Orkambi 100 mg + 125 mg - Granules
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Orkambi 100 mg / 125 mg
Гранулите Orkambi са показани за лечение на кистозна фиброза (КФ) при пациенти на възраст 1 и повече години, които са хомозиготи за F508del мутацията на гена за трансмембранен регулатор на проводимостта при кистозна фиброза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Orkambi трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на КФ. Ако генотипът на пациента е неизвестен, преди започване на лечението трябва да се приложи точен и валидиран метод за генотипизиране, за да се потвърди наличието на F508del мутацията и в двата алела на CFTR гена.
Дозировка
Таблица 1: Препоръки за прилагане при пациенти на възраст 2 и повече години
| Възраст | Тегло | Количество на активното вещество в дозова единица | Доза(на всеки 12 часа) | |
| Сутрин | Вечер | |||
| От 1 до<2години | 7 kg до <9 kg | лумакафтор 75 mg/ивакафтор94 mg | 1 саше | 1 саше |
| 9 kg до <14 kg | лумакафтор 100 mg/ивакафтор125 mg | 1 саше | 1 саше | |
| ≥14 kg | лумакафтор 150 mg/ивакафтор188 mg | 1 саше | 1 саше | |
| От 2 до5 години | <14 kg | лумакафтор 100 mg/ивакафтор125 mg | 1 саше | 1 саше |
| ≥14 kg | лумакафтор 150 mg/ивакафтор188 mg | 1 саше | 1 саше | |
| 6 иповече години | Вижте КХП за Orkambi таблетки за повече информация | |||
Пациентите могат да започнат лечението във всеки ден от седмицата.
Този лекарствен продукт трябва да се приема с храна, съдържаща мазнини. Непосредствено преди или непосредствено след приложението трябва да се консумира основно хранене или закуска, съдържащи мазнини (вж. точка 5.2).
Пропусната доза
Ако са изминали по-малко от 6 часа от пропуснатата доза, трябва да се приеме по график следващата доза с храна, съдържаща мазнини. Ако са изминали повече от 6 часа, пациентът трябва да бъде инструктиран да изчака до следващата доза по график. Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсира пропуснатата доза.
Едновременна употреба на инхибитори на CYP3A
Не се налага корекция на дозата, когато се започват инхибитори на CYP3A при пациенти, които в момента приемат Orkambi. Когато обаче лечението се започва при пациенти, приемащи силни инхибитори на CYP3A, дозата трябва да се намали до едно саше през ден за първата седмица от лечението, предвид индуциращия ефект в стационарно състояние на лумакафтор. След този период препоръчителната дневна доза трябва да се продължи (вж. Таблица 2).
Таблица 2: Започване на лечение при пациенти, приемащи силни инхибитори на CYP3A
| Възраст | Тегло | Количество на активното вещество в дозова единица | Седмица 1 от лечението | Седмица 2 и след това |
| От 1 до<2 години | 7 kg до <9 kg | лумакафтор 75 mg/ивакафтор94 mg | 1 саше през ден, т.е. Ден 1, 3, 5, 7 | От ден 8 и по- нататък трябва да се прилага препоръчител ната дневна доза |
| 9 kg до <14 kg | лумакафтор 100 mg/ивакафтор125 mg- | |||
| ≥14 kg | лумакафтор 150 mg/ивакафтор188 mg | |||
| От 2 до 5години | <14 kg | лумакафтор 100 mg/ивакафтор125 mg |
| Възраст | Тегло | Количество на активното вещество в дозова единица | Седмица 1 от лечението | Седмица 2 и след това |
| ≥14 kg | лумакафтор 150 mg/ивакафтор188 mg | |||
| 6 и повече години | Вижте КХП за Orkambi таблетки за повече информация | |||
Ако лечението се прекъсне за повече от една седмица и след това се започне повторно, докато се приемат силни инхибитори на CYP3A, дозата трябва да се намали до едно саше през ден за първата седмица от подновяване на лечението (вж. Таблица 2). След този период препоръчителната дневна доза трябва да се продължи (вж. точка 4.5).
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-малък или равен на 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh). При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по
Child-Pugh) се препоръчва намаляване на дозата.
Липсва опит от употребата на лекарствения продукт при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), но се очаква експозицията да бъде по-висока, отколкото при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. Ето защо след претегляне на рисковете и ползите от лечението, Orkambi трябва да се използва с повишено внимание и с намалена доза при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).
За коригиране на дозата при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. Таблица 3).
Таблица 3: Препоръки за коригиране на дозата при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане
| Възраст | Тегло | Количество на активното вещество в дозова единица | Умерена степен (Клас В по Child- Pugh) | Тежка степен (Клас С по Child- Pugh) | ||
| Сутрин | Вечер | Сутрин | Вечер | |||
| От 1 до<2 години | 7 kg до<9 kg | лумакафтор75 mg/ивакафтор94 mg | 1 саше пероралн и гранули на ден | 1 саше пероралн и гранули през ден | 1 саше перорал ни гранули на ден или по- рядко | Без доза |
| 9 kg до<14 kg | лумакафтор100 mg/ивакафтор125 mg | |||||
| ≥14 kg | лумакафтор150 mg/ивакафтор188 mg | |||||
| От 2 до5 години | <14 kg | лумакафтор100 mg/ивакафтор125 mg | ||||
| Възраст | Тегло | Количество на активното вещество в дозова единица | Умерена степен (Клас В по Child- Pugh) | Тежка степен (Клас С по Child- Pugh) | ||
| Сутрин | Вечер | Сутрин | Вечер | |||
| ≥14 kg | лумакафтор150 mg/ивакафтор188 mg | |||||
* Интервалът на прилагане трябва да се коригира в съответствие с клиничния отговор и поносимостта.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Orkambi при деца на възраст под 1 година все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Всяко саше е само за еднократна употреба.
