Rasilez 300 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rasilez 300 mg
Дозировка
Препоръчителната доза на Rasilez е 150 mg веднъж дневно. При пациенти, при които кръвното налягане не се контролира адекватно, дозата може да се увеличи до 300 mg веднъж дневно.
Траен антихипертензивен ефект се наблюдава до две седмици (85-90%) след започване на лечението с доза 150 mg веднъж дневно.
Rasilez може да се използва самостоятелно или в комбинация с други антихипертензивни средства, с изключение на едновременно приложение с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори) или ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR)
< 60 ml/min/1,73 m2) (вж. точки 5.1).
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точки 5.2). Алискирен не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане
(GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на началната доза при пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст на и над 65 години
Препоръчителната начална доза на алискирен при пациенти в старческа възраст е 150 mg. При повечето пациенти в старческа възраст не се наблюдава клинично значимо допълнително понижение на кръвното налягане при увеличаване на дозата до 300 mg.
Педиатрична популация
Rasilez е противопоказан при деца от раждането до под 2 години. Rasilez не трябва да се прилага при деца на възраст от 2 до под 6 години поради съображения за безопасност заради потенциална свръхекспозиция на алискирен (вж. точки 5.2, и 5.3). Безопасността и ефикасността на Rasilez при деца на възраст от 6 до 17 години все още не са установени.
Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2. Не се препоръчва употребата на Rasilez при тази популация.
Начин на приложение
Перорално приложение. Таблетките трябва да се гълтат цели с малко вода. Rasilez трябва да се приема веднъж дневно винаги със или винаги без храна, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Пациентите трябва да си създадат удобен ежедневен график за прием на лекарствения продукт и да поддържат постоянен времеви интервал по отношение на приема на храна. Едновременният прием с плодови сокове и/или напитки, съдържащи растителни екстракти (включително билкови чайове) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Анамнеза за ангиоедем при прием на алискирен.
-
Вроден или идиопатичен ангиоедем.
-
Втори и трети триместър на бременността (вж. точка 4.6).
-
Едновременната употреба на алискирен с циклоспорин и итраконазол, два много мощни инхибитори на Р-гликопротеин (P-gp), или други мощни инхибитори на P-gp (напр. хинидин), е противопоказана (вж. точка 4.5).
-
Едновременната употреба на Rasilez с инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) или ангиотензин II рецепторен блокер (АРБ) е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (вж. точки 5.1).
-
Деца от раждането до под 2 години (вж. точки 4.2 и 5.3).
Общи
При поява на тежка и продължителна диария, лечението с Rasilez трябва да се спре (вж. точка 4.8).
Алискирен трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със сериозна застойна
сърдечна недостатъчност функционален клас III-IV по NYHA (New York Heart Association) (вж. точка 5.1).
Алискирен трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност, лекувани с фуроземид или тораземид (вж. точка 4.5).
Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)
Хипотония, синкоп, инсулт, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност) са съобщени при предразположени индивиди, особено ако се комбинират лекарствени продукти, които повлияват тази система (вж.
точка 5.1). Поради това не се препоръчва двойното блокиране на РAAС чрез комбиниране на алискирен с ACE инхибитор или АРБ. Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.
Риск от симптоматична хипотония
Симптоматична хипотония може да възникне след започване на лечението с алискирен, при следните случаи:
-
Пациенти с изразен обемен дефицит или пациенти с изразен солеви дефицит (напр. такива, приемащи високи дози диуретици) или
-
Едновременна употреба на алискирен с други средства, повлияващи РААС. Обемният или солевият дефицит трябва да се коригират преди прилагането на Rasilez, или лечението трябва да започне под непосредствено лекарско наблюдение.
Бъбречно увреждане
Алискирен не е изследван в клинични проучвания при пациенти с хипертония и тежко бъбречно увреждане (серумен креатинин ≥ 150 μmol/l или 1,70 mg/dl за жени, и ≥ 177 μmol/l или 2,00 mg/dl за мъже, и/или изчисленa GFR < 30 ml/min/1,73 m2), анамнеза за диализа, нефрoтичен синдром или реновазална хипертония. Не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Както и при други лекарствени продукти, повлияващи ренин-ангиотензиновата система, е необходимо повишено внимание при прилагане на алискирен в присъствието на предразполагащи към развитие на бъбречна недостатъчност фактори, като например хиповолемия (напр. поради кръвозагуба, тежка или продължителна диария, продължително повръщане и др.), сърдечно заболяване, чернодробно заболяване, захарен диабет или бъбречно заболяване. По време на постмаркетинговия опит се съобщава за случаи на остра бъбречна недостатъчност, обратима при преустановяване на лечението, при рискови пациенти, получаващи алискирен. При поява на някакви признаци на бъбречна недостатъчност, приемът на алискирен трябва незабавно да се преустанови.
По време на постмаркетинговия опит с алискирен е наблюдавано повишаване на серумния калий, което може да бъде по-силно изразено при съпътстващо приложение на други средства, въздействащи върху РААС или с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). В съответствие със стандартната медицинска практика, ако едновременното приложение се счита за необходимо, се препоръчва периодично изследване на бъбречната функция, включително нивата на серумните електролити.
Стеноза на бъбречната артерия
Няма налични контролирани клинични данни за употребата на алискирен при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречната артерия, или със стеноза на артерия на единствен бъбрек. Въпреки това, налице е повишен риск от бъбречна недостатъчност, включително остра бъбречна недостатъчност, при лечение на пациенти със стеноза на
бъбречната артерия с алискирен. Поради тази причина, при такива пациенти е необходимо повишено внимание. При възникване на бъбречна недостатъчност, лечението трябва да се преустанови.
Анафилактични реакции и ангиоедем
При постмаркетинговия опит са наблюдавани анафилактични реакции по време на лечението с алискирен (вж. точка 4.8). При пациентите, лекувани с алискирен се съобщава за случаи на ангиоедем или за симптоми, предполагащи наличието на ангиоедем (оток на лицето, устните, гърлото и/или езика).
При част от тези пациенти съществува анамнеза за развитие на ангиоедем или на симптоми, предполагащи наличието на ангиоедем, дължащи се в част от случаите на употребата на друг лекарствен продукт, способни да предизвикат появата на ангиоедем, включително инхибитори на РААС (инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин рецепторни блокери) (вж. точка 4.8).
