Lenvima 10 mg - Capsule, hard

Диференциран карцином на щитовидната жлеза (ДКЩЖ)

LENVIMA като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресиращ, локално напреднал или метастатичен, диференциран (папиларен/фоликуларен/Hürthle-клетъчен) карцином на щитовидната жлеза (ДКЩЖ), рефрактерен на радиоактивен йод (РАЙ).

Хепатоцелуларен карцином (ХЦК)

LENVIMA като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с напреднал или нерезектабилен хепатоцелуларен карцином (ХЦК), които не са получавали предишна системна терапия (вж. точка 5.1).

Ендометриален карцином (ЕК)

LENVIMA в комбинация с пембролизумаб е показан за лечение на възрастни пациенти с напреднал или рекурентен ендометриален карцином (ЕК) с прогресия на заболяването по време или след предходна терапия, съдържаща платина, при каквото и да е условие и които не са кандидати за радикална операция или лъчетерапия.

Лечението с LENVIMA трябва да се започне и да се наблюдава от медицински специалист с опит в онкотерапията.

Оптимално лечение за гадене, повръщане и диария трябва да се започне преди всяко прекъсване на терапията с ленватиниб или намаляване на дозата; стомашно-чревната токсичност трябва да се лекува активно, за да се намали рискът от развитие на бъбречно увреждане или недостатъчност (вж. точка 4.4).

Дозировка

Ако пациентът пропусне доза и тя не може да се приеме в рамките на 12 часа, тогава тази доза трябва да се пропусне и следващата доза трябва да се приеме в обичайното време на приложение.

Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или докато възникне неприемлива токсичност.

Диференциран карцином на щитовидната жлеза (ДКЩЖ)

Препоръчителната дневна доза ленватиниб е 24 mg (две капсули от 10 mg и една капсула от 4 mg), приемана веднъж дневно. Дневната доза трябва да се модифицира според нуждите съгласно плана за лечение при съответното съотношение доза/токсичност.

Корекции на дозата и спиране на терапията за ДКЩЖ

Лечението на някои нежелани реакции може да налага прекъсване на приема, корекция на дозата или спиране на терапията с ленватиниб (вж. точка 4.4). Леките до умерено тежки нежелани реакции (напр. степен 1 или 2) по правило не налагат прекъсване на приема на ленватиниб, освен ако не са непоносими за пациента въпреки оптималното лечение. Тежките (напр. степен 3) или непоносими нежелани реакции налагат прекъсване на приема на ленватиниб до подобрение на реакцията до степен от 0 до 1 или до изходното ниво.

При свързана с ленватиниб токсичност (вж. Таблица 4), при отшумяване/подобрение на нежелана реакция до степен от 0 до 1 или до изходното ниво лечението трябва да се възобнови с понижена доза ленватиниб, както се предлага в Таблица 1.

Лечението трябва да се прекрати в случай на животозастрашаващи реакции (напр. степен 4) с изключение на отклонения в лабораторните показатели, които не се смятат за животозастрашаващи и трябва да се лекуват като тежки реакции (напр. степен 3).

Хепатоцелуларен карцином

Препоръчителната дневна доза ленватиниб е 8 mg (две капсули от 4 mg), приемана веднъж дневно при пациенти с телесно тегло < 60 kg и 12 mg (три капсули от 4 mg), приемана веднъж дневно при пациенти с телесно тегло ≥ 60 kg. Корекцията на дозата се базира само на наблюдаваната токсичност, а не на промяната в телесното тегло по време на лечението.

Дневната доза трябва да се модифицира според нуждите съгласно плана за лечение при съответното съотношение доза/токсичност.

Корекции на дозата и спиране на терапията за ХЦК

Овладяването на някои нежелани реакции може да налага прекъсване на приема, корекция на дозата или спиране на терапията с ленватиниб. Леките до умерено тежки нежелани реакции (напр. степен 1 или 2) по правило не налагат прекъсване на приема на ленватиниб, освен ако не са непоносими за пациента въпреки оптималното лечение. За проявите на токсичност, свързани с ленватиниб, вижте Таблица 4. Подробности за наблюдението, корекцията на дозата и спирането на терапията са предоставени в Таблица 2.

Степените се основават на общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) на Националния институт по ракови заболявания (NCI) на САЩ.

Ендометриален карцином (ЕК)

Препоръчителната доза LENVIMA е 20 mg перорално веднъж дневно в комбинация с пембролизумаб или 200 mg всеки 3 седмици, или 400 mg всеки 6 седмици, приложени като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути, до проява на неприемлива токсичност или прогресия на заболяването (вж. точка 5.1).

Вижте кратката характеристика на продукта (КХП) за пембролизумаб за допълнителна информация относно дозирането.

Коригиране на дозата и спиране на приложението при ЕК

За проявите на токсичност, свързани с ленватиниб, вижте Таблица 4. При приложение на LENVIMA в комбинация с пембролизумаб прекъснете приема, намалете дозата или спрете LENVIMA според необходимостта (вж. точка 3). Временно прекратете или спрете окончателно пембролизумаб в съответствие с указанията в КХП за пембролизумаб. Не се препоръчват намаления на дозата за пембролизумаб.

Специални популации

ДКЩЖ

Изглежда, че пациентите на възраст ≥75 години от азиатски произход със съпътстващи заболявания (напр. хипертония и чернодробно или бъбречно увреждане) или с телесно тегло под 60 kg имат намалена поносимост към ленватиниб (вж. точка 4.8). Всички пациенти освен тези с тежка степен на чернодробно или бъбречно увреждане (вж. по-долу) трябва да започнат лечението с препоръчителната доза 24 mg, след което дозата трябва допълнително да се коригира въз основа на индивидуалната поносимост.

ХЦК

Изглежда, че пациентите на възраст ≥75 години, от бялата раса или от женски пол или такива с по-тежка степен на чернодробно увреждане на изходно ниво (скор 6 по Child-Pugh A спрямо скор 5) имат намалена поносимост към ленватиниб.

Пациентите с ХЦК освен тези с умерено тежка и тежка степен на чернодробно увреждане или тежка степен на бъбречно увреждане трябва да започнат лечението с препоръчителната начална доза 8 mg (две капсули от 4 mg) при телесно тегло < 60 kg и 12 mg (три капсули 4 mg) при телесно тегло ≥ 60 kg, след което дозата трябва допълнително да се коригира въз основа на индивидуалната поносимост.

Пациенти с хипертония

Кръвното налягане трябва да бъде добре контролирано преди лечението с ленватиниб и трябва да се проследява редовно по време на лечението (вж. точки 4.4 и 4.8).

Пациенти с чернодробно увреждане

ДКЩЖ

Не са необходими корекции на началната дозата въз основа на чернодробната функция при пациенти с леко (Child-Pugh A) или умерено тежко (Child-Pugh B) чернодробно увреждане. При пациенти с тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане препоръчителната начална доза е

14 mg, приемана веднъж дневно. Може да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост. Вижте също точка 4.8.

ХЦК

При популациите от пациенти, включени в изпитването на ХЦК, не са необходими корекции на дозата въз основа на чернодробната функция при пациентите, които са имали леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A). Наличните много ограничени данни не са достатъчни, за да се направи препоръка за прилагане при пациенти с ХЦК с умерено тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B). При тези пациенти се препоръчва внимателно наблюдение по отношение на общата безопасност (вж. точки 4.4 и 5.2). Ленватиниб не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) и не се препоръчва да се използва при тези пациенти.

ЕК

Налични са ограничени данни за комбинацията ленватиниб с пембролизумаб при пациенти с чернодробно увреждане. Не е необходима корекция на началната доза на комбинацията въз основа на чернодробната функция при пациенти с леко (Child-Pugh A) или умерено (Child-Pugh B) чернодробно увреждане. При пациентите с тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане препоръчителната начална доза ленватиниб е 10 mg, приемана веднъж дневно. Вижте КХП за пембролизумаб за дозирането при пациенти с чернодробно увреждане. Възможно е да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост.

Пациенти с бъбречно увреждане

ДКЩЖ

Не са необходими корекции на началната доза въз основа на бъбречната функция при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане препоръчителната начална доза е 14 mg, приемана веднъж дневно. Може да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост. Пациенти с терминален стадий на бъбречна болест не са проучвани и затова не се препоръчва употребата на ленватиниб при тези пациенти (вж. точка 4.8).

