Krazati 200 mg - Film-coated tablet

KRAZATI като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с KRAS G12C мутация и с прогресия на заболяването след най-малко една предишна системна терапия.

Лечението с KRAZATI трябва да се започне от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.

Наличието на KRAS G12C мутация трябва да бъде потвърдено с помощта на валидиран тест преди започване на терапия с KRAZATI.

Дозировка

Препоръчителната доза KRAZATI е 600 mg (три 200 mg таблетки) два пъти дневно.

Продължителност на лечението

Препоръчително е лечението с KRAZATI да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Приложени по-късно или пропуснати дози

Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че ако са изминали по-малко от 4 часа от планираното време на прием на дозата, пациентът трябва да приеме дозата както обикновено. Ако са изминали повече от 4 часа, тази доза трябва да се пропусне и следващата доза да се приеме по обичайното планирано време. Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че ако повърнат, след като са приели доза, те не трябва да приемат допълнителна доза. Следващата доза трябва да се приеме според предписанието.

Адаптиране на дозата по време на лечение

Препоръчителните нива за намаляване на дозата при овладяване на нежелани реакции са посочени в таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителни нива за намаляване на дозата при нежелани реакции

Препоръчителните промени на дозата при овладяване на нежелани реакции са дадени в таблица 2. Тежки (напр. степен 3) или непоносими нежелани реакции налагат прекъсване на KRAZATI дотогава, докато се наблюдава достатъчно подобрение, преди възобновяване на дозата.

Таблица 2: Препоръчителни промени на дозата при нежелани реакции

ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; ГГН = горна граница на нормата

a Степента е дефинирана в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), версия 5.0

Специални популации

Популация в старческа възраст

Не е наблюдавана клинично значима разлика между пациенти над и под 65-годишна възраст. Данните за безопасността и ефикасността при пациенти на 75 или повече години са ограничени. Не се препоръчва адаптиране на дозата (вж. „Специални популации“ в точка 4.8).

Чернодробно увреждане

Не се очакват клинично значими разлики във фармакокинетиката на адагразиб при пациенти с лека до тежка степен на чернодробно увреждане (клас А до С по Child-Pugh). Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на адагразиб при деца на възраст 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.1).

Начин на приложение

KRAZATI е за перорално приложение. Таблетките може да се приемат със или без храна и трябва да се поглъщат цели с вода. Приложението с храна може да подобри поносимостта.

Приложение при пациенти, които имат затруднения при поглъщането на таблетки Пациентите може да разтварят таблетките в 120 ml негазирана вода със стайна температура, без да ги разтрошават. Не трябва да се използват други течности. Пациентите трябва да разбъркват до разтваряне на таблетките и веднага след това да изпият сместа. Сместа може да изглежда бяла и да съдържа малки парченца от таблетките, които не трябва да се дъвчат. Съдът трябва да се изплакне с още 120 ml вода, която трябва да се изпие веднага.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Съпътстваща употреба на субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс (вж. точки 4.4 и 4.5).

Стомашно-чревни нежелани реакции

При адагразиб може да се получат стомашно-чревни нежелани реакции, включващи диария, гадене и повръщане (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да се наблюдават и реакциите да се контролират като се прилага поддържащи грижи, включително антидиарични средства, антиеметици или рехидратираща терапия според показанията. В зависимост от тежестта на нежеланата реакция, дозата на KRAZATI трябва да се намали, временно да се прекъсне до връщане до ≤ степен 1 или връщане до изходното ниво, а след това да се възобнови с намалена доза (вж. точка 4.2).

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с адагразиб, може да се получи повишаване на нивата на трансаминазите (вж. точка 4.8).