Цялото съдържание на всяко саше с гранули трябва да се смеси с една чаена лъжичка (5 ml) подходяща за възрастта мека храна или течност и да се приеме цялото количество смес.
Примерни меки храни или течности са плодови или зеленчукови пюрета, овкусено кисело мляко, ябълково пюре, вода, прясно мляко, кърма, адаптирано мляко за кърмачета или сок. Храната или течността трябва да бъдат на или под стайна температура. Доказана е стабилност на продукта в продължение на един час след смесване, затова трябва да се приеме в рамките на този период.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с КФ, които са хетерозиготи за F508del мутацията на CFTR гена
Лумакафтор/ивакафтор не е ефективен при пациенти с КФ, които имат F508del мутация в един алел плюс втори алел с мутация, за която може да се прогнозира, че ще доведе до липса на продукция на CFTR, или която не реагира на ивакафтор in vitro (вж. точка 5.1).
Пациенти с КФ, които имат водеща до каналопатии мутация (клас III) на CFTR гена
Лумакафтор/ивакафтор не е проучван при пациенти с КФ, които имат водеща до каналопатии мутация (клас III) на CFTR гена в един алел, със или без F508del мутацията в другия алел. Тъй като експозицията на ивакафтор е много значимо намалена, когато се прилага в комбинация с лумакафтор, лумакафтор/ивакафтор не трябва да се използва при тези пациенти.
Респираторни нежелани реакции
Респираторните нежелани реакции (напр. гръден дискомфорт, диспнея, бронхоспазъм и нарушение на дишането) са по-чести по време на започване на терапията с лумакафтор/ивакафтор. Сериозни респираторни събития се наблюдават по-често при пациенти с процент прогнозиран форсиран експираторен обем за 1 секунда (ппФЕО1) < 40 и могат да доведат до спиране на лекарствения продукт. Клиничният опит при пациенти с ппФЕО1 < 40 е ограничен и се препоръчва допълнително наблюдение на тези пациенти по време на започване на терапията (вж. точка 4.8). При някои пациенти се наблюдава преходно влошаване на ФЕО1 след започване на лумакафтор/ивакафтор. Липсва опит от започване на лечение с
лумакафтор/ивакафтор при пациенти с белодробно обостряне и не се препоръчва започване на лечение при пациенти с белодробно обостряне.
Ефект върху кръвното налягане
При някои пациенти, лекувани с лумакафтор/ивакафтор, се наблюдава повишено кръвно налягане. Кръвното налягане трябва да се проследява периодично при всички пациенти по време на лечението (вж. точка 4.8).
Пациенти с напреднало чернодробно заболяване
При пациенти с КФ може да съществуват отклонения в чернодробната функция, включително напреднало чернодробно заболяване. Съобщава се за влошаване на чернодробната функция при пациентите с напреднало чернодробно заболяване. При пациенти с КФ с предварително съществуваща цироза с портална хипертония, получаващи лумакафтор/ивакафтор, се съобщава за декомпенсация на чернодробната функция, включително водеща до смърт чернодробна недостатъчност. Лумакафтор/ивакафтор трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с напреднало чернодробно заболяване и само ако се очаква ползите да надвишават рисковете. Ако лумакафтор/ивакафтор се използва при тези пациенти, те трябва да бъдат наблюдавани внимателно след започване на лечението и дозата трябва да се намали (вж.
точки 4.2, 4.8 и 5.2). Хепатобилиарни нежелани реакции
При пациенти с КФ, получаващи лумакафтор/ивакафтор, често се съобщава за повишени трансаминази. В някои случаи тези повишения се свързват с едновременни повишения на общия серумен билирубин. Повишения на трансаминазите се наблюдават по-често при педиатрични, отколкото при възрастни пациенти. Сред различните педиатрични кохорти повишения на трансаминазите се наблюдават по-често при пациентите на възраст от 2 до 5 години, отколкото при тези на възраст от 6 до под 12 години (вж. точка 4.8).
Тъй като не може да се изключи връзка с чернодробно увреждане, се препоръчват оценки на показателите на чернодробната функция (ALT, AST и билирубин) преди започване на лумакафтор/ивакафтор, на всеки 3 месеца през първата година от лечението и ежегодно след това. При пациенти с анамнеза за повишения на ALT, AST или билирубина трябва да се помисли за по-често наблюдение.
В случай на значително повишение на ALT или AST, със или без повишен билирубин (или ALT, или AST >5 x горната граница на нормата [ULN], или ALT, или AST >3 x ULN с билирубин >2 x ULN, и/или клинично проявена жълтеница), приложението на лумакафтор/ивакафтор трябва да се прекрати и да се следят внимателно лабораторните изследвания, докато отклоненията отзвучат. Възможните причини трябва да се проучат цялостно, а пациентите трябва да се проследят внимателно за клинична прогресия. След отзвучаване на повишенията на трансаминазите трябва да се обмислят ползите и рисковете от подновяване на прилагането (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).
Депресия
При пациенти, лекувани с лумакафтор/ивакафтор, се съобщава за депресия (включително суицидна идеация и суициден опит), която обикновено възниква в рамките на три месеца от началото на лечението и при пациенти с анамнеза за психични разстройства (вж. точка 4.8). В някои случаи се съобщава за подобрение на симптомите след намаляване на дозата или спиране на лечението. Пациентите (и обгрижващите лица) трябва да бъдат предупредени за необходимостта от наблюдение за депресивно настроение, суицидни мисли или необичайни промени в поведението и да търсят незабавно медицинска консултация при поява на тези симптоми.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A
Лумакафтор е силен индуктор на CYP3A. Не се препоръчва едновременно приложение с чувствителни субстрати на CYP3A или субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс (вж. точка 4.5).
На хормоналните контрацептиви, включително прилаганите перорално, като инжекция, трансдермално и като имплантати, не трябва да се разчита като на ефективен метод за контрацепция, когато се прилагат едновременно с Orkambi (вж. точка 4.5).
