Femara 2,5 mg film - coated tablets

Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия. Хормонални антагонисти и сродни средства: ароматазен инхибитор, АТС код: L02BG04.

Фармакодинамични ефекти

Елиминирането на естроген-медиираното стимулиране на растежа е предпоставка за повлияването на тумора в случаите, когато растежа на туморна тъкан зависи от присъствието на естрогени и се използва ендокринно лечение. При жените в постменопауза естрогени се произвеждат основно чрез действието на ензима ароматаза, който преобразува надбъбречните андрогени - предимно андростендион и тестостерон, в естрон и естрадиол. Следователно, потискането на биосинтезата на естроген в периферните тъкани и в самата ракова тъкан може да се постигне чрез специфично инхибиране на ензима ароматаза.

Летрозол е нестероиден ароматазен инхибитор. Инхибира ензима ароматаза чрез конкурентно свързване с хема на ароматазните цитохром Р450 изоензими, което води до намаляване на биосинтезата на естроген във всички тъкани.

При здрави жени в постменопауза, единични дози от 0,1 mg; 0,5 mg и 2,5 mg летрозол понижават нивата на естрон и естрадиол в серума със съответно 75-78% и 78% спрямо изходните. Максимална супресия се постига в рамките на 48-78 часа.

При всички пациенти в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, лекувани с дневни дози от 0,1 mg до 5 mg, плазмените концентрации на естрадиол, естрон и естрон сулфат се понижават със 75-95% от изходните. При дози от 0,5 mg и по-високи, много от стойностите на естрон и естрон сулфат са под границата на откриване при количествено определяне, което показва, че при такава дозировка се постига по-висока степен на потискане на естрогена. Потискането на естрогените се поддържа при всички пациенти по време на целия лечебен курс.

Инхибирането на ароматазата от летрозол е високо специфично. Не се наблюдава нарушаване на стероидогенезата на надбъбречната жлеза. При пациентите в постменопауза, лекувани с дневни дози летрозол от 0,1 до 5 mg не са установени клинично значими изменения в плазмените концентрации на кортизол, алдостерон, 11-дезоксикортизол, 17-хидроксипрогестерон и АСТН или в активността на плазмения ренин. Тестът за стимулиране с АСТН, проведен след 6 и 12 седмици лечение с дневни дози от 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg и 5 mg, не показва отслабване на продукцията на алдостерон или кортизол. Така че, не е необходимо допълване на лечението с глюкокортикоиди и минералокортикоиди.

Не са установени изменения в плазмените концентрации на андрогените (андростендион и тестостерон) при здрави жени в постменопауза след приемане на единични дози от 0,1 mg, 0,5 mg и 2,5 mg летрозол, както и в плазмените концентрации на андростендион при пациентите в постменопауза, лекувани с дневни дози от 0,1 mg до 5 mg, което показва, че блокирането на биосинтезата на естроген не води до кумулиране на андрогенни прекурсори При пациентите плазмените нива на LH и FSH не се повлияват от летрозол, същото се отнася и до функцията на щитовидната жлеза, оценена чрез тест за захващане на TSH, T4 и T3.

Адювантна терапия

ПроучванеBIG1-98

BIG 1-98 е многоцентрово, двойносляпо проучване, при което над 8 000 постменопаузални жени с позитивен за хормонални рецептори рак на гърдата в начален стадий са рандомизирани на едно от следните лечения: А. тамоксифен за 5 години; Б. Фемара за 5 години; В. тамоксифен за 2 години, а след това Фемара за 3 години; Г. Фемара за 2 години, а след това тамоксифен за 3 години.

Първичната крайна точка е преживяемост без заболяване (DFS); вторични крайни точки за ефикасност са време до поява на далечни метастази (TDM), преживяемост без далечни метастази (DDFS), обща преживяемост (OS), преживяемост без системно заболяване (SDFS), инвазивен контралатерален рак на гърдата и време до рецидив на рака на гърдата.

