Letrofemin 2.5 mg film - coated tablets

• Адювантна терапия при жени в менопауза с хормоно-зависим рак на гърдата в начален стадий.

• Удължена адювантна терапия на хормоно-зависим рак на гърдата в начален стадий при жени в менопауза, които преди това са били лекувани с тамоксифен като стандартна адювантна терапия за 5 години.

• Терапия на първи избор при жени в менопауза с напреднал хормоно-зависим рак на гърдата.

• Лечение на напреднал рак на гърдата при жени в естествена или изкуствено индуцирана менопауза след рецидив или прогресия на заболяването, които преди това са били лекувани с антиестрогени.

• Неоадювантна терапия при жени в менопауза с позитивен за хормонални рецептори, HER-2 негативен рак на гърдата, при които химиотерапията не е подходяща и липсват показания за незабавно оперативно лечение.

Ефективността не е установена при пациенти с хормоно-независим рак на гърдата.

Възрастни и пациенти в старческа възраст

Препоръчваната дозировка е 2,5 mg Летрофемин един път дневно. Не се налага промяна на дозата при пациенти в старческа възраст.

При пациенти с авансирал или метастазирал рак на гърдата, лечението с летрозол трябва да продължи, докато е налице прогресия на тумора.

При адювантна или разширена адювантна терапия лечението с летрозол трябва да продължи 5 години или до настъпване на рецидив на тумора.

При адювантна терапия секвенираната терапевтична схема (летрозол 2 години последван от тамоксифен 3 години) също трябва да се има предвид (виж т.4.4 и 5.1).

При неоадювантна терапия лечението с летрозол трябва да се продължи за 4 до 8 месеца, за да постигне оптимална туморна редукция. Ако не се постигне достатъчно терапевтично повлияване, лечението с летрозол трябва да се преустанови и да се планира оперативно лечение и/или да се обсъдят с пациентката други варианти на лечение.

Педиатрична популация

Летрофемин не се препоръчва за употреба при деца и юноши. Безопасността и ефикасността на летрозол при деца и юноши на възраст до 17 години не са установени. Налице са ограничени данни и не могат да бъдат дадени препоръки за дозировката.

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Летрофемин при пациенти с бъбречна недостатъчност, с креатинов клирънс ≥10 ml /min. Няма достатъчно данни за случаи на бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс под 10 ml/min (вижт. 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Летрофемин при пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност (клас А или В по Child-Pugh). Няма достатъчно данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас А или В по Child- Pugh) е необходимо внимателно проследяване (виж т. 4.4 и 5.2).

Летрофемин трябва да се приема перорално и може да се приема със или без храна.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1

• Предменопаузен ендокринен статус

• Бременност (виж т. 4.6)

• Кърмене (виж т. 4.6)

Менопаузален статус

При пациенти с неясен постменопаузен статус, трябва да бъдат определени нивата на лутеинизиращия хормон (LH), фоликулостимулиращия хормон (FSH) и/или нивата на естрадиол преди започване на лечението с летрозол. Само жени с постменопаузален ендокринен статус трябва да получават летрозол.

Бъбречно увреждане

Летрозол не е изследван при достатъчен брой пациенти с креатининов клирънс под 10 ml/min. Потенциалното съотношение риск/полза при тези пациенти трябва внимателно да се прецени преди прилагането на Летрофемин.

Чернодробно увреждане

При пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), системната експозиция и терминалния полуживот са били приблизително двойно по-високи в сравнение с тези при здрави доброволци. Поради тази причина такива пациенти трябва да бъдат под непосредствено наблюдение (виж т.5.2).

Ефект върху костите

Летрофемин е мощен естроген-понижаващ агент. При жени с анамнеза за остеопороза и/или фрактури или с повишен риск от развитие на остеопороза е препоръчително да се направи оценка на костната плътност преди да започнат адювантна или разширена адювантна терапия и да бъдат наблюдавани по време на и след приключване на лечението с летрозол. При адювантна терапия може също така да се има предвид секвентна терапевтична схема (летрозол 2 години последван от тамоксифен 3 години) в зависимост от профила на безопасност при съответния пациент (виж т.4.2,4.8 и 5.1).

