Lynparza 100 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XK01 Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Олапариб е мощен инхибитор на човешките поли (АДФ-рибоза) полимеразни ензими (PARP-1,

PARP-2 и PARP-3) и е доказано, че инхибира растежа на избрани туморни клетъчни линии

in vitro и туморния растеж in vivo като самостоятелно лечение, или в комбинация с утвърдени химиотерапии или нови хормонални средства (НХС).

PARP са необходими за ефикасното възстановяване на разкъсвания на единичните вериги на ДНК и един важен аспект на PARP-индуцираната репарация изисква, след модификация на хроматина, PARP да се самоизменят и да се дисоциират от ДНК, за да се улесни достъпа на ензимите за репарация чрез изрязване на базите. Когато олапариб се свързва с активния участък на ДНК-свързаните PARP, той предотвратява дисоциацията на PARP и ги впримчва върху ДНК, като по този начин блокира репарацията. В делящи се клетки това води до разкъсване на двойните вериги на ДНК, когато репликационните вилици срещнат PARP-ДНК аддукта. В нормалните клетки, репарацията чрез хомоложна рекомбинация (homologous recombination repair, HRR) ефективно възстановява тези разкъсвания на двойните вериги на ДНК. В раковите клетки с липсващи критични функциониращи компоненти за ефикасна HRR като BRCA1 или 2, разкъсването на двойните вериги на ДНК не може да се поправи точно или ефективно, което

води до значителен дефицит на хомоложна рекомбинация (HRD). Вместо това, се активират алтернативни и предразположени към грешки пътища, като класическия път на съединяване на нехомоложни краища, което води до висока степен на нестабилност на генома. След редица цикли на репликация, нестабилността на генома може да достигне непоносими нива и да доведе до смърт на раковата клетка, тъй като раковите клетки вече имат високо ниво на увреждане на ДНК, в сравнение с нормалните клетки. Пътят на HRR може да бъде компрометиран от други механизми, въпреки че причината за аберациите и пенетрацията не са напълно изяснени.

Липсата на напълно функционален HRR път е един от основните определящи фактори за чувствителността към платина на рака на яйчниците и вероятно другите видове рак.

При in vivo модели с дефицит на BRCA1/2, олапариб, приложен след лечение с платина, води до забавяне на туморната прогресия и повишение на общата преживяемост, в сравнение със самостоятелното лечение с платина, което корелира с периода на поддържащо лечение с олапариб.

Комбиниран противотуморен ефект с НХС

Предклинични проучвания при модели на рак на простатата съобщават за комбиниран противотуморен ефект, когато инхибитори на PARP и хормонални средства от следващо поколение са прилагани заедно. PARP участва в положителната корегулация на сигнализирането на андрогенните рецептори (AR), което води до засилено потискане на таргетни гени в AR, когато сигнализирането на PARP/AR се коинхибира. Други предклинични проучвания съобщават, че лечение с НХС инхибира транскрипцията на някои HRR гени, като по този начин индуцира дефицит на HRR и повишава чувствителността към инхибитори на PARP чрез негенетични механизми.

Откриване на BRCA1/2 мутации

Генетичното изследване трябва да се провежда от лаборатория с опит, като се използва валидиран тест. В различни проучвания е използвано изследване на кръвни или туморни проби за герминативна и/ или соматична BRCA1/2 мутации в местни или централни лаборатории. В повечето от проучванията се изследва ДНК, получено от тъкан или кръвна проба , като изследването на циркулираща туморна ДНК се използва за изследователски цели. В зависимост от използвания тест и консенсуса за международна класификация, BRCA1/2 мутациите са класифицирани като вредни/ предполагаемо вредни или патогенни/вероятно патогенни.

Положителен статус за дефицит на хомоложна рекомбинация (HRD) може да се дефинира като се установи наличие на BRCA1/2 мутация, класифицирана като вредна/предполагаемо вредна или патогенна/вероятно патогенна. Установяването на тези мутации може да се комбинира с положителен HRD скор (долу), за да определи положителен HRD статус.

Установяване на геномна нестабилност

Геномни промени, свързани с дефицит на HR, които са изследвани в Paola-1, включват загуба на геномна хетерозиготност, теломерен алелен дисбаланс и транзиция с голям размер, които са постоянни измерители с предварително определени критерии и скор. Съставният скор за геномна нестабилност (composite genomic instability score, GIS, наричан още HRD скор) се определя, когато комбинираните измерители и съответните скорове се използват за оценка на степента на специфичните геномни аберации, натрупани в туморни клетки. По-ниският скор определя по-ниската вероятност за дефицит на HR на туморните клетки, а по-високият скор определя по-голяма вероятност за дефицит на HR на туморните клетки по време на събирането на пробата спрямо експозицията на ДНК увреждащи агенти. За определяне на положителен GIS статус следва да се използват валидирани граници.

Положителният статус за HRD може да се дефинира чрез съставен GIS скор за дефицит на HR, свързана с промени в генома, изследвани от лаборатория с опит, като се използва валидиран тест.

Клинична ефикасност и безопасност

Първа линия на поддържащо лечение на BRCA-мутирал авансирал рак на яйчниците: Проучване SOLO1

Безопасността и ефикасността на олапариб като поддържаща терапия са проучени в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано многоцентрово клинично изпитване фаза III при пациенти с новодиагностициран авансирал (стадий III-IV по FIGO) високостепенен серозен или ендометриоиден BRCA1/2 мутирал (BRCA1/2m) рак на яйчниците след завършване на първа линия на химиотерапия на базата на платина. В това проучване 391 пациенти са рандомизирани 2:1 за получаване на Lynparza (300 mg [2 x 150 mg таблетки] два пъти дневно) или плацебо. Пациентите са стратифицирани по отговор към първата линия на химиотерапия с платина; пълен отговор (ПО) или частичен отговор (ЧО). Лечението продължава до рентгенологична прогресия на подлежащото заболяване, неприемлива токсичност или в продължение на до 2 години. При пациентите, които поддържат пълен клиничен отговор (т.e. без рентгенологични данни за заболяване), максималната продължителност на лечение е 2 години; пациентите с данни за заболяване, които остават стабилни (т.e. без данни за прогресия на заболяването), обаче могат да продължат да получават Lynparza повече от 2 години.

Пациентите с герминативни или соматични BRCA1/2 мутации са установени проспективно чрез изследване на кръв за герминативни мутации в местни (n=208) или централни лаборатории (n=181) или чрез изследване на туморна проба в местна лаборатория (n=2). При изследване за герминативни мутации в централни лаборатории, вредни или предполагаемо вредни мутации се установяват съответно при 95,3% (365/383) и 4,7% (18/383) от пациентите. Големи пренареждания в BRCA1/2 гените се установяват при 5,5% (21/383) от рандомизираните пациенти. gBRCAm статусът на пациентите, включени чрез изследване в местна лаборатория, е потвърден ретроспективно чрез изследване в централна лаборатория. Ретроспективното изследване на пациентите с налични туморни проби е извършено в централна лаборатория, като са получени успешни резултати при 341 пациенти, от които 95% имат подходяща мутация (известна [n=47] или вероятно патогенни [n=277]), и е потвърдено, че 2 пациенти с gBRCAwt имат само sBRCAm. В SOLO1 има 389 пациенти с герминативни BRCA1/2m мутации и 2 със соматични BRCA1/2m мутации.

Демографските данни и изходните характеристики в по-голямата си част са добре балансирани между рамената на лечение с олапариб и плацебо. Медианата на възрастта е 53 години в двете рамена. Ракът на яйчниците е първичният тумор при 85% от пациентите. Най-честият хистологичен тип е серозният (96%), ендометриоидна хистология се съобщава при 2% от пациентите. Повечето пациенти са с функционален статус по ECOG 0 (78%), липсват данни при пациенти с функционален статус 2 до 4. Шестдесет и три процента (63%) от пациентите са претърпели предварителна циторедукционна операция, като от тях повечето (75%) нямат макроскопско остатъчно заболяване. Вторична (в интервала между циклите) циторедукционна операция е проведена при 35% от пациентите, като при 82% от тях не се съобщава макроскопско остатъчно заболяване. Седем пациенти, всички в стадий IV, не са подложени на циторедукционна операция. Всички пациенти са получили първа линия на терапия на базата на платина. При 73% и 77% от пациентите съответно в рамената с олапариб и плацебо липсват данни за заболяване при включване в проучването (ПО), дефинирано от изследователя като липса на рентгенологични данни за заболяване и раков антиген 125 (CA-125) в нормални граници. ЧО, дефиниран като наличие на каквито и да е измерими или неизмерими лезии на изходно ниво или повишен CA-125, се съобщава при 27% и 23% от пациентите съответно в рамената с олапариб и плацебо. Деветдесет и три процента (93%) от пациентите са рандомизирани в рамките на 8 седмици от последната им доза химиотерапия на базата на платина. Пациентите, лекувани с бевацизумаб, са изключвани от проучването, поради това липсват данни за безопасност и ефикасност на олапариб при пациенти, получавали

бевацизумаб преди това. Данните са много ограничени при пациенти със соматична BRCA

мутация.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП), дефинирана като времето от рандомизирането до прогресия, определено чрез оценка на изследователя при използване на модифицирани Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1, или смърт. Вторичните крайни точки за ефикасност включват времето от рандомизирането до втора прогресия или смърт (ПБП2), обща преживяемост (ОП), времето от рандомизирането до преустановяване на лечението или смърт (ВПЛ), времето от рандомизирането до първата последваща противоракова терапия или смърт (ВППТ) и качество на живот, свързано със здравето (КЖСЗ). Пациентите са подложени на оценка на тумора на изходно ниво и на всеки 12 седмици в продължение на 3 години, и след това на всеки 24 седмици по отношение на датата на рандомизирането до обективна рентгенологична прогресия на заболяването.

Проучването показва клинично и статистически значимо подобрение на ПБП, оценена от изследователя, при олапариб в сравнение с плацебо. Оценката на изследователя на ПБП се подкрепя от заслепен независим централен рентгенографски (blinded independent central radiological, BICR) преглед на ПБП. Описателен анализ, извършен седем години след като последният пациент е рандомизиран, демонстрира клинично значима полза по отношение на ОП, която числено е в полза на рамото на олапариб. Резултатите за ефикасност са представени в таблица 3 и фигури 1 и 2.

Таблица 3 Резултати за ефикасност при новодиагностицирани пациенти с авансирал

a Въз основа на изчисления по метода на Kaplan-Meier, процентът на пациентите които са без прогресия след 24 и 36 месеца са 74% и 60% за олапариб спрямо 35% и 27% за плацебо; медианата на времето на проследяване е 41 месеца за двете в рамото с олапариб и рамото с плацебо.

б Стойност <1 е в полза на олапариб. Анализът е проведен при използване на модел на Cox за пропорционалност на риска, включващ отговор към предходна химиотерапия с платина (ПО или ЧО) като ковариата.

в От 97 пациенти в рамото с плацебо, получили последваща терапия, 58 (60%) получават инхибитор на PARP.

^г Въз основа на изчисления по метода на Kaplan-Meier, процентът на пациентите които са живи 84 месеца са 67% за олапариб спрямо 47% за плацебо.

NR Не е достигната; CI Доверителен интервал; ПБП Преживяемост без прогресия, ПБП2 Време до втора прогресия или смърт; ОП Обща преживяемост, ВППТ Време от рандомизирането до първата последваща противоракова терапия или смърт.

Фигура 1 SOLO1: Криви на Kaplan-Meier за ПБП при новодиагностицирани пациенти с BRCA1/2m авансирал рак на яйчниците (51% от планираното време на проследяване– оценка на изследователя)

Фигура 2 SOLO1: Криви на Kaplan-Meier за ОП при новодиагностицирани пациенти с BRCA1/2m авансирал рак на яйчниците (38% от планираното време на проследяване)

Процент пациенти без събитие

Олапариб 300mg 2хдн таблетки Плацебо 2хдн таблетки

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск:

Олапариб 300mg 2хдн таблетки Плацебо 2хдн таблетки

Съответстващи резултати са наблюдавани в подгрупите пациенти по наличието на данни за заболяването при включване в проучването. Пациентите с ПО, определен от изследователя, имат HR 0,34 (95% CI 0,24-0,47); медиана на ПБП не е достигната в рамото на олапариб спрямо 15,3 месеца в рамото на плацебо. След 24 и 36 месеца съответно 68% и 45% от пациентите поддържат ПО в рамото с олапариб и 34% и 22% от пациентите в рамото с плацебо.