Трябва да се наблюдават чернодробните функционални показатели чрез изследване, включващо AST, ALT, алкална фосфатаза и билирубин в кръвта, преди започване на лечение и всеки месец в продължение на 3 месеца след започване на лечение с KRAZATI, и ако е клинично показано, като пациентите, при които се получи повишаване на нивата на трансаминазите и/или на алкалната фосфатаза, трябва да бъдат изследвани по-често. В зависимост от тежестта на нежеланата реакция, дозата адагразиб трябва да се намали, временно да се прекъсне до връщане до ≤ степен 1 или връщане до изходното ниво, а след това да се възобнови с намалена доза или окончателно да се прекрати. Специални указания за контролиране на дозата KRAZATI при пациенти с повишени нива на трансаминази са дадени в точка 4.2.

Удължен QT интервал

При пациенти, лекувани с адагразиб, може да се получи удължен QTc интервал (вж. точка 4.8). Препоръчително е преди започване на лечението на всички пациенти да се направи изходна електрокардиограма (ЕКГ) и изследването да се повтаря по време на лечението.

Ако е възможно, трябва да се избягва приложение на KRAZATI при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал, при пациенти със съпътстващ удължен QTc интервал и при пациенти с анамнеза на аритмия тип torsades de pointes. При пациенти с вродена сърдечна недостатъчност, с отклонения в стойностите на електролитите, както и при тези, които приемат лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала, трябва да се обмисли периодично наблюдение чрез електрокардиограма и изследвания на електролитите. В зависимост от тежестта на нежеланата реакция и след коригиране на всички възможни отклонения в стойностите на електролитите, лечението с KRAZATI може да продължи с намалена доза или временно да се спре и да се възобнови с намалена доза след връщане до

≤ степен 1 или връщане до изходното ниво. При пациенти, при които се получи удължаване на QTc интервала с признаци и симптоми на животозастрашаваща аритмия, KRAZATI трябва окончателно да се прекрати (вж. точки 4.2, 4.5 и 4.8). Трябва да се избягва употреба на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала (вж. точка 4.5).

Субстрати на CYP3A4

Адагразиб е мощен инхибитор на CYP3A4. Противопоказано е едновременното приложение на лекарствени продукти, чийто клирънс в голяма степен зависи от CYP3A и при които повишените плазмени концентрации са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи събития (напр. алфузозин, амиодарон, цисаприд, пимозид, хинидин, ерготамин, дихидроерготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, сиролимус, мидазолам, триазолам, тикагрелор и такролимус).

Тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Във връзка с приема на KRAZATI са съобщени тежки кожни нежелани реакции (SCAR), включително синдром на Stevens–Johnson (SJS), токсична епидермична некролиза (toxic epidermal necrolysis, TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или фатални.

Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и да бъдат внимателно наблюдавани за кожни реакции. Ако възникне съмнение за SCAR, KRAZATI трябва да се спре и пациентът трябва да се насочи към специализирано звено за оценка и лечение. Ако бъде

потвърдена SJS, TEN или DRESS, свързана с адагразиб, приемът на KRAZATI трябва да се прекрати окончателно.

In vitro проучвания показват, че адагразиб се метаболизира основно от CYP3A4 и е обратим инхибитор на CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, както и зависим от времето инхибитор на CYP3A4. In vitro адагразиб е субстрат на BCRP и инхибира P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 и OCT1.

Ефекти на други лекарствени продукти върху адагразиб

Мощни индуктори на CYP3A

Едновременното многократно приложение на дози рифампицин 600 mg веднъж дневно (мощен индуктор на CYP3A4) и единична доза 600 mg адагразиб намалява Cmax на адагразиб с 88% и AUC с 95% при здрави участници. Трябва да се избягва съпътстващата употреба на мощни индуктори на CYP3A.

Мощни инхибитори на CYP3A

Cmax на адагразиб се увеличава 2,4 пъти, а AUC се увеличава 4 пъти след съпътстваща употреба на единична 200 mg доза (0,33 пъти одобрената препоръчителна доза) итраконазол (мощен инхибитор на CYP3A). Трябва да се избягва съпътстващата употреба на мощни инхибитори на CYP3A .