ХЦК

Не са необходими корекции на дозата въз основа на бъбречната функция при пациенти с леко или умерен тежко бъбречно увреждане. Наличните данни не позволяват да се направи препоръка за дозиране при пациенти с ХЦК и тежко бъбречно увреждане.

ЕК

Не е необходима корекция на началната доза на базата на бъбречната функция при пациентите с леко или умерено бъбречно увреждане. При пациентите с тежко бъбречно увреждане препоръчителната начална доза е 10 mg ленватиниб, приемана перорално веднъж дневно.

Вижте КХП за пембролизумаб за дозирането при пациенти с бъбречно увреждане. Възможно е да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост. Пациентите с терминална бъбречна недостатъчност не са изследвани и поради това употребата на ленватиниб при тези пациенти не се препоръчва.

Популация в старческа възраст

Не е необходима корекция на началната доза въз основа на възрастта. Има ограничени данни за употребата при пациенти на възраст ≥75 години (вж. също точка 4.8).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ленватиниб при деца на възраст от 2 до < 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Ленватиниб не трябва да се използва при деца под 2-годишна възраст поради съображения за безопасност, установени в проучвания при животни (вж. точка 5.3).

Расова принадлежност

Не е необходима корекция на началната доза въз основа на расовата принадлежност (вж. точка 5.2). Има ограничени данни за употребата при пациенти с етнически произход, различен от европеидната раса или азиатски (вж. точка 4.8).

Начин на приложение

Ленватиниб е за перорално приложение. Капсулите трябва да се приемат приблизително по едно и също време всеки ден със или без храна (вж. точка 5.2). Обгрижващите лица не трябва да отварят капсулата, за да се избегне многократна експозиция на съдържанието на капсулата.

Капсулите ленватиниб могат да се гълтат цели с вода или да се прилагат като суспензия, приготвена чрез диспергиране на цялата(лите) капсула(и) във вода, ябълков сок или мляко. Суспензията може да се прилага перорално или чрез сонда за хранене. Ако се прилага чрез сонда за хранене, тогава суспензията трябва да се приготви с вода (вж. точка 6.6 за приготвяне и приложение на суспензията).

Ако не се използва веднага след приготвянето, суспензията ленватиниб може да се съхранява в покрит контейнер в хладилник при 2 ºC до 8 ºC за максимум 24 часа. След изваждане от хладилника суспензията трябва да се разклати за около 30 секунди преди употреба. Ако не се приложи в рамките на 24 часа, суспензията трябва да се изхвърли.

За употреба в комбинация с пембролизумаб вижте КХП за пембролизумаб.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

Хипертония

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава за хипертония, настъпваща обикновено на ранен етап от лечението (вж. точка 4.8). Кръвното налягане (КН) трябва да бъде добре контролирано преди лечение с ленватиниб и ако е известно, че пациентите са хипертоници, те трябва да бъдат на установена доза антихипертензивна терапия за най-малко една седмица преди лечението с ленватиниб. Съобщава се за сериозни усложнения, свързани с лошо контролиране на хипертонията, включително дисекация на аортата. Ранното откриване и ефективното лечение на хипертонията са важни за свеждане до минимум на необходимостта от прекъсване и понижение на дозата ленватиниб. Приложение на антихипертензивни средства трябва да се започне веднага, щом се потвърди повишено КН. КН трябва да се проследява след 1 седмица лечение с ленватиниб, после на всеки 2 седмици през първите 2 месеца, а след това ежемесечно. Изборът на антихипертензивно лечение трябва да бъде индивидуализиран спрямо клиничните обстоятелства при пациента и да следва стандартната медицинска практика. При лица, които преди това са били нормотензивни, трябва да се започне монотерапия с един от класовете антихипертензивни средства, когато се констатира повишено КН. При пациентите, които вече са на антихипертензивен лекарствен продукт, дозата на прилаганото средство може да бъде повишена, ако е уместно, или трябва да се добави едно или повече средства от друг клас антихипертензивни лекарства. Когато е необходимо, хипертонията трябва да се лекува както е препоръчано в Таблица 5.

1. Да се спре временно ленватиниб.

2. Когато систолното КН ≤150 mmHg, диастолното КН ≤95 mmHg и пациентът е бил на стабилна доза антихипертензивна терапия за поне 48 часа, да се започне отново ленватиниб с понижена доза (вж.

Аневризми и артериални дисекации

Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение с ленватиниб трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.

Протеинурия

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава за протеинурия, обикновено настъпваща на ранен етап от лечението (вж. точка 4.8). Белтъкът в урината трябва да се проследява редовно.

Ако чрез лентовия тест се установи протеинурия ≥2+, може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2). При пациенти, използващи ленватиниб, се съобщават случаи на нефротичен синдром. Ленватиниб трябва да се спре в случай на нефротичен синдром.

Хепатотоксичност

При ДКЩЖ най-често съобщаваните, свързани с черния дроб, нежелани реакции при пациенти, лекувани с ленватиниб, включват повишение на аланин аминотрансферазата (ALT), аспартат аминотрансферазата (AST) и билирубина в кръвта. При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават чернодробна недостатъчност и остър хепатит (<1%; вж. точка 4.8). Случаите на чернодробна недостатъчност обикновено се съобщават при пациенти с прогресираща чернодробна болест с метастази.

При пациенти с ХЦК, лекувани с ленватиниб в изпитването REFLECT, нежелани реакции, свързани с черния дроб, включително чернодробна енцефалопатия и чернодробна недостатъчност (включително реакции с летален изход), са съобщавани по-често (вж. точка 4.8) в сравнение с пациенти, лекувани със сорафениб. Пациенти с по-голяма степен чернодробно увреждане и/или по-голям чернодробен туморен товар на изходното ниво имат по-висок риск да развият чернодробна енцефалопатия и чернодробна недостатъчност. Освен това чернодробна енцефалопатия възниква по-често при пациенти на възраст 75 години и повече.

Приблизително половината от събитията на чернодробна недостатъчност и една трета от събитията на чернодробна енцефалопатия се съобщават при пациенти с прогресия на заболяването.

Данните при пациенти с ХЦК с умерено тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са много ограничени, а данни при пациенти с ХЦК с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) към момента липсват. Тъй като ленватиниб се елиминира предимно чрез чернодробен метаболизъм, се очаква увеличена експозиция при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно увреждане.

При ЕК нежеланите реакции, свързани с черния дроб, които се съобщават при пациенти, лекувани с ленватиниб и пембролизумаб, включват повишение на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST). Получени са съобщения за чернодробна недостатъчност и хепатит (< 1%; вж. точка 4.8) при пациенти с ЕК, лекувани с ленватиниб и пембролизумаб.

При пациенти с леко или умерено тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2) се препоръчва внимателно проследяване на общата безопасност. Чернодробните функционални показатели трябва да се проследяват преди започване на лечението, после на всеки 2 седмици през първите 2 месеца и след това ежемесечно по време на лечението. Пациентите с ХЦК трябва да се наблюдават за влошаване на чернодробната функция, включително за чернодробна енцефалопатия. В случай на хепатотоксичност може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).

Бъбречна недостатъчност и увреждане

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на бъбречно увреждане и бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8). Определеният първичен рисков фактор е дехидратацията и/или хиповолемията поради стомашно-чревна токсичност. Стомашно-чревната токсичност трябва да се лекува активно, за да се понижи рискът от развитие на бъбречно увреждане или бъбречна недостатъчност. Може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).

Ако пациентите имат тежко бъбречно увреждане, началната доза ленватиниб трябва да бъде коригирана (вж. точки 4.2 и 5.2).

Диария

Диария се съобщава често при пациенти, лекувани с ленватиниб, която обикновено се развива на ранен етап от лечението (вж. точка 4.8). Трябва да се приложи незабавно лечение за овладяване на диарията, за да се предотврати дехидратация. Ленватиниб трябва да се спре в случай на персистиране на диария степен 4 въпреки лечението.