Пациентите с ЧО при включване в проучването имат ПБП HR 0,31 (95% CI 0,18; 0,52; медиана на ПБП 30,9 месеца в рамото на олапариб спрямо 8,4 месеца в рамото на плацебо). Пациентите с ЧО при включване в проучването достигат ПО (15% в рамото с олапариб и 4% в рамото с плацебо след 24 месеца, поддържат ПО след 36 месеца) или поддържат ЧО/стабилно заболяване (43% в рамото с олапариб и 15% в рамото с плацебо след 24 месеца; 17% в рамото с олапариб и 15% в рамото с плацебо след 36 месеца). Процентът пациенти, които прогресират в рамките на 6 месеца от последната доза химиотерапия на базата на платина, е 3,5% за олапариб и 8,4% за плацебо.

Поддържащо лечение при чувствителен на платина рецидивирал (PSR) рак на яйчниците Проучване SOLO2

Безопасността и ефикасността на олапариб като поддържаща терапия са проучвани във фаза III рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с рак на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак с герминативна BRCA1/2 мутация. Проучването сравнява ефикасността на поддържащо лечение с Lynparza [300 mg (2x150 mg таблетки) два пъти дневно], приеман до прогресия, с липсата на поддържащо лечение при 295 пациенти с високостепенен серозен или ендометроиден чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците (2:1 рандомизиране: 196 олапариб и 99 плацебо), които са постигнали отговор ПО или ЧО след завършване на химиотерапия, съдържаща платина.

Включени са пациенти, които са получавали две или повече схеми на лечение, съдържащи платина, и при които заболяването е рецидивирало >6 месеца след приключване на предпоследна химиотерапия на базата на платина. Пациентите не трябва да са получавали предходно лечение с олапариб или друг инхибитор на PARP. Пациентите може предходно да са приемали бевацизумаб, но не и в схема непосредствено преди рандомизиране.

Всички пациенти имат доказана gBRCA1/2m на изходно ниво. Пациентите с BRCA1/2 мутации са идентифицирани или чрез изследване на кръв за герминативни мутации посредством местен тест или посредством централно тестване в Myriad или с изследване на туморна проба с използване на местен тест. Регистрирани са големи пренареждания в BRCA1/2 гените при 4,7% (14/295) от рандомизираните пациенти.

Демографските характеристики и характеристиките на изходно ниво в повечето случаи са добре балансирани между рамената с олапариб и плацебо. Средната възраст в двете рамена е 56 години. Рак на яйчниците е първичният тумор при >80% от пациентите. Най-често срещаната хистология е серозен вид (>90%), ендометриална хистология се съобщава при 6% от пациентите. В рамото на олапариб 55% от пациентите имат само 2 предходни линии на терапия с 45%, получаващи 3 или повече предходни линии на терапия. В рамото на плацебо 61% от пациентите имат само 2 предходни линии на терапия с 39%, получаващи 3 или повече предходни линии на терапия. Повечето пациенти имат функционално състояние 0, според Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (81%), няма данни при пациенти с функционален статус 2 до 4. Периодът, без приложение на платина е > 12 месеца при 60% и > 6-12 месеца при 40% от пациентите. Отговорът към предшестваща химиотерапия с платина е пълен при 47% и частичен при 53% от пациентите. В рамената на олапариб и плацебо, съответно 17% и 20% от пациентите са приемали предходно бевацизумаб.

Първичната крайна точка е ПБП въз основа на оценка на изследователя с помощта на

RECIST 1.1. Вторичните крайни точки за ефикасност включват ПБП2, ОП ВПЛ, ВППТ, ВВПТ и КЖСЗ.

Проучването постига първичната си цел, демонстрирайки статистически значимо подобрение на ПБП, според оценката на изследователя за олапариб в сравнение с плацебо, при HR 0,30 (95% CI 0,22-0,41; p<0,0001; медиана 19,1 месеца за олапариб спрямо 5,5 месеца за плацебо). Оценката на изследователя за ПБП е подкрепена от заслепен независим централен рентгенологичен преглед на ПБП (HR 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p<0,0001; медиана 30,2 месеца за олапариб и 5,5 месеца за плацебо). След 2 години 43% от пациентите, лекувани с олапариб, са без прогресия в сравнение със само 15% от пациентите, лекувани с плацебо.

Резюме на резултатите за първичните цели в SOLO2, при пациенти с gBRCA1/2m чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците, e представенo в таблица 4 и фигура 3.

Таблица 4 Резюме на резултатите за първичните цели в SOLO2 при пациенти с

gBRCA1/2m чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците

a HR=Коефициент на риск. Стойност <1 е в полза на олапариб. Анализът е извършен с помощта на модел на Cox за пропорционалност на риска включващ отговор към предшестваща химиотерапия с платина (ПО или ЧО) и по време до прогресия на заболяването (>6-12 месеца и >12 месеца) при предпоследната химиотерапия на базата на платина като ковариати.

ПБП - преживяемост без прогресия; CI - доверителен интервал

Процент пациенти без събитие

Фигура 3 SOLO2: Криви на Kaplan-Meier за ПБП при пациенти с gBRCA1/2m рак (63% от планираното време на проследяване – оценка на изследователя)

Време от рандомизирането (месеци)

- - - - - - - - - Плацебо два пъти дневно Олапариб 300 mg два пъти дневно

Брой пациенти в риск:

ПБП - преживяемост без прогресия

При крайния анализ на ОП (61% от планираното време на проследяване) HR е 0,74 (95% CI 0,54-1,00; p=0,0537; медиана 51,7 месеца за олапариб спр. 38,8 месеца за плацебо), което не достига статистическа значимост. Вторичните крайни точки ВППТ и ПБП2 демонстрират постоянно и статистически значимо подобрение за олапариб, в сравнение с плацебо.

Резултатите за ОП, ВППТ и ПБП2 са представени в таблица 5 и фигура 4.

Таблица 5 Резюме на резултатите за вторичните цели в SOLO2 при пациенти с

gBRCA1/2m чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците

* Не е контролирана за множественост.

a HR=Коефициент на риск. Стойност <1 е в полза на олапариб. Анализът е извършен с помощта на модел Cox за пропорционалност на риска включващ отговор към предшестваща химиотерапия с платина (ПО или ЧО), и по време до прогресия на заболяването (>6-12 месеца и >12 месеца) при предпоследната химиотерапия на базата на платина като ковариати.

NR – не е достигнато; CI – доверителен интервал; ПБП2 – време от рандомизирането до втората прогресия; ВППТ - време от рандомизирането до началото на първата последваща терапия или смърт

Фигура 4 SOLO2: Крива на Kaplan-Meier за ОП при пациенти с PSR рак на яйчниците с gBRCA1/2m (61% от планираното време на проследяване)

Процент пациенти без събитие

Олапариб 300 mg таблетки два пъти дневно Плацебо таблетки два пъти дневно

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск:

Олапариб 300 mg таблетки два пъти дневно Плацебо таблетки два пъти дневно

Сред пациентите, включени в клиничното изпитване с измеримо заболяване (таргетни лезии на изходно ниво), се достига 41% честота на обективен отговор в рамото с Lynparza спрямо 17% с плацебо. От пациентите, лекувани с Lynparza, включени в проучването с данни за заболяване (таргетни или нетаргетни лезии на изходно ниво), 15,0% са постигнали пълен отговор в сравнение с 9,1% от пациентите на плацебо.

По време на анализа на ПБП, средната продължителност на лечението е 19,4 месеца за олапариб и 5,6 месеца за плацебо. По-голямата част от пациентите са останали на начална доза от 300 mg олапариб два пъти дневно. Честотата на прекъсване, намаляване и прекратяване на дозата поради нежелано събитие е, съответно, 45,1%, 25,1% и 10,8%. Прекъсване на дозата най-често се е случвало в първите 3 месеца, а намаляване на дозата – в рамките на първите 3-

6 месеца от лечението. Най-честите нежелани реакции, които са довели до прекъсване или намаляване на дозата са анемия, гадене и повръщане.

Данните за резултати на пациенти, не показват разлика за пациентите, лекувани с олапариб, в сравнение с плацебо, измерени чрез промяната спрямо изходното ниво на индекса на резултатите от изпитването и FACT-O.

Проучване 19 (D0810C00019)

Безопасността и ефикасността на олапариб като поддържаща терапия при лечението на пациенти с чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците, включително на фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак, след лечение с две или повече схеми на лечение, съдържащи платина, са проучвани в голямо фаза II рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (проучване 19). Проучването сравнява ефикасността на поддържащото лечение с Lynparza, приемана до прогресия, с липсата на поддържащо лечение при 265 (136 олапариб и 129 плацебо) пациенти с чувствителен на платина рецидивирал

високостепенен серозен рак на яйчниците, които са постигнали отговор (ПО или ЧО) след завършване на химиотерапия, съдържаща платина. Първичната крайна точка е ПБП въз основа на оценка на изследователя с помощта на RECIST 1.0. Вторичните крайни точки за ефикасност включват ОП, степен на контрол на заболяването (СКЗ), определена като потвърден ПО/ЧО+СЗ (стабилно заболяване), КЖСЗ и симптоми, свързани със заболяването. Извършени са също експлораторни анализи на ВППТ и ВВПТ.

Включени са пациенти, чието заболяване е рецидивирало >6 месеца след завършване на предпоследната химиотерапия на базата на платина. За включването не се е изисквало доказателство за BRCA1/2 мутация (BRCA мутационният статус на някои пациенти е определен ретроспективно). Не трябва пациентите да са получавали предходно лечение с олапариб или друг инхибитор на PARP. Пациентите може да са получавали предходно бевацизумаб, освен в схема на лечение непосредствено преди рандомизиране. Повторно лечение с олапариб не е разрешено след прогресия на олапариб.

Пациентите с BRCA1/2 мутации са идентифицирани или чрез изследване на кръвта за герминативни мутации посредством местен тест или посредством централно тестване в Myriad или чрез изследване на туморна проба, проведено от Foundation medicine. Регистрирани са големи пренареждания в BRCA1/2 гените при 7,4% (10/136) от рандомизираните пациенти.

Демографските характеристики и характеристиките на изходно ниво в повечето случаи са добре балансирани между рамената с олапариб и плацебо. Средната възраст в двете рамена е

59 години. Рак на яйчниците е първичният тумор при 86% от пациентите. В рамото на олапариб 44% от пациентите имат само 2 предходни линии на терапия с 56%, получаващи 3 или повече предходни линии на терапия. В рамото на плацебо 49% от пациентите имат само 2 предходни линии на терапия с 51%, получаващи 3 или повече предходни линии на терапия. Повечето пациенти имат функционално състояние 0, според ECOG (77%), няма данни при пациенти с функционален статус 2 до 4. Времевият интервал, свободен от платина, е >12 месеца при 60% и 6-12 месеца при 40% от пациентите. Отговорът преди химиотерапия с платина е пълен при 45% и частичен при 55% от пациентите. В рамената на олапариб и плацебо, съответно 6% и 5% от пациентите са приемали предходно бевацизумаб.

Проучването постига първичната си цел като демонстрира статистически значимо подобрена ПБП за олапариб в сравнение с плацебо, в общата популация при HR 0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,00001; медиана 8,4 месеца за олапариб спрямо 4,8 месеца за плацебо). При окончателния анализ (дата на заключване на базата данни: 9 май 2016 г.) на ОП, при 79% зрялост от планираното време на проследяване, коефициентът на риск при сравнение на олапариб с плацебо е 0,73 (95% CI 0,55-0,95; p=0,02138 [не се постига предварително определеното ниво на значимост от <0,0095]; медиана 29,8 месеца за олапариб спрямо 27,8 месеца за плацебо). В групата, лекувана с олапариб, 23,5% (n=32/136) от пациентите остават на лечение за ≥2 години, в сравнение с 3,9% (n=5/128) от пациентите на плацебо. Въпреки че, броят на пациентите е ограничен, 13,2% (n=18/136) от пациентите в групата, лекувана с олапариб, остават на лечение за ≥5 години, в сравнение с 0,8% (n=1/128) в групата на плацебо.