При постмаркетинговия опит се съобщава за случаи на ангиоедем или ангиоедем-подобни реакции при едновременно прилагане на алискирен с АСЕ инхибитори и/или АРБ (вж. точка 4.8).
В обсервационно проучване след разрешение за употреба, едновременното прилагане на алискирен с АСЕ инхибитори или АРБ е свързано с повишен риск от развитие на ангиоедем. Механизмът на този ефект не е установен. Като цяло, не се препоръчва двойното блокиране на РААС чрез комбинирането на алискирен с АСЕ инхибитор или АРБ (вж. точка „Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)“ по-горе, както и точки 4.5 и 4.8).
Необходимо е специално внимание при пациенти с предиспозиция към хиперчувствителност.
Пациентите с анамнеза за ангиоедем може да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем по време на лечението с алискирен (вж. точки 4.8) и особено при започване на лечението.
При развитие на анафилактични реакции или ангиоедем е необходимо незабавно преустановяване на лечението, провеждане на подходяща терапия и проследяване до пълно и трайно отзвучаване на възникналите признаци и симптоми. Пациентите трябва да бъдат информирани, че трябва да съобщават на лекарите за появата на всякакви признаци, предполагащи наличие на алергична реакция, по-специално затруднения в дишането или преглъщането, оток в областта на лицето, крайниците, очите, устните или езика. При засягане на езика, глотиса или ларинкса трябва да се приложи адреналин. В допълнение, необходимо е да се вземат мерки за поддържане на свободни дихателни пътища.
Педиатрична популация
Алискирен е субстрат на P-гликопротеин (P-gp) и поради тази причина е възможна свръхекспозиция при деца с незряла P-gp лекарствена транспортерна система. Възрастта, в която транспортерната система съзрява, не може да бъде определена (вж. точки 5.2 и 5.3). Следователно, Rasilez е противопоказан при деца от раждането до под 2 години и не трябва да се прилага при деца на възраст от 2 до под 6 години (вж точки 4.2 и 4.3). Безопасността и ефикасността на алискирен при деца на възраст от 6 до 17 години все още не са установени.
Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8, 5.1 и 5.2.
Противопоказания (вж. точка 4.3)
Мощни инхибитори на P-gp
Проучване за лекарствени взаимодействия с единична доза при здрави участници е показало, че циклоспорин (200 и 600 mg) повишава Cmax на алискирен 75 mg приблизително 2,5 пъти и AUC приблизително 5 пъти. Повишението може да е по-високо при по-високи дози алискирен. При здрави участници итраконазол (100 mg) повишава AUC и Cmax на алискирен (150 mg) съответно 6,5 и 5,8 пъти. Поради тази причина съпътстващата употреба на алискирен и мощни инхибитори на P-gp е противопоказана (вж. точка 4.3).
Не се препоръчва
Плодови сокове и напитки, съдържащи растителни екстракти
Прилагането на плодов сок с алискирен води до понижаване на AUC и Cmax на алискирен. Едновременното прилагане на сок от грейпфрут с алискирен 150 mg води до 61% понижение на AUC на алискирен, а едновременното прилагане с алискирен 300 mg води до 38% понижение на AUC на алискирен. Едновременното прилагане на портокалов или ябълков сок с алискирен 150 mg води съответно до намаляване с 62% на AUC на алискирен или до намаляване с 63% на AUC на алискирен. Това намаляване вероятно се дължи на инхибиране от съставките на плодовия сок на усвояването на алискирен, медиирано от транспортиращ органични аниони полипептид, в гастроинтестиналния тракт. Следователно, поради опасността от неуспех на лечението, алискирен не трябва да се приема заедно с плодов сок. Влиянието на напитки, съдържащи растителни екстракти, (включително билкови чайове) върху абсорбцията на алискирен, не е изследвано. Независимо от това, в плодовете, зеленчуците и много други растителни продукти, са широко застъпени съединения, потенциално инхибиращи усвояването на алискирена, медиирано от транспортиращия органични аниони полипептид. Поради тази причина напитките, съдържащи растителни екстракти, включително плодови чайове, не трябва да се приемат заедно с алискирен (вж. точка 4.2).
Двойно блокиране на РААС с алискирен, АРБ или АСЕ инхибитори
Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на РААС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, АРБ или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, инсулт, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 5.1).
Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение
Взаимодействия с P-gp
При предклинични проучвания е установено, че MDR1/Mdr1a/b (P-gp) e главната ефлуксна система, включена в чревната абсорбцията и жлъчната екскреция на алискирен (вж. точка 5.2). В клинично проучване, рифампицин, който е индуктор на Р-gp, намалява бионаличността на алискирен с около 50%. Други индуктори на Р-gp (жълт кантарион) могат да понижат бионаличността на алискирен. Въпреки че това не е изследвано за алискирен, се знае, че P-gp регулира тъканното усвояване на редица субстрати и инхибиторите на P-gp могат да повишат съотношението тъканна към плазмена концентрация. Поради тази причина инхибиторите на P-gp могат да доведат до повишаване на тъканните нива в по-голяма степен отколкото на плазмените нива. Потенциалът за лекарствени взаимодействия на Р-gp мястото по всяка вероятност ще зависи от степента на инхибиране на този транспортер.
Умерени инхибитори на P-gp
Едновременното прилагане на кетоконазол (200 mg) или верапамил (240 mg) с алискирен (300 mg) води до увеличаване, съответно със 76% или 97% на AUC на алискирен. Очаква се промяната в плазмените нива на алискирен в присъствието на кетоконазол или верапамил да бъде в диапазона, който би се постигнал, ако дозата на алискирен се удвои; в контролирани
клинични проучвания е установено, че дози на алискирен до 600 mg или два пъти най-високата препоръчителна терапевтична доза, се понасят добре. Предклиничните проучвания показват, че едновременното прилагане на алискирен и кетоконазол увеличава стомашно-чревната абсорбция и намалява жлъчната екскреция на алискирен. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на алискирен едновременно с кетоконазол, верапамил или други умерени инхибитори на P-gp (кларитромицин, телитромицин, еритромицин, амиодарон).