Сърдечна дисфункция

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават сърдечна недостатъчност (<1%) и намалена левокамерна фракция на изтласкване (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват за клинични симптоми или признаци на сърдечна декомпенсация, тъй като може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS)

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES, известен също като RPLS) (<1%; вж. точка 4.8). PRES е неврологично заболяване, което може да се прояви като главоболие, гърчове, летаргия, обърканост, променена психична функция, слепота и други зрителни или неврологични нарушения.

Възможно е наличие на лека до тежка хипертония. Необходимо е магнитно-резонансно изследване, за да се потвърди диагнозата на PRES. Трябва да се вземат подходящи мерки за контрол на кръвното налягане (вж. точка 4.4). При пациентите с признаци или симптоми на PRES може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).

Артериална тромбоемболия

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на артериална тромбоемболия (мозъчно-съдов инцидент, транзиторна исхемична атака и миокарден инфаркт (вж. точка 4.8). Ленватиниб не е проучван при пациенти, които са имали артериална тромбоемболия в рамките на предходните 6 месеца и затова трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти. Решението за лечение трябва да се вземе въз основа на оценката полза/риск за отделния пациент. Ленватиниб трябва да се спре след артериално тромботично събитие.

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция, докато приемат ленватиниб и в продължение на един месец след спиране на лечението (вж. точка 4.6). Понастоящем не е известно дали ленватиниб увеличава риска от тромбоемболични събития, когато е комбиниран с перорални контрацептиви.

Хеморагия

Сериозно, свързано с тумор кървене, включително хеморагични събития с летален изход, възниква при клиничните изпитвания и се съобщава от постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8). При постмаркетинговото наблюдение сериозни и летални хеморагии от каротидната артерия се срещат по-често при пациенти с анапластичен тироиден карцином (АТК), отколкото при ДКЩЖ или други видове тумори. Степента на туморна инвазия/инфилтрация в главни кръвоносни съдове (напр. каротидната артерия) трябва да се има предвид поради потенциалния риск от тежка хеморагия, свързан със свиването/некрозата на тумора след терапията с ленватиниб. Някои случаи на кървене възникват вторично при свиване на тумора и образуване на фистула, напр. трахео-езофагеални фистули. Летални случаи на вътречерепна хеморагия се съобщават при някои пациенти със или без мозъчни метастази. Съобщава се и за кървене на места, различни от мозъка (напр. в трахеята, в корема, в белите дробове). Съобщава се за един случай с летален изход поради хеморагия свързана с тумор на черния дроб при пациент с ХЦК.

Трябва да се извърши скрининг за и последващо лечение на варици на хранопровода при пациенти с чернодробна цироза съгласно стандарта за лечение, преди да се започне лечение с ленватиниб.

В случай на кървене може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2, Таблица 3).

Стомашно-чревна перфорация и образуване на фистула

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на стомашно-чревна перфорация или фистули (вж. точка 4.8). В повечето случаи стомашно-чревната перфорация и фистулите настъпват при пациенти с рискови фактори като предхождаща хирургична намеса или лъчетерапия. В случай на стомашно-чревна перфорация или фистула може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).

Фистула, различна от стомашно-чревна

Пациентите могат да са с повишен риск от развитие на фистули, когато се лекуват с ленватиниб. Случаи на образуване или уголемяване на фистули, които засягат части на тялото, различни от стомаха или червата, се наблюдават в клиничните изпитвания и при постмаркетинговия опит (напр. фистули на трахеята, трахео-езофагеални фистули, на хранопровода, кожни фистули и фистули на женския генитален тракт). В допълнение се съобщава за пневмоторакс със и без ясно доказателство за бронхоплеврална фистула. В някои случаи се съобщава за развитие на фистула и пневмоторакс във връзка с туморна регресия или некроза. Предхождащи хирургични операции и лъчелечение може да бъдат допринасящи рискови фактори. Белодробните метастази могат също да увеличат риска от пневмоторакс.

Ленватиниб не трябва да се започва при пациенти с фистула, за да се избегне влошаване, и приема на ленватиниб трябва да се прекрати окончателно при пациенти със засягане на хранопроводния или трахео-бронхиалния тракт и всякаква фистула степен 4 (вж. точка 4.2). Има ограничена информация за прилагането на прекъсване или намаляване на дозата при лечението на други събития, но в някои случаи се наблюдава влошаване и трябва да се подхожда внимателно. Ленватиниб може да повлияе негативно процеса на зарастване на рани, което се отнася и за други средства от същия клас.

Удължаване на QT интервала

При пациентите, лекувани с ленватиниб, се съобщава по-висока честота на удължаване на QT/QTc интервала, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо (вж. точка 4.8).

Електрокардиограмите трябва да се проследяват на изходно ниво и периодично по време на лечението при всички пациенти с конкретно внимание към онези със синдром на вроден удължен QT интервал, застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и тези, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, включително

антиаритмични средства клас Ia и III. Ленватиниб трябва да се прекъсне в случай на развитие на удължаване на QT интервала > 500 ms. Ленватиниб трябва да се поднови с понижена доза, когато удължаването на QTc отшуми до < 480 ms или до изходното ниво.

Електролитните нарушения като хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия увеличават риска от удължаване на QT интервала, следователно електролитните нарушения трябва да се проследяват и коригират при всички пациенти преди започване на лечението. По време на лечението електролитите (магнезий, калий и калций) трябва да се проследяват периодично. Нивата на калций в кръвта трябва да се проследяват най-малко всеки месец и калций трябва да се добавя според нуждите по време на лечението с ленватиниб. Дозата ленватиниб трябва да се прекъсне или коригира според нуждите в зависимост от тежестта, наличието на изменения в ЕКГ и персистирането на хипокалциемията.

Нарушение на супресията на тиреостимулиращия хормон/тироидна дисфункция

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава за хипотиреоидизъм (вж. точка 4.8). Тироидната функция трябва да се проследява преди започване и периодично по време на цялото лечение с ленватиниб. Хипотиреоидизмът трябва да се лекува в съответствие със стандартната медицинска практика, за да се поддържа еутиреоидно състояние.

Ленватиниб нарушава екзогенната супресия на щитовидната жлеза (вж. точка 4.8). Нивата на тиреостимулиращия хормон (TSH) трябва да се проследяват редовно и приложението на тиреоиден хормон трябва да се коригира, за да се достигнат подходящите нива на TSH според терапевтичната цел за пациента.

Усложнения при зарастване на рани

Не са провеждани официални проучвания за ефекта на ленватиниб върху зарастването на рани. При пациенти, получаващи ленватиниб, се съобщава за нарушено зарастване на рани. Трябва да се обмисли временно прекъсване на приема на ленватиниб при пациенти, които са подложени на големи хирургични операции. Клиничният опит относно времето за възобновяване на приема на ленватиниб след голяма хирургична операция е ограничен. Затова решението за възобновяване на приема на ленватиниб след голяма хирургична операция трябва да се основава на клиничната преценка за това дали раната зараства достатъчно добре.

Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)

Получени са съобщения за случаи на ОНЧ при пациенти, лекувани с ленватиниб. Някои случаи са съобщени при пациенти с предходно или съпътстващо лечение за потискане на костната резорбция и/или лечение с други инхибитори на ангиогенезата, напр. бевацизумаб, TKI, mTOR инхибитори. Трябва да се обръща особено внимание, когато ленватиниб се използва едновременно със или след лечение за потискане на костната резорбция и/или лечение с други инхибитори на ангиогенезата.

Инвазивните дентални процедури са идентифициран рисков фактор. Преди лечение с ленватиниб трябва да се обмислят дентален преглед и подходящи превантивни дентални процедури. При пациенти, които са получавали преди или получават интравенозни бифосфонати, инвазивните дентални процедури трябва да се избягват, ако е възможно (вж. точка 4.8).

Тумор-лизис синдром (ТЛС)

Ленватиниб може да причини ТЛС, който може да доведе до смърт. Рисковите фактори за ТЛС включват, но не се ограничават до висок туморен товар, наличие на бъбречно увреждане и дехидратация. Тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно и да се лекуват съобразно клиничните показания, като трябва да се обмисли профилактична хидратация.