Силни индуктори на CYP3A
Ивакафтор е субстрат на CYP3A4 и CYP3A5. Ето защо не се препоръчва едновременно приложение със силни индуктори на CYP3A (напр. рифампицин, жълт кантарион [Hypericum perforatum]) (вж. точка 4.5).
Бъбречно увреждане
Препоръчва се повишено внимание, когато лумакафтор/ивакафтор се използва при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 5.2).
Катаракта
Съобщават се случаи на невродено помътняване на лещите без въздействие върху зрението при педиатрични пациенти, лекувани с лумакафтор/ивакафтор и монотерапия с ивакафтор. Въпреки че в някои случаи са налични други рискови фактори (като употреба на кортикостероиди и излагане на радиация), не може да се изключи възможен риск, отдаван на ивакафтор (вж.
точка 5.3). Препоръчват се начални и контролни офталмологични прегледи при педиатрични пациенти, започващи лечение с лумакафтор/ивакафтор.
Пациенти след органна трансплантация
Лумакафтор/ивакафтор не е проучван при пациенти с КФ, които са претърпели органна трансплантация. Ето защо не се препоръчва употреба при пациенти с трансплантация. Вижте точка 4.5 за взаимодействията с имуносупресори.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Въз основа на експозицията и указаните дози се счита, че профилът на взаимодействие е един и същ при всички количества на активното вещество в дозова единица и лекарствени форми.
Лумакафтор е силен индуктор на CYP3A, а ивакафтор е слаб инхибитор на CYP3A, когато се прилагат като монотерапия. Съществува потенциал други лекарствени продукти да повлияят лумакафтор/ивакафтор, когато се прилагат едновременно, а също и лумакафтор/ивакафтор да повлияе други лекарствени продукти.
Потенциал други лекарствени продукти да повлияят лумакафтор/ивакафтор
Инхибитори на CYP3A
Едновременното приложение на лумакафтор/ивакафтор с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, не повлиява експозицията на лумакафтор, но повишава 4,3 пъти експозицията на ивакафтор. Поради индуциращия ефект на лумакафтор върху CYP3A, в стационарно състояние не се очаква нетната експозиция на ивакафтор, прилаган едновременно с инхибитор на CYP3A, да надвиши експозицията, когато се дава в отсъствие на лумакафтор в доза от 150 mg през
12 часа, одобрената доза за монотерапия с ивакафтор.
Не се налага корекция на дозата, когато се започват инхибитори на CYP3A при пациенти, които в момента приемат лумакафтор/ивакафтор. Когато обаче лумакафтор/ивакафтор се започва при пациенти, приемащи силни инхибитори на CYP3A, дозата трябва да се коригира (вж. точки 4.2 и 4.4).
Не се препоръчва корекция на дозата, когато се използва с умерени или слаби инхибитори на CYP3A.
Индуктори на CYP3A
Едновременното приложение на лумакафтор/ивакафтор с рифампицин, силен индуктор на CYP3A, има минимален ефект върху експозицията на лумакафтор, но понижава експозицията на ивакафтор (AUC) с 57%. Ето защо не се препоръчва едновременно приложение на лумакафтор/ивакафтор със силни индуктори на CYP3A (вж. точки 4.2 и 4.4).
Не се препоръчва корекция на дозата, когато се използва с умерени или слаби индуктори на CYP3A.
Потенциал на лумакафтор/ивакафтор да повлияе други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A
Лумакафтор е силен индуктор на CYP3A. Ивакафтор е слаб инхибитор на CYP3A, когато се прилага като монотерапия. Очаква се нетният ефект на терапията с лумакафтор/ивакафтор да бъде силно индуциране на CYP3A. Следователно едновременната употреба на лумакафтор/ивакафтор със субстрати на CYP3A може да намали експозицията на тези субстрати (вж. точка 4.4).
P-gp субстрати
In vitro проучванията показват, че лумакафтор има потенциала както да инхибира, така и да индуцира P-gp. Освен това едно клинично проучване при монотерапия с ивакафтор показва, че ивакафтор е слаб инхибитор на P-gp. Следователно едновременната употреба на лумакафтор/ивакафтор със субстрати на P-gp (напр. дигоксин) може да промени експозицията на тези субстрати.
Субстрати на CYP2B6 и CYP2C
Взаимодействието със субстрати на CYP2B6 и CYP2C не е проучено in vivo. In vitro проучванията показват, че лумакафтор има потенциал да индуцира CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; инхибиране на CYP2C8 и CYP2C9 обаче е наблюдавано също и in vitro. Освен това in vitro проучванията показват, че ивакафтор може да инхибира CYP2C9. Следователно едновременната употреба на лумакафтор/ивакафтор може да промени (т.е. да увеличи или да намали) експозицията на субстратите на CYP2C8 и CYP2C9, да намали експозицията на субстратите на CYP2C19 и значително да намали експозицията на субстратите на CYP2B6.
Потенциал на лумакафтор/ивакафтор да взаимодейства с транспортери
Експериментите in vitro показват, че лумакафтор е субстрат на протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP). Едновременното приложение на Orkambi с лекарствени продукти, които инхибират BCRP, може да повиши плазмената концентрация на лумакафтор. Лумакафтор инхибира транспортера на органични аниони (ОАТ) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор са инхибитори на BCRP. Едновременното приложение на Orkambi с лекарствени продукти, които са субстрати на OAT1/3 и BCRP транспортерите, може да увеличи плазмените концентрации на тези лекарствени продукти. Лумакафтор и ивакафтор не са инхибитори на OATP1B1, OATP1B3 и транспортера на органични катиони (OCT) 1 и 2. Ивакафтор не е инхибитор на OAT1 и OAT3.