Лекарствени продукти, повлияващи нивото на серумния калий
Съпътстващо приложение на други лекарства, повлияващи РААС, НСПВС или средства, повишаващи нивата на серумния калий (напр. калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий, хепарин), може да доведе до повишаване на серумния калий. Препоръчва се рутинно наблюдение на нивата на калия, ако едновременното приложение със средства, повлияващи нивата на серумния калий, се счита за необходимо.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)
НСПВС могат да понижат антихипертензивния ефект на алискирен. При някои пациенти с компрометирана бъбречна функция (дехидратирани пациенти или пациенти в старческа възраст) прилагането на алискирен едновременно с НСПВС може да доведе до допълнително влошаване на бъбречната функция, включително е възможно възникване на остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима. Поради тази причина при комбиниране на алискирен с НСПВС е необходимо повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст.
Фуроземид и тораземид
Едновременното перорално приложение на алискирен и фуроземид не повлиява фармакокинетиката на алискирен, но понижава експозицията на фуроземид с 20-30% (ефектът на алискирен върху фуроземид, приложен интрамускулно или интравенозно, не е проучен).
Многократно прилагане на фуроземид (60 mg/ден) едновременно с алискирен (300 mg/ден), при пациенти със сърдечна недостатъчност, води до намаляване на екскрецията на натрий в урината и количеството на отделената урина, през първите 4 часа, съответно с 31% и 24%, спрямо прилагането на фуроземид самостоятелно. Средното тегло на пациентите, лекувани едновременно с фуроземид и 300 mg алискирен (84,6 kg) е по-високо от теглото на пациентите, лекувани само с фуроземид (83,4 kg). При прилагането на алискирен 150 mg/ден се наблюдават по-малки промени във фармакокинетиката и ефикасността на фуроземид.
Наличните клинични данни не налагат използването на по-високи дози тораземид при едновременно приложение с алискирен. Известно е, че бъбречната екскреция на тораземид се медиира от транспортери на органични аниони (OATs). Алискирен се екскретира в много малка степен чрез бъбреците и само 0,6% от дозата на алискирен може да бъде открита в урината след перорално приложение (вж. точка 5.2). Независимо от това, тъй като алискирен е субстрат за транспортиращите органични аниони полипептиди 1A2 (OATP1A2) (вж. точка
„Взаимодействия с инхибитори на транспортиращите органични аниони полипептиди (OATP)“ по-долу), е възможно алискирен да намали плазмената експозиция на тораземид, като повлияе процеса на абсорбция.
По тази причина при пациенти, лекувани едновременно с алискирен и перорален фуроземид или тораземид, се препоръчва проследяване на ефекта на фуроземид или тораземид, при започване и коригиране на лечението с фуроземид, тораземид или алискирен, за да се избегнат промени в обема на екстрацелуларната течност и възможни ситуации на обемно натоварване (вж. точка 4.4).
Варфарин
Ефектите на алискирен върху фармакокинетиката на варфарин не са оценявани.
Взаимодействия с храна
Въпреки че храните (с ниско или високо съдържание на мазнини) значително понижават абсорбцията на алискирен, е установено, че ефикасността на алискирен е подобна, ако се
приема с лека храна или без храна (вж. точка 4.2). Наличните клинични данни не предполагат наличие на адитивен ефект на различните видове храни и/или напитки. Все пак, потенциалът за намаляване на бионаличността на алискирен поради този адитивен ефект не е проучен и поради тази причина не може да се изключи.
Фармакокинетични взаимодействия с други лекарствени продукти
Веществата, които са изпитвани в клинични фармакокинетични проучвания включват аценокумарол, атенолол, целекоксиб, пиоглитазон, алопуринол, изосорбид-5-мононитрат и хидрохлортиазид. Не са установени взаимодействия.
Едновременното приложение на алискирен с метформин (↓28%) и амлодипин (↑29%) или с циметидин (↑19%) води до промяна между 20% и 30% в Cmax и AUC на Rasilez. При прилагане с аторвастатин, AUC и Cmax на Rasilez в стационарно състояние се повишават с 50%.
Едновременното приложение на Rasilez няма значимо влияние върху фармакокинетиката на аторвастатин, метформин и амлодипин. В резултат на това не е необходима корекция на дозата на Rasilez или на тези лекарствени продукти при едновременно приложение.
Бионаличността на дигоксин и верапамил може слабо да се понижи от Rasilez.
Взаимодействия с CYP450
Алискирен не инхибира CYP450 изоензимите (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A). Алискирен не индуцира CYP3A4. Поради тази причина не се очаква алискирен да повлияе системната експозиция на вещества, които инхибират, индуцират или се метаболизират от тези ензими. Алискирен се метаболизира в минимална степен от цитохром Р450 ензимите, Следователно не се очакват взаимодействия вследствие инхибиране или индукция на СYP450 изоензимите. Инхибиторите на CYP3A4 обаче често повлияват и P-gp. Поради тази причина може да се очаква увеличена експозиция на алискирен при едновременно прилагане с CYP3A4 инхибитори, които инхибират и P-gp (вж. другите препратки за P-gp в точка 4.5).
P-gp субстрати или слаби инхибитори
Не са наблюдавани значими взаимодействия с атенолол, дигоксин, амлодипин или циметидин. При прилагане с аторвастатин (80 mg), АUC и Сmax на алискирен (300 mg) в стационарно състояние се увеличават с 50%. При опитни животни е доказано, че P-gp е основен фактор, определящ бионаличността на Rasilez. Поради тази причина, индуктори на P-gp (жълт кантарион, рифампицин) биха могли да понижат бионаличността на Rasilez.
Инхибитори на транспортиращи органични аниони полипептиди (OATP)
Предклиничните проучвания показват, че алискирен може да бъде субстрат на транспортиращи органични аниони полипептиди. Поради тази причина съществува потенциална възможност за взаимодействия между инхибитори на OATP и алискирен, при съпътстващо приложение (вж. точка „Плодов сок и напитки, съдържащи растителни екстракти“ по-горе).
Бременност
Няма данни за употребата на алискирен при бременни жени. Алискирен не е тератогенен при плъхове и зайци (вж. точка 5.3). Други вещества, които директно въздействат на РААС са свързани със сериозни фетални малформации и неонатална смърт. Както всяко лекарство, което директно взаимодейства с РААС, алискирен не трябва да се използва по време на първия триместър на бременността или при жени, които планират да забременеят и е противопоказан по време на втория и третия триместър (вж. точка 4.3). Медицинските специалисти, които предписват средства, действащи на РААС, трябва да обсъдят с жените с детероден потенциал възможните рискове на тези средства по време на бременност. Ако по време на лечението се установи бременност, лечението трябва съответно да се прекрати.