Предварително планираният подгрупов анализ идентифицира пациентите с рак на яйчниците и BRCA1/2 мутация (n=136; 51,3%; включително 20 пациенти, идентифицирани с тумор със соматична BRCA1/2 мутация) като подгрупата, получила най-голяма клинична полза от поддържащата монотерапия с олапариб. Полза също се наблюдава при пациенти с BRCA1/2 див тип/варианти с неопределена значимост (BRCA1/2 wild-type/variants of uncertain significance, BRCA1/2 wt/VUS), въпреки че е в по-малка степен. Няма стратегия за множествено изследване на място за подгруповите анализи.

Резюме на резултатите за първичните цели на Клинично проучване 19, при пациенти с чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците с BRCA1/2 мутация и BRCA1/2 wt/VUS, е представено в таблица 6, а за всички пациенти от Клинично проучване 19 - в таблица 6 и фигура 5.

Таблица 6 Резюме на резултатите за първичните цели на Клинично проучване 19 за всички пациенти и за пациенти с чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците с BRCA1/2 мутация и BRCA1/2 wt/VUS

^aОбединява всички пациенти от следните подгрупи: с BRCA1/2 мутация, с BRCA1/2 wt/VUS и с BRCA1/2 с неопределен статус (11 пациенти с неопределен статус, не са описани като отделна подгрупа в таблицата).

б HR= коефициент на риск. Стойност <1 е в полза на олапариб. Анализът е извършен с използване на модел на Cox за пропорционалност на риска с фактори лечение, етнически произход, чувствителност към платина и отговор на крайната терапия с платина.

ПБП - преживяемост без прогресия; CI - доверителен интервал; NR – не е достигнато.

Процент пациенти без събитие

Фигура 5 Клинично проучване 19: Криви на Kaplan-Meier на ПБП при група за пълен анализ (58% от планираното време на проследяване – оценка на изследователя), дата на заключване на базата данни: 30 юни 2010 г.

Време от рандомизирането (месеци)

--------------Плацебо Олапариб

Брой пациенти в риск:

136 106 53 24 7 0 Олапариб

129 72 24 7 1 0 Плацебо

ПБП - преживяемост без прогресия

Резюме на резултатите за ключовите вторични цели на Клинично проучване 19, при пациенти с чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците с BRCA1/2 мутация и BRCA1/2 wt/VUS, е представено в таблица 7, а за всички пациенти от Клинично проучване 19 - в таблица 7 и фигура 6.

Таблица 7 Резюме на резултатите за ключовите вторични цели на Клинично проучване 19 за всички пациенти и за пациенти с чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците с BRCA1/2 мутация и BRCA1/2 wt/VUS

* Няма стратегия за множествено изследване на място за подгруповите анализи или за всички пациенти с ВППТ.

^aОбединява всички пациенти от следните подгрупи: с BRCA1/2 мутация, с BRCA1/2 wt/VUS и с BRCA1/2 с неопределен статус (11 пациенти с неопределен статус, не са описани като отделна подгрупа в таблицата).

б HR= коефициент на риск. Стойност <1 е в полза на олапариб. Анализът е извършен с използване на модел на Cox за пропорционалност на риска с фактори лечение, етнически произход, чувствителност на платина и отговор на крайната терапия с платина.

в Приблизително една четвърт от пациентите, лекувани с плацебо, в подгрупата с BRCA-мутация (14/62; 22,6%) са получавали впоследствие инхибитор на PARP.

OП – обща преживяемост; CI - доверителен интервал; ВППТ – време от рандомизирането до началото на първата последваща терапия или смърт.

Процент живи пациенти

Фигура 6 Клинично проучване 19: Криви на Kaplan-Meier на ОП при група за пълен анализ (79% от планираното време на проследяване), дата на заключване на базата данни: 09 май 2016 г.

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск:

--------------Плацебо Олапариб

Oлапариб Плацебо

ОП – обща преживяемост;

По време на анализа на преживяемост без прогресия, средната продължителност на лечението е 8 месеца за олапариб и 4 месеца за плацебо. По-голямата част от пациентите са останали на начална доза олапариб. Честотата на прекъсване, намаляване и прекратяване на дозата, поради нежелано събитие, е съответно 34,6%, 25,7% и 5,9%. Прекъсване и намаляване на дозата най-често се е случвало в първите 3 месеца от лечението. Най-честите нежелани реакции, които са довели до прекъсване или намаляване на дозата са гадене, анемия, повръщане, неутропения и умора. Честотата на нежелани реакции с анемия е 22,8% (степен ≥3 по СТСАЕ 7,4%).

Данните за резултати на пациенти, не показват разлика за пациентите, лекувани с олапариб, в сравнение с плацебо, измерени чрез честотите за подобрение и влошаване на индекса на резултатите от изпитването и общия скор на FACT-O total.

Проучване OPINION

Oлапариб, като поддържаща терапия при пациенти с чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак, след лечение с две или повече линии химиотерапия на базата на платина и при които няма известна или предполагаема вредна gBRCA мутация, е проучен в многоцентрово проучване с едно рамо, фаза IIIb (OPINION). Включени са пациенти, чието заболяване е с отговор (ПО или ЧО) след завършване на химиотерапия на базата на платина. Общо 279 пациенти са включени в това проучване и са получили лечение с олапариб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. На базата на изследване в централна лаборатория 90,7% са с потвърден статус без gBRCAm, в допълнение 9,7% са идентифицирани с sBRCAm.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от изследователя съгласно модифицираните критерии по RECIST v1.1. Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (ОП).

Oлапариб, когато е използван като поддържаща терапия, демонстрира клинично действие при пациенти с рак на яйчниците без gBRCAm. Към момента на окончателния анализ на общата преживяемост (дата на заключване на базата данни 17 септември 2021 г.) са налични 52,3% от данните за ОП.

Обобщение на резултатите за първичната ПБП и вторичната ОП при пациенти с чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците без gBRCAm в OPINION e представенo в таблица 8.

Таблица 8 Обобщение на резултатите за основните крайни точки при пациенти без

gBRCAm с чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците в OPINION

a Изчислено по метода на Kaplan-Meier.

Доверителните интервали за медианата на ПБП и ОП са получени въз основа на метода на Brookmeyer Crowley. ПБП - преживяемост без прогресия; ОП Обща преживяемост; CI Доверителен интервал.

Първа линия на поддържащо лечение на HRD-положителен авансирал рак на яйчниците

Проучване PAOLA-1

PAOLA-1 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово изпитване фаза III, което сравнява ефикасността и безопасността на Lynparza (300 mg [2 x 150 mg таблетки] два пъти дневно) в комбинация с бевацизумаб (15 mg/kg телесно тегло, прилаган веднъж на всеки 3 седмици като интравенозна инфузия) спрямо плацебо плюс бевацизумаб като поддържащо лечение на авансирал (стадий III и IV по FIGO) високостепенен епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак след първа линия химиотерапия на базата на платина и бевацизумаб. Лечението с бевацизумаб продължава общо до 15 месеца/22 цикъла, включително периода на приложение с химиотерапия и приложение като поддържащо лечение.

В проучването са рандомизирани 806 пациенти (рандомизиране 2:1: 537 олапариб/бевацизумаб: 269 плацебо/бевацизумаб), които са без данни за заболяване (no evidence of disease, NED) поради пълна хирургична резекция или са с пълен отговор (CR), или частичен отговор (PR) след завършване на първа линия химиотерапия на базата на платина и бевацизумаб.

Пациентите са завършили най-малко 4 или най-много 9 цикъла, като мнозинството (63%) са получили 6 цикъла първа линия химиотерапия на базата на платина-таксан, включително най-малко 2 цикъла бевацизумаб в комбинация с последните 3 цикъла химиотерапия. Медианата на броя на циклите с бевацизумаб преди рандомизацията е 5.

Пациентите са стратифицирани според резултатите от първата линия на лечение (време и резултат от циторедуктивната хирургия и отговор към химиотерапията на базата на платина) и статуса по отношение на tBRCAm, установен чрез проспективно изследване от местна лаборатория. Пациентите продължават бевацизумаб като поддържащо лечение и започват лечение с Lynparza най-малко след 3 седмици, най-много след 9 седмици след прилагане на последната доза химиотерапия. Лечението с Lynparza продължава до прогресия на основното заболяване, неприемлива токсичност или до 2 години. Пациентите, които според преценката на лекуващия лекар могат да получат допълнителна полза от продължаване на лечението, може да се лекуват повече от 2 години.

Демографските данни и изходните характеристики са добре балансирани между двете рамена в популацията intent to treat (ITT) и в подгрупите, определени по биомаркера tBRCAm (определен проспективно и ретроспективно), статуса за GIS и HRD (определен в това проучване чрез комбинация от двата биомаркера). Медианата на възрастта на пациентите е общо 61 години.

Повечето пациенти в двете рамена имат функционален статус по ECOG 0 (70%). Ракът на яйчниците е първичен тумор при 86% от пациентите. Най-честият хистологичен тип е серозният (96%), а ендометриоидна хистология се съобщава при 2% от пациентите. Повечето пациенти са диагностицирани в стадий IIIC по FIGO (63%). Всички пациенти са получавали първа линия терапия на базата на платина и бевацизумаб. Пациентите не са ограничавани по отношение на резултата от хирургичната интервеенция, като 63% имат пълна циторедукция при първична или вторична циторедуктивна хирургия, а 37% имат макроскопско резидуалнo заболяване. Тридесет процента (30%) от пациентите в двете рамена са с tBRCAm при скрининга. Демографските данни и изходните характеристики в подгрупите по биомаркер съответстват на тези в популацията с намерение за лечение. В подгрупата с положителен HRD, 65% от пациентите имат пълна циторедукция и 35% от пациентите имат резидуално макроскопско заболяване. В цялата включена популация от пациенти, 30% от тях в двете рамена са с tBRCAm (вредна/патогенна мутация) при скриниране от местна лаборатория и при 4% от пациентите статусът по отношение на BRCAm е неизвестен. При 97% от пациентите е извършен ретроспективен анализ на наличните клинични проби, за да се потвърди статусът по отношение на tBRCAm и да изследва скорът за геномна нестабилност, както е описано по-горе. Сред пациентите със статус различен от tBRCAm, 29% (19% от цялата популация) имат положителен GIS, предварително определен в това проучване като съставен скор ≥42. Когато статусът по отношение на tBRCAm и позитивният GIS се комбинират, пациентите със статус HRD-положителен, HRD-отрицателен и HRD неизвестен в техните тумори представляват 48%, 34% и 18% от цялата популация пациенти.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП), дефинирана като времето от рандомизиране до прогресия, определена чрез оценка на изследователя с помощта на модифицирани критерии за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) 1.1, или смърт. Вторичните крайни точки за ефикасност включват време от рандомизиране до втора прогресия или смърт (ПБП2), обща преживяемост (ОП), време от рандомизиране до първата последваща противоракова терапия или смърт (ВППТ) и качество на живот, свързано със здравето (КЖСЗ). Оценки на тумора по RECIST 1.1 се правят на пациентите на изходно ниво и на всеки 24 седмици (КТ/ЯМР на 12 седмици при клинична прогресия или прогресия според CA 125) до 42 месеца или до обективна рентгенографска прогресия на заболяването.

Проучването достига първичната си крайна точка в популацията с намерение за лечение, като демонстрира статистически значимо подобрение на оценената от изследователя ПБП, за олапариб/бевацизумаб в сравнение с плацебо/бевацизумаб (HR 0,59, 95% CI 0,49-0,72, p<0,0001 с медиана 22,1 месеца за олапариб/бевацизумаб спрямо 16,6 месеца за плацебо/бевацизумаб).

Това съответства на анализа от BICR на ПБП. Обаче, пациентите определени като положителни по биомаркер (положителен статус по отношение на tBRCAm, GIS, HRD определени като tBRCAm и/или GIS положителен) получават по-голяма полза.

При окончателния анализ на ПБП2 (дата на заключване на базата данни: 22 март 2020 г., 53% от планираното време на проследяване) в общата популация се достига статистическа значимост (HR 0,78 (95% CI 0,64-0,95; p=0,0125; медиана 36,5 месеца за олапариб/бевацизумаб спрямо 32,6 месеца за плацебо/бевацизумаб).

