамената с Yuvanci, с мацитентан и тадалафил.

Средното намаление от изходното ниво на концентрацията на хемоглобина на седмица 16 е по-голямо за Yuvanci в сравнение с мацитентан и тадалафил: 0,87 mmol/l (1,39 g/dl),

0,42 mmol/l (0,68 g/dl) и 0,05 mmol/l (0,08 g/dl) съответно при Yuvanci, мацитентан и тадалафил. В комбинираната двойно-сляпа/открита фаза на проучването, лечението с Yuvanci е свързано с намаление на средната концентрация на хемоглобина с 0,49 mmol/l (0,79 g/dl) от изходното ниво до седмица 120 (80 пациенти).

В SERAPHIN монотерапията с мацитентан 10 mg се свързва със средно понижение на хемоглобина от 0,69 mmol/l (1 g/dl) спрямо плацебо.

Бели кръвни клетки

В двойно-слепия/период на проучването A DUE с Yuvanci при пациенти с БАХ средното намаляване от изходното ниво на левкоцитите в седмица 16 е по-голямо при Yuvanci в сравнение с мацитентан и тадалафил – 1,4 × 10⁹/l при Yuvanci и 0,5 × 10⁹/l в рамената с мацитентан и тадалафил. В комбинираната двойно-сляпа/открита фаза на проучването лечението с Yuvanci е свързано с намаляване на средния брой левкоцити от 1,7 × 10⁹/l от изходното ниво до седмица 120 (80 пациенти).

В SERAPHIN монотерапията с мацитентан 10 mg се свързва с намаляване на средния брой левкоцити спрямо изходното ниво с 0,7 × 10⁹/l в сравнение с липсата на промяна при пациентите, лекувани с плацебо.

Тромбоцити

В двойно-слепия период на проучването A DUE с Yuvanci при пациенти с БАХ средното намаляване от изходното ниво на тромбоцитите в седмица 16 в рамото с Yuvanci е 16,2 × 10⁹/l в сравнение с 19,3 × 10⁹/l и 5,6 × 10⁹/l съответно в рамената с мацитентан и тадалафил. В комбинираната двойно-сляпа/открита фаза на проучването лечението с Yuvanci е свързано с намаляване на средния брой тромбоцити от 23,3 × 10⁹/l от изходното ниво до седмица 120

(78 пациенти).

В SERAPHIN монотерапията с мацитентан 10 mg се свързва с намаление от изходното ниво на средния брой тромбоцити с 17 × 10⁹/l в сравнение със средното намаление с 11 × 10⁹/l съответно при пациентите, лекувани с плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

.

Приложение V

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Мацитентан е прилаган като единична доза до 600 mg на здрави доброволци. Наблюдавани са нежелани реакции на главоболие, гадене и повръщане. Тадалафил е прилаган като единична доза до 500 mg на здрави доброволци. Нежеланите реакции са подобни на тези, наблюдавани при по-ниски дози. Въз основа на данните за отделните компоненти е малко вероятно диализата да бъде ефективна. В случай на предозиране трябва да се предприемат стандартни поддържащи мерки според необходимостта.