Тендинит и руптура на сухожилията

Може да се развие тендинит и да настъпи руптура на сухожилията (редки). Трябва да се започне внимателно проследяване на пациентите и да се предприемат подходящи мерки за засегнатото сухожилие (напр. имобилизация) (вж. точка 4.8).

Други предупреждения

Едновременното приложение на Летрофемин с тамоксифен, други антиестрогенни или естроген-съдържащи лекарства трябва да се избягва, тъй като тези вещества могат да намалят фармакологичното действие на летрозол (виж т.4.5).

Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбация не трябва да приемат това лекарство.

Натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) в една таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Метаболизмът на летрозол се осъществява чрез CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин е слаб, неспецифичен инхибитор на CYP450 ензимите и не повлиява плазмените концентрации на летрозол. Ефектът на мощни инхибитори на CYP450 не е известен.

Към момента няма клиничен опит от прилагането ма Летрофемин в комбинация с естрогени или други противоракови агенти, различни от тамоксифен. Тамоксифен, други антиестрогени и естроген-съдържащи лекарства могат да намалят фармакологичното действие на летрозол. Установено, е че едновременното приложение на тамоксифен с летрозол значително намалява плазмената концентрация на летрозол. Едновременното приложение на летрозол с тамоксифен, други антиестрогени и естрогени трябва да се избягва.

Летрозол инхибира invitro цитохром Р-450 изоензимите 2А6, а също и 2С19 в умерена степен, но клиничната значимост не е ясна. Все пак е необходимо повишено внимание при едновременното прилагане на летрозол с лекарства, чието елиминиране зависи главно от тези изоензими и които имат малък терапевтичен индекс (напр. фенитоин, клопидогрел).

Жени с перименопаузален статус или с детероден потенциал

Летрофемин трябва да се прилага само при жени с ясно установен постменопаузален статус (виж т.4.4). Тъй като има съобщения за жени с възстановена яйчникова функция по време на лечението с летрозол, независимо от ясния постменопаузален статус при започване на лечението, при необходимост лекарят трябва да обсъди провеждането на подходяща контрацепция.

На база на опита при хора, при които има изолирани случаи на вродени дефекти (сраснали лабии, гениталии от смесен тип), летрозол може да причинява вродени малформации, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (виж т.5.3).

Летрофемин е противопоказен по време на бременност (виж т. 4.3 и т. 5.3).

Не е известно дали летрозол и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачета.

Летрофемин е противопоказен по време на кърмене (виж т. 4.3).

Фармакологичното действие на летрозол е да намалява производството на естрогени чрез инхибиране на ароматазата. При жени преди менопауза, инхибирането на естрогеновия синтез води обратно до повишаване на нивата на гонадотропините (LSH, FSH). Повишените нива на FSH от своя страна стимулират фоликуларния растеж и могат да предизвикат овулация.

Летрофемин повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Тъй като при употребата на Летрофемин се наблюдават умора и замаяност, а така също понякога се докладва сънливост, се препоръчва повишено внимание при шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Честотите на нежеланите реакции при летрозол са базирани предимно на данни от клиничните изпитвания.

Приблизително при една трета от пациентите, лекувани с летрозол при налични метастази и приблизително при 80% от пациентите на адювантна терапия, както и при тези на разширена адювантна терапия се наблюдават нежелани реакции. Болшинството от нежеланите реакции възникват през първите няколко седмици на лечението.

Най-често докладваните нежелани реакции в клиничните проучвания са горещите вълни, хиперхолестеролемия, артралгия, умора, повишено потене и гадене.

Важни допълнителни нежелани реакции, които могат да възникнат при лечение с летрозол са: скелетно-свързани събития като остеопороза и/или костни фрактури и сърдечно-съдови събития (включително мозъчно-съдови и тромбоемболични събития). Честотата на тези нежелани реакции е описана в Таблица 1.

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотата на нежеланите реакции на летрозол се основава главно на данни, събрани от клинични изпитвания.