При окончателния анализ на ОП (дата на заключване на базата данни: 22 март 2022 г) при пациенти с положителен статус за HRD (tBRCAm и/или GIS) има числено подобрение в ОП в рамото на олапариб/бевацизумаб спрямо рамото на плацебо/бевацизумаб (вж. таблица 9).

В рандомизираната подгрупа по tBRCAm (241/806 пациенти) медината на ПБП в рамото на олапариб/бевацизумаб е 37,2 месеца спр. 22,0 месеца в рамото на плацебо/бевацизумаб (HR=0,34, 95% CI 0,23; 0,51). При окончателния анализ за обща преживяемост (дата на заключване на базата данни: 22 март 2022 г), рандомизираната подгрупа по tBRCAm демонстрира числено намаляване на риска от смърт за олапариб/бевацизумаб в сравнение с плацебо/бевацизумаб (HR 0,63, 95% CI 0,41; 0,97).

Резултатите за ефикасност в други анализи по подгрупи според биомаркера въз основа на ретроспективен анализ на проби от тумори са представени в таблица 9.

Таблица 9 Обобщение на основните резултати за ефикасност при пациенти с положителен статус за дефицит на хомоложна рекомбинация (HRD)-дефиниран или чрез tBRCAm и/или GIS при пациенти с авансирал рак на яйчниците в PAOLA-1

* Предварително планирана подгрупа

a Въз основа на оценки по Kaplan-Meier, процентът на пациентите без прогресия на 12-ти и 24-ти месец е 89% и 66% за олапариб/бевацизумаб спрямо 71% и 29% за плацебо/бевацизумаб.

б Стойност <1 е в полза на олапариб. Анализът е извършен с използване на модел на Cox за пропорционалност на риска, стратифициран по резултата от първа линия лечение при скрининга и статуса по отношение на tBRCA при лабораторното скриниране.

в tBRCAm статус по Myriad

г HRD положителен с изключение на tBRCAm се определя, като скор на геномна нестабилност (GIS) по Myriad ≥42 (предварително уточнена граница)

CI доверителен интервал; HR коефициент на риска; NR не е достигнато

Олапариб + бевацизумаб

Плацебо + бевацизумаб

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск: Олапариб + бевацизумаб

Плацебо + бевацизумаб

Процент пациенти без събитие

Фигура 7 PAOLA-1: Криви на Kaplan-Meier на ПБП при пациенти с авансирал рак на яйчниците, дефиниран като HRD- положителен в PAOLA-1 (46% от планираното време на проследяване - оценка на изследователя)

Време от рандомизирането (месеци)

Олапариб + бевацизумаб

Плацебо + бевацизумаб

Брой пациенти в риск:

Олапариб + бевацизумаб Плацебо + бевацизумаб

Процент пациенти без събитие

Фигура 8 PAOLA-1: Криви на Kaplan-Meier на окончателния анализ на общата преживяемост при HRD положителен статус (включително tBRCAm) (DCO 22 март 2022 г.)

Адювантно лечение на високорисков ранен рак на гърдата с герминативни BRCA мутации OlympiA

Безопасността и ефикасността на олапариб като адювантно лечение при пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации и HER2-отрицателен високорисков ранен рак на гърдата, които са завършили дефинитивно локално лечение и неоадювантна или адювантна химиотерапия, са проучени в рандомизирано, двойносляпо, паралелногрупово, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III (OlympiA). Пациентите трябва да са завършили най-малко 6 цикъла на неоадювантна или адювантна химиотерапия, съдържаща антрациклини, таксани или и двете. Позволено е предишно лечение с платина за предходен рак (напр. рак на яйчниците) или като адювантно или неоадювантно лечение за рак на гърдата.

Пациентите с високорисков ранен рак на гърдата се определят по следния начин:

• пациенти, които са получавали предходна неоадювантна химиотерапия: пациентите с тройно отрицателен рак на гърдата (triple negative breast cancer, TNBC) или рак на гърдата, положителен за хормонални рецептори, трябва да са имали остатъчен инвазивен рак в гърдата и/или в резецираните лимфни възли (непатологичен пълен отговор) по време на операцията. Освен това пациентите с рак на гърдата, положителен за хормонални рецептори, трябва да са имали CPS&EG скор ≥3 въз основа на клиничен стадий преди лечението и патологичен стадий след лечението (CPS), естроген-рецепторен статус (ER) и хистологична степен, както е показано в Таблица 10.

  Таблица 10 Изисквания за образуване на скора, според стадия на ранен рак на гърдата, рецепторния статус и степента, за включване в проучването *

  Стадий/характеристика		Точки
  Клиничен стадий (преди лечението)	I/IIA	0
  	IIB/IIIA	1
  	IIIB/IIIC	2

  Стадий/характеристика		Точки
  Патологичен стадий (след лечението)	0/I	0
  	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
  	IIIC	2
  Рецепторен статус	ER положителен	0
  	ER отрицателен	1
  Ядрена степен	Ядрена степен 1-2	0
  	Ядрена степен 3	1

  * Необходим е общ скор ≥3 при пациенти с рак на гърдата, положителен за хормонални рецептори.

• пациенти, които са получавали предходна адювантна химиотерапия: пациентите с тройно отрицателен рак на гърдата (TNBC) трябва да са имали заболяване с положителни лимфни възли или заболяване с отрицателни лимфни възли, с първичен тумор ≥2 cm; пациентите с HR положителен, HER2-отрицателен рак трябва да са имали

≥4 потвърдени с патологично изследване положителни лимфни възли.

Пациентите са рандомизирани (1:1) за получаване на олапариб 300 mg (2 x 150 mg таблетки) два пъти дневно (n=921) или плацебо (n=915). Рандомизирането е стратифицирано по хормонален рецепторен статус (HR положителен/HER2 отрицателен спрямо TNBC), по предходна неоадювантна спрямо адювантна химиотерапия и по предходна употреба на платина за настоящия рак на гърдата (да спрямо не). Лечението продължава до 1 година, до рецидив на заболяването или до неприемлива токсичност. Пациентите с HR положителни тумори получават също и ендокринна терапия.

Първичната крайна точка е преживяемост без инвазивно заболяване (invasive disease free преживяемост, IDFS), определена като времето от рандомизирането до датата на първия рецидив, при което рецидивът се определя като инвазивен локо-регионален, далечен рецидив, контралатерален инвазивен рак на гърдата, нов рак или смърт по всякакви причини.

Вторичните цели включват ОП, преживяемост без далечно заболяване (distant disease free survival, DDFS, определена като времето от рандомизирането до данни за пръв далечен рецидив на рака на гърдата), поява на нов първичен контралатерален рак на гърдата (инвазивен и неинвазивен), нов първичен рак на яйчниците, нов първичен рак на фалопиевите тръби и нов първичен перитонеален рак и резултати, съобщени от пациентите (patient reported outcomes, PRO) при използване на въпросниците FACIT-Fatigue и EORTC QLQ-C30.

Използвано е централно изследване в Myriad или изследване на място за gBRCA, ако е налично, за установяване на допустимостта в проучването. Пациентите са включвани въз основа на резултатите от изследването за gBRCA на място при наличие на проба за ретроспективно потвърдително изследване. От 1 836 пациенти, включени в OlympiA, при 1 623 е потвърдено наличие на gBRCAm чрез централно проспективно или ретроспективно изследване.

Демографските данни и изходните характеристики са добре балансирани между двете рамена на лечение. Медианата на възрастта е 42 години. Шестдесет и седем процента (67%) от пациентите са от бялата раса, 29% са азиатци и 2,6% са чернокожи. Двама пациенти (0,2%) в рамото с олапариб и четирима пациенти (0,4%) в рамото с плацебо са мъже. Шестдесет и един процента (61%) от пациентките са в пременопауза. Осемдесет и девет процента (89%) от пациентите са с функционален статус по ECOG 0 и 11% ECOG PS 1. Осемдесет и два процента (82%) от пациентите имат TNBC и 18% имат HR положително заболяване. Петдесет процента (50%) от пациентите са получили предходна неоадювантна химиотерапия и 50% са получили предходна адювантна химиотерапия. Деветдесет и четири процента (94%) от пациентите са получили антрациклин и таксан. Двадесет и шест процента (26%) от пациентите общо са получили предходно лечение с платина за рак на гърдата. В рамената с олапариб и плацебо съответно 87% и 92% от пациентите с HR положително заболяване са получили едновременно и ендокринна терапия. Oбщо 89,5% от пациентите с HR положително заболяване са получили

ендокринна терапия, включваща летрозол (23,7%), тамоксифен (40,9%), анастрозол (17,2%) или екземестан (14,8%).

Проучването постига първичната си крайна точка, като показва статистически значимо подобрение на IDFS в рамото с олапариб в сравнение с рамото с плацебо. Двеста осемдесет и четири (284) пациенти имат IDFS събития, което представлява 12% от пациентите в рамото с олапариб (далечни 8%, локални/регионални 1,4%, контралатерален инвазивен рак на гърдата 0.9%, второ първично злокачествено заболяване извън гърдата 1,2%, смърт 0,2%) и 20% от пациентите в рамото с плацебо (далечни 13%, локални/регионални 2,7%, контралатерален инвазивен рак на гърдата 1,3%, второ първично злокачествено заболяване извън гърдата 2,3%, смърт 0%). Наблюдавано е и статистически значимо подобрение на DDFS в рамото с олапариб в сравнение с рамото с плацебо. При първичния анализ на ОП (10% от планираното време на проследяване, дата на заключване на базата данни 12 юли 2021 г.) статистически значимо подобрение на ОП е наблюдавано в рамото с олапариб в сравнение с рамото с плацебо (HR=0,68 [98,5% CI 0,47; 0,97], p-стойност=0,0091). В предварително определен анализ, който се провежда приблизително пет години след рандомизирането на последния пациент, с медиана на времето на проследяване 6,2 години в рамото с олапариб и 6,1 години в рамото с плацебо, олапариб продължава да демонстрира подобрена ОП в сравнение с плацебо. Резултатите за ефикасност в цялата анализирана група (FAS) са представени в Таблица 11 и Фигури 9 и 10.

Таблица 11 Резултати за ефикасност на адювантно лечение на пациенти с ранен рак на гърдата с герминативни BRCA мутации в OlympiA

IDFS (15% от планираното време на проследяване) – дата на заключване на базата данни 27 март 2020 г.

Олапариб 300 mg bd (N=921)

Плацебо (N=915)

Брой събития: Oбщ брой пациенти (%) 106:921 (12) 178:915 (20)

HR (99,5% CI)^a 0,58 (0,41; 0,82)

P-стойност (2-странна)^б 0,0000073

DDFS (13% от планираното време на проследяване) – дата на заключване на базата данни 27 март 2020 г.

Процент (95% CI) пациенти без инвазивно заболяване след 3 години^в

86 (83; 88) 77 (74; 80)

Брой събития: Oбщ брой пациенти (%) 89:921 (10) 152:915 (17)

HR (99,5% CI)^a 0,57 (0,39; 0,83)

P-стойност (2-странна)^б 0,0000257

ОП (14% от планираното време на проследяване) – дата на заключване на базата данни 05 юни 2024 г. [Анализ на 5-годишния период на проследяване]

Процент (95% CI) пациенти без далечно заболяване след 3 години^в

88 (85; 90) 80 (77; 83)

Брой събития: Oбщ брой пациенти (%) 107:921 (12) 143:915 (16)

HR (95% CI)^a 0,72 (0,56; 0,93)

Процент (95% CI) живи пациенти след 3 години^в

Процент (95% CI) живи пациенти след 4 години^в

Процент (95% CI) живи пациенти след 5 години^в

Процент (95% CI) живи пациенти след 6 години^в

93 (91; 94) 89 (87; 91)

90 (88; 92) 87 (85; 89)

89 (87; 91) 86 (83; 88)

88 (85; 90) 83 (80; 86)

a Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска, <1 показва по-нисък риск с олапариб в сравнение с рамото с плацебо.

б P-стойност от стратифициран log-rank тест.

в Процентите са изчислени при използване на оценки по KM.

bd = два пъти дневно; CI = доверителен интервал; DCO = дата на заключване на базата данни; DDFS = преживяемост без далечно заболяване; HR = коефициент на риск; IDFS = преживяемост без инвазивно заболяване; KM = Kaplan-Meier; ОП = обща преживяемост.