Установени и други потенциално значими взаимодействия
Таблица 4 представя установения или прогнозиран ефект на лумакафтор/ивакафтор върху други лекарствени продукти или ефекта на други лекарствени продукти върху лумакафтор/ивакафтор. Дадената в Таблица 4 информация е главно от проучвания in vitro. Препоръките, дадени в „Клиничен коментар” в Таблица 4, се основават на проучванията за взаимодействия, клиничната значимост или прогнозираните взаимодействия поради пътищата за елиминиране. Взаимодействията, които имат най-голяма клинична значимост, са изброени най-напред.
Таблица 4: Установени и други потенциално значими взаимодействия -–препоръки за дози при употреба на лумакафтор/ивакафтор с други лекарствени продукти
| Клас на едновременно прилагания лекарствен продукт: Име на активнотовещество | Ефект | Клиничен коментар |
| Едновременно прилагани лекарствени продукти с най-голяма клинична значимост | ||
| Антиалергични средства: | ||
| монтелукаст | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ монтелукастПоради индуцирането на CYP3A/2C8/2C9 от LUM | Не се препоръчва корекция на дозата монтелукаст. Трябва да се приложи подходящо клинично наблюдение, според случая, когато се прилага едновременно с лумакафтор/ивакафтор. Лумакафтор/ивакафтор може да понижиекспозицията на монтелукаст, което може да намали неговата ефикасност. | |
| фексофенадин | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ или ↓ фексофенадин Поради потенциалното индуциране или инхибиране на P-gp | Може да е необходима корекция на дозата фексофенадин, за да се получи желаният клиничен ефект.Лумакафтор/ивакафтор може дапромени експозицията на фексофенадин. | |
| Антибиотици: | ||
| кларитромицин, телитромицин | ↔ LUM↑ IVAПоради инхибирането на CYP3A откларитромицин, телитромицин | Не се препоръчва корекция на дозата лумакафтор/ивакафтор, когато кларитромицин или телитромицин се започват при пациенти, приемащи в момента лумакафтор/ивакафтор. |
| ↓ кларитромицин, телитромицинПоради индуцирането на CYP3A от LUM | Дозата лумакафтор/ивакафтор трябва да се намали до едно саше през ден за първата седмица от лечението, когато лумакафтор/ивакафтор се започва при пациенти, приемащи в момента кларитромицин или телитромицин.Трябва да се обмислят алтернативи на тези антибиотици, като азитромицин. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозициите на кларитромицин ителитромицин, което може да понижи тяхната ефикасност. | |
| еритромицин | ↔ LUM↑ IVAПоради инхибирането на CYP3A от еритромицин | Не се препоръчва корекция на дозата лумакафтор/ивакафтор, когато се прилага едновременно с еритромицин. |
| ↓ еритромицинПоради индуцирането на CYP3A от LUM | Трябва да се обмислят алтернативи на еритромицин, като азитромицин.Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозицията на еритромицин, коетоможе да намали неговата ефикасност. | |
| Антиконвулсанти: | ||
| карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин | ↔ LUM↓ IVAПоради индуцирането на CYP3A от тези антиконвулсанти | |
| ↓ карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин Поради индуцирането на CYP3A от LUM | Не се препоръчва съпътстваща употреба на лумакафтор/ивакафтор с тези антиконвулсанти. Експозициите на ивакафтор и антиконвулсанта могат значително да се понижат, което може да намали ефикасността и на двете активни вещества. | |
| Противогъбични средства: | ||
| итраконазол*, кетоконазол, позаконазол, вориконазол | ↔ LUM↑ IVAПоради инхибирането на CYP3A от тезипротивогъбични средства | Не се препоръчва корекция на дозата лумакафтор/ивакафтор, когато тези противогъбични средства се започват при пациенти, приемащи в момента лумакафтор/ивакафтор. |
| ↓ итраконазол, кетоконазол, вориконазолПоради индуцирането на CYP3A от LUM | Дозата лумакафтор/ивакафтор трябва да се намали до едно саше през ден за първата седмица от лечението, когато се започва лумакафтор/ивакафтор припациенти, приемащи в момента тези противогъбични средства. | |
| ↓ позаконазолПоради индуцирането на UGT от LUM | Не се препоръчва съпътстваща употреба на лумакафтор/ивакафтор с тези противогъбични средства. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за пробивни гъбични инфекции, ако са необходими подобни лекарствени продукти. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозициите на тези противогъбични средства, което може да намали тяхната ефикасност. | |
| флуконазол | ↔ LUM↑ IVAПоради инхибирането на CYP3A от флуконазол | Не се препоръчва корекция на дозата лумакафтор/ивакафтор, когато се прилага едновременно с флуконазол. |
| ↓ флуконазолПоради индуцирането от LUM; флуконазол се очиства предимно чрез бъбречна екскреция като непроменено лекарство; слабо понижение на експозицията на флуконазол обаче се наблюдава при силнииндуктори | Може да е необходима по-голяма доза флуконазол, за да се получи желаният клиничен ефект. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозицията на флуконазол, което може да намали неговата ефикасност. | |
| Противовъзпалителни средства: | ||
| ибупрофен | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ибупрофенПоради индуцирането на CYP3A/2C8/2C9 от LUM | Може да е необходима по-голяма доза ибупрофен, за да се получи желаният клиничен ефект. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозицията на ибупрофен, което може да намали неговата ефикасност. | |
| Антимикобактериални средства: | ||
| рифабутин, рифампицин*, рифапентин | ↔ LUM↓ IVAПоради индуцирането на CYP3A отантимикобактериални средства | |
| ↓ рифабутинПоради индуцирането на CYP3A от LUM | Не се препоръчва съпътстваща употреба на лумакафтор/ивакафтор с тези антимикобактериални средства.Експозицията на ивакафтор ще се понижи, което може да намали ефикасността на лумакафтор/ивакафтор.Може да е необходима по-голяма доза рифабутин, за да се получи желаният клиничен ефект. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозицията нарифабутин, което може да намали неговата ефикасност. | |