Следните нежелани реакции, изброени в Таблица 1, са съобщени при клинични проучвания и от постмаркетинговия опит с летрозол:

Таблица 1

Нежеланите реакции са класифицирани в зависимост от честотата, като се започва с най- честите, според следните условности: много чести ≥ 10%; чести ≥1% до < 10%; нечести ≥0,1% до < 1%; редки ≥0,01% до < 0,1%; много редки < 0,01%, с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

¹ Нежелани реакции, съобщавани само при пациенти с метастази

Някои нежелани реакции се съобщават с подчертано различна честота при адювантна терапия. Следващите таблици предоставят информация за значителни разлики при летрозол спрямо тамоксифен, прилагани като монотерапия и при летрозол-тамоксифен прилагани като секвентна терапия:

Таблица 2 Адювантна монотерапия с летрозол спрямо тамоксифен, прилаган като монотерапия — нежелани събития със сигннфикантна разлика

Таблица 3 Секвентна терапия спрямо летрозол, прилагана като монотерапия - нежелани събития със сигнифнкантна разлика

Метастази (DDFS), обща преживяемост (OS), преживяемост без системно заболяване (SDFS), инвазивен контралатерален рак на гурдата и време до рецидив на рака на гърдата.

Данни за ефикасност при медиана на проследяване 26 и 60 месеца

Данните в Таблица 4 отразяват резултатите от Първичния основен анализ на проучването (РСА), базиран на данните от рамената на монотерапия (А и Б) и от двете рамена, при които има смяна на терапията (В и Г), при медиана на продължителност 24 месеца и медиана на проследяване 26 месеца, и при медиана на продължителност на лечението 32 месеца и медиана на проследяване 60 месеца.

Процентът на 5-годишната преживяемост без заболяване е 84% при летрозол и 81,4% при тамоксифен.

Таблица 4 Първичен анализ на проучването: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост при средно проследяване от 26 месеца и средно проследяване от 60 месеца (ITT популация)

HR = Коефициент на риск; CI - Доверителен интервал

¹ Log rank тест, сертификация по начин на рандомизация и прилагане на химиотерапия (да/не)

² Преживяемост без заболяване - събития: локорегионален рецидив, далечни метастази, инвазивнен контралатерален рак на гърдата, вторична (не на гърдата) първична неоплазма, смърт поради друга причина без предшестваща неоплазма.

Резултати при медиана на проследяване 73 месеца (само рамената на монотерапия) Получените при анализа на рамената на монотерапия (МАА) дългосрочни данни относно ефикасността на летрозол като монотерапия спрямо тамоксифен като монотерапия (медиана на продължителност на адювантна терапия: 5 години) са представени на Таблица 5,

Таблица 5 Анализ на рамената на монотерапия: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост при медиана на проследяване 73 месеца (ITT популация)

¹Log rank тест, стратифицирация по начина на рандомизация и прилагане на химиотерапия (да/не)

²Преживяемост без заболяване - събития: локорегионален рецидив, далечни метастази, инвазивен контралатерален рак на гърдата, вторична (не на гърдата) първична неоплазма, смърт поради друга причина без предшестваща неоплазма

³ Наблюдения в рамото на тамоксифен, цензурирани към датата на селективно преминаване на летрозол

Анализ на секвенирана терапия(STA)

Анализът на секвенирана терапия (STA) се отнася до втория основен въпрос на BIG 1 -98, а именно дали секвенираното прилагане на тамоксифен и летрозол превъзхожда монотерапията. Няма сигнификантни разлики по отношение на DFS, OS, SDFS и DDFS при смяна на терапията спрямо монотерапията (Таблица 6).

Таблица 6 Анализ на секвентната терапия по отношение пя преживяемост без заболяване при прилагане на летрозол като първо ендокринно средство (STA популация със смяна на терапията)

¹Дефиниция по протокол, включително втора първична неоплазма, която не е на гърдата, след смяна на терапията/ след две години

²Коригиран чрез прилагане на химиотерапия

Няма сигнификантна разлика по отношение на DFS, OS, SDFS и DDFS при нито един от STA на следните сравнения на рандомизация (Таблица 7).

Таблица 7 Анализ на секвентNата терапия от рандомизация (STA-R) по отношение на преживяемостта без заболяване (ITT STA-R популация)

ПроучванеD2407

Проучване D2407 е отворено, рандомизирано, многоцентрово проучване за безопасност след разрешаване за употреба, планирано да сравни ефектите на адювантната терапия с летрозол и тамоксифен върху костната минерална плътност (КМП) и серумния липиден профил. При общо 262 пациенти е назначено да получават или летрозол в продължение на 5 години или тамоксифен в продължение на 2 години, а след това летрозол в продължение на 3 години.