Специални популации

Има ограничени данни за пациенти с етнически произход, различен от европейдната раса или азиатски, и при пациенти на възраст ≥75 години. Ленватиниб трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти, като се има предвид намалената поносимост към ленватиниб при пациенти от азиатски произход и пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.8).

Липсват данни за употребата на ленватиниб непосредствено след сорафениб или други противоракови лечения и може да съществува потенциален риск за допълнителна токсичност, ако няма подходящ период на очистване между леченията. Минималният период на очистване при клиничните проучвания е 4 седмици.

Пациентите с ECOG PS ≥ 2 са изключени от клиничните проучвания (с изключение на карцином на щитовидната жлеза).

Ефект на други лекарствени продукти върху ленватиниб

Химиотерапевтични средства

Съпътстващо приложение на ленватиниб, карбоплатин и паклитаксел няма значимо въздействие върху фармакокинетиката на което и да е от тези 3 вещества.

Ефект на ленватиниб върху други лекарствени продукти

Клинично проучване за взаимодействиe от типа “лекарство-лекарство“ (ВЛЛ) при пациенти с ракови заболявания показва, че плазмените концентрации на мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4 и P-gp) не се променят в присъствието на ленватиниб. Следователно не се очаква да има значими лекарствени взаимодействия между ленватиниб и други субстрати на

CYP3A4/P-gp.

Перорални контрацептиви

Понастоящем не е известно дали ленватиниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви, затова жените, използващи перорални хормонални контрацептиви, трябва да добавят и бариерен метод (вж. точка 4.6).

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да избягват забременяване и да използват високо ефективна контрацепция по време на лечението с ленватиниб и най-малко един месец след завършване на лечението. Понастоящем не е известно дали ленватиниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви, затова жените, използващи перорални хормонални контрацептиви, трябва да добавят и бариерен метод.

Бременност

Липсват данни от употребата на ленватиниб при бременни жени. Ленватиниб е ембриотоксичен и тератогенен, когато е прилаган на плъхове и зайци (вж. точка 5.3).

Ленватиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо, и то след внимателно обмисляне на нуждите на майката и риска за плода.

Кърмене

Не е известно дали ленватиниб се екскретира в кърмата. Ленватиниб и неговите метаболити се екскретират в млякото при плъхове (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените или кърмачетата и затова ленватиниб е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Ефекти при хората не са известни. Наблюдавана е обаче тестикуларна и овариална токсичност при плъхове, кучета и маймуни (вж. точка 5.3).

Ленватиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради нежелани лекарствени реакции като умора и замаяност. Пациентите, които почувстват тези симптоми, трябва да бъдат предпазливи, когато шофират или работят с машини.

Обобщение на профила на безопасност

ДКЩЖ

Най-често съобщаваните нежелани реакции (настъпващи при ≥30% от пациентите) са хипертония (68,6%), диария (62,8%), понижен апетит (51,5%), загуба на тегло (49,1%), умора

(45,8%), гадене (44,5%), протеинурия (36,9%), стоматит (35,8%), повръщане (34,5%), дисфония (34,1%), главоболие (34,1%) и синдром на палмарно-плантарна еритродисестезия (PPE) (32,7%). Хипертонията и протеинурията обикновено се проявяват рано по време на лечението с ленватиниб (вж. точки 4.4 и 4.8). Повечето нежелани реакции степен 3 до 4 настъпват през първите 6 месеца от лечението с изключение на диарията, която настъпва в целия ход на лечението, и загубата на тегло, която обикновено кумулира с времето.

Най-значимите сериозни нежелани реакции са бъбречна недостатъчност и увреждане (2,4%), артериална тромбоемболия (3,9%), сърдечна недостатъчност (0,7%), вътречерепна туморна хеморагия (0,7%), PRES / RPLS (0,2%), чернодробна недостатъчност (0,2%) и артериална тромбоемболия (мозъчно-съдов инцидент (1,1%), транзиторна исхемична атака (0,7%) и миокарден инфаркт (0,9%).

При 452 пациенти с РАЙ-рефрактерен ДКЩЖ понижаването на дозата и спирането на приема са действията, предприети при нежелана реакция съответно при 63,1% и 19,5% от пациентите. Нежеланите реакции, които най-често водят до понижаване на дозата (при ≥5% от пациентите), са хипертония, протеинурия, диария, умора, PPE, загуба на тегло и понижен апетит.

Нежеланите реакции, които най-често водят до спиране на ленватиниб, са протеинурия, астения, хипертония, мозъчно-съдов инцидент, диария и белодробен емболизъм.

ХЦК

Най-често съобщаваните нежелани реакции (настъпващи при ≥30% от пациентите) са хипертония (44,0%), диария (38,1%), понижен апетит (34,9%), умора (30,6%) и загуба на тегло

(30,4%).

Най-значимите сериозни нежелани реакции са чернодробна недостатъчност (2,8%), чернодробна енцефалопатия (4,6%), кървящи варици на хранопровода (1,4%), церебрална хеморагия (0,6%), събития на артериална тромбоемболия (2,0%), включително миокарден инфаркт (0,8%), церебрален инфаркт (0,4%) и мозъчно-съдов инцидент (0,4%) и събития на бъбречна недостатъчност/увреждане (1,4%). При пациенти с ХЦК има по-висока честота на

намален брой неутрофили (8,7% на ленватиниб, отколкото при другите туморни типове, различни от ХЦК (1,4%)), което не се свързва с инфекция, сепсис или бактериален перитонит.

При 496 пациенти с ХЦК модификация на дозата (прекъсване или понижаване) и спиране на приема са действията, предприети за овладяване на нежеланата реакция съответно при 62,3% и 20,2% от пациентите. Нежеланите реакции, които най-често водят до модификации на дозата (при ≥5% от пациентите), са понижен апетит, диария, протеинурия, хипертония, умора, PPE и намален брой тромбоцити. Нежеланите реакции, които най-често водят до спиране на ленватиниб, са чернодробна енцефалопатия, умора, повишен билирубин в кръвта, протеинурия и чернодробна недостатъчност.

ЕК

Безопасността на ленватиниб в комбинация с пембролизумаб е оценена при 530 пациенти с напреднал ЕК, получаващи 20 mg ленватиниб веднъж дневно и 200 mg пембролизумаб всеки 3 седмици. Най-честите нежелани реакции (проявяващи се при ≥ 20% от пациентите) са

хипертония (63%), диария (57%), хипотиреоидизъм (56%), гадене (51%), намален апетит (47%),

повръщане (39%), умора (38%), понижаване на теглото (35%), артралгия (33%), протеинурия

(29%), запек (27%), главоболие (27%), инфекция на пикочните пътища (27%), дисфония (25%), коремна болка (23%), астения (23%), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (23%), стоматит (23%), анемия (22%) и хипомагнезиемия (20%).

Най-честите (проявяващи се при ≥ 5% от пациентите) тежки (степен ≥ 3) нежелани реакции са хипертония (37,2%), понижаване на теглото (9,1%), диария (8,1%), повишена липаза (7,7%),

понижен апетит (6,4%), астения (6%), умора (6%), хипокалемия (5,7%), анемия (5,3%) и

протеинурия (5,1%).

Ленватиниб се прекратява при 30,6% от пациентите, а прекратяване на ленватиниб и пембролизумаб се наблюдава при 15,3% от пациентите поради нежелана реакция. Най-честите нежелани реакции (проявяващи се при ≥ 1% от пациентите), които водят до прекратяване на ленватиниб, са хипертония (1,9%), диария (1,3%), астения (1,3%), понижен апетит (1,3%), протеинурия (1,3%) и понижаване на теглото (1,1%).

Прекъсване на приема на ленватиниб поради нежелана реакция се наблюдава при 63,2% от пациентите. Прекъсване на приема на ленватиниб и пембролизумаб поради нежелана реакция се наблюдава при 34,3% от пациентите. Най-честите нежелани реакции (проявяващи се при

≥ 5% от пациентите), които водят до прекъсване на приема на ленватиниб, са хипертония (12,6%), диария (11,5%), протеинурия (7,2%), повръщане (7%), умора (5,7%) и понижен апетит

(5,7%).