| ↔ рифампицин, рифапентин | ||
| Бензодиазепини: | ||
| мидазолам, триазолам | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ мидазолам, триазолам Поради индуцирането на CYP3A от LUM | Не се препоръчва съпътстваща употреба на лумакафтор/ивакафтор с тези бензодиазепини. Лумакафтор/ивакафтор ще понижи експозициите на мидазолам и триазолам, което ще намали тяхната ефикасност. | |
| Хормонални контрацептиви: | ||
| етинил естрадиол, норетиндрон и други прогестогени | ↓ етинил естрадиол, норетиндрон и други прогестогениПоради индуцирането на CYP3A/UGT от LUM | На хормоналните контрацептиви, включително прилаганите перорално, като инжекция, трансдермално и като имплантати, не трябва да се разчита като на ефективен метод за контрацепция, когато се прилагат едновременно с лумакафтор/ивакафтор. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозицията на хормоналнитеконтрацептиви, което може да намали тяхната ефикасност. |
| Имуносупресори: | ||
| циклоспорин, еверолимус, сиролимус, такролимус (използвани след органна трансплантация) | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ циклоспорин, еверолимус, сиролимус, такролимусПоради индуцирането на CYP3A от LUM | Не се препоръчва съпътстваща употреба на лумакафтор/ивакафтор с тези имуносупресори.Лумакафтор/ивакафтор ще понижи експозицията на тези имуносупресори, което може да намали тяхната ефикасност. Употребата на лумакафтор/ивакафтор при пациенти с органна трансплантация не е проучвана. | |
| Инхибитори на протонната помпа: | ||
| езомепразол, ланзопразол, | ↔ LUM, IVA | |
| омепразол | ↓ езомепразол, ланзопразол, омепразол Поради индуцирането на CYP3A/2C19 от LUM | Може да е необходима по-голяма доза от тези инхибитори на протонната помпа, за да се получи желаният клиничен ефект. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозициите на тези инхибитори на протонната помпа, което може да намали тяхната ефикасност. |
| Билкови препарати: | ||
| жълт кантарион (Hypericum perforatum) | ↔ LUM↓ IVAПоради индуцирането на CYP3A от жълтия кантарион | Не се препоръчва съпътстваща употреба на лумакафтор/ивакафтор с жълт кантарион. Експозицията на ивакафтор ще се понижи, което може да намали ефикасността на лумакафтор/ивакафтор. |
| Други съпътстващо приемани лекарствени продукти с клинична значимост | ||
| Антиаритмични средства: | ||
| дигоксин | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ или ↓ дигоксин Поради потенциалното индуциране или инхибиране на P-gp | Серумната концентрация на дигоксин трябва да се мониторира и дозата трябва да се титрира, за да се получи желаният клиничен ефект. Лумакафтор/ивакафтор може да промени експозицията на дигоксин. | |
| Антикоагуланти: | ||
| дабигатран | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ или ↓ дабигатран Поради потенциалното индуциране или инхибиране на P-gp | Трябва да се осигури подходящо клинично наблюдение, когато се прилага едновременно с лумакафтор/ивакафтор. Може да е необходима корекция на дозата дабигатран, за да се получи желаният клиничен ефект. Лумакафтор/ивакафторможе да промени експозицията на дабигатран. | |
| варфарин | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ или ↓ варфарин Поради потенциалното индуциране или инхибиране на CYP2C9 от LUM | Трябва да се наблюдава международното нормализирано съотношение (INR), когато се налага едновременно приложение на варфарин с лумакафтор/ивакафтор.Лумакафтор/ивакафтор може да промени експозицията на варфарин. | |
| Антидепресанти: | ||
| циталопрам, есциталопрам, сертралин | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ циталопрам, есциталопрам, сертралинПоради индуцирането на CYP3A/2C19 от LUM | Може да е необходима по-голяма доза от тези антидепресанти, за да се получи желаният клиничен ефект.Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозициите на тези антидепресанти, което може да намали тяхната ефикасност. | |
| бупропион | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ бупропионПоради индуцирането на CYP2B6 от LUM | Може да е необходима по-голяма доза бупропион, за да се получи желаният клиничен ефект. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозицията набупропион, което може да намали неговата ефикасност. | |
| Кортикостероиди, системни: | ||
| метилпреднизолон, преднизон | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ метилпреднизолон, преднизонПоради индуцирането на CYP3A от LUM | Може да е необходима по-голяма доза от тези системни кортикостероиди, за да се получи желаният клиничен ефект.Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозициите на метилпреднизолон и преднизон, което може да намали тяхната ефикасност. | |
| H2 блокери: | ||
| ранитидин | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ или ↓ ранитидин Поради потенциално индуциране или инхибиране на P-gp | Може да е необходима корекция на дозата ранитидин, за да се получи желаният клиничен ефект.Лумакафтор/ивакафтор може да промени експозицията на ранитидин. | |
| Перорални антидиабетни средства: | ||
| репаглинид | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ репаглинидПоради индуцирането на CYP3A/2C8 от LUM | Може да е необходима по-голяма доза репаглинид, за да се получи желаният клиничен ефект. Лумакафтор/ивакафтор може да понижи експозицията нарепаглинид, което може да намали неговата ефикасност. | |
Бележка: ↑ = повишаване, ↓ = понижаване, ↔ = без промяна; LUM = лумакафтор; IVA = ивакафтор.
* Въз основа на клиничните проучвания за взаимодействията. Всички други показани взаимодействия са прогнозни.