Данни за ефикасност при медиана на проследяване 26 и 60 месеца

Данните в Таблица 4 отразяват резултатите от Първичния основен анализ на проучването (РСА), базиран на данните от рамената на монотерапия (А и Б) и от двете рамена, при които има смяна на терапията (В и Г), при медиана на продължителност на лечението 24 месеца и медиана на проследяване 26 месеца, и при медиана на продължителност на лечението 32 месеца и медиана на проследяване 60 месеца.

Процентът на 5-годишната преживяемост без заболяване е 84% при Фемара и 81,4% при

тамоксифен.

Таблица4Първичен анализ на проучването: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост при средно проследяване от 26 месеца и средно проследяване от 60 месеца(ITTпопулация)

Резултати при медиана на проследяване 96 месеца (само рамената на монотерапия) Получените при анализа на рамената на монотерапия (МАА) дългосрочни данни относно ефикасността на Фемара като монотерапия спрямо тамоксифен като монотерапия (медиана на продължителност на адювантната терапия: 5 години) са представени в Таблица 5

Таблица 5 Анализ на рамената на монотерапия: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост при медиана на проследяване 96 месеца (ITT популация)

¹Log rank тест, стратификация по начин на рандомизация и прилагане на химиотерапия (да/не)

²Преживяемост без заболяване - събития: локорегионален рецидив, далечни метастази, инвазивен контралатерален рак на гърдата, вторична (не на гърдата) първична неоплазма, смърт поради друга причина без предшестваща неоплазма.

³Наблюдения в рамото на тамоксифен, цензурирани към датата на селективно преминаване на летрозол

Анализ на секвентлната терапия(STA)

Анализът на секвентната терапия (STА) се отнася до втория основен въпрос на BIG 1-98, а именно дали секвенираното прилагане на тамоксифен и летрозол превъзхожда монотерапията. Няма сигнификантни разлики по отношение на DFS, OS, SDFS и DDFS при смяна на терапията спрямо монотерапията (Таблица 6).

Таблица 6 Анализ на секвентната терапия по отношение на преживяемост без заболяване при прилагане на летрозол като първо ендокринно средство (STA популация със смяна на терапията)

¹Дефиниция по протокол, включително втора първична неоплазма, която не е на гърдата, след смяната на терапията/ след две година

²Коригиран чрез прилагане на химиотерапия

Няма сигнификантна разлика по отношение на DFS, OS, SDFS и DDFS при пито един от STA на сдвоените сравнения на рандомизацията (Таблица 7).

Таблица 7 Анализ на секвентната терапия от рандомизацията (STA-R) по отношение на прежнвяемостта без заболяване (ITT STA-R популация)

ПроучванеD2407

Проучване D2407 е отворено, рандомизирано, многоцентрово проучване за безопасност след разрешаване за употреба, планирано да сравни ефектите на адювантната терапия с летрозол и тамоксифен върху костната минерална плътност (КМП) и серумния липиден профил. При общо 262 пациенти е назначено да получават или летрозол в продължение на 5 години или тамоксифен продължение на 2 години, а след това летрозол в продължение на 3 години.

На 24-ия месец е установена статистически значима разлика по отношение на първичната крайна точка КМП в областта на лумбалните прешлени (L2-L4), показваща медиана на понижение 4,1% за летрозол спрямо медиана на повишение 0,3% за тамоксифен.

При нито един от пациентите с нормална КМП на изходно ниво не е наблюдавано развитие на остеопороза в хода на 2-годишното лечение и само при 1 пациент с остеопения на изходно ниво (Т скор от -1,9) е наблюдавано развитие на остеопороза по време на лечението (оценка чрез централен преглед).

Резултатите за обща КМП на бедрената кост са подобни на тези за лумбалните прешлени, но по-слабо изразени.

Няма статистически значима разлика между леченията по отношение на честотата на фрактурите - 15% в рамото на летрозол и 17% в рамото на тамоксифен.

В рамото на тамоксифен медианата на нивата на общия холестерол се понижава с 16% спрямо изходните стойности след 6 месеца и това понижение се поддържа при следващите визити до 24 месеца. В рамото на летрозол нивата на общия холестерол остават относително постоянни в течение на времето, давайки статистически значима разлика в полза на тамоксифен във всяка времева точка.