Olaparib Плацебо

Месеци от рандомизирането

Брой пациенти в риск: Olaparib 300 mg bd

Плацебо

Процент живи пациенти без инвазивно заболяване

Фигура 9 Криви на Kaplan-Meier за IDFS при адювантно лечение на пациенти с високорисков ранен рак на гърдата с герминативни BRCA мутации в OlympiA (дата на заключване на базата данни 27 март 2020 г.)

Olaparib Плацебо

Брой пациенти в риск:

Месеци от рандомизирането

Olaparib 300 mg bd

Плацебо

Процент живи пациенти

Фигура 10 Криви на Kaplan-Meier за ОП при адювантно лечение на пациенти с високорисков ранен рак на гърдата с герминативни BRCA мутации в OlympiA (дата на заключване на базата данни 05 юни 2024 г.)

HER2-отрицателен метастатичен рак на гърдата с gBRCA1/2 мутация OlympiAD (Проучване D0819C00003)

Безопасността и ефикасността на олапариб при пациенти с gBRCA1/2 мутации, които имат HER2-отрицателен метастатичен рак на гърдата, са проучвани в рандомизирано, открито, контролирано клинично изпитване фаза III (OlympiAD). В това проучване 302 пациенти с доказано или предполагаемо вредна gBRCA мутация са рандомизирани 2:1 да получават Lynparza (300 mg [2 x 150 mg таблетки] два пъти дневно) или химиотерапия по избор на лекаря (капецитабин 42%, ерибулин 35% или винорелбин 17%) до прогFресия или неприемлива токсичност. Пациентите с BRCA1/2 мутации са идентифицирани чрез изследване на кръвта за герминативни мутации посредством местен тест или посредством централно тестване в Myriad. Пациентите са стратифицирани по: прием на предходни химиотерапевтични схеми на лечение за метастатичен рак на гърдата (да/не), положителни за хормонален рецептор (HR) спрямо тройно отрицателни (TNBC), предходно лечение с платина за рак на гърдата (да/не).

Първичната крайна точка е ПБП, оценена от заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR) при използване на RECIST 1.1. Вторичните крайни точки включват ПБП2, ОП, честота на обективен отговор (ЧОО) и КЖСЗ.

Пациентите трябва да са лекувани преди това с антрациклин (освен ако няма противопоказания) и таксан, приложени (нео)адювантнo или при метастазирало заболяване. Пациентите с HR+ (ER и/или PgR положителни) тумори трябва да са получавали и да са прогресирали по време на най-малко една ендокринна терапия (адювантна или за метастазирало заболяване) или да са имали заболяване, което лекуващият лекар счита за неподходящо за ендокринна терапия. Предходна терапия с платина е позволена като (нео)адювантно лечение, ако последната доза е получена най-малко 12 месеца преди рандомизирането и при метастазирало заболяване, ако няма данни за прогресия на заболяването по време на лечението с платина. Пациентите не може да са получавали предходно лечение с PARP инхибитор, включително с олапариб.

Демографските и изходните характеристики най-общо са добре балансирани между рамената с олапариб и лекарството за сравнение (вж. таблица 12).

Таблица 12 Демографски и изходни характеристики на пациентите в OlympiAD

Липсва 9 (4) 2 (2)

Като последваща терапия, 0,5% и 8% от пациентите получават инхибитор на PARP съответно в рамената с проучваното лечение и с лекарството за сравнение; съответно 29% и 42% от пациентите получават последваща терапия с платина.

Доказано е статистически значимо подобрение на ПБП, първичния резултат за ефикасност, при пациентите, лекувани с олапариб, в сравнение с пациентите в рамото с лекарството за сравнение (вж. таблица 13 и фигура 11).

Таблица 13 Резюме на ключовите резултати за ефикасност при пациенти с HER2-отрицателен метастатичен рак на гърдата с gBRCA1/2 мутация в OlympiAD

Брой събития: Общ брой пациенти (%)

Медиана на времето (месеци) (95% CI)

163:205 (80) 71:97 (73)

7,0 (5,7-8,3) 4,2 (2,8-4,3)

HR (95% CI) 0,58 (0,43-0,80)

P стойност (двустранна) ^а p=0,0009

Медиана, месеци (95% CI) 6,9 (4,2; 10,2) 7,9 (4,5; 12,2)

a Въз основа на стратифициран log-rank тест

б Post-hoc анализ

в Медианата на времето на проследяване при цензурираните пациенти е 25,3 месеца за олапариб спрямо 26,3 месеца за лекарството за сравнение.

г Потвърдените отговори (от BICR) са дефинирани като отговор, отбелязан като ПО/ЧО, потвърден чрез повторно образно изследване не по-малко от 4 седмици след посещението, при което отговорът е наблюдаван за пръв път. В рамото с олапариб 8% от пациентите с измеримо заболяване имат пълен отговор, спрямо 1,5% от пациентите в рамото с лекарството за сравнение; 74/167 (44%) от пациентите в рамото с олапариб имат частичен отговор спрямо 14/66 (21%) от пациентите в рамото с химиотерапия. В подгрупата на пациентите с TNBC потвърдената ЧОО е 48% (41/86) в рамото с олапариб и 12% (4/33) в рамото с лекарството за сравнение. В подгрупата на пациентите с HR+ потвърдената ЧОО е 57% (46/81) в рамото с олапариб и 33% (11/33) в рамото с лекарството за сравнение.

CI - доверителен интервал; DOR - продължителност на отговор; DCO - дата на заключване на базата данни; HR - коефициент на риска; HR+ - положителен хормонален рецептор, ЧОО - честота на обективен отговор; ОП - обща преживяемост; ПБП - преживяемост без прогресия; ПБП2 - време до втора прогресия или смърт, TNBC - тройно отрицателен рак на гърдата.

Фигура 11 OlympiAD: Криви на Kaplan-Meier за ПБП по BICR при пациенти с HER2-отрицателен метастатичен рак на гърдата с gBRCA1/2 мутация (77% от планираното време на проследяване), дата на заключване на базата данни: 9 декември 2016 г.

Химиотерапия (N = 97) Олапариб 300 mg два пъти дневно (N = 205)

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск

Олапариб 300 mg таблетки два пъти дневно

Химиотерапия

Вероятност за преживяемост без прогресия

Съответстващи резултати са наблюдавани във всички предварително определени подгрупи пациенти (вж. фигура 12). Анализ по подгрупи показва полза по отношение на ПБП за олапариб спрямо лекарството за сравнение при пациентите в подгрупите с TNBC (HR 0,43; 95% CI: 0,29-0,63, n=152) и с HR+ (HR 0,82; 95% CI: 0,55-1,26, n=150).

Фигура 12 ПБП (BICR), Диаграма на Forest по предварително определени подгрупи

В post-hoc анализ на подгрупата пациенти, които не са прогресирали в хода на химиотерапия, различна от платина, медианата на ПБП в рамото с олапариб (n=22) е 8,3 месеца (95% CI 3,1-16,7) и 2,8 месеца (95% CI 1,4-4,2) в рамото с химиотерапия (n=16) с HR 0,54 (95% CI 0,24-1,23). Броят на пациентите обаче е твърде ограничен, за да се направят значими заключения относно ефикасността в тази подгрупа.

Рандомизирани са седем пациенти-мъже (5 на олапариб и 2 на лекарство за сравнение). По времето на анализа на ПБП 1 пациент има потвърден частичен отговор с продължителност на отговора 9,7 месеца в рамото с олапариб. Няма потвърдени отговори в рамото с лекарството за сравнение.

Фигура 13 OlympiAD: Крива на Kaplan-Meier за ОП при пациенти с HER2-отрицателен метастатичен рак на гърдата с gBRCA1/2 мутация (64% от планираното време на проследяване), дата на заключване на базата данни: 25 септември 2017 г.

Олапариб 300 mg два пъти дневно Химиотерапия

Анализът на ОП при пациентите без предходна химиотерапия за метастатичен рак на гърдата показва полза при тези пациенти с HR 0,45 (95% CI 0,27-0,77), като за следващите линии на терапия HR надхвърля 1.

Поддържаща терапия след първа линия на лечение на метастатичен аденокарцином на панкреаса с герминативна BRCA мутация:

Проучване POLO

Безопасността и ефикасността на олапариб като поддържаща терапия са изследвани в рандомизирано (3:2), двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово изпитване при 154 пациенти с герминативна BRCA1/2 мутация, които са имали метастатичен аденокарцином на панкреаса. Пациентите са получавали или Lynparza 300 mg (2 x 150 mg таблетки) два пъти дневно (n=92) или плацебо (n=62) до рентгенографска прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Пациентите не трябва да са прогресирали след първа линия на химиотерапия на базата на платина и трябва да са получили най-малко 16 седмици непрекъснато лечение с платина, което може да се преустанови по всяко време след това поради неприемлива токсичност докато останалите агенти се продължават спрямо планирания режим или неприемлива токсичност за другия(те) компонент(и). Пациенти, които биха понесли целия режим на химиотерапия, съдържаща платина, до прогресия, не са взети под внимание в това проучване. Поддържащата терапия трябва да е започнала 4 до 8 седмици след последната доза на първа линия на компонент на химиотерапия без данни за прогресия и ако всички

токсичности от предишната противоракова терапия са отзвучали до степен 1 по CTCAE, с изключение на алопеция, периферна невропатия степен 3 и Hgb ≥9 g/dl.

Тридесет и един процента (31%) от пациентите с герминативни BRCA1/2 мутации са идентифицирани от резултатите от предходни локални изследвания, а 69% от пациентите чрез централно изследване. В рамото с олапариб 32% от пациентите са носители на герминативна BRCA1 мутация, 64% - на герминативна BRCA2 мутация и 1% са носители едновременно на герминативна BRCA1 и на герминативна BRCA2 мутация. В рамото с плацебо 26% от пациентите са носители на герминативна BRCA1 мутация, 73% - на герминативна BRCA2 мутация и няма пациенти, носители едновременно на герминативна BRCA1 и на герминативна BRCA2 мутация. Статусът BRCAm на всички пациенти, установен при използване на резултатите от предходни локални изследвания, е потвърден след изпращане в централна лаборатория. Деветдесет и осем процента (98%) от пациентите са носители на вредна мутация, а 2% са носители на предполагаемо вредна мутация. Голямо пренареждане на BRCA1/2 гените се открива при 5,2 % (8/154) от рандомизираните пациенти.

Демографските и изходните характеристики като цяло са добре балансирани между рамената с олапариб и с плацебо. Медианата на възрастта е 57 години в двете рамена; 30% от пациентите в рамото с олапариб са ≥65 години в сравнение с 20% в рамото с плацебо. Петдесет и осем процента (58%) от пациентите в рамото с олапариб и 50% от пациентите в рамото с плацебо са мъже. В рамото с олапариб 89% от пациентите са от бялата раса и 11% са от друга раса; в рамото с плацебо 95% от пациентите са от бялата раса и 5% са от друга раса. Повечето пациенти имат функционален статус по ECOG 0 (71% в рамото с олапариб и 61% в рамото с плацебо). Като цяло, местата на метастазиране преди химиотерапията са черен дроб 72%, бели дробове 10% и други места 50%. Медианата на времето от първоначалното диагностициране до рандомизирането в двете рамена е 6,9 месеца (диапазон 3,6 до 38,4 месеца).

Общо 75% от пациентите получават FOLFIRINOX с медиана от 9 цикъла (диапазон 4-61), 8% получават FOLFOX или XELOX, 4% получават GEMOX, а 3% получават гемцитабин плюс цисплатин; оставащите 10% от пациентите получават други режими на химиотерапия.

Продължителността на първа линия химиотерапия при метастатично заболяване е 4 до 6 месеца, >6 до <12 месеца и ≥12 месеца съответно при 77%, 19% и 4% от пациенти в рамото с олапариб и 80%, 17% и 3% в рамото с плацебо, с около 1 месец от последната доза на компонента от първа линия химиотерапия до началото на проучването на лечението в двете рамена. При най-добър отговор на първа линия химиотерапия 7% от пациентите с олапариб и 5% от пациентите с плацебо имат пълен отговор, 44% от пациентите с олапариб и 44% от пациентите с плацебо имат частичен отговор и 49% от пациентите с олапариб и 50% от пациентите с плацебо имат стабилно заболяване. При рандомизация, измеримо заболяване се съобщава при 85% и 84% от пациентите съответно в рамената с олапариб или плацебо.