Кърмене
Не е известно дали алискирен/метаболитите се екскретират в кърмата. Алискирен се секретира в млякото на лактиращи плъхове. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Алискирен не трябва да се прилага в периода на кърмене.
Фертилитет
Липсват клинични данни относно фертилитета.
Rasilez повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че по време на приема на Rasilez понякога може да се появят замаяност или сънливост.
Обобщение на профила на безопасност
Сериозните нежелани реакции включват анафилактична реакция и ангиоедем, съобщават се по време на постмаркетинговия период и може да възникнат рядко (по-малко от 1 случай на
1 000 пациенти). Най-честата нежелана реакция е диария. Таблично представяне на нежеланите реакции
Алискирен е оценен по отношение на безопасността при повече от 7 800 пациенти, включително над 2 300 пациенти, лекувани в продължение на 6 месеца, и над 1 200 пациенти, лекувани в продължение на 1 година. Нежеланите реакции са подредени по честота, започва се с най-честите, като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000)
и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1
| Нарушения на имунната система | |
| Редки: | Анафилактични реакции, реакции на свръхчувствителност |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести: | Замаяност |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| С неизвестначестота: | Вертиго |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести: | Сърцебиене, периферни отоци |
| Съдови нарушения | |
| Нечести: | Хипотония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Нечести: | Кашлица |
| С неизвестначестота: | Диспнея |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести: | Диария |
| С неизвестначестота: | Гадене, повръщане |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| С неизвестначестота: | Чернодробно нарушение*, жълтеница, хепатит, чернодробнанедостатъчност** |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Нечести: | Тежки кожни нежелани реакции (ТКНР), включително синдром наStevens Johnson, токсична епидермална некролиза (ТЕН) и реакции на устната лигавица, обрив, сърбеж, уртикария |
| Редки: | Ангиоедем, еритем |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести: | Артралгия |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Нечести: | Остра бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане |
| Изследвания | |
| Чести: | Хиперкалиемия |
| Нечести: | Повишаване на чернодробните ензими |
| Редки: | Намаляване на хемоглобина, намаляване на хематокрита,повишаване на серумния креатинин |
| С неизвестначестота: | Хипонатриемия |
*Изолирани случаи на чернодробни нарушения, с клинични симптоми и лабораторни данни за по-изразена чернодробна дисфункция.
**Включително един случай на ‘фулминантна чернодробна недостатъчност’, съобщен по време на постмаркетинговия опит, при който не може да се изключи причинно-следствена връзката с приема на алискирен.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и ангиоедем
В хода на контролирани клинични проучвания, ангиоедем и реакции на свръхчувствителност възникват рядко при терапия с алискирен, с честота, сравнима с тази при лечение с плацебо или със сравнителните лекарствени продукти.
При постмаркетинговия опит също има съобщения за случаи на ангиоедем или за симптоми, предполагащи наличието на ангиоедем (оток на лицето, устните, гърлото и/или езика). При част от пациентите съществува анамнеза за развитие на ангиоедем или на симптоми, предполагащи наличието на ангиоедем, дължащи се в част от случаите на употребата на други лекарства,
способни да предизвикат появата на ангиоедем, включително инхибитори на РААС (АСЕ инхибитори или АРБ).
При постмаркетинговия опит се съобщава за случаи на ангиоедем или ангиоедем-подобни реакции при едновременно прилагане на алискирен с АСЕ инхибитори и/или АРБ.
При постмаркетинговия опит също има съобщения за случаи на реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции (вж. точка 4.4).
При поява на някакви признаци, предполагащи реакция на свръхчувствителност/ангиоедем (по- специално затруднено дишане или преглъщане, обрив, сърбеж, уртикария или подуване на лицето, крайниците, очите, устните и/или езика, замаяност), пациентите трябва да преустановят терапията и да се свържат с лекар (вж. точка 4.4).
При постмаркетинговия опит се съобщава за артралгия. В някои случаи артралгията се проявява като част от реакция на свръхчувствителност.
Бъбречна дисфункция
При постмаркетинговия опит има съобщения за случаи на бъбречна дисфункция и остра бъбречна недостатъчност при рискови пациенти (вж. точка 4.4).
Лабораторни находки
При контролирани клинични проучвания, клинично значимите промени в стандартните лабораторни показатели са нечесто свързани с приложението на алискирен. При клинични проучвания при пациенти с хипертония, Rasilez няма клинично значими ефекти върху общия холестерол, липопротеините с висока плътност (HDL-C), триглицеридите на гладно, кръвната захар на гладно и пикочната киселина.
Хемоглобин и хематокрит
Наблюдавано е леко понижаване в стойностите на хемоглобина и хематокрита (средно понижение със съответно 0,05 mmol/l и 0,16 обемни процента). Нито един пациент не прекратява лечението поради анемия. Този ефект се наблюдава и при други средства действащи на системата ренин-ангиотензин, като АСЕ инхибитори и АРБ.
Серумен калий
Наблюдавано е повишаване на нивото на серумния калий при алискирен, което може да бъде по-силно изразено при съпътстващо приложение с други средства, въздействащи върху РААС или НСПВС. В съответствие със стандартната медицинска практика, ако едновременното приложение се счита за необходимо, се препоръчва периодично изследване на бъбречната функция, включително серумните електролити.
Педиатрична популация
Безопасността на алискирен е оценена в рандомизирано, двойносляпо, 8-седмично проучване при 267 пациенти с хипертония на възраст от 6 до 17 години, предимно с наднормено тегло/затлъстяване, последвано от разширено проучване, включващо 208 пациенти, лекувани в продължение на 52 седмици. Проведено е допълнително неинтервенционално обсервационно продължение на проучването с продължителност от 52 до 104 седмици при 106 пациенти (без прилагане на лечението от проучването), за да се оцени дългосрочната безопасност по отношение на растежа и развитието на деца на възраст 6-17 години с хипертония (първична или вторична) на изходното ниво в основното проучване, лекувани преди това с алискирен.
Честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при деца като цяло са подобни на тези, наблюдавани при възрастни с хипертония. Не е наблюдавано цялостно клинично значимо неблагоприятно влияние върху педиатричните пациенти на възраст от 6 до 17 години след лечение с алискирен за период до една година, въз основа на оценка на физическото развитие, при пациенти с първична или вторична хипертония и оценка на неврокогнитивното развитие, само при пациенти с вторична хипертония (19 пациенти: 9 лекувани преди това с алискирен и
10 лекувани преди това с еналаприл) (вж. точка 5.2). Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Съществуват ограничени данни за предозиране при хора. Най-вероятната проява на предозиране е хипотония, свързана с антихипертензивния ефект на алискирен.
Лечение
В случай на симптоматична хипотония трябва да се започне поддържащо лечение.
При проучване при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), провеждащи хемодиализа, диализният клирънс на алискирен е нисък (< 2% от пероралния клирънс). Следователно, диализата не е подходяща за лечение на предозиране на алискирен.
Фармакологични свойства - Rasilez 300 mg
Фармакотерапевтична група: Средства, повлияващи ренин-ангиотензиновата система, ренинови инхибитори, ATC код: C09XA02
Механизъм на действие
Алискирен е перорално активен, непептиден, мощен и селективен директен инхибитор на човешкия ренин.
Фармакодинамични ефекти
Чрез инхибиране на ензима ренин, алискирен инхибира РААС на мястото на активиране, като блокира преобразуването на ангиотензиноген до ангиотензин I и понижава нивата на ангиотензин I и ангиотензин II. Докато другите лекарства, които инхибират РААС (АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ)), предизвикват компенсаторно покачване на плазмената ренинова активност (ПРА), лечението с алискирен понижава плазмената ренинова активност (ПРА) при пациенти с хипертония с приблизително 50 до 80%. Подобно понижаване е установено при комбиниране на алискирен с други антихипертензивни средства. Клиничните последствия от разликите в ефекта върху ПРА не са известни до момента.
Клинична ефикасност и безопасност
При пациенти с хипертония, еднократното дневно приложение на алискирен в дози от 150 mg и 300 mg води до доза-зависимо понижаване, както на систолното, така и на диастолното кръвно налягане, което се запазва през целия 24-часов дозов интервал (запазвайки благоприятния си ефект в ранните сутрешни часове) със средно съотношение на пиковата към най-ниската
плазмена концентрация при диастолно повлияване до 98% за дозата от 300 mg. 85 до 90% от максималния ефект на понижаване на кръвното налягане се наблюдава след 2 седмици.
Ефектът на понижаване на кръвното налягане се запазва по време на продължително лечение и не зависи от възрастта, пола, индекса на телесна маса и етническата принадлежност. Алискирен е изпитван при 1 864 пациенти на възраст на и над 65 години и при 426 пациенти на възраст на и над 75 години.
Проучвания на монотерапия с алискирен са показали ефекти на понижаване на кръвното налягане, сравними с тези при други класове антихипертензивни лекарствени средства в това число ACE инхибитори и АРБ. В сравнение с диуретик (хидрохлоротиазид – ХХТЗ), Rasilez 300 mg понижава систолното/диастолно кръвно налягане с 17,0/12,3 mmHg, в сравнение с 14,4/10,5 mmHg при ХХТЗ 25 mg, след 12-седмично лечение.
Има проучвания на комбинирана терапия с алискирен, добавен към диуретика хидрохлоротиазид, блокера на калциевите канали амлодипин и бета-блокера атенолол. Тези комбинации са толерирани добре. Индуцира се адитивен ефект на понижение на кръвното налягане, когато се добави към хидрохлоротиазид. При пациенти, които не отговарят адекватно на 5 mg от блокера на калциеви канали амлодипин, добавянето на алискирен 150 mg има ефект на понижаване на кръвното налягане, подобен на този, получен при повишаване на дозата на амлодипин до 10 mg, но с по-ниска честота на едем (алискирен 150 mg/амлодипин 5 mg 2,1% спрямо амлодипин 10 mg 11,2%).
Ефикасността и безопасността на алискирен-базирана терапия са сравнени с тези на рамиприл- базирана терапия в хода на 9-месечно неинфериорно проучване при 901 пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) с есенциална систолна хипертония. Алискирен 150 mg или 300 mg дневно или рамиприл 5 mg или 10 mg дневно са прилагани в продължение на 36 седмици с възможност за добавяне към терапията на хидрохлоротиазид (12,5 mg или 25 mg) на 12-
та седмица и амлодипин (5 mg или 10 mg) на 22-ра седмица. По време на 12 седмичния период монотерапията с алискирен понижава систолното/диастолното кръвно налягане с
14,0/5,1 mmHg спрямо постигнатото с рамиприл понижение от 11,6/3,6 mmHg, с което се подкрепя хипотезата на проучването, че алискирен е не по-малко ефикасен от рамиприл в избраните дози и разликата в систолното и в диастолното налягане спрямо изходното ниво е статистически значима. Поносимостта е сравнима в двете терапевтични рамена, независимо че за кашлица се съобщава по-често в групата на лечение с рамиприл, отколкото в групата на лечение с алискирен (14,2% спрямо 4,4%), докато диарията е била по-честа при схемата с алискирен, отколкото с рамиприл (6,6% спрямо 5,0%).
В 8-седмично проучване при 754 пациенти с хипертония в старческа възраст (≥ 65 години) и много възрастни пациенти (30% ≥ 75 години), приложението на алискирен в дози от 75 mg, 150 mg и 300 mg показва статистически значимо намаляване на кръвното налягане (както на систолното, така и на диастолното налягане) спрямо плацебо. При увеличаване на дозата алискирен на 300 mg не се наблюдава допълнително понижаване на кръвното налягане спрямо дозата от 150 mg. И трите дози се понасят добре, както от пациентите в старческа възраст, така и от много възрастните пациенти. В сборен анализ на данните за ефикасност и безопасност, получени от клиничните проучвания в продължение на 12 месеца, не се наблюдава статистически значима разлика по отношение на понижаването на кръвното налягане между алискирен 300 mg и алискирен 150 mg при пациентите в старческа възраст (≥ 65 години).
При пациенти с хипертония и затлъстяване, които не отговарят адекватно на лечение с ХХТЗ 25 mg, добавянето към лечението на алискирен 300 mg води до допълнително понижаване на кръвното налягане, което е сравнимо с добавяне към лечението на ирбесартан 300 mg или амлодипин 10 mg.