Разширена адювантна терапия (МА-17)

В едно многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (MA- 17) над 5 100 жени в постменопаузата с рецептор-положителен или неустановен първичен рак на гърдата, които са завършили адювантна терапия с тамоксифен (4,5 до 6 години), са рандомизирани на Фемара или плацебо в продължение на 5 години.

Първичната крайна точка е преживяемост без заболяване, дефинирана като интеревала между рандомизацията и най-ранната поява на локорегионален рецидив, далечни метастази или контралатерален рак на гърдата.

Първият планиран междинен анализ при медиана на проследяване около 28 месеца (25% от пациентите са проследени в продължение на поне 38 месеца) показва, че Фемара значимо намалява риска от рецидив на рак на гърдата с 42% спрямо плацебо (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; Р=0,00003). Предимство в полза на летрозол се наблюдава независимо от статуса на лимфните възли. Няма статистически значима разлика по отношение на общата преживяемост: (Фемара 51 смъртни случая; плацебо 62; HR 0,82; 95% CI 0,56,1,19).

Затова, след първия междинен анализ проучването е разслепено и продължава като отворено, и на пациентите от плацебо рамото е позволено да преминат на лечение с Фемара в продължение на 5 години. Над 60% от подходящите пациенти (без заболяване при разслепяването) избират да преминат на терапия с Фемара. Крайният анализ включва 1551 жени, преминали от лечение с плацебо към лечение с Фемара при медиана 31 месеца (граници от 12 до 106 месеца) след приключване на адювантната терапия с тамоксифен. Медианата на продължителност на лечението с Фемара след смяната на терапията е 40 месеца.

Крайният анализ, проведен при медиана на проследяване 62 месеца, потвърждава сигнификантната редукция на риска от рецидив на рак на гърдата при Фемара.

Таблица 8 Преживяемост без заболяване и обща преживяемост (Модифицирана ITT популация)

В МА-17 подпроучването за костна плътност, при което са прилагани едновременно калций и витамин D, се наблюдава по-голямо намаление на КМП спрямо изходното ниво при Фемара спрямо плацебо. Единствената статистически значима разлика възниква на 2-рата година и е в общата КМП на бедрената кост (медиана на понижение 3,8% за летрозол спрямо медиана на понижение 2,0% за плацебо).

В МА-17 подпроучването за липидния статус няма сигнификантна разлика между летрозол и плацебо по отношение на общия холестерол или отделните липидни фракции.

В актуализирано подпроучване за качеството на живот, няма сигнификантни разлики между леченията по отношение на скора за физическо състояние, скора за психично състояние или в някой от основните скорове от SF-36 скалата. В MENQOL скалата, значително порсЧе^йщот рамото на Фемара, спрямо рамото на плацебо, са по-притеснени (общо, през първата година от лечението) от симптомите, произхождащи от потискането на естрогените - горещи вълни и вагинална сухота. Симптомът, тревожещ най-много пациенти и в двете терапевтични рамена, е мускулни болки, при статистически значима разлика в полза на плацебо.

Неоадювантна терапия

Проведено е двойносляпо изпитване (Р024) при 337 жени в постменопауза е рак на гърдата, рандомизирани да приемат Фемара 2,5 mg в продължение на 4 месеца или тамоксифен в продължение на 4 месеца. На изходно ниво всички пациенти са с тумор в стадий Т2-Т4с, N0-2, МО, ER и/или PgR-позитивен и нито един от пациентите не е преценен като подходяща за съхраняващо гърдата оперативно лечение. Въз основа на клиничната оценка е наблюдавано обективно повлияване при 55% от пациентите в рамото на Фемара, спрямо 36% в рамото на тамоксифен (Р<0,001). Тази находка е потвърдена ехографски (Фемара 35% спрямо тамоксифен 25%, Р=0,04) и чрез мамография (Фемара 34% спрямо тамоксифен 16%, Р<0,001). При общо 45% от пациентите в групата на Фемара спрямо 35% от пациентите от групата на тамоксифен (Р=0,02) е проведено съхраняващо гърдата оперативно лечение). По време на 4-месечни предоперативен период на лечение при 12% от пациентите, лекувани с Фемара и 17% от пациентите, лекувани с тамоксифен е установена прогресия на заболяването при клинична оценка.