Понижаване на дозата ленватиниб поради нежелани реакции се наблюдава при 67,0% от пациентите. Най-честите нежелани реакции (проявяващи се при ≥ 5% от пациентите), които водят до понижаване на дозата ленватиниб, са хипертония (16,2%), диария (12,5%), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (9,1%), умора (8,7%), протеинурия (7,7%), понижен

апетит (6,6%), гадене (5,5%), астения (5,1%) и понижаване на теглото (5,1%). Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Профилът на безопасност на ленватиниб като монотерапия е базиран на данни от 452 пациенти с ДКЩЖ и 496 пациенти с ХЦК, което позволява охарактеризиране само на честите нежелани лекарствени реакции при пациенти с ДКЩЖ и ХЦК. Нежеланите реакции, представени в тази точка, са базирани на данни от пациенти с ДКЩЖ и ХЦК (вж. точка 5.1).

Профилът на безопасност на ленватиниб като комбинирана терапия е базиран на данни от 530 пациенти с ЕК, лекувани с ленватиниб в комбинация с пембролизумаб (вж. точка 5.1).

Нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания за ДКЩЖ, ХЦК и ЕК и съобщени от постмаркетинговата употреба на ленватиниб, са изброени в Таблица 6.

Категориите по честота на нежеланите реакции представляват най-консервативната оценка на честотата от отделните популации. Нежеланите реакции, за които е известно, че настъпват при ленватиниб или компонентите на комбинираната терапия, прилагани самостоятелно, може да настъпят по време на лечение с тези лекарствени продукти в комбинация дори ако тези реакции не са съобщени при клинични проучвания с комбинирана терапия.

За допълнителна информация относно безопасността при прилагане на ленватиниб в комбинация вижте КХП за съответния компонент на комбинираната терапия (пембролизумаб).

Честотите се дефинират като:

• Много чести (≥ 1/10)

• Чести (≥ 1/100 до < 1/10)

• Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100)

• Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

• Много редки (< 1/10 000)

• С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

За всяка категория по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на тяхната сериозност.

*: Вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции за допълнително охарактеризиране.

†: Включва случаи с летален изход.

‡: Честота, базирана на лабораторни данни.

Следните термини са комбинирани:

a: Тромбоцитопения включва тромбоцитопения и намален брой на тромбоцитите. Неутропения включва неутропения и намален брой на неутрофилите. Левкопения включва левкопения и намален брой на белите кръвни клетки. Лимфопения включва лимфопения и намален брой на лимфоцитите.

б: Хипомагнезиемия включва хипомагнезиемия и понижен магнезий в кръвта. Хипехолестеролемия включва хиперхолестеролемия и повишен холестерол в кръвта.

в: Миокарден инфаркт включва миокарден инфаркт и остър миокарден инфаркт. г: Включва всички термини, свързани с хеморагия.

Термините, свързани с хеморагия, настъпила при 5 или повече участници с ДКЖЩ, са: епистаксис, хемоптиза, хематурия, контузия, хематохезия, кървене от венците, петехии, белодробен кръвоизлив, ректална хеморагия, наличие на кръв в урината, хематом и вагинална хеморагия.

Термините, свързани с хеморагия, настъпила при 5 или повече участници с ХЦК, са: епистаксис, хематурия, кървене от венците, хемоптиза, кървене от варици на хранопровода, кървене от хемороиди, кървене от устната кухина, ректална хеморагия и кървене от горния отдел на стомашно-чревния тракт.

Терминът, свързан с хеморагия, настъпила при 5 или повече участници с ЕК, са: вагинална хеморагия. д: Хипертония включва: хипертония, хипертонична криза, повишено диастолно кръвно налягане,

ортостатична хипертония и повишено кръвно налягане.

е: Стомашно-чревни и коремни болки включва: стомашен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, болезненост на корема, епигастрален дискомфорт и стомашно-чревна болка.

ж: Възпаление на устата включва: афтозен стоматит, афтозна язва, ерозия на венците, улцерации на венците, образуване на мехурчета по лигавицата на устата, стоматит, глосит, улцерации в устата и лигавично възпаление.

з: Болка в устата включва: болка в устата, глосодиния, болка във венците, орофарингеален дискомфорт, орофаренгиална болка и дискомфорт на езика.

и: Панкреатит включва: панкреатит и остър панкреатит.

й: Повишен билирубин в кръвта включва: хипербилирубинемия, повишен билирубин в кръвта, жълтеница и повишен конюгиран билирубин. Хипоалбуминемия включва хипоалбуминемия и понижен албумин в кръвта.

к: Чернодробна недостатъчност включва: чернодробна недостатъчност, остра чернодробна недостатъчност и хронична чернодробна недостатъчност.

л: Чернодробна енцефалопатия включва: чернодробна енцефалопатия, чернодробна кома, метаболитна енцефалопатия и енцефалопатия.

м: Хепатоцелуларно увреждане и хепатит включва: лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, чернодробна стеатоза и холестатично чернодробно увреждане.

н: Случаите на бъбречна недостатъчност включват: остра преренална недостатъчност, бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, остро бъбречно увреждане и бъбречна тубулна некроза.

о: Фистула, различна от стомашно-чревна, включва случаи на фистула, възникваща извън стомаха и червата, като фистула на трахеята, трахеоезофагеална фистула, езофагеална, фистула на женския генитален тракт и кожна фистула.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипертония (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) хипертония (включително хипертония, хипертонична криза, повишено диастолно кръвно налягане и повишено кръвно налягане) се съобщава при 72,8% от лекуваните с ленватиниб пациенти и при 16,0% от пациентите в лекуваната с плацебо група. Медианата на времето до началото при лекуваните с ленватиниб пациенти е 16 дни. Реакции степен 3 или по-висока (включително 1 реакция степен 4) настъпват при 44,4% от лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с 3,8% от лекуваните с плацебо пациенти. Повечето случаи се възстановяват или отшумяват след прекъсване на приема или понижение на дозата, което се случва при съответно 13,0% и 13,4% от пациентите. При 1,1% от пациентите хипертонията води до окончателно спиране на лечението.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) хипертония (включително хипертония, повишено кръвно налягане, повишено диастолно кръвно налягане и ортостатична хипертония) се съобщава при 44,5% от лекуваните с ленватиниб пациенти, а хипертония степен 3 настъпва при 23,5%. Медианата на времето до началото е 26 дни. Повечето случаи се възстановяват след прекъсване на приема или понижение на дозата, което се случва при съответно 3,6% и 3,4% от пациентите. При един участник (0,2%) приемът на ленватиниб е спрян окончателно вследствие на хипертония.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) хипертония се съобщава при 65% от пациентите в лекуваната с ленватиниб плюс пембролизумаб група. Реакции степен 3 или по-висока настъпват при 38,4% от пациентите в лекуваната с ленватиниб плюс пембролизумаб група. Медианата на времето до началото в лекуваната с ленватиниб плюс пембролизумаб група е 15 дни. Прекъсване на приема, намаляване на дозата и спиране на приема на ленватиниб настъпват при съответно 11,6%, 17,7% и 2,0% от пациентите.

Протеинурия (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) протеинурия се съобщава при 33,7% от лекуваните с ленватиниб пациенти и при 3,1% от пациентите в групата, лекувана с плацебо. Медианата на времето до началото е 6,7 седмици. Реакции степен 3 настъпват при 10,7% от лекуваните с ленватиниб пациенти и при нито един от лекуваните с плацебо пациенти.

Повечето случаи завършват с възстановяване или с отшумяване след прекъсване на приема или понижение на дозата, което се случва при съответно 16,9% и 10,7% от пациентите.

Протеинурията води до окончателно спиране на лечението при 0,8% от пациентите.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) протеинурия се съобщава при 26,3% от лекуваните с ленватиниб пациенти, а реакции степен 3 настъпват при 5,9%. Медианата на времето до началото е 6,1 седмици. Повечето случаи се възстановяват след прекъсване на приема или понижение на дозата, което се случва при съответно 6,9% и 2,5% от пациентите. Протеинурията води до окончателно спиране на лечението при 0,6% от пациентите.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) протеинурия се съобщава при 29,6% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 5,4% от пациентите. Медианата на времето до началото е 34,5 дни. Прекъсване на приема, намаляване на дозата и спиране на приема на ленватиниб настъпват при съответно 6,2%, 7,9% и 1,2% от пациентите.