При пациенти, лекувани при контролирани клинични проучвания няма доказателства за хипотония при приложение на първата доза, както и за ефект върху честотата на пулса. Прекомерна хипотония се наблюдава нечесто (0,1%) при пациенти с неусложнена хипертония,
лекувани с алискирен като монотерапия. Хипотонията е нечеста (< 1%) и по време на комбинираното лечение с други антихипертензивни средства. При спиране на лечението, артериалното налагане се възвръща постепенно до изходните стойности за период от няколко седмици, като няма доказателства за ребаунд ефект при кръвното налягане и ПРА.
В 36-седмично проучване при 820 пациенти с исхемична левокамерна дисфункция, не се налюдават ползи по отношение на камерното ремоделиране, оценено чрез крайния систолен обем на лявата камера, при лечение с алискирен спрямо плацебо, добавено към фоновата терапия.
Общият процент случаи на сърдечносъдова смърт, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, повторен инфаркт, инсулт и внезапна смърт с опит за ресусцитация, са сходни в алискирен и плацебо групата. Въпреки това, при пациентите, приемащи алискирен има значимо по-висока честота на хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция спрямо плацебо групата.
Алискирен е оценен за ползи по отношение на сърдечносъдовата система и/или бъбреците, в двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано изпитване при 8 606 пациенти със захарен диабет тип 2 и хронична бъбречна недостатъчност (доказана чрез протеинурия и/или GFR
< 60 ml/min/1,73 m2), със или без сърдечносъдово заболяване. При повечето пациенти, кръвното налягане е добре контролирано на изходно ниво. Първичната крайна точка е съставена от сърдечносъдови и и бъбречни усложнения.
В това проучване, алискирен 300 mg е сравнен с плацебо, при добавяне към стандартната терапия, включваща или инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин рецепторен блокер. Проучването е прекратено преждевременно, тъй като при участниците не са наблюдавани ползи от прилагането на алискирен. Крайните резултати от проучването показват коефициент на риск за първичната крайна точка от 1,097, в полза на плацебо (95,4% Доверителен интервал: 0,987, 1,218, 2-странен р=0,0787). Освен това, е наблюдавана повишена честота на нежелани събития при алискирен, спрямо плацебо (38,2% спрямо 30,3%). По- специално е наблюдавана повишена честота на бъбречна дисфункция (14,5% спрямо 12,4%), на хиперкалиемия (39,1% спрямо 29,0%), на събития, свързани с хипотония (19,9% спрямо 16,3%) и на инсулт (3,4% спрямо 2,7%) като крайни точки. Повишената честота на инсулт е по-силно изразена при пациентите с бъбречна недостатъчност.
Aliskiren 150 mg (повишен до 300 mg, при добра поносимост), добавен към конвенционална терапия, е оценен в двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано изпитване при
1 639 пациенти с намалена фракция на изтласкване, хоспитализирани поради епизод на остра сърдечна недостатъчност (клас III-IV по NYHA), които са хемодинамично стабилни на изходно ниво. Първичната крайна точка е смърт поради сърдечносъдова причина или рехоспитализация поради сърдечна недостатъчност в рамките на 6 месеца; вторичните крайни точки са оценени в рамките на 12 месеца.
Проучването не показва полза за алискирен при добавянето му към стандартна терапия за остра сърдечна недостатъчност и показва повишен риск от сърдечносъдови събития при пациенти със захарен диабет. Резултатите от проучването показват незначително влияние на алискирен, с коефициента на риск 0,92 (95% доверителен интервал: 0,76-1,12; p=0,41, алискирен спрямо плацебо). Съобщава се за различно влияние на лечението с алискирен върху общата смъртност в рамките на 12 месеца в зависимост от статуса на захарния диабет. В подгрупата пациенти със захарен диабет коефициентът на риск е 1,64 в полза на плацебо (95% доверителен интервал: 1,15-2,33), докато коефициентът на риск в подгрупата на пациентите без захарен диабет е 0,69 в полза на алискирен (95% доверителен интервал: 0,50-0,94); p-стойност за взаимодействие = 0,0003. Повишена честота на случаи на хиперкалиемия (20,9% спрямо 17,5%), бъбречно увреждане/бъбречна недостатъчност (16,6% спрямо 12,1%) и хипотония (17,1% спрямо 12,6%) е наблюдавана в групата на алискирен спрямо плацебо и честотата е по-висока при пациентите със захарен диабет.
Алискирен е оценен за ползи по отношение на сърдечносъдовата смъртност и заболеваемост в двойносляпо, активно контролирано, рандомизирано проучване при 7 064 пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и намалена левокамерна фракция на изтласкване, 62% от които имат анамнеза за хипертония. Първичната крайна точка е съставена от сърдечносъдова смърт и първа хоспитализация поради сърдечна недостатъчност.
В това проучване алискирен с прицелна доза 300 mg е сравнен с еналаприл с прицелна доза 20 mg, добавени към стандартна терапия, включваща бета блокер (и минералкортикоид рецепторен антагонист при 37% от пациентите) и диуретик при нужда. Проучването оценява също така комбинацията на алискирен и еналаприл. Средната продължителност на
проследяването е 3,5 години. Крайните резултати от проучването не показват статистически, че алискирен е не по-малко ефикасен в сравнение с еналаприл по отношение на първичната крайна точка, въпреки това практически липсва разлика в наблюдаваната честота между алискирен и еналаприл (коефициент на риска 0,99 с 95% Доверителен интервал: 0,90-1,10).
Липсва значима полза от добавянето на алискирен към еналаприл (първична крайна точка: коефициент на риска 0,93 с 95% Доверителен интервал: 0,85-1,03; p=0,1724 за комбинацията спрямо еналаприл). Терапевтичните ефекти са подобни при пациентите с диабет и бъбречна недостатъчност. Разликата в честотата на потвърдените инсулти между групите на алискирен и еналаприл не е значима (4,4% спрямо 4,0%; HR 1,12; 95% CI 0,848-1,485) или между групите на
комбинацията и еналаприл (3,7% спрямо 4,0%; HR 0,93; 95% CI 0,697-1,251). Наблюдава се тенденция честотата на нежеланите събития да е по-висока при пациентите с диабет или с GFR
< 60 ml/min/1,73 m², или на възраст ≥ 65 години; въпреки че липсва значима разлика между пациентите, лекувани с алискирен и тези, лекувани с еналаприл.