Първа линия на лечение

Проведено е едно контролирано двойносляпо изпитване, сравняващо Фемара (летрозол) 2,5 mg спрямо тамоксифен 20 mg като първа линия на лечение при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата. При 907 жени летрозол превъзхожда тамоксифен по отношение на времето до прогресия на заболяването (първична крайна точка), общия обективен отговор, времето до терапевтичен неуспех и клиничната полза.

Резултатите са обобщени в Таблица 9:

Таблица9Резултати при медиана на проследяване32месеца

Времето до прогресия е сигнификантно по-дълго и честотата на терапевтично повлияване е сигнификантно по-висока при летрозол, независимо от това, дали е прилагана или не адювантна антиестрогенна терапия. Времето до прогресия на заболяването е сигнификантно по-дълго при летрозол, независимо от основната локализацията на заболяването. Медианата на времето до прогресия е 12,1 месеца при Фемара и 6,4 месеца при тамоксифен при пациенти само със заболяване на меките тъкани, и медиана 8,3 месеца при Фемара и 4,6 месеца при тамоксифен при пациенти с висцерални метастази.

При прогресия на заболяването дизайнът на проучването позволява преминаване на пациентите на другата терапия или прекратяване на участието в проучването. Приблизително 50% от пациентите преминават в другото терапевтично рамо, като преминаването завършва на практика до 36 месеца. Медианата на времето до преминаване на другата терапия е 17 месеца (от Фемара към тамоксифен) и 13 месеца (от тамоксифен към Фемара).

Приложението на Фемара като първа линия на лечение при рак на гърдата в напреднал стадий води до медиана на общата преживяемост 34 месеца спрямо 30 месеца за тамоксифен (logrank тест Р=0,53, несигнификантно). Липсата на предимство за Фемара по отношение на общата преживяемост може да бъде обяснена с кръстосания дизайн на проучването.

Втора линия на лечение

Проведени са две добре контролирани клинични изпитвания, сравняващи съответно две дози летрозол (0,5 mg и 2,5 mg) е мегестрол ацетат и е аминоглутетимид, при жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, лекувани преди това с антиестрогени.

Времето до прогресия на заболяването не се различава съществено между летрозол 2,5 mg и мегестрол ацетат (Р=0,07). Статистически значими различия се наблюдават в полза на летрозол 2,5 mg спрямо мегестрол ацетат в степента на общия обективен туморен отговор (24% спрямо 16%, Р=0,04) и във времето до настъпване на терапевтичен неуспех (Р=0,04). Общата преживяемост не се различава значимо в двете рамена (Р=0,2).

Във второто проучване степента на отговор не показва статистически значима разлика между летрозол 2,5 mg и аминоглутетимид (Р=0,06). Летрозол 2,5 mg превъзхожда статистически аминоглутетимид относно времето до прогресия (Р=0,008), времето за достигане на терапевтичен неуспех (Р=0,003) и общата преживяемост (Р=0,002).

Рак на гърдата при мъже

Употребата на Фемара при мъже с рак на гърдата не е проучвана.

Летрозол се абсорбира бързо и изцяло в стомашно-чревния тракт (средна абсолютна бионаличност 99,9%). Храната леко понижава скоростта на абсорбция (медиана на tmax 1 час на гладно спрямо 2 часа след нахранване; средно Сmax= 129 ± 20,3 nmolA на гладно спрямо 98,7 ± 18,6 nmol/1 след нахранване), но степента на абсорбция (площта под кривата AUC) остава непроменена. Незначителният ефект върху скоростта на аборбция не се счита за клинично значим и следователно летрозол може да се приема независимо от времето на хранене.

Свързването на летрозол с плазмените протеини е приблизително 60%, предимно с албумин (55%). Концентрацията на летрозол в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След прилагането на 2,5 mg изотопно маркиран ¹⁴С летрозол, приблизително 82% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменено вещество. По тази причина системната експозиция на метаболитите е ниска. Летрозол се разпределя в тъканите бързо и екстензивно. Привидният обем на разпределение в стационарно състояние е около 1,87 ± 0,47 1/kg.