Фалшиво положителни уринни тестове за THC
Има съобщения за фалшиво положителни уринни скрининг тестове за тетрахидроканабинол (tetrahydrocannabinol – THC), при пациенти, получаващи Orkambi. Трябва да се обмисли алтернативен метод за потвърждение, за да се потвърдят резултатите.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на лумакафтор/ивакафтор при бременни жени. Проучванията при животни с лумакафтор и ивакафтор не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с токсичност
на развитието и репродуктивна токсичност, като ефекти се забелязват с ивакафтор само при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). За предпочитане е, като предпазна мярка, да се избягва употребата на лумакафтор/ивакафтор по време на бременност, освен ако клиничното състояние на майката не изисква лечение с лумакафтор/ивакафтор.
Кърмене
Ограничени данни показват, че ивакафтор и лумакафтор се екскретират в кърмата. Има недостатъчна информация за въздействието на лумакафтор/ивакафтор при новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни при хора за въздействието на лумакафтор и/или ивакафтор върху фертилитета. Лумакафтор няма никакво въздействие върху фертилитета и индекса на репродуктивността при мъжки и женски плъхове. Ивакафтор влошава фертилитета и индекса на репродуктивността при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).
Ивакафтор, който е един от активните компоненти на Orkambi, повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Ивакафтор може да причини замайване (вж. точка 4.8).
Пациентите, които получават замайване докато приемат Orkambi, трябва да бъдат посъветвани да не шофират или използват машини, докато симптомите не намалеят.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са диспнея (14,0%), диария (11,0%) и гадене (10,2%).
Сериозните нежелани реакции включват хепатобилиарни събития, напр. повишение на трансаминазите (0,5%), холестатичен хепатит (0,3%) и чернодробна енцефалопатия (0,1%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 5 отразява нежеланите реакции, съобщавани при монотерапия с лумакафтор/ивакафтор от клиничните изпитвания, проучвания за безопасност след разрешаване и от спонтанни съобщения. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота на MedDRA: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1000 до
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000); много редки (< 1/10 000); и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 5: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с лумакафтор/ивакафтор, и при пациенти, лекувани само с ивакафтор
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | много чести | Назофарингит* |
| чести | Инфекция на горните дихателни пътища, ринит | |
| Психични нарушения | с неизвестна честота | Депресия |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Съдови нарушения | нечести | Хипертония |
| Нарушения на нервната система | много чести | Главоболие, замайване* |
| нечести | Чернодробна енцефалопатия† | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | чести | Болка в ухото*, ушен дискомфорт*, тинитус*, хиперемия на тъпанчевата мембрана*, вестибуларно нарушение* |
| нечести | Конгестия на ухото* | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | много чести | Назална конгестия, диспнея, продуктивна кашлица, повишено отделяне на храчки |
| чести | Нарушено дишане, орофарингеална болка,синусна конгестия*, ринорея, фарингеална еритема*, бронхоспазъм | |
| Стомашно-чревни нарушения | много чести | Коремна болка*, болка в горната част на корема, диария, гадене |
| чести | Флатуленция, повръщане | |
| Хепатобилиарни нарушения | чести | Повишени трансаминази |
| нечести | Холестатичен хепатит‡ | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | чести | Обрив |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | чести | Нередовна менструация, дисменорея, метрорагия, образувание в гърдата* |
| нечести | Менорагия, аменорея, полименорея, възпаление на гърдата*, гинекомастия*,нарушение на гръдното зърно*, болка в гръдното зърно*, олигоменорея | |
| Изследвания | много чести | Бактерии в храчките* |
| чести | Повишена креатинин фосфокиназа в кръвта | |
| нечести | Повишено кръвно налягане |
* Нежелани реакции и честоти, наблюдавани при пациентите в клинични изпитвания с монотерапия с ивакафтор.
† 1 пациент от 738
‡ 2 пациента от 738
Данните за безопасност от едно 96-седмично rollover проучване (809-105) съответстват на данните за безопасност от проучванията фаза 3 (изпитвания 809-103 и 809-104).
Описание на избрани нежелани реакции
Хепатобилиарни нежелани реакции
По време на изпитвания 809-103 и 809-104 честотата на максималните нива на трансаминазите (ALT или AST) >8, >5 и >3 x ULN е 0,8%, 2,0% и 5,2% и 0,5%, 1,9% и 5,1% съответно за пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор и с плацебо. Честотата на свързаните с трансаминазите нежелани реакции е 5,1% и 4,6% съответно при пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор, и при тези, които получават плацебо. Седем пациенти, които получават лумакафтор/ивакафтор, имат сериозни свързани с черния дроб нежелани реакции с повишени трансаминази, включително 3 с едновременно повишение на общия билирубин. След спиране на лумакафтор/ивакафтор показателите на чернодробната функция се връщат на изходното ниво или се подобряват съществено при всички пациенти (вж. точка 4.4).
Сред 7 пациенти с предварително съществуваща цироза и/или портална хипертония, които получават лумакафтор/ивакафтор в плацебо-контролираните проучвания фаза 3, влошаваща се чернодробна функция с повишени ALT, AST, билирубин и чернодробна енцефалопатия се наблюдава при един пациент. Събитието възниква в рамките на 5 дни от началото на приложението и отзвучава след спиране на лумакафтор/ивакафтор (вж. точка 4.4).
При пациенти с КФ с предварително съществуваща цироза с портална хипертония, които са лекувани с лумакафтор/ивакафтор, се съобщават постмаркетингови случаи на декомпенсация на чернодробната функция, включително водеща до смърт чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.4).
Респираторни нежелани реакции
По време на изпитвания 809-103 и 809-104 честотата на респираторните нежелани реакции (напр. дискомфорт в гърдите, диспнея, бронхоспазъм и нарушение на дишането) е 26,3% при пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор, в сравнение със 17,0% при пациентите, които получават плацебо. Честотата на тези нежелани реакции е по-голяма при пациентите с нисък ФЕО1 преди лечението. Приблизително три четвърти от нежеланите реакции започват през първата седмица от лечението и при повечето пациенти събитията отзвучават без прекъсване на приложението. Повечето от събитията са слаби или умерени по своята тежест, не са сериозни и не водят до спиране на лечението (вж. точка 4.4).