Медианата на времето от започването на първа линия химиотерапия на базата на платина до рандомизация е 5,7 месеца (диапазон 3,4 до 33,4 месеца).

Към момента на анализа на ПБП, 33% от пациентите в рамото с олапариб и 13% в рамото с плацебо остават на изпитваното лечение. Четиридесет и девет процента от пациентите (49%) в рамото с олапариб и 74% в рамото с плацебо са получили последваща терапия. Четиридесет и два процента (42%) от пациентите в рамото с олапариб и 55% в рамото с плацебо получават платина като последваща терапия. Един процент (1%) от пациентите в рамото с олапариб и 15% в рамото с плацебо получават PARP инхибитор като последваща терапия. При 33 (36%) и 28 (45%) от пациентите, в рамената с олапариб и плацебо, които са получили първа последваща терапия съдържаща платина, стабилно заболяване се съобщава съответно при 8 спр. 6 пациенти, докато 1 спр. 2 пациенти имат отговори.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП), дефинирана като времето от рандомизирането до прогресия, определена от BICR при използване на критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1,

модифицирани за оценка на пациенти без доказателство за заболяване, или смърт. Вторичните крайни точки за ефикасност включват обща преживяемост (ОП), време от рандомизирането до втора прогресия или смърт (PFS2), време от рандомизирането до първа последваща противоракова терапия или смърт (TFST), честота на обективен отговор (ЧОО), продължителност на отговора (DoR), честота на отговор, време до отговора и качество на живот, свързано със здравето (HRQoL).

Проучването показва статистически значимо подобрение на ПБП за олапариб в сравнение с плацебо (Таблица 14). Оценката на BICR на ПБП съответства на оценката на изследователя.

Окончателният анализ на ОП, процентът пациенти които са живи и тези в проследяване е 28% в рамото с олапариб и 18% в рамото с плацебо.

Таблица 14 Резултати за ефикасност при пациенти с gBRCAm метастатичен аденокарцином на панкреаса в POLO

Олапариб 300 mg

ПБП (68% от планираното време на проследяване)^a,б (BICR, дата на заключване на базата данни 15 януари 2019 г.)

2 х дн.

Плацебо

Брой събития: Общ брой пациенти (%) 60:92 (65) 44:62 (71)

Медиана на времето, месеци (95% CI) 7,4 (4,14-11,01) 3,8 (3,52-4,86)

HR (95% CI)^в,г 0,53 (0,35-0,82)

ОП (70% от планираното време на проследяване)^д (дата на заключване на базата данни 21 юли 2020 г.)

P стойност (2-странна) p=0,0038

Брой събития/oбщ брой пациенти (%) 61:92 (66) 47:62 (76)

Медиана на времето, месеци (95% CI) 19,0 (15,28-26,32) 19,2 (14,32-26,12)

HR (95% CI)^г 0,83 (0,56-1,22)

P стойност (2-странна) p=0,3487

a Въз основа на изчисления по метода на Kaplan-Meier, съотношението на пациентите които са живи и без прогресия на заболяването на 12 и 24 месец са 34% и 22% за олапариб спр. 15% и 10% за плацебо.

б За ПБП медианата на времето на проследяване при цензурирани пациенти е 9,1 месеца в рамото с олапариб и 3,8 месеца в рамото с плацебо.

в Стойност <1 е в полза на олапариб.

г Анализът е извършен при използване на log-rank тест.

д За ОП медианата на времето на проследяване при цензурирани пациенти е 31,3 месеца в рамото с олапариб и 23,9 месеца в рамото с плацебо.

2 х дн. Два пъти дневно; CI - доверителен интервал; HR - коефициент на риска; ОП - общата преживяемост; ПБП - преживяемост без прогресия.

---- Олапариб 300 mg 2 х дн таблетка

---- Плацебо 2 х дн таблетка

Брой пациенти в риск:

Олапариб 300 mg 2 х дн таблетка

Време от рандомизирането (месеци)

Плацебо 2 х дн таблетка

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 14 POLO: Крива на ПБП по Kaplan-Meier при пациенти с gBRCAm метастатичен аденокарцином на панкреаса (68% от планираното време на проследяване– BICR, DCO 15 януари 2019 г.)

Олапариб 300 mg 2 пъти дневно (N=92)

Плацебо пъти дневно (N=62)

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск:

Олапариб 300 mg два пъти дневно

Плацебо два пъти дневно

Вероятност за общата преживяемост

Фигура 15 POLO: Крива на ОП по Kaplan-Meier при пациенти с gBRCAm метастатичен аденокарцином на панкреаса (70% от планираното време на проследяване, DCO 21 юли 2020 г.)

Метастатичен, резистентен на кастрация рак на простатата с BRCA1/2 мутация: Проучване PROfound

Безопасността и ефикасността на олапариб са проучени при мъже с метастатичен, резистентен на кастрация рак на простатата (mCRPC) в едно рандомизирано, открито, многоцентрово изпитване фаза III, което оценява ефикасността на Lynparza спрямо рамо с лекарство за сравнение по избор на изследователя - НХС ([ново хормонално средство] ензалутамид или абиратеронов ацетат).

Пациентите трябва да са с прогресия по време предходно лечение с НХС на метастатичен рак на простатата и/или CRPC. За включване в Кохорта А, пациентите трябва да имат вредни или предполагаемо вредни мутации или в BRCA1 или BRCA2 гените. Пациентите с ATM мутации също са рандомизирани в Кохорта А, но положително съотношение полза-риск не може да се демонстрира в тази подпопулация от пациенти. Пациентите с мутации в други гени са рандомизирани в Кохорта B.

В това проучване 387 пациенти са рандомизирани 2:1 да приемат олапариб (300 mg [2 x 150 mg таблетки] два пъти дневно) или на лекарство за сравнение. В Кохорта A има 245 пациенти (162 на олапариб и 83 на лекарство за сравнение), а в Кохорта B има 142 пациенти (94 на олапариб и 48 на лекарство за сравнение). Пациентите са стратифицирани по предходно приложение на таксан и данните за измеримо заболяване. Лечението продължава до прогресия на заболяването. На пациентите, рандомизирани да приемат лекарство за сравнение, е предоставена възможност за преминаване към олапариб след потвърдена от BICR

рентгенографска прогресия. Пациенти с установени BRCA1m, BRCA2m в техните тумори са включени въз основа на изследвания в централни лаборатории, проспективно, с изключение на 3 пациенти, включени чрез използване на резултати от местни лаборатории. От 160 пациенти с BRCA1 или BRCA2 мутация в PROfound, 114 пациенти са изследвани ретроспективно за да се определи дали установената BRCA1/2 мутация има герминативен или соматичен произход. От тези пациенти, 63 BRCA1/2 мутации са установени в кръвна проба при генетичен тест и поради това са определени като герминативни по произход. Останалите 51 пациенти нямат установена туморна BRCA1/2 мутация, установена в кръвна проба при генетичен тест и поради това BRCA1/2 мутациите са определени като соматични по произход. При останалите 46 пациенти, дали произходът е соматичен или герминативен e неизвестно.

Демографските и изходните характеристики като цяло са добре балансирани между рамената с олапариб и лекарството за сравнение при пациенти с BRCA1/2 мутации. Медианата на възрастта е 68 години и 67 години съответно в рамената с олапариб и лекарството за сравнение.

Предходната терапия в рамото с олапариб е 71% таксан, 41% ензалутамид, 37% абиратеронов ацетат и 20% едновременно ензалутамид, и абиратеронов ацетат. Предходната терапия в рамото на лекарството за сравнение е 60% таксан, 50% ензалутамид, 36% абиратеронов ацетат и 14% едновременно ензалутамид, и абиратеронов ацетат. Петдесет и осем процента (58%) от пациентите в рамото с олапариб и 55% в рамото с лекарството за сравнение имат измеримо заболяване при включване в проучването. Процентът на пациентите с метастази в костите, лимфните възли, дихателната система и черния дроб е съответно 89%, 62%, 23% и 12% в рамото с олапариб и съответно 86%, 71%, 16% и 17% в рамото с лекарството за сравнение.

Повечето пациенти в двете рамена на лечение имат ECOG 0 или 1 (93%). Изходните скорове за болка (BPI-SF най-силна болка) са 0-<2 (52%), 2-3 (10%) или >3 (34%) в рамото с олапариб и 0-

<2 (45%), 2-3 (7%) или >3 (45%) в рамото с лекарството за сравнение. Медианата на изходните стойности на PSA е 57,48 µg/l в рамото с олапариб и 103,95 µg/l в рамото с лекарството за сравнение.

Първичната крайна точка на проучването е преживяемост без рентгенографска прогресия (рПБП) в Кохорта A, определена от BICR при използване на RECIST 1.1 (меки тъкани) и критериите на Работната група за рак на простатата (Prostate Cancer Working Group, PCWG3) (кост). Основните вторични крайни точки включват потвърдена от BICR честота на обективен отговор (ЧОО) от BICR, (рПБП) от BICR, време до прогресия на болката (TTPP) (Кохорта A) и обща преживяемост (ОП).

В проучването се демонстрира статистически значимо подобрение на рПБП, оценена от BICR и окончателна ОП, за олапариб спрямо лекарството за сравнение в Кохорта A .

Резултатите при пациентите с BRCA1/2 мутации са представени в Таблица 15. Има статистически значимо подобрение на рПБП, оценена от BICR за олапариб спр рамото с избрано от изследователя НХС при пациенти с BRCA1/2m. Окончателният анализ на ОП показва номинално статистическо значимо подобрение на ОП при пациенти с BRCA1/2m, рандомизирани на Lynparza спр. лекарство за сравнение.

Таблица 15 Резюме на основните резултати за ефикасност при пациенти с BRCA1/2-мутация mCRPC в PROfound

Брой събития: Oбщ брой пациенти (%) 62:102 (61)^c 51:58 (88) ^c

Медиана на рПБП (95% CI) [месеци] 9,8 (7,6; 11,3) 3,0 (1,8; 3,6)

HR (95% CI)^c 0.22 (0.15; 0.32)

Брой пациенти с обективен отговор: Общ брой пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво (%)

25:57 (44) 0:33 (0)

Съотношение на шансовете (95% CI) NC (NC, NC)

Брой събития: Общ брой пациенти (%) 53:102 (52) 41:58 (71)

Медиана на ОП (95% CI) [месеци] 20,1 (17,4; 26,8) 14,4 (10,7; 18,9)

HR (95% CI) 0.63 (0,42; 0,95)

a Не се контролира за множеството

б рПБП 71% от планираното време на проследяване

в HR и CI са изчислени при използване на модела на Cox за пропорционалност на риска който съдържа условия за лечение, фактор и лечение спрямо взаимодействие с фактора.

BICR - Blinded independent central review (заслепен независим централен преглед); CI доверителен интервал; HR коефициент на риска; NC не може да се изчисли; НХС ново хормонално средство; ORR Objective response rate честота на обективен отговор; ОП обща преживяемост; рПБП преживяемост без рентгенографска прогресия

Олапариб 300 mg 2 пъти дневно НХС по избор на изследователя

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск:

Олапариб 300 mg два пъти дневно

НХС по избор на изследователя

Вероятност за рентгенографска преживяемост без прогресия

Фигура 16 BRCA1/2m пациенти: Крива на Kaplan-Meier на рПБП (по BICR)

Олапариб 300 mg 2 пъти дневно НХС по избор на изследователя

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск:

Олапариб 300 mg два пъти дневно

НХС по избор на изследователя

Вероятност за обща преживяемост

Фигура 17 BRCA1/2m пациенти: Крива на Kaplan-Meier на ОП

Лечение на пациенти с mCRPC като първа линия PROpel

Безопасността и ефикасността на олапариб са проучени при мъже с метастатичен резистентен на кастрация рак на простатата (mCRPC) в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III, което оценява ефикасността на Lynparza (300 mg [2 x 150 mg таблетки] два пъти дневно) в комбинация с абиратерон (1 000 mg

[2 x 500 mg таблетки] веднъж дневно) спрямо сравнително рамо с плацебо плюс абиратерон. Пациентите в двете рамена получават също и преднизон или преднизолон 5 mg два пъти дневно.