Бъбречна недостатъчност и увреждане (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) 5,0% от пациентите развиват бъбречна недостатъчност, а 1,9% развиват бъбречно увреждане (3,1% от пациентите имат степен ≥ 3 събитие на бъбречна недостатъчност или увреждане). В групата на плацебо 0,8% от пациентите развиват бъбречна недостатъчност или увреждане (0,8% са степен ≥ 3).

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) 7,1% от лекуваните с ленватиниб пациенти развиват бъбречна недостатъчност/увреждане. Реакции степен 3 или по-висока настъпват при 1,9% от лекуваните с ленватиниб пациенти.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) 18,2% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, развиват събитие на бъбречна недостатъчност/увреждане. Реакции степен ≥ 3 настъпват при 4,2% от пациентите. Медианата на времето до началото е 86,0 дни. Прекъсване на приема, намаляване на дозата и спиране на приема на ленватиниб настъпват при съответно 3,0%, 1,7% и 1,2% от пациентите.

Сърдечна дисфункция (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) понижена фракция на изтласкване/сърдечна недостатъчност се съобщава при 6,5% от пациентите (1,5% са степен ≥ 3) в групата, лекувана с ленватиниб, и при 2,3% в групата на плацебо (никой не е степен ≥ 3).

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) сърдечна дисфункция (включително конгестивна сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок и кардиопулмонална недостатъчност) се съобщава при 0,6% от пациентите (0,4% са степен ≥ 3) в групата, лекувана с ленватиниб.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) сърдечна дисфункция се съобщава при 1,0% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 0,5% от пациентите. Медианата на времето до началото е 112,0 дни. Намаления на дозата и спиране на приема на ленватиниб настъпват при 0,2% от пациентите.

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS) (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) има едно събитие на PRES (степен 2) в групата, лекувана с ленватиниб, и никакви съобщения в групата на плацебо.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) има 1 събитие на PRES (степен 2) в групата, лекувана с ленватиниб.

От 1 823 пациенти, лекувани с ленватиниб като монотерапия в клинични изпитвания, има 5 случая (0,3%) на PRES (0,2% са степен 3 или 4), като всичките отшумяват след лечението и/или прекъсване на приложението, или окончателно спиране на лечението.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) е наблюдавано едно събитие на PRES (степен 1) в групата на лечение с ленватиниб плюс пембролизумаб, при които ленватиниб е прекъснат.

Хепатотоксичност (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) най-често съобщаваните, свързани с черния дроб нежелани реакции са хипоалбуминемия (9,6% ленватиниб спрямо 1,5% плацебо) и повишение на нивата на чернодробните ензими, включително повишение на аланин аминотрансферазата (7,7% ленватиниб спрямо 0 плацебо), аспартат аминотрансферазата (6,9% ленватиниб спрямо 1,5% плацебо) и билирубина в кръвта (1,9% ленватиниб спрямо 0 плацебо). Медианата на времето до началото на чернодробните реакции при лекуваните с ленватиниб пациенти е 12,1 седмици. Свързаните с черния дроб реакции степен 3 или по-висока (включително 1 случай на чернодробна недостатъчност степен 5) настъпват при 5,4% от лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с 0,8% при лекуваните с плацебо пациенти.

Свързаните с черния дроб реакции водят до прекъсване и понижение на дозата при съответно 4,6% и 2,7% от пациентите и до окончателно спиране при 0,4%.

От 1 166 пациенти, лекувани с ленватиниб, има 3 случая (0,3%) на чернодробна недостатъчност, всичките с летален изход. Единият е при пациент без чернодробни метастази. Има също и един случай на остър хепатит при пациент без чернодробни метастази.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) най-често съобщаваните нежелани реакции на хепатотоксичност са повишен билирубин в кръвта (14,9%), повишена аспартат аминотрансфераза (13,7%), повишена аланин аминотрансфераза (11,1%), хипоалбуминемия (9,2%), чернодробна енцефалопатия (8,0%), повишена гама-глутамилтрансфераза (7,8%) и повишена алкална фосфатаза в кръвта (6,7%). Медианата на времето до началото на нежеланите реакции на хепатотоксичност е 6,4 седмици. Нежелани реакции на хепатотоксичност ≥ степен 3 настъпват при 26,1% от лекуваните с ленватиниб пациенти.

Чернодробна недостатъчност (включително събития с летален изход при 12 пациенти) настъпва при 3,6% от пациентите (всички са ≥ степен 3). Чернодробна енцефалопатия (включително събития с летален изход при 4 пациенти) настъпва при 8,4% от пациентите (5,5% са ≥ степен 3). Има 17 (3,6%) случая с летален изход вследствие на събития на хепатотоксичност в групата на ленватиниб и 4 (0,8%) смъртни случая в групата на сорафениб. Нежеланите реакции на хепатотоксичност водят до прекъсване и понижение на дозата при съответно 12,2% и 7,4% от лекуваните с ленватиниб пациенти и до окончателно спиране при 5,5%.

В клиничните изпитвания проучвания, в които 1 327 пациенти получават ленватиниб като монотерапия за показания, различни от ХЦК, се съобщава за чернодробна недостатъчност (включително събития с летален изход) при 4 пациенти (0,3%), чернодробно увреждане при 2 пациенти (0,2%), остър хепатит при 2 пациенти (0,2%) и хепатоцелуларно увреждане при 1

пациент (0,1%).

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) хепатотоксичност се съобщава при 33,7% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 12,1% от пациентите. Медианата на времето до началото е 56,0 дни. Прекъсване на приема, намаляване на дозата и спиране на приема на ленватиниб настъпват при съответно 5,2%, 3,0% и 1,2% от пациентите.

Артериална тромбоемболия (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) събития на артериална тромбоемболия се съобщават при 5,4% от пациентите, лекувани с ленватиниб, и 2,3% от пациентите в групата на плацебо.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) събития на артериална тромбоемболия се съобщават при 2,3% от пациентите, лекувани с ленватиниб.

От 1 823 пациенти, лекувани с ленватиниб като монотерапия в клинични изпитвания проучвания, има 10 случая (0,5%) на артериална тромбоемболия (5 случая на миокарден инфаркт и 5 случая на мозъчно-съдов инцидент) с летален изход.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) артериална тромбоемболия се съобщава при 3,7% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 2,2% от пациентите. Медианата на времето до началото е 59,0 дни. Прекъсване и спиране на приема на ленватиниб настъпват при съответно 0,2% и 2,0% от пациентите.

Хеморагия (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) хеморагии се съобщават при 34,9% (1,9% са степен ≥ 3) от лекуваните с ленватиниб пациенти спрямо 18,3% (3,1% са степен ≥ 3) от лекуваните с плацебо пациенти. Реакциите, които настъпват с честота от ≥ 0,75% над плацебо, са: епистаксис (11,9%), хематурия (6,5%), контузия (4,6%), кървене от венците (2,3%),

хематохезия (2,3%), ректална хеморагия (1,5%), хематом (1,1%), хемороидална хеморагия (1,1%), ларингеална хеморагия (1,1%), петехии (1,1%) и вътречерепна туморна хеморагия (0,8%). В това изпитване има 1 случай на летална вътречерепна хеморагия сред 16 пациенти, които получават ленватиниб и имат метастази в ЦНС на изходно ниво.

Медианата на времето до първата проява при лекувани с ленватиниб пациенти е 10,1 седмици. Не се наблюдават разлики между лекуваните с ленватиниб и лекуваните с плацебо пациенти в честотите на сериозните реакции (3,4% спрямо 3,8%), реакциите, водещи до преждевременно спиране (1,1% спрямо 1,5%), или реакциите, водещи до прекъсване (3,4% спрямо 3,8%) или

понижение на дозата (0,4% спрямо 0).

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) хеморагии се съобщават при 24,6% от пациентите като 5,0% са степен ≥ 3. Реакции степен 3 настъпват при 3,4%, реакции степен 4

при 0,2%, а 7 пациенти (1,5%) имат реакция степен 5, включително церебрална хеморагия, кървене от горния отдел на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив в червата и туморна хеморагия. Медианата на времето до първата проява е 11,9 седмици. Хеморагично събитие води до прекъсване или понижение на дозата съответно при 3,2% и 0,8% от пациентите и до спиране на лечението при 1,7% от пациентите.