По време на 24-седмично, открито клинично проучване фаза 3b (изпитване 809-106) при
46 пациенти на възраст 12 и повече години с напреднало белодробно заболяване (ппФЕО1 <40) [среден ппФЕО1 29,1 на изходното ниво (диапазон: 18,3 до 42,0)] честотата на респираторните нежелани реакции е 65,2%. В подгрупата от 28 пациенти, при които се започва лечение с пълната доза лумакафтор/ивакафтор (2 таблетки на всеки 12 часа), честотата е 71,4%, а при 18- те пациенти, при които се започва лечение с намалена доза лумакафтор/ивакафтор (1 таблетка на всеки 12 часа в продължение на максимум 2 седмици и след това увеличаване до пълната доза), честотата е 55,6%. От пациентите, при които се започва приложение на пълната доза лумакафтор/ивакафтор, един пациент получава сериозна респираторна нежелана реакция, дозата на трима пациенти впоследствие е намалена, а трима пациенти спират лечението. Не се наблюдават сериозни респираторни нежелани реакции, понижаване на дозата или спиране на лечението при пациенти, при които е започнато лечение с половината доза (вж. точка 4.4).
Менструални отклонения
По време на изпитвания 809-103 и 809-104 честотата на комбинираните менструални отклонения (аменорея, дисменорея, менорагия, нередовна менструация, метрорагия, олигоменорея и полименорея) е 9,9% при лекуваните с лумакафтор/ивакафтор пациентки и 1,7% при лекуваните с плацебо жени. Тези менструални събития възникват по-често в подгрупата от пациентки, приемащи хормонални контрацептиви (25,0%), спрямо пациентките, които не приемат хормонални контрацептиви (3,5%) (вж. точка 4.5). Повечето от тези реакции са леки или умерено тежки и не са сериозни. При лекуваните с лумакафтор/ивакафтор пациентки приблизително две трети от тези реакции отзвучават и медианата на продължителност е 10 дни.
Повишено кръвно налягане
По време на изпитвания 809-103 и 809-104 нежелани реакции, свързани с повишено кръвно налягане (напр. хипертония, повишено кръвно налягане), се съобщават при 0,9% (7/738) от пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор, и при нито един от пациентите, получавали плацебо.
При пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор (средно на изходното ниво 114 mmHg систолно и 69 mmHg диастолно), максималното повишение от изходното ниво на средното систолно и диастолно кръвно налягане е съответно 3,1 mmHg и 1,8 mmHg. При пациентите, получавали плацебо (средно на изходното ниво 114 mmHg систолно и 69 mmHg диастолно), максималното увеличение от изходното ниво на средното систолно и диастолно кръвно налягане е съответно 0,9 mmHg и 0,9 mmHg.
Процентът на пациентите, които имат стойност на систолното кръвно налягане >140 mmHg или на диастолното кръвно налягане >90 mmHg в поне два случая, е съответно 3,4% и 1,5% при
пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор, в сравнение с 1,6% и 0,5% при пациентите, които получават плацебо (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Данните за безопасност за лумакафтор/ивакафтор са оценени при 46 пациенти на възраст от 1 до под 2 години (изпитване 809-122), 60 пациенти на възраст от 2 до 5 години (изпитване 809-
115), 161 пациенти на възраст от 6 до под 12 години (изпитвания 809-011 и 809-109) и при
194 пациенти на възраст от 12 до 17 години с КФ, които са хомозиготи за F508del мутацията и които получават лумакафтор/ивакафтор в клиничните проучвания. Пациенти на възраст от 12 до 17 години са включени в изпитвания 809-103 и 809-104.
Общият профил на безопасност при тези педиатрични пациенти общо взето съвпада с този при възрастните пациенти. Малък брой отделни нежелани реакции се съобщават конкретно за педиатричната популация.
Данните за дългосрочната безопасност от три 96-седмични продължения на проучвания при 52, 57 и 239 пациенти съответно на възраст 1 и повече години (изпитване 809-124), 2 и повече години (изпитване 809-116) и 6 и повече години (изпитване 809-110), които са хомозиготи за F508del мутацията на CFTR гена, общо взето съответстват на 24-седмичните предшестващи проучвания. Предшестващите проучвания са проведени при пациенти на възраст от 1 до под
2 години (изпитване 809-122, предшестващо 809-124), от 2 до 5 години (изпитване 809-115,
предшестващо 809-116) и от 6 до под 12 години (изпитване 809-011 и 809-109, предшестващи
809-110).
Описание на избрани нежелани реакции при педиатрични пациенти на възраст от 1 до под
12 години
Хепатобилиарни нежелани реакции
По време на 24-седмичното, открито клинично проучване фаза 3 при 58 пациенти на възраст от 6 до под 12 години (изпитване 809-011) честотата на максимални нива на трансаминазите (ALT или AST) >8, >5 и >3 x ULN е 5,3%, 8,8% и 19,3%. Няма пациенти с нива на общ билирубин
>2 x ULN. Приложението на лумакафтор/ивакафтор не се прекъсва или успешно се подновява след прекъсване при всички пациенти с повишение на трансаминазите, с изключение на
1 пациент, който спира лечението.
По време на 24-седмичното, плацебо-контролирано клинично проучване фаза 3 при
204 пациенти на възраст от 6 до под 12 години (изпитване 809-109) честотата на максимални нива на трансаминазите (ALT или AST) >8, >5 и >3 x ULN е 1,0%, 4,9% и 12,6% при пациентите на лумакафтор/ивакафтор и 2,0%, 3,0% и 7,9% при пациентите, лекувани с плацебо. Няма пациенти с нива на общ билирубин >2 x ULN. Двама пациенти в групата на лумакафтор/ивакафтор и двама пациенти в групата на плацебо спират лечението поради повишаване на трансаминазите.