Основният път на елиминиране на летрозол е метаболитен клирънс до фармакологично неактивен карбинолов метаболит (CLm = 2,11/h), но той е относително бавен в сравнение е чернодробния кръвоток (около 90 1/h). Установено е, че цитохром Р450 изоензимите ЗА4 и 2А6 могат да превръщат летрозол в неговия метаболит. Образуването на второстепенни неидентифицирани метаболити и директното екскретиране през бъбреците и в изпражненията играе несъществена роля в общото елиминиране на летрозол. В рамките на 2 седмици след приложението на 2,5 mg летрозол, маркиран с ¹⁴С, при здрави доброволки в постменопауза 88,2 ± 7,6% от радиоактивността е възстановена в урината и 3,8 ± 0,9% в изпражненията. Най- малко 75% от радиоактивността, възстановена в урината за период до 216 часа (84,7 ±7,8% от дозата), се дължат на глюкуронид на карбиноловия метаболит, около 9%- на два неидентифицирани метаболита и 6% - на непроменен летрозол.

Привидният терминален полуживот в плазмата е около 2 до 4 дни. След прилагане на 2,5 mg дневно, нивата в стационарно състояние се достигат след 2 до 6 седмици. Плазмените концентрации в стационарно състояние са приблизително 7 пъти по-високи от концентрациите, измерени след приемане на единична доза от 2,5 mg, но са само 1,5 до 2 пъти по-високи от стойностите в стационарно състояние, очаквани при концентрациите, измерени след единична доза, което показва слаба нелинейност във фармакокинетиката на летрозол при прилагане на 2,5 mg дневно. Тъй като нивата в стационарно състояние се запазват във времето, може да се заключи, че няма постоянно кумулиране на летрозол.

Фармакокинетичните показатели на летрозол след единични перорални дози до 10 mg (дозов интервал: 0,01 до 30 mg) и след дневни дози до 1,0 mg (дозов интервал: 0,1 до 5 mg) са пропорционални на дозата. След единична перорална доза от 30 mg се наблюдава непропорционално на дозата леко повишавене на стойноста на AUC. Непропорционалността вероятно е резултат от насищане на метаболитните процеси на елиминиране. Стационарни нива се достигат при всички изпитвани дозови режими (0,1-5,0 mg/дневно) след 1 до 2 месеца.

Специални популации

Старческа възраст

Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозол.

Бъбречно увреждане

В едно проучване, включващо 19 доброволци с различна степен на засягане на бъбречната функция (24-часов клирънс на креатинина 9 до 116 ml/min) не е установен ефект върху фармакокинетиката на летрозол след прилагане на единична доза от 2,5 mg. В допълнение към това проучване, оценяващо влиянието на летрозол при бъбречно увреждане, е извършен ковариационен анализ, базиран на данните от две пилотни изпитвания (AR/BC2 и AR/BC3). Изчисленият креатининов клиръс (КК) [за изпитване AR/BC2 в диапазон: 19 до 187 ml/min; за изпитване AR/BC3 в диапазон: 10 до 180 ml/min] не показва статистически значима връзка с минималните плазмени нива на летрозол при стационарно състояние (Cmin). Освен това, при резултатите от изпитванията AR/BC2 и AR/BC3 върху метастатичен рак на гърдата втора линия на лечение, липсват доказателства за нежелани ефекти на летрозол на КК или увреждането на бъбречната функция.

Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (КК ≥10 ml/min). Информацията за пациети с тежко бъбречно увреждане (КК <10 ml/min) е ограничена.

Чернодробно увреждане

В подобно изпитване при лица с различна степен на засягане на чернодробната функция, средните стойности на AUC при доброволците с умерено чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) са с 37% по-високи отколкото при здравите доброволци, но все пак в границите, наблюдавани при участниците без нарушение на чернодробната функция. В проучване, сравняващо фармакокинетиката на летрозол след еднократна перорална доза при осем пациенти мъже с чернодробна цироза и тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh) спрямо здрави доброволци (n=8), AUC и t1/2 се увеличават съответно с 95 и 187%. Поради тази причина Фемара трябва да се прилага с повишено внимание при пациентите с тежко чернодробно увреждане и след преценка на съотношението полза/риск за всеки отделен пациент.