В проучването са рандомизирани 796 пациенти (рандомизация 1:1; 399 олапариб/абиратерон: 397 плацебо/абиратерон) с данни за хистологично потвърден аденокарцином на простатата и метастатичен статус, определен като най-малко една документирана метастатична лезия при сканиране на костите или при КТ/ЯМР, които не са лекувани с предходна химиотерапия или НХС за mCRPC. Преди стадия на mCRPC е позволено лечение с НХС (с изключение на абиратерон) без прогресия (клинична или рентгенологична) на PSA по време на лечението, ако лечението е спряно най-малко 12 месеца преди рандомизацията. Лечение с антиандрогенни средства от първо поколение (напр. бикалутамид, нилутамид, флутамид) също е позволено при наличие на период на очистване 4 седмици. Лечение с доцетаксел е позволено по време на неоадювантно/адювантно лечение за локализиран рак на простатата и в метастатичен стадий на чувствителен към хормонална терапия рак на простатата (mHSPC), ако липсват признаци на прогресия на заболяването, възникнали по време на или непосредствено след такова лечение.

Всички пациенти получават аналог на GnRH или са подложени на предходна билатерална

орхиектомия. Пациентите са стратифицирани по метастази (само в костите, висцерални или други) и лечение с доцетаксел с mHSPC (да или не). Лечението продължава до рентгенографска прогресия на подлежащото заболяване или неприемлива токсичност.

Демографските и изходните характеристики са балансирани между двете рамена на лечение. Медианата на възрастта на пациентите е 69 години, а повечето (71%) пациенти са във възрастовата група ≥ 65 години. Сто осемдесет и девет пациенти (24%) са имали предходно лечение с доцетаксел за mHSPC. Общо 434 (55%) пациенти имат костни метастази (метастази в костите и липса на метастази на друго отдалечено място), 105 (13%) пациенти имат висцерални метастази (далечни метастази в меките тъкани в орган напр. черен дроб, бели дробове) и 257 (32%) пациенти имат други метастази (те може да включват например пациенти с метастази в костите и отдалечени лимфни възли или пациенти със заболяване само в отдалечени лимфни възли). Повечето пациенти в двете рамена (70%) имат функционален статус по ECOG 0. Има 103 (25,8%) симптоматични пациенти в групата с олапариб и 80 (20,2%) пациенти в групата с плацебо. Симптоматичните пациенти са охарактеризирани чрез Кратък опис на болката-кратка форма (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) точка #3 скор ≥ 4 и/или употреба на опиоиди на изходно ниво.

Включването на пациентите не се основава на статуса на биомаркерите. Статусът на HRR генна мутация е оценен ретроспективно чрез ctДНК и изследване на туморна тъкан, за да се оцени постоянството на ефекта от лечението във FAS популацията. От изследваните пациенти 198 и 118 имат HRRm, определени съответно чрез ctДНК и туморна тъкан. Разпределението на пациентите с HRRm е добре балансирано между двете рамена.

Първичната крайна точка е rPFS, определена като времето от рандомизацията до рентгенографска прогресия според оценката на изследователя, основаваща се на RECIST 1.1 и критериите PCWG-3 (кости). Основната вторична крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (OS). Допълнителните вторични крайни точки включват PFS2, TFST и HRQoL.

Проучването постига първичната си крайна точка, като показва статистически значимо подобрение на риска от рентгенографска прогресия на заболяването или смърт за олапариб/абиратерон в сравнение с плацебо/абиратерон според оценката на изследователя, с HR 0,66; 95% CI 0,54; 0,81; p<0,0001; медиана на rPFS e 24,8 месеца в рамото с олапариб/абиратерон спрямо 16,6 месеца в рамото с плацебо/абиратерон. Оценката на изследователя за rPFS е подкрепена със заслепен независим централен радиологичен преглед (BICR). Анализът на чувствителността за rPFS чрез BICR е в съответствие с анализа, базиран на изследователя, с HR 0,61; 95% CI 0,49; 0,74; p<0,0001; медиана на rPFS е съответно

27,6 месеца в групата с олапариб/абиратерон спрямо 16,4 месеца в групата с плацебо/абиратерон.

Резултатите за подгрупите са в съответствие с общите резултати за олапариб/абиратерон в сравнение с плацебо/абиратерон във всички предварително дефинирани подгрупи, включително пациенти със или без предшестващо лечение с таксан за mHSPC, пациенти с различно метастатично заболяване на изходно ниво (само костно срещу висцерално срещу друго) и пациенти със или без HRRm (Фигура 20).

Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 16, Таблица 17, Фигура 18 и Фигура 19.

Таблица 16 Обобщение на основните резултати за ефикасност при лечение на пациенти с mCRPC в PROpel

а HR и CI са изчислени при използване на модела на Cox за пропорционалност на риска, коригиран за променливите, избрани в стратегията за първично обединяване на данните: метастази, лечение с доцетаксел за mHSPC. Подходът на Efron е използван за обработка на връзките. HR<1 е в полза на олапариб 300 mg 2 пъти на ден + абиратерон 1000 mg веднъж дневно.

б Двустранната p-стойност е изчислена с помощта на log-rank тест, стратифициран от същите променливи, избрани в стратегията за първично обединяване.

в Изчислено с помощта на техниката на Kaplan-Meier.

Таблица 17 Подгрупови анализи на rPFS (оценена от изследователя) – PROpel (дата на заключване на базата данни 30 юли 2021 г.)

a Общите подгрупи са получени от групирането по ctДНК и изследванията на туморната тъкан.

б Анализът е извършен чрез прилагане на модел на Cox за пропорционалност на риска, включващ термини за група на лечение, подгрупов фактор и лечение по подгрупово взаимодействие. Доверителният интервал е изчислен с прилагане на метода на вероятност на профила. HR < 1 е в полза на олапариб 300 mg 2 х дн.

Вероятност за преживяемост без рентгенографска прогресия

Фигура 18 PROpel: Криви на Kaplan-Meier за rPFS (оценена от изследователя) (50% от планираното време на проследяване), дата на заключване на базата данни 30 юли 2021 г.

Олапариб 300 mg bd + абиратерон 1000 mg qd (N=399) Плацебо bd + абиратерон 1000 mg qd (N=397)

Време от рандомизация (месеци)

Брой пациенти в риск:

Олапариб 300 mg bd + Абиратерон 1000 mg qd

Плацебо bd + Абиратерон 1000 mg qd

Олапариб 300 mg bd + Абиратерон 1000 mg qd (N=399) Плацебо bd + Абиратерон 1000 mg qd (N=397)

Време от рандомизация (месеци)

Брой пациенти в риск:: Олапариб 300 mg bd + Абиратерон 1000 mg qd

Плацебо bd + Абиратерон 1000 mg qd

Вероятност за обща преживяемост

Фигура 19 PROpel: Криви на Kaplan-Meier за ОП (48% от планираното време на проследяване), дата на заключване на базата данни 12 октомври 2022 г.

Фигура 20 PROpel: Диаграма на Forest за подгрупов анализ на rPFS (оценена от изследователя) (50% от планираното време на проследяване), дата на заключване на базата данни 30 юли 2021 г.

Всички пациенти

Възраст при произволно определяне: <65 год.

Възраст при произволно определяне: ≥65 год.

Функционален статус по ECOG на изходно ниво = 0*

Функционален статус по ECOG на изходно ниво = 1*

Метастази: Само костни Метастази: Висцерални Метастази: Други

Лечение с доцетаксел за mHSPC

Без лечение с доцетаксел за mHSPC

Изходно ниво на PSA: Под медианата на изходно ниво на PSA*

Изходно ниво на PSA: Над или равно на медианата на изходно ниво на PSA*

HRRm статус (общ): HRRm HRRm статус (общ): без HRRm Регион Азия

Регион Европа

Регион Северна и Южна Америка Бяла раса

Черна/Афро-Американска раса

Азиатска раса

Друга раса ^NC

0,66 (0,54 - 0,81)

0,51 (0,35 - 0,75)

0,78 (0,62 - 0,98)

0,67 (0,52 - 0,85)

0,75 (0,53 - 1,06)

0,71 (0,53 - 0,96)

0,69 (0,45 - 1,03)

0,59 (0,41 - 0,85)

0,67 (0,44 - 1,02)

0,69 (0,55 - 0,87)

0,75 (0,55 - 1,02)

0,63 (0,48 - 0,82)

0,50 (0,34 - 0,73)

0,76 (0,60 - 0,97)

0,57 (0,37 - 0,87)

0,65 (0,49 - 0,87)

0,86 (0,60 - 1,23)

0,67 (0,53 - 0,85)

0,85 (0,24 - 3,06)

0,62 (0,37 - 1,04) NC

168/399 (42,1)

47/130 (36,2)

121/269 (45,0)

113/286 (39,5)

55/112 (49,1)

76/213 (35,7)

39/67 (58,2)

53/119 (44,5)

37/90 (41,1)

131/309 (42,4)

73/196 (37,2)

94/201 (46,8)

43/111 (38,7)

119/279 (42,7)

34/91 (37,4)

79/178 (44,4)

55/130 (42,3)

124/282 (44,0)

5/14 (35,7)

24/66 (36,4)

6/15 (40,0)

226/397 (56,9)

59/97 (60,8)

167/300 (55,7)

151/272 (55,5)

75/124 (60,5)

107/226 (47,3)

53/73 (72,6)

66/98 (67,3)

52/89 (58,4)

174/308 (56,5)

93/200 (46,5)

132/196 (67,3)

73/115 (63,5)

149/273 (54,6)

53/104 (51,0)

111/172 (64,5)

62/121 (51,2)

166/275 (60,4)

5/11 (45,5)

35/72 (48,6)

2/9 (22,2)

0.1 1 10

Анализът на всяка подгрупа е извършен с помощта на модел на Cox за пропорционалност на риска, който съдържа термин за лечение, фактор и лечение чрез взаимодействие на фактори. Коефициент на риск <1 предполага по-нисък риск от прогресия за олапариб. Размерът на кръга е пропорционален на броя на събитията. Всички подгрупи в тази фигура се основават на данни от eCRF.

*Изключва пациенти без оценка на изходно ниво. CI: доверителен интервал; ECOG: Източна Kооперативна Oнкологична Група; HRRm: мутация в гена за репарация чрез хомоложна рекомбинация; mHSPC: метастатичен чувствителен към хормонална терапия карцином на простатата; NC: не може да се изчисли; PSA: простатно-специфичен антиген

Първа линия на поддържащо лечение на авансирал или рецидивиращ рак на ендометриума без дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (pMMR)

Проучване DUO-E

DUO-E е рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III – първа линия на химиотерапия на базата на платина в комбинация с дурвалумаб, последвана от дурвалумаб със или без олапариб при пациенти с авансирал или рецидивиращ рак на ендометриума. Пациентите е трябвало да имат рак на ендометриума в една от следните категории: новодиагностицирано заболяване стадий III (измеримо заболяване според

RECIST 1.1 след хирургична операция или диагностична биопсия), новодиагностицирано заболяване стадий IV (със или без заболяване след хирургична операция или диагностична биопсия) или рецидив на заболяване (измеримо или неизмеримо заболяване според

RECIST 1.1), където потенциалът за излекуване чрез хирургична операция самостоятелно или в комбинация е слаб. За пациенти с рецидивиращо заболяване предходна химиотерапия е разрешена само ако е прилагана като адювантно лечение и са изминали най-малко 12 месеца от датата на последната приложена доза химиотерапия до датата на последвалия рецидив.

Проучването включва пациенти с всички хистологични подтипове на епителния ендометриален карцином, включително карциносарком. Пациентите с ендометриален сарком са изключени.

Рандомизацията е стратифицирана по статус на механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (с дефицит или без дефицит) (MMR) на туморната тъкан, статус на заболяването (рецидивиращо спрямо новодиагностицирано) и географски регион (Азия спрямо останалата част на света). Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 в едно от следните рамена:

• Химиотерапия на базата на платина: химиотерапия на базата на платина (паклитаксел и карбоплатин) на всеки 3 седмици за максимум 6 цикъла с плацебо дурвалумаб на всеки 3 седмици. След приключване на химиотерапевтичното лечение пациентите без обективна прогресия на заболяването получават плацебо дурвалумаб на всеки

  4 седмици и плацебо таблетки олапариб два пъти дневно като поддържащо лечение до прогресия на заболяването.