Честотата на определени нежелани събития е подобна между групите на алискирен и еналаприл, докато при комбинацията алискирен и еналаприл честотата на нежеланите събития е повишена: хиперкалиемия (21,4%, 13,2% и 15,9% съответно за комбинацията, алискирен и еналаприл); бъбречно увреждане/бъбречна недостатъчност (23,2%, 17,4% и 18,7%) и събития, свързани с хипотония (27,0%, 22,3% и 22,4%).
Наблюдава се статистически значимо повишаване на честотата на случаите на синкоп при комбинацията алискирен и еналаприл спрямо еналаприл в общата популация (4,2% спрямо 2,8%; RR 1,51; 95% CI 1,11-2,05) и в подгрупите NYHA I/II като цяло (4,8% спрямо 3,0%; RR
1,62; 95% CI 1,14-2,29).
Честотата на случаите на предсърдно мъждене е 11,1%, 13,3% и 11,0% съответно в групите на комбинацията, алискирен и еналаприл.
Установява се също така статистически значимо по-висока честота на възникване на случаи на сърдечна недостатъчност и исхемичен инсулт при алискирен спрямо еналаприл при пациентите с NYHA I/II и хипертония и във възникването на хронична сърдечна недостатъчност и камерни екстрасистоли при пациентите с NYHA III/IV и хипертония. За комбинацията алискирен и еналаприл има статистически значима разлика в честотата на случаите на нестабилна стенокрадия в сравнение с еналаприл.
Не се наблюдават клинично значими разлики в резултатите за ефикасност или безопасност при популацията на пациентите в старческа възраст с анамнеза за хипертония и хронична сърдечна недостатъчност Клас I-II в сравнение с общата популация в проучването.
Сърдечна електрофизиология
В хода на рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани и контролирани с активно вещество проучвания, чрез използване на стандартна и Холтер електрокардиография, не е установен ефект върху QT интервала.
Педиатрична популация
В многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, 8-седмично проучване на алискирен, приложен като монотерапия (3 дозови групи в зависимост от теглото [≥20 kg до <50 kg; ≥50 kg до <80 kg;
≥80 kg до ≤150 kg]: ниска 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; средна 37,5/75/150 mg [0,75-
1,88 mg/kg]; и висока доза 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], при широко съотношение на дозите между групите с ниска, средна и висока доза [1:6:24]) при 267 педиатрични пациенти с хипертония на възраст от 6 до 17 години, предимно с наднормено тегло/затлъстяване, алискирен понижава кръвното налягане, измервано в кабинета както и това при амбулаторно мониториране по дозозависим начин по време на първоначалната 4-седмична фаза на уточняване на дозата в рамките на проучването (Фаза 1). В последващата 4 седмична рандомизирана фаза на изтегляне от проучването (Фаза 2), ефектът на алискирен се припокрива с други ефекти, наблюдавани при пациентите, преминали на плацебо във всички дозови групи (ниска p=0,8894; средна p=0,9511; висока p=0,0563). Средната разлика между алискирен и плацебо в групите на ниска и средна доза е <0,2 mmHg. Лечението с алискирен се понася добре в рамките на проучването.
Това проучване е продължено с 52-седмично двойносляпо, рандомизирано проучване, оценяващо безопасността, поносимостта и ефикасността на алискирен спрямо еналаприл при 208 педиатрични пациенти с хипертония на възраст от 6 до 17 години (на изходно ниво в предшестващото проучване). Началната доза е определена в зависимост от теглото, като са оформени три групи: ≥20 до <50 kg, ≥50 до <80 kg и ≥80 до ≤150 kg. Началните дози на алискирен са 37,5/75/150 mg съответно в групите с ниско, средно и високо тегло. Началните дози на еналаприл са 2,5/5/10 mg съответно в групите с ниско, средно и високо тегло.
Възможно е било титриране на съответната доза на проучвания продукт до следващата възможна най-висока доза, базирана на теглото, чрез удвояване на дозата с всяко от двете позволени дозови титрирания до 600 mg (най-високата проучена доза при възрастни) при алискирен и 40 mg при еналаприл в групата с тегло ≥80 до ≤150 kg, ако е било необходимо от медицинска гледна точка за постигане на контрол върху средното систолно кръвно налягане в седнало положение (т.е. средното СКН в седнало положение е трябвало да бъде по-ниско от 90- ия персентил за съответната възраст, пол и височина). Като цяло, средната възраст на пациентите е била 11,8 години, като 48,6% от пациентите са били на възраст 6-11 години, а 51,4% са били на възраст 12-17 години. Средното тегло е било 68,0 kg, като 57,7% от пациентите са имали ИТМ по-голям или равен на 95-ия персентил за съответната възраст и пол. В края на това разширено проучване промените в средното СКН в седнало положение спрямо изходното ниво са били подобни между алискирен и еналаприл (-7,63 mmHg спрямо
-7,94 mmHg) в цялата анализирана група. Независимо от това, значимостта на проведеното изследване за неинфериорност не се запазва, ако анализът се проведе върху групата съгласно протокола, където според метода на най-малките квадрати средната промяна в средното СКН в седнало положение спрямо изходната стойност е била -7,84 mmHg при алискирен и -9,04 mmHg при еналаприл. В допълнение, поради възможността за възходящо титриране при необходимост от медицинска гледна точка за постигане на контрол върху средното СКН в седнало положение, не могат да се направят заключения относно подходящата дозировка на алискирен при пациенти на възраст от 6 до 17 години.
След първото 52-седмично продължение на проучването, отговарящите на условията за участие педиатрични пациенти от мъжки и женски пол на възраст от 6 до 17 години с първична или вторична хипертония, са включени в 52- до 104-седмично неинтервенционално обсервационно продължение на проучването без терапия, проектирано да оцени дългосрочния (long-term, LT) растеж и развитие чрез измерване на ръст и тегло, с добавени оценки за неврокогнитивна и бъбречна функция като мерки за проследяване, проведени само при пациенти с вторична хипертония (19 пациенти: 9 лекувани преди това с алискирен и 10 лекувани преди това с еналаприл).
Липсват статистически значими разлики в средната промяна на теглото, ръста или ИТМ между групите на лечение от изходното ниво до Визита 18 LT (седмица 104) (първичен анализ).