Ефекти на адагразиб върху други лекарствени продукти

Субстрати на цитохром P450 (CYP) ензимите

Субстрати на CYP3A4: Едновременното перорално приложение на мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4) и многократно приложение на дози адагразиб (400 mg два пъти дневно) увеличава AUC на мидазолам приблизително 21 пъти при здрави участници. Предвижда се, че многократно приложение на дози 600 mg два пъти дневно дози адагразиб при пациентите ще увеличи AUC на мидазолам, прилаган перорално 31 пъти. Избягвайте съпътстваща употреба на адагразиб с чувствителни субстрати на CYP3A, освен ако в КХП на тези субстрати препоръките са други.

Субстрати на CYP2C9: In vitro адагразиб инхибира CYP2C9. Избягвайте съпътстваща употреба на адагразиб с чувствителни субстрати на CYP2C9, при която минимални промени в концентрацията може да доведат до сериозни нежелани реакции, освен ако в КХП на тези субстрати не се препоръчва по друг начин.

Субстрати на CYP2D6: Едновременното приложение на декстрометорфан (чувствителен субстрат на CYP2D6) и многократно приложение на дози адагразиб (400 mg два пъти дневно) увеличава AUC на декстрометорфан 1,8 пъти при здрави участници. Предвижда се, че прилагане на 600 mg адагразиб два пъти дневно при пациенти ще увеличи AUC на декстрометорфан 2,4 пъти. Избягвайте съпътстваща употреба на адагразиб с чувствителни субстрати на CYP2D6, при която минимални промени в концентрацията може да доведат до сериозни нежелани реакции, освен ако в КХП на тези субстрати не се препоръчва по друг начин.

Транспортерни системи

Субстрати на P-гликопротеин (P-gp)

Приложението на единична 600 mg доза адагразиб увеличава Cmax и AUC (субстрат на P-gp) на дигоксин съответно 1,1 пъти и 1,4 пъти при здрави участници. Избягвайте съпътстваща употреба на адагразиб със субстрати на P-gp, при която минимални промени в концентрацията може да доведат до сериозни нежелани реакции, освен ако в КХП на тези субстрати не се препоръчва по друг начин.

Субстрати на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) или органичните анион-транспортиращи полипептиди 1B1 (OATP1B1)

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на розувастатин (субстрат на BCRP/OATP1B1) при едновременно приложение с адагразиб.

Лекарствени продукти, които удължават QTc интервала

Ефектът на едновременно приложение на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала с адагразиб е неизвестен. Трябва да се избягва употреба на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала. Ако съпътстващата употреба на такива лекарствени продукти не може да бъде избегнато, трябва да се прави периодично ЕКГ наблюдение (вж. точка 4.4).

Жени с детероден потенциал/контрацепция

Адагразиб не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Жени с детероден потенциал, които получават адагразиб, трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и най-малко 5 дни след последната доза адагразиб.

Бременност

Липсват данни от употребата на адагразиб при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Адагразиб не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Липсват данни за наличието на адагразиб или метаболитите му в кърмата, ефектите върху кърмачето или производството на кърма. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Адагразиб не трябва да се прилага в периода на кърмене.

Фертилитет

Липсват клинични данни за възможните ефекти на адагразиб върху фертилитета.

Адагразиб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След приложение на адагразиб може да се получи замайване (включително вертиго и умора) (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че може да се получи замайване и в такъв случай те не трябва да шофират, да работят с машини или да се занимават с други дейности, при които биха изложили себе си или околните на риск.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции са диария (65,2%), гадене (59,9%), умора (54,3%), повръщане (50,3%), намален апетит (32,9%), анемия (32,4%), повишен креатинин в кръвта (31,7%), повишен AST (29,0%), повишен ALT (28,3%), периферен едем (23,0%), повишена алкална фосфатаза в кръвта (18,1%), замайване (17,1%) и хипонатриемия (17,1%).