В клиничните изпитвания проучвания, в които 1 327 пациенти получават ленватиниб като монотерапия за показания, различни от ХЦК, хеморагия степен 3 или по-висока се съобщава при 2% от пациентите, 3 пациенти (0,2%) имат хеморагия степен 4, а 8 пациенти (0,6%) имат реакция степен 5, включително артериална хеморагия, хеморагичен инсулт, вътречерепна хеморагия, вътречерепна туморна хеморагия, хематемеза, мелена, хемоптиза и туморна хеморагия.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) хеморагия се съобщава при 24,4% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 3,0% от пациентите. Медианата на времето до началото е 65,0 дни. Прекъсване на приема, намаляване на дозата и спиране на приема на ленватиниб настъпват при съответно 1,7%, 1,2% и 1,7% от пациентите.

Хипокалциемия (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) хипокалциемия се съобщава при 12,6% от лекуваните с ленватиниб пациенти спрямо нула случаи в рамото на плацебо. Медианата на

времето до първата проява при лекувани с ленватиниб пациенти е 11,1 седмици. Реакции с тежест степен 3 или 4 настъпват при 5,0% от лекуваните с ленватиниб спрямо 0 лекувани с плацебо пациенти. Повечето реакции отшумяват след поддържащо лечение без прекъсване или понижение на дозата, което се случва при съответно 1,5% и 1,1% от пациентите. Един пациент с хипокалциемия степен 4 спира окончателно лечението.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) хипокалциемия се съобщава при 1,1% от пациентите, като реакции с тежест степен 3 настъпват при 0,4%. Прекъсване на дозата ленватиниб поради хипокалциемия се случва при един участник (0,2%) като липсват случаи на понижение на дозата или спиране на лечението.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) хипокалциемия се съобщава при 3,9% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 1,0% от пациентите. Медианата на времето до началото е 148,0 дни. Не се съобщава за модификации на дозата на ленватиниб.

Стомашно-чревна перфорация и образуване на фистула (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) събития на стомашно-чревна перфорация или фистула се съобщават при 1,9% от лекуваните с ленватиниб пациенти и 0,8% от пациентите в групата на плацебо.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) събития на стомашно-чревна перфорация или фистула се съобщават при 1,9% от лекуваните с ленватиниб пациенти.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) събития на образуване на фистула се съобщават при 2,5% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 2,5% от пациентите. Медианата на времето до началото е 117,0 дни.

Прекратяване на ленватиниб настъпва при 1,0% от пациентите. Събития на стомашно-чревна перфорация се съобщават при 3,9% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 3,0% от пациентите. Медианата на времето до началото е 42 дни. Прекъсване и спиране на приема на ленватиниб настъпват при съответно 0,5% и 3,0% от пациентите.

Фистули, различни от стомашно-чревни (вж. точка 4.4)

Употребата на ленватиниб се свързва със случаи на фистули, включително реакции, водещи до смърт. Съобщения за фистули, които засягат други части на тялото, различни от стомаха или червата се наблюдават при различни показания. Реакции се съобщават в различни времеви точки на лечението, вариращи от две седмици до повече от 1 година след започване на ленватиниб, с медиана на латентност около 3 месеца.

Удължаване на QT интервала (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) удължаване на QT/QTc интервала се съобщава при 8,8% от лекуваните с ленватиниб пациенти и 1,5% от пациентите в групата на плацебо. Честотата на удължаване на QT интервала с повече от 500 ms е 2% при лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с липса на съобщения в групата на плацебо.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) удължаване на QT/QTc интервала се съобщава при 6,9% от лекуваните с ленватиниб пациенти. Честотата на удължаване на QTcF интервала с повече от 500 ms е 2,4%.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) удължаване на QT интервала се съобщава при 3,9% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 0,5% от пациентите.

Медианата на времето до началото е 115,5 дни. Прекъсване на приема и намаляване на дозата на ленватиниб настъпват при съответно 0,2% и 0,5% от пациентите.

Повишение на тиреостимулиращия хормон в кръвта (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) 88% от всички пациенти имат изходно ниво TSH по-малко или равно на 0,5 mU/l. При пациентите с нормални изходни стойности на TSH, след изходното ниво се наблюдава повишение на TSH над 0,5 mU/l при 57% от лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с 14% при лекуваните с плацебо пациенти.

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) 89,6% от пациентите имат на изходно ниво TSH по-нисък от горната граница на нормата. Повишение на TSH над горната граница на нормата се наблюдава при 69,6% от лекуваните с ленватиниб пациенти след изходното ниво.

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) хипотиреоидизъм се съобщава при 68,2% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, а реакции степен ≥ 3 се проявяват при 1,2% от пациентите. Медианата на времето до началото е 62,0 дни. Прекъсване на приема и намаляване на дозата на ленватиниб настъпват при съответно 2,2% и 0,7% от пациентите.

Повишени нива на TSH в кръвта се съобщават при 12,8% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, като няма съобщени от пациентите реакции степен > 3. Прекъсване на приема настъпва при 0,2% от пациентите.

Диария (вж. точка 4.4)

ДКЩЖ

В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) диария се съобщава при 67,4% от пациентите в групата, лекувана с ленватиниб (9,2% са степен ≥ 3), и при 16,8% от пациентите в групата на плацебо (никой не е степен ≥ 3).

ХЦК

В изпитването фаза 3 REFLECT (вж. точка 5.1) диария се съобщава при 38,7% от пациентите, лекувани с ленватиниб (4,2% са степен ≥ 3).

ЕК

В проучване 309 фаза 3 (вж. точка 5.1) диария се съобщава при 54,2% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб (7,6% са степен ≥ 3). Прекъсване на приема, намаляване на дозата и спиране на приема на ленватиниб настъпват при съответно 10,6%, 11,1% и 1,2% от пациентите.

Педиатрична популация

В педиатричните проучвания 207, 216, 230 и 231 (вж. точка 5.1) общият профил на безопасност на ленватиниб като самостоятелно средство или в комбинация или с ифосфамид и етопозид, или с еверолимус е в съответствие с профила, наблюдаван при възрастни, лекувани с ленватиниб.

При пациентите с рецидивирал/рефрактерен остеосарком пневмоторакс се съобщава с честота, по-висока от наблюдаваната при възрастни с ДКЩЖ, ХЦК, БКС и ЕК. В проучване 207 пневмоторакс се наблюдава при 6 пациенти (10,9%), лекувани с ленватиниб като самостоятелно средство, и при 7 пациенти (16,7%), лекувани с ленватиниб в комбинация с ифосфамид и етопозид. Общо 2 пациенти прекратяват изпитваното лечение поради пневмоторакс. В проучване 230 пневмоторакс се съобщава общо при 14 пациенти (11 пациенти [28,2%], лекувани с ленватиниб плюс ифосфамид и етопозид, и 3 пациенти [7,7%], лекуван с ифосфамид и етопозид). В проучване 216 пневмоторакс се съобщава при 3 пациенти (4,7%) със сарком на Ewing, рабдомиосарком (РМС) и тумор на Wilms; всичките 3 пациенти са с белодробни метастази на изходното ниво. В проучване 231 пневмоторакс се съобщава при 8 пациенти (6,3%) с вретеновидно-клетъчен сарком, недиференциран сарком, РМС, злокачествен тумор на обвивката на периферните нерви, синовиален сарком, вретеновидно-клетъчен карцином и злокачествен фибромиксоиден осифициращ тумор; всичките 8 пациенти са с белодробни метастази или първично заболяване в стената на гръдния кош или плевралната кухина на изходното ниво. В проучвания 216 и 230 няма пациенти прекратили лечението по проучването поради пневмоторакс; в проучване 231 един пациент е прекратил лечението по проучването поради пневмоторакс. Изглежда, че появата на пневмоторакс е свързана главно с белодробни метастази и подлежащо заболяване.

В кохортата с едно средство за установяване на дозата в проучване 207 най-често (≥ 40%) съобщаваните нежелани лекарствени реакции са понижен апетит, диария, хипотиреоидизъм, повръщане, коремна болка, пирексия, хипертония и понижаване на теглото; в разширената кохорта с едно средство от пациенти с рецидивирал или рефрактерен остеосарком най-често (≥ 40%) съобщаваните нежелани лекарствени реакции са понижен апетит, главоболие, повръщане, хипотиреоидизъм и протеинурия.