При пациентите след 104 седмици (на Визита 19 LT [Седмица 156]), има средно понижение на стойността на най-малките квадрати (LS) спрямо изходното ниво при теглото и ИТМ при двете групи на лечение, с малко по-голямо понижение при алискирен в сравнение с групата на лечение с еналаприл.
Има по-голямо средно повишение на стойността на най-малките квадрати (LS) спрямо изходното ниво при ръста след 104 седмици (на Визита 19 LT [Седмица 156], пациенти с вторична хипертония) в сравнение с повишението, наблюдавано след 52 седмици (на Визита 18 LT [Седмица 104], пациенти с първична хипертония), което се очаква при тези подрастващи педиатрични пациенти.
Резултатите от неврокогнитивните оценки показват известни подобрения при повечето от резултатите на тестовете, без значима разлика между групите на лечение.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с алискирен в една или повече подгрупи на педиатричната популация при хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След абсорбция при перорално приложение, пиковата плазмена концентрация на алискирен се достига след 1-3 часа. Абсолютната бионаличност на алискирен е приблизително 2-3%. Храни с високо съдържание на мазнини понижават Cmax с до 85% и AUC с до 70%. В стационарно състояние храните с ниско съдържание на мазнини намаляват Cmax със 76% и AUC0-tau с 67% при пациенти с хипертония. Ефикасността на алискирен е подобна, когато се приема с лека храна или без храна. Стационарна плазмена концентрация се достига в рамките на 5-7 дни след приложение веднъж дневно и стационарното ниво е приблизително 2 пъти по-високо отколкото при началната доза.
Транспортери
В предклинични проучвания е установено, че MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) е главната ефлуксна система, която участва в интестиналната абсорбция и билиарната екскреция на алискирен.
Разпределение
След интравенозно приложение, средният обем на разпределение в стационарно състояние е приблизително 135 литра, което показва, че алискирен се разпределя екстензивно в извънсъдовото пространство. Свързването на алискирен с плазмените протеини е умерено (47-51%) и независимо от концентрацията.
Биотрансформация
Приблизително 1,4% от общата перорална доза се метаболизира. Ензимът, отговорен за този метаболизъм е CYP3A4.
Елиминиране
Средният полуживот е приблизително 40 часа (в интервала от 34 до 41 часа). Алискирен се екскретира основно като непроменено вещество във фецеса (78%). Приблизително 0,6% от дозата след перорално приложение се възстановява в урината. След интравенозно приложение, средният плазмен клирънс е приблизително 9 l/час.
Линейност/нелинейност
Ескпозицията на алискирен се увеличава повече от пропорционалното увеличение на дозата. След прилагане на единична доза в диапазон от 75 до 600 mg, двукратно увеличение на дозата води съответно до ~2,3 и 2,6-кратно увеличение на AUC и Cmax. В стационарно състояние, нелинейността може да е по-силно изразена. Механизмите, отговорни за отклонението от линейната зависимост не са установени. Възможен механизъм е насищането на транспортните системи на мястото на абсорбция или на хепато-билиарния клирънс.
Особености при пациенти
Алискирен е ефективно антихипертензивно средство с еднократно приложение на ден за лечение при възрастни пациенти независимо от пола, възрастта, индекса на телесна маса и етническата принадлежност.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на алискирен е оценена при пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност. Относителните AUC и Cmax на алискирен при лица с бъбречно увреждане са в интервала от 0,8 до 2 пъти над нивата при здрави лица, след прием на единична доза и при стационарно състояние. Тези наблюдавани промени, обаче, не корелират с тежестта на бъбречното увреждане. При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане не се изисква корекция на първоначалното лечение (вж. точки 4.4). Не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).
Фармакокинетиката на алискирен е оценена при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, на хемодиализа. Прилагането на единична доза от 300 mg алискирен е свързано с много малки промени във фармакокинетиката на алискирен (промяна в Cmax до по-малко от 1,2 пъти; повишение в AUC до 1,6 пъти), в сравнение със здрави индивиди. Времето на провеждане на хемодиализата не повлиява значимо фармакокинетиката на алискирен при пациенти с КСБЗ. Следователно, ако се прецени, че се налага прилагането на алискирен при пациенти с КСБЗ на хемодиализа, няма основания за коригиране на дозата при тези пациенти. Все пак, не се препоръчва употребата на алискирен при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на алискирен не се повлиява в значима степен при пациенти с леко до тежко чернодробно заболяване. Следователно, при пациентите с леко до тежко чернодробно увреждане не се изисква корекция на първоначалната доза на алискирен.
Пациенти в старческа възраст на и над 65 години
AUC е 50% по-висока при пациенти в старческа възраст (> 65 години), отколкото при млади индивиди. Полът, теглото и етническият произход нямат клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на алискирен.
Педиатрична популация
Във фармакокинетично проучване на алискирен, прилаган за лечение при 39 педиатрични пациенти с хипертония, на възраст от 6 до 17 години, прилаган в дневна доза от 2 mg/kg или 6 mg/kg, под формата на гранули (3,125 mg/таблетка), фармакокинетичните параметри са подобни на тези при възрастни. Резултатите от проучването не предполагат възрастта,
телесното тегло или пола да оказват някакво значимо влияние върху системната експозиция на алискирен (вж. точка 4.2).
В 8-седмично рандомизирано, двойносляпо проучване на алискирен, прилаган като монотерапия при 267 педитрични пациенти с хипертония, на възраст от 6 до 17 години, предимно с наднормено тегло/затлъстяване, концентрациите на алискирен на гладно на
28-ия ден са сравними с тези, наблюдавани в други проучвания, както при възрастни, така и
при деца, в които се използват подобни дози на алискирен (вж. точка 5.1).
Резултатите от in vitro проучване на MDR1 в тъкани при хора показват зависима от възрастта и тъканта зрялост на MDR1 (P-gp) транспортерната система. Наблюдават се големи вътревидови разлики в нивата на експресия на mРНК (до 600 пъти). Експресията на чернодробната MDR1 mРНК е статистически значимо по-ниска в пробите от фетуси, новородени и кърмачета на възраст до 23 месеца.
Възрастта, в която транспортерната система съзрява, не може да бъде определена. Съществува възможност за свръхекспозиция на алискирен при деца с незряла MDR1 (P-gp) система (вж. точка “Транспортери” по-горе и точки 4.2, 4.4 и 5.3).