• Химиотерапия на базата на платина + дурвалумаб: химиотерапия на базата на платина (паклитаксел и карбоплатин) на всеки 3 седмици за максимум 6 цикъла с 1 120 mg дурвалумаб на всеки 3 седмици. След приключване на химиотерапевтичното лечение пациентите без обективна прогресия на заболяването получават 1 500 mg дурвалумаб на всеки 4 седмици с плацебо таблетки олапариб два пъти дневно като поддържащо лечение до прогресия на заболяването.

• Химиотерапия на базата на платина + дурвалумаб + олапариб: химиотерапия на базата на платина (паклитаксел и карбоплатин) на всеки 3 седмици за максимум 6 цикъла с

1 120 mg дурвалумаб на всеки 3 седмици. След приключване на химиотерапевтичното лечение пациентите без обективна прогресия на заболяването получават 1 500 mg дурвалумаб на всеки 4 седмици с 300 mg олапариб таблетки два пъти дневно като поддържащо лечение до прогресия на заболяването.

Пациентите, които преустановят който и да е продукт (олапариб/плацебо или дурвалумаб/плацебо) поради причини, различни от прогресия на заболяването, може да продължат лечението с другия продукт, ако е подходящо, въз основа на съображения за токсичност и по преценка на изследователя.

Лечението продължава до прогресия на заболяването, определена според RECIST v1.1, или неприемлива токсичност. Оценка на туморния статус се извършва на всеки 9 седмици за първите 18 седмици от рандомизацията и на всеки 12 седмици след това.

Първичната крайна точка е PFS, дефинирана като време от рандомизацията до прогресия, определена чрез оценка на изследователя с използване на RECIST 1.1, или смърт. Вторичните крайни точки за ефикасност включват OS, ORR и DoR.

Проучването демонстрира статистическо значимо подобряване на PFS в ITT популацията при пациенти, лекувани с химиотерапия на базата на платина + дурвалумаб + олапариб, в сравнение със самостоятелна химиотерапия на базата на платина (HR 0,55; 95% CI: 0,43; 0,69). Към момента на анализа на PFS междинните данни за OS са достигнали 28% планирано време на проследяване със събития при 199 от 718 пациенти.

Статусът по отношение на механизъм за възстановяване на несъответствията на ДНК (MMR) е определен централно с използване на имунохистохимичен панел за MMR анализ. От общо

718 пациенти, рандомизирани в проучването, 575 (80%) пациенти са с туморен статус без дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (pMMR) и 143 (20%) пациенти са с туморен статус с дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR).

Сред пациентите с pMMR туморен статус демографските характеристики и характеристиките на изходно ниво като цяло са добре балансирани между рамената на лечение. Демографските характеристики на изходно ниво във всичките три рамена са, както следва: медиана на възрастта 64 години (диапазон: от 22 до 86); 48% на възраст на или над 65 години; 8% на възраст на или над 75 години; 56% от бялата раса, 30% азиатци и 6% чернокожи или афроамериканци. Характеристиките на заболяването са, както следва: ECOG PS 0 (69%) или 1 (31%); 47% с новодиагностицирано и 53% с рецидивиращо заболяване. Хистологичните подтипове са ендометриоиден (54%), серозен (26%), карциносарком (8%), смесен епителен (4%), светлоклетъчен (3%), недиференциран (2%), муцинозен (<1%) и друг (3%).

Резултатите при пациентите с pMMR туморен статус са обобщени в таблица 18 и на фигура 21. Медианата на времето на проследяване при цензурирани пациенти с pMMR туморен статус е 15,2 месеца в рамото на химиотерапия на базата на платина + дурвалумаб + олапариб и

12,8 месеца в рамото на химиотерапия на базата на платина. Към момента на анализа на PFS междинните данни за OS са с 29% планирано време на проследяване със събития при 110 от 383 пациенти.

Таблица 18 Обобщение на резултатите за ефикасност при пациенти с авансирал или рецидивиращ рак на ендометриума в DUO-E (пациенти с pMMR туморен статус)

a Изчислена с използване на техниката на Kaplan-Meier

бВъз основа на първи междинен анализ

вОтговор: най-добър обективен отговор като потвърден пълен отговор или частичен отговор.

CI доверителен интервал; DCO дата на заключване на данните; HR коефициент на риск; NR не е достигната; OS обща преживяемост; PFS преживяемост без прогресия

Химиотерапия на базата на платина + дурвалумаб + олапариб

Химиотерапия на базата на платина

Време от рандомизация (месеци)

Брой пациенти в риск:

Химиотерапия на базата на платина + дурвалумаб + олапариб

Химиотерапия на базата на платина

Дял на пациентите без събития

Фигура 21 DUO-E: Криви на Kaplan-Meier на PFS (пациенти с pMMR туморен статус)

Сред пациентите с pMMR туморен статус HR за PFS е 0,44 (95% CI: 0,31; 0,61) при пациентите с положителен статус на PD-L1 експресия (236/383; 62%) и 0,87 (95% CI: 0,59; 1,28) при пациентите с отрицателен статус на PD-L1 експресия (140/383; 37%) за рамото на химиотерапия на базата на платина + дурвалумаб + олапариб спрямо рамото на химиотерапия на базата на платина. Положителна PD-L1 експресия е определена като tumour area positive (TAP) ≥ 1%.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Lynparza при деца и юноши на възраст под 18 години не е установена. Проучване D0816C00025 е открито, многоцентрово проучване фаза 1 за изследване на безопасността, поносимостта, фармакокинетиката, фармакодинамиката и за получаване на предварителни данни за ефикасност на монотерапия с Lynparza при педиатрични пациенти на възраст от ≥ 6 месеца до < 18 години с рецидивирали или рефрактерни солидни или първични тумори на централната нервна система (ЦНС) (с изключение на лимфоидни злокачествени заболявания), за които няма възможности за стандартно лечение. В проучването са включени 16 пациенти на възраст от ≥ 6 години до < 18 години с дефицит на репарацията чрез хомоложна рекомбинация (HRR) или мутация на HRR гена, установени чрез изследване в местна лаборатория или мутация на gBRCA, установена чрез изследване в централна лаборатория.

Lynparza се прилага като единична доза на ден 1, последвана от два пъти дневно по непрекъсната схема. От включените 16 пациенти, 13 пациенти на възраст от ≥ 12 години до

< 18 години получават олапариб 300 mg таблетки два пъти дневно, а 3 пациенти на възраст от ≥ 6 години до < 12 години получават олапариб 200 mg таблетки два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Не се наблюдава обективен отговор при 12-те включени участници с измеримо заболяване на изходното ниво. Резултатите от

проучването не позволяват да се заключи, че ползите от такава употреба превишават рисковете. Вижте точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията.

Фармакокинетиката на олапариб при доза 300 mg таблетки се характеризира с привиден плазмен клирънс ~7 l/h, привиден обем на разпределение ~158 l и терминален полуживот

15 часа. При многократно приложение, е наблюдавано AUC съотношение на кумулиране 1,8, и фармакокинетиката изглежда зависи от времето в малка степен.

Абсорбция

След перорално приложение на олапариб под формата на таблетки (2x150 mg) абсорбцията е бърза, като средно максимални плазмени концентрации обикновено се достигат 1,5 часа след прилагането.

Едновременното приложение с храна забавя скоростта (tmax се забавя с 2,5 часа, а Cmax се намалява приблизително с 21%), но степента на абсорбция на олапариб не се засяга значимо (AUC се увеличава с 8%). Следователно, Lynparza може да се приема независимо от храненето (вж. точка 4.2).

Разпределение

Свързването на олапариб с плазмените протеини in vitro е приблизително 82% при 10 µg/ml, ^{което представлява приблизително C}max.

In vitro, свързването на олапариб с човешките плазмени протеини зависи от дозата; свързаната фракция е приблизително 91% при 1 µg/ml, като се намалява до 82% при 10 µg/ml и до 70% при 40 µg/ml. В разтвори с пречистени протеини фракцията на олапариб, свързана с албумин, е приблизително 56%, като не зависи от концентрациите на олапариб. При използване на същия метод, фракцията, свързана с алфа-1 кисел гликопротеин, е 29% при 10 µg/ml с тенденция към намаляване на свързването при по-високи концентрации.

Биотрансформация

Доказано е in vitro, че CYP3A4/5 са ензимите, които са основно отговорни за метаболизма на олапариб (вж. точка 4.5).

След перорално приложение на ¹⁴C-олапариб при пациенти, по-голямата част от циркулиращата радиоактивност в плазмата (70%) представлява непроменен олапариб и той е основният компонент, установен и в урината и във фецеса (съответно 15% и 6% от дозата). Метаболизмът на олапариб е екстензивен. По-голямата част от метаболизма се дължи на оксидативни реакции, като редица от получените компоненти се подлагат на последващо глюкуронидиране или сулфоконюгация. До 20, 37 и 20 метаболитa са открити съответно в плазмата, урината и фецеса, като голямата част от тях представляват <1% от приложеното вещество. Пиперазин-3-ол с отворен пръстен и два монооксигенирани метаболитa (всеки ~10%) са основните циркулиращи компоненти, като един от монооксигенираните метаболити също е и основният метаболит в екскретите (съответно 6% и 5% от радиоактивността в урината и фецеса).

In vitro, олапариб инхибира слабо/въобще не инхибира UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 или CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не се очаква да бъде клинично значим, зависим от времето инхибитор на някой от тези CYP ензими. Олапариб инхибира UGT1A1 in vitro, обаче PBPK симулации показват, че това не е клинично значимо. In vitro, олапариб е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp, обаче, малко е вероятно това да има клинично значение (вж. точка 4.5).

Данните in vitro показват също, че олапариб не е субстрат на OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не е инхибитор на OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Елиминиране

След единична доза ¹⁴C-олапариб, ~86% от радиоактивността на дозата се възстановява в рамките на 7-дневен период, ~44% в урината и ~42% във фецеса. По-голямата част от веществото се екскретира под формата на метаболити.

Специални популации

В популационните фармакокинетични анализи възрастта на пациента, пола, телесното тегло, локализация на тумора или расата (включително пациенти от европеидната раса или от японски произход) не са значими ковариати.

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 51 до 80 ml/min), AUC се повишава с 24% и Cmax с 15%, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Не се налага коригиране на дозата на Lynparza при пациенти с леко бъбречно увреждане.

При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 31 до 50 ml/min), AUC се повишава с 44% и Cmax с 26%, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. При пациенти с умерено бъбречно увреждане, се препоръчва коригиране на дозата на Lynparza (вж. точка 4.2).

Липсват данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 ml/min).

Чернодробно увреждане

При пациенти с леко чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh), AUC се увеличава с 15% и Cmax с 13%, а при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh), AUC се увеличава с 8% и Cmax се понижава с 13%, в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Не се налага корекция на дозата на Lynparza при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh).

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на олапариб се оценява в проучване D0816C00025 при 14 деца и юноши на възраст от ≥ 6 години до < 18 години, които получават по 300 mg два пъти дневно (8 пациенти, от 12 до < 18 години) или по 200 mg два пъти дневно (3 пациенти, от 6 до 11 години); допълнително 3-ма пациенти се лекуват по време на фазата на идентифициране на сигнала и получават Lynparza 300 mg таблетки два пъти дневно (от 12 до < 18 години) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Плазмената концентрация и в двете групи показва сходна експозиция в сравнение с възрастни пациенти при доза от 300 mg.

Ядро на таблетката Коповидон

Силициев диоксид, колоиден безводен Манитол

Натриев стеарилфумарат

Обвивка на таблетката Хипромелоза Макрогол 400

Титанов диоксид (Е171) Железен оксид, жълт (Е172)

Железен оксид, черен (Е172) (само при таблетките 150 mg)

Неприложимо

4 години

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

Alu/Alu неперфориран блистер, съдържащ 8 филмирани таблетки. Опаковки:

56 филмирани таблетки (7 блистера).

Групова опаковка, съдържаща 112 (2 опаковки по 56) филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.