В кохортата за установяване на комбинираната доза в проучване 207 най-често (≥ 50%) съобщаваните нежелани лекарствени реакции са повръщане, анемия, гадене, диария, хипотиреоидизъм, коремна болка, артралгия, епистаксис, неутропения, запек, главоболие и болка в крайниците; най-често (≥ 50%) съобщаваните нежелани лекарствени реакции са анемия, гадене, понижен брой на белите кръвни клетки, диария, повръщане и понижен брой на тромбоцитите.

Във фаза 1 (в кохортата за установяване на комбинираната доза) на проучване 216 най-често (≥ 40%) съобщаваните нежелани лекарствени реакции са хипертония, хипотиреоидизъм, хипертриглицеридемия, коремна болка и диария; а във фаза 2 (в кохортата за разширяване на комбинацията) най-често съобщаваните (≥ 35%) нежелани лекарствени реакции са

хипертриглицеридемия, протеинурия, диария, понижен брой на лимфоцитите, понижен брой на белите кръвни клетки, повишен холестерол в кръвта, умора и понижен брой на тромбоцитите.

В проучването OLIE (проучване 230) най-често (≥ 35%) съобщаваните нежелани лекарствени реакции са хипотиреоидизъм, анемия, гадене, понижен брой на тромбоцитите, протеинурия, повръщане, болка в гърба, фебрилна неутропения, хипертония, запек, диария, понижен брой на неутрофилите и пирексия.

В проучване 231 най-често съобщаваните (≥ 15%) нежелани лекарствени реакции са хипотиреоидизъм, хипертония, протеинурия, понижен апетит, диария и понижен брой на тромбоцитите.

Други специални популации

Старческа възраст

ДКЩЖ

Пациентите на възраст ≥75 години има по-голяма вероятност да получат хипертония, протеинурия, понижен апетит и дехидратация степен 3 или 4.

ХЦК

Пациентите на възраст ≥75 години имат по-голяма вероятност да получат хипертония, протеинурия, понижен апетит, астения, дехидратация, замаяност, неразположение, периферни отоци, сърбеж и чернодробна енцефалопатия. Чернодробна енцефалопатия настъпва с два пъти по-голяма честота при пациенти на възраст ≥75 години (17,2%), отколкото при пациенти на възраст <75 години (7,1%). Чернодробната енцефалопатия е възможно да е свързана с неблагоприятните особености на заболяването на изходно ниво или с използването на съпътстващи лекарствени продукти. Събития на артериална тромбоемболия настъпват също с повишена честота при тази възрастова група.

ЕК

При пациентите на възраст ≥ 75 години има по-голяма вероятност от получаване на инфекции на пикочните пътища и степен ≥ 3 хипертония (≥ 10% повишение в сравнение с пациентите на възраст < 65 години).

Пол

ДКЩЖ

При жените има по-висока честота на хипертония (включително хипертония степен 3 или 4), протеинурия и PPE, докато при мъжете има по-висока честота на намалена фракция на изтласкване и стомашно-чревна перфорация и образуване на фистули.

ХЦК

При жените има по-висока честота на хипертония, умора, удължен QT интервал и алопеция. При мъжете има по-висока честота (26,5%) на дисфония, отколкото при жените (12,3%), загуба на тегло и намален брой тромбоцити. Събития на чернодробна недостатъчност се наблюдават само при мъже.

Етнически произход

ДКЩЖ

При пациентите от азиатски произход има по-висока (≥ 10% разлика) честота, отколкото при пациентите от европейдната раса, на периферни отоци, хипертония, умора, PPE, протеинурия, стоматит, тромбоцитопения и миалгия, докато при пациентите от европеидната раса има по-висока честота на диария, понижаване на теглото, гадене, повръщане, запек, астения, коремна болка, болка в крайниците и сухота в устата. При по-голям дял от пациентите от азиатски произход има намаление на дозата ленватиниб в сравнение с пациентите от европеидната раса; медианата на времето до първото намаление на дозата и средната дневна приемана доза са по-ниски при пациентите от азиатски произход, отколкото при пациентите от европеидната раса.

ХЦК

При пациентите от азиатски произход има по-висока честота, отколкото при пациентите от европейдната раса, на протеинурия, намален брой неутрофили, намален брой тромбоцити, намален брой левкоцити и PPE, докато при пациентите от европейдната раса има по-висока честота на умора, чернодробна енцефалопатия, остро бъбречно увреждане, тревожност, астения, гадене, тромбоцитопения и повръщане.

ЕК

При пациентите от азиатски произход има по-висока (≥ 10% разлика) честота, отколкото при пациентите от европеидната раса, на анемия, неразположение, понижен брой на неутрофилите, стоматит, понижен брой на тромбоцитите, протеинурия и PPE, докато при пациентите от европеидната раса има по-висока честота на възпаление на лигавицата, коремна болка, диария, инфекция на пикочните пътища, понижаване на теглото, хипомагнезиемия, замаяност, астения и умора.

Хипертония на изходно ниво

ДКЩЖ

При пациентите с хипертония на изходно ниво има по-висока честота на хипертония, протеинурия, диария и дехидратация степен 3 или 4, и получават повече сериозни реакции на дехидратация, хипотония, белодробен емболизъм, малигнен плевралeн излив, предсърдно мъждене и стомашно-чревни симптоми (коремна болка, диария, повръщане).

Чернодробно увреждане

ДКЩЖ

При пациентите с чернодробно увреждане на изходно ниво има по-висока честота на хипертония и PPE и по-висока честота на хипертония степен 3 или 4, астения, умора и хипокалциемия в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция.

ХЦК

При пациентите със скор 6 по Child-Pugh (CP) на изходното ниво (около 20% от пациентите в изпитването REFLECT) имат по-висока честота на понижен апетит, умора, протеинурия, чернодробна енцефалопатия и чернодробна недостатъчност в сравнение с пациентите със скор 5 по CP на изходно ниво. Събития на хепатотоксичност и хеморагии също настъпват по-често при пациентите със скор 6 по CP в сравнение с пациентите със скор 5 по CP.

Бъбречно увреждане

ДКЩЖ

При пациентите с бъбречно увреждане на изходно ниво има по-висока честота на

степен 3 или 4 хипертония, протеинурия, умора, стоматит, периферни отоци, тромбоцитопения, дехидратация, удължен QT интервал, хипотиреоидизъм, хипонатриемия, повишение на тиреостимулиращия хормон в кръвта, пневмония в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция. При тези пациенти има също по-висока честота на бъбречни реакции и тенденция към по-висока честота на чернодробни реакции.

ХЦК

При пациентите с бъбречно увреждане на изходно ниво има по-висока честота на умора, хипотиреоидизъм, дехидратация, диария, понижен апетит, протеинурия и чернодробна енцефалопатия. При тези пациенти има също по-висока честота на реакции от страна на бъбреците и събития на артериална тромбоемболия.

Пациенти с телесно тегло <60 kg

ДКЩЖ

При пациентите с ниско телесно тегло (<60 kg) има по-висока честота на PPE, протеинурия, хипокалциемия и хипонатриемия степен 3 или 4 и тенденция за по-висока честота на понижен апетит степен 3 или 4.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Най-високите клинично проучени дози на ленватиниб са 32 mg и 40 mg дневно. При клиничните изпитвания са допускани случайни лекарствени грешки, водещи до единични дози от 40 до 48 mg. Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при тези дози са хипертония, гадене, диария, умора, стоматит, протеинурия, главоболие и обостряне на PPE. Има също и съобщения за предозиране на ленватиниб при еднократно приложение от 6 до

10 пъти препоръчителната дневна доза. Тези случаи се асоциират с нежелани реакции, съответстващи на известния профил на безопасност на ленватиниб (т.е. бъбречна и сърдечна недостатъчност), или не възникват нежелани реакции.

Симптоми и лечение

Няма специален антидот при предозиране с ленватиниб. В случай на подозирано предозиране ленватиниб трябва временно да се спре и да се окажат подходящи поддържащи грижи според нуждите.