На 24-ия месец е установена статистически значима разлика по отношение на първичната крайна точка КМП в областта на лумбалните прешлени (L2-L4), показваща медиана на понижение 4,1% за летрозол спрямо медиана на повишение 0,3% за тамоксифен,

При нито един от пациентите с нормална КМП на изходно ниво не е наблюдавано развитие на остеопороза в хода на 2-годишното лечение и само при 1 пациент с остеопения на изходното ниво (Т скор от -1,9) е наблюдавано развитие на остеопороза по време на лечението (оценка чрез централен преглед).

Резултатите за обща КМП на бедрената кост са подобни на тези за лумбалните прешлени, но по-слабо изразени.

Няма статистически значима разлика между леченията по отношение на честотата на фрактурите - 15% в рамото на летрозол и 17% в рамото на тамоксифен.

В рамото на тамоксифен медианата на нивата на общия холестерол се понижава с 16% спрямо изходните стойности след 6 месеца и това понижение се поддържа при следващите визити до 24 месеца. В рамото на летрозол нивата на общия холестерол остават относително постоянни в течение на времето, давайки статистически значима разлика в полза на тамоксифен във всяка времева точка.

Разширена адювантна терапия (МА-17)

В едно мултицентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, проучване (МА- 17), над 5 100 жени в постменопауза с рецептор-положителен или неуставен първичен рак на гърдата, които са завършили адювантна терапия с тамоксифен (4,5 до 6 години), са рандомизирани на летрозол или плацебо в продължение на 5 години.

Първичната крайна точка е преживяемост без заболяване, дефинирана като интервал между рандомизицията и най-ранната поява на локорегионален рецидив, далечни метастази или контралатерален рак на гърдата.

Първият планиран междинен анализ при средна продължителност на проследяване около 28 месеца (25% от пациентите са проследени в продължение на поне 38 месеца) показва, че летрозол значимо понижава риска от рецидив на рак на гърдата с 42% спрямо плацебо (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; Р=0,00003). Предимство в полза на летрозол се наблюдава независимо от статуса на лимфните възли. Няма статистически значима разлика по отношение на общата преживяемост: (летрозол 51 смъртни случая; плацебо 62; HR 0,82; 95% CI 0,56,1,19).

Затова, след първия междинен анализ проучването е разслепено като отворено и на пациентите от плацебо рамото е позволено да преминат на лечение с летрозол в продължение Повече от 60% от подходящите пациентите (без заболяване при разслепяването) преминат на терапия с летрозол. Крайният анализ включва 1 551 жени, преминали от лечението с плацебо към лечение с летрозол за среден период от 31 месеца (граници от 13 до 106 месеца след приключване на адювантата терапия с тамоксифен. Средната продължителност на лечението с летрозол след смяната на терапията е 40 месеца.

Крайният анализ, проведен при медиана на проследяване 62 месеца, потвърждава сигнификантната редукция на риска от рецидив на рак на гърдата при летрозол.

Таблица 8 Преживяемост без заболяване в общата преживяемост (Модифицирана ITT популация)

В МА-17 подпроучването за костна плътност, при което са прилагани едновременно калций и витамин D, се наблюдава по-голямо намаление на КМП спрямо изходното ниво на летрозол спрямо плацебо. Единствената статистически значима разлика възникнала на 2-рата година и е в общата КМП на бедрената кост (медиана на понижение 3,8% за летрозол спрямо медиана на понижение 2,0% за плацебо).

В МА-17 подпроучването за липидния статус няма сигнификантна разлика между петрозол и плацебо по отношение на общия холестерол или отделните липидни фракции.

В актуализирано подпроучване за качеството на живот, няма сигнификантни разлики между леченията по отношение на скора за физическо състояние, скора за психическо състояние или някой от останалите скорове от SF-36 скала. В MENQOL скалата, значително повече жени от рамото на летрозол, спрямо рамото на плацебо, са по-притеснени (общо, през първата година от лечението) от симптомите, произхождащи от потискането на естрогените - горещи вълни и вагинална сухота. Симптомът, тревожещ най-много пациенти и в двете терапевтични рамена, е мускулни болки, при статистически значима разлика в полза на плацебо.