Най-честите тежки нежелани реакции (NCI CTCAE степен ≥ 3) са умора (9,0%), анемия (7,2%), повишен ALT (6,6%), повишена липаза (4,8%), повишен AST (4,6%), хипонатриемия (4,0%), намален брой лимфоцити (3,7%) и електрокардиограма с удължен QT интервал (3,4%).

Най-честите сериозни нежелани реакции са повръщане (2,8%), гадене (2,1%), остро бъбречно увреждане (2,2%), диария (1,3%) и повишен ALT (1,0%).

Нежеланите реакции, водещи до спиране на лечението са пневмонит (<1%), гадене (<1%), умора (<1%), повишен ALT (<1%) и повишен AST (<1%).

Най-честите нежелани реакции, водещи до намаляване или прекъсване на дозата, са гадене (14,7%), диария (13,3%), повръщане (13,4%), умора (10,2%), повишен ALT (10,2%), повишен AST (7,3%), повишен креатинин в кръвта (6,9%), анемия (3,5%) и електрокардиограма с увеличен QT интервал (3,4%).

Списък на нежелани реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, съобщавани в клинични проучвания са представени по системо-органен клас, предпочитани термини и честота.

Изчислените стойности за честотата на нежеланите реакции са получени от сборен анализ на данните от клинични проучвания с 821 пациенти, с експозиция на адагразиб 600 mg два пъти дневно с медиана на продължителността 5,2 месеца, включващи пациенти, положителни за KRAS G12C мутация за всички солидни тумори. За информация относно характеристиките на участниците в основното клинично проучване вижте точка 5.1.

Честотите на нежеланите реакции от клиничните проучвания са изразени като честоти на нежеланите събития по каквито и да е причини. Част от събитията, използвани за изчислението на честота на дадена нежелана реакция, може да са се дължали на причини, различни от лекарствения продукт, като например лекуваното заболяване, едновременно прилагани лекарствени продукти или други, несвързани причини.

Честотите са дефинирани по следния начин: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка от категориите по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при пациенти, лекувани с адагразиб

1 Включва намален брой на лимфоцитите и лимфоцитопения

2 Включва замайване и вертиго

3 Включва повишен AST, повишен ALT, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишен билирубин в кръвта, повишена гама-глутамилтрансфераза, повишени нива на чернодробни ензими, повишени стойности от изследване на чернодробната функция, повишен конюгиран билирубин, лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане, чернодробна цитолиза, чернодробна недостатъчност, хепатит, хепатотоксичност, хипербилирубинемия, хипертрансаминаземия, чернодробно увреждане, повишени трансаминази и смесено чернодробно увреждане

4 Включва умора и астения

Описание на избрани нежелани реакции

Стомашно-чревни нежелани реакции

Стомашно-чревни нежелани реакции са получили 85,3% пациентите, приемали адагразиб и те са включвали диария (65,2%, степен ≥ 3 5,1%), гадене (59,9%, степен ≥ 3 4,6%) и повръщане (50,3%, степен ≥ 3 3,3%). Тези събития може да доведат до потенциални последствия като обезводняване, хипонатриемия, повишен креатинин в кръвта и остро бъбречно увреждане.

Диария, гадене и повръщане са довели до прекъсване или намаляване на дозата при съответно 13,3%, 14,7% и 13,4% от пациентите. Спиране на лечението поради гадене е налице при 0,4%, поради диария при 0,2% и поради повръщане при 0,1%.

Хепатотоксичност

Свързани с хепатотоксичност реакции са съобщени при 41,0% (всички степени) и 11,3% (степен ≥ 3) от пациентите, лекувани с адагразиб. Повишена ALT е наблюдавана при 28,3% от пациентите, а повишена AST – при 29,0% от пациентите. Повишение на ALT и AST степен ≥ 3 има съответно при 6,6% и 4,6% от пациентите за всеки от показателите. Чернодробно увреждане е съобщено при <1% от пациентите. Медианата на времето до първа поява на нежеланите реакции е 22 дни за повишени ALT и AST, 63 дни за повишен билирубин в кръвта и 22 дни за повишена алкална фосфатаза в кръвта, с медиана на продължителността съответно 22, 13 и 35 дни.

Повишения на ALT са причина за прекъсване и/или намаляване на дозата при 10,2% от пациентите, а повишения на AST са причина за прекъсване и/или намаляване на дозата при 7,3% от пациентите. Спиране на лечението поради повишения на AST или ALT е налице съответно при 0,1% и 0,5%.

Удължен QT интервал

Удължаване на QTcF интервала от всякаква степен от изходното ниво има при 43,9% от пациентите. Удължаване на QTcF до степен 3 от изходното ниво има при 5,2% от пациентите. Медианата на времето до първа поява на удължен QT интервал, съобщен като сериозно нежелано събитие (CTCAE степен 3 и по-висока), е 13 дни с медиана на продължителността

7 дни.

Удължен QT интервал е довел до прекъсване и/или намаляване на дозата при 3,4% от пациентите (вж. точки 4.2 и 4.4). Не са наблюдавани случаи на удължен QT интервал, довели до спиране на лечението.

Анемия

Анемия от каквато и да е степен е съобщена при 32,4% от пациентите, като 7,2% от пациентите са със събития степен ≥ 3. Медианата на времето до първа поява след първата доза е 27 дни с медиана на продължителността 28 дни. Анемия е довела до намаляване или прекъсване на дозата при 3,5% от пациентите. Не са съобщени случаи на спиране на лечението поради анемия.

Повишен креатинин в кръвта

Повишен креатинин в кръвта от каквато и да е степен е съобщен при 31,7% от пациентите, като при < 1% от пациентите събитията са степен ≥ 3. Медианата на времето до първа поява след първата доза е 22 дни с медиана на продължителността 19 дни. Повечето случаи са лабораторни находки, които са наложили интервенция. Дали тези повишения в стойностите свидетелстват за повишаване на скоростта на гломерулна филтрация остава неизвестно. Повишените стойности на креатинин в кръвта може също така да са се дължат на стомашно-чревна загуба на флуиди, която може да е свързана с обезводняване и/или хипонатриемия.

Повишен креатинин в кръвта е довел до прекъсване или намаляване на дозата при 6,9% от пациентите. Повишен креатинин в кръвта е довел до спиране на лечението при 0,1% от пациентите.

Хипонатриемия

Хипонатриемия е съобщена при 17,1% (всички степени) и 4,0% (степен ≥ 3) от пациентите, лекувани с адагразиб. Хипонатриемия е довела до прекъсване или намаляване на дозата при 1,9% от пациентите. Медианата на времето до първа поява след първата доза е 22 дни с медиана на продължителността 15 дни. Не е имало случаи на хипонатриемия, довела до спиране на лечението.

Намален брой на лимфоцитите

Намален брой на лимфоцитите (който представлява честотата на лабораторни находки, не на съобщените нежелани събития) при всяко влошаване от изходното ниво е съобщено при 62,4% от пациентите, като 21,1% от пациентите са със събития от степен ≥ 3 на влошаване от изходното ниво. Намален брой на лимфоцитите е довел до намаляване или прекъсване на дозата при 0,4% от пациентите. Не са съобщени случаи на спиране на лечението поради намален брой на лимфоцитите.

Специални популации

Старческа възраст

Адагразиб е проучен при 396 пациенти на възраст ≥ 65 години. В сравнение с тези на

< 65 години, не е наблюдавана клинично значима разлика по отношение на профила на безопасност, освен за умора (46,0% спрямо 41,4%), намален апетит (37,4% спрямо 28,7%),

повишен креатин в кръвта (36,1% спрямо 27,5%), периферен едем (27,8% спрямо 18,6%) и

замайване (18,2% спрямо 13,2%). Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случай на предозиране, лечението трябва да се прекъсне и да се започне прилагане на общи мерки за поддържащи грижи, според нуждите. Няма специфичен антидот или лечение за предозиране с адагразиб.