Неоадювантна терапия

Проведено е двойносляпо изпитване (Р024) при 337 жени в постменопауза с рак на гърдата, рандомизирани да приемат летрозол 2,5 mg в продължение на 4 месеца или тамоксифен в продължение на 4 месеца. На изходно ниво всички пациенти са с тумор в стадий Т2-Т4с, N0-2, МО, ER и/или PgR-позитивен и нито един от пациентите не е преценен като подходяща за съхраняващо гърдата оперативно лечение. Въз основа на клиничната оценка е наблюдавано обективно повлияване при 55% от пациентите в рамото на летрозол, спрямо 36% в рамото на тамоксифен (Р<0,001). Тази находка е потвърдена ехографски (летрозол 35% спрямо тамоксифен 25%, Р=0,04) и чрез мамография (летрозол 34% спрямо тамоксифен 16%, Р<0,001). При общо 45% от пациентите в групата на летрозол спрямо 35% от пациентите от групата на тамоксифен (Р=0,02) е проведено съхраняващо гърдата оперативно лечение). По време на 4- месечния преоперативен период на лечение при 12% от пациентите, лекувани с летрозол и 17% от пациентите, лекувани с тамоксифен е установена прогресия на заболяването при клинична оценка.

Терапия на първа линия

Проведено е контролирано, двойно-сляпо проучване, сравняващо летрозол 2,5 mg спрямо тамоксифен 20 mg като първа линия на терапия при жени в менопауза с напреднал рак на гърдата. При 907 жени, летрозол превъзхождаше тамоксифен по отношение на времето до прогресия на заболяването (първична крайна точка), общия обективен отговор, времето до терапевтичен неуспех и клиничните ползи.

Резултатите са обобщени в таблица 9.

Таблица 9 Резултати при средно проследяване 32 месеца

Времето до прогресия е значително по-дълго и честотата на терапевтично повлияване е значително по-висока при летрозол, независимо от това, дали е прилагана или не адювантна антиестрогенна терапия. Времето до прогресия на заболяването е сигнификантно по-дълго за летрозол, независимо от основната локализация на заболяването. Средната стойност на времето до прогресия е 12,1 месеца при летрозол и 6,4 месеца при тамоксифен при пациенти само със заболяване на меките тъкани, и медиана 8,3 месеца при летрозол и 4,6 месеца при тамоксифен при пациенти с висцерални метастази.

При прогресия на заболяването дизайнът на проучването позволява преминаване на пациентите на друга терапия или прекратяване на участието в проучването. Приблизително 50% от пациентите преминават в другото терапевтично рамото, като преминаването завършва на практика до 36 месеца. Средното време до преминаване на друга терапия е 17 месеца (от летрозол на тамоксифен) и 13 месеца (от тамоксифен на летрозол).

Лечението с летрозол като първа линия терапия за рак на гърдата в напреднал стадий доведе до средна преживяемост 34 месеца, в сравнение с 30 месеца за тамоксифен (logrank тест Р=0,53, несигнификантно). Липсата на предимства за летрозол по отношение на общата преживяемост може да бъде обяснена с кръстосания дизайн на проучването.

Терапия на втора линия

Проведени са две контролирани клинични проучвания, сравняващи две дози летрозол (0,5 mg и 2,5 mg) с мегестрол ацетат и съответно с аминоглутетимид при жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, лекувани преди това с антиестрогени.

Времето до прогресия на заболяването не се различава съществено между летрозол 2,5 mg и мегестрол ацетат (Р=0,07). Статистически значими различия се наблюдават в полза на летрозол 2,5 mg в сравнение с мегестрол ацетат в степента на общия обективен туморен отговор (24% спрямо 16%, Р=0,04), и във времето до настъпване на терапевтичен неуспех (Р=0,004). Общата преживяемост не се различава значително между двете рамена (Р=0,02).

Във второто проучване, степента на отговор не показва статистически значима разлика между летрозол 2,5 mg и аминоглутетимид (Р=0,06). Летрозол 2,5 mg превъзхожда статистически аминоглутетимид по отношение на времето до прогресия на заболяването (Р=0,008), времето до терапевтичен неуспех (Р=0,003) и общата преживяемост (p=0,002).