По време на 24-седмичното, открито клинично проучване фаза 3 при 60 пациенти на възраст от 2 до 5 години (изпитване 809-115) честотата на максимални нива на трансаминазите (ALT или AST) >8, >5 и >3 x ULN е 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) и 15,0% (9/60). Няма пациенти с общи нива на билирубина >2 x ULN. Трима пациенти спират лечението с лумакафтор/ивакафтор поради повишения на трансаминазите.
По време на 24-седмичното, открито клинично проучване фаза 3 при 46 пациенти на възраст от 1 до под 2 години (изпитване 809-122) честотата на максимални нива на трансаминазите (ALT или AST) >8, >5 и >3 x ULN е 2,2% (1/46), 4,3% (2/46) и 10,9% (5/46). Няма пациенти с общи нива на билирубина >2 x ULN. Един пациент спира лечението с лумакафтор/ивакафтор поради повишения на трансаминазите.
Респираторни нежелани реакции
По време на 24-седмичното, открито клинично проучване фаза 3 (изпитване 809-011) при 58 пациенти на възраст от 6 до под 12 години (средната изходна стойност на ппФЕО1 е 91,4) честотата на респираторните нежелани реакции е 6,9% (4/58).
По време на 24-седмичното, плацебо-контролирано клинично проучване фаза 3 (изпитване 809- 109) при пациенти на възраст от 6 до под 12 години (средната изходна стойност на ппФЕО1 е 89,8) честотата на респираторните нежелани реакции е 18,4% при пациентите на лумакафтор/ивакафтор и 12,9% при пациентите на плацебо. При серийни спирометрични измервания след прилагане на дозата се наблюдава влошаване на ппФЕО1 при започване на терапията. Абсолютната промяна от преди прилагането към 4 до 6 часа след прилагането е -7,7 в ден 1 и -1,3 в ден 15 при пациентите на лумакафтор/ивакафтор. Влошаването след прилагането отшумява до седмица 16.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфичен антидот за предозиране с лумакафтор/ивакафтор. Лечението при предозиране се състои в общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничното състояние на пациента.
Нежеланите реакции, които възникват с повишена честота ≥5% в периода на супратерапевтична доза в сравнение с периода на терапевтичната доза, са главоболие, генерализиран обрив и повишена трансаминаза.
Фармакологични свойства - Orkambi 100 mg / 125 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти за лечение на дихателната система; ATC код: R07AX30
Механизъм на действие
Протеинът CFTR е хлорен канал, присъстващ на повърхността на епителните клетки в множество органи. F508del мутацията повлиява протеина CFTR по редица начини, преди всичко причинявайки дефект в неговото клетъчно формиране и транспорт, което понижава количеството CFTR на клетъчната повърхност. Малкото количество F508del-CFTR, което достига клетъчната повърхност, има ниска вероятност за отваряне на канала (каналопатия). Лумакафтор е CFTR коректор, който действа пряко върху F508del-CFTR, като подобрява неговото клетъчно формиране и транспорт и по този начин увеличава количеството функционален CFTR на клетъчната повърхност. Ивакафтор потенцира CFTR, като улеснява повишения транспорт на хлориди, посредством повишаване на вероятността за отваряне на канала, изграден от протеина CFTR на клетъчната повърхност. Комбинираният ефект на лумакафтор и ивакафтор се изразява в увеличено количество и функция на F508del-CFTR на клетъчната повърхност, водещо до повишен транспорт на хлориди. Точните механизми, чрез които лумакафтор подобрява клетъчното формиране и транспорт на F508del-CFTR и ивакафтор потенцира F508del-CFTR, не са известни.
Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху хлоридите в потта
Промените в хлоридите в потта, в отговор на лумакафтор самостоятелно или в комбинация с ивакафтор, са оценени в едно двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 2 при пациенти с КФ на възраст 18 и повече години. В това изпитване 10 пациенти (хомозиготи за F508del-CFTR мутация) са завършили лечението само с лумакафтор 400 mg през 12 часа за 28 дни, след което е добавен ивакафтор 250 mg през 12 часа за още 28 дни, а 25 пациенти (хомозиготи или хетерозиготи за F508del) са завършили лечението с плацебо. Разликата в лечението между лумакафтор 400 mg през 12 часа самостоятелно и плацебо, оценена като средна промяна в хлоридите в потта от изходното ниво до ден 28, е статистически значима при -8,2 mmol/l (95% ДИ: -14; -2). Разликата в лечението между комбинацията на лумакафтор 400 mg/ивакафтор 250 mg през 12 часа и плацебо, оценена като средна промяна на хлоридите в потта от изходното ниво до ден 56, е статистически значима при -11 mmol/l (95% ДИ: -18; -4).
В изпитване 809-109 при пациенти хомозиготи за F508del-CFTR мутацията на възраст от 6 до под 12 години, разликата в лечението (средна стойност по метода на най-малките квадрати, LS mean) при хлоридите в потта за абсолютната промяна на седмица 24 в сравнение с плацебо
е -24,9 mmol/l (номинално P <0,0001). Разликата в лечението (LS mean) при хлоридите в потта за средната абсолютна промяна на ден 15 и на седмица 4 в сравнение с плацебо е -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4; -18,2; номинално P <0,0001).
В изпитване 809-115 при пациенти хомозиготи за F508del-CFTR мутацията на възраст от 2 до 5 години средната абсолютна промяна вътре в групата на хлоридите в потта от изходното ниво на седмица 24 е -31,7 mmol/l (95% CI: -35,7; -27,6). Освен това средната абсолютна промяна вътре в групата на хлоридите в потта от седмица 24 на седмица 26 след 2-седмичния период на медикаментозно очистване (за да се оцени отговора в отсъствие на лекарството) е повишение от 33,0 mmol/l (95% CI: 28,9; 37,1; номинално P <0,0001), представляващо връщане към изходното ниво след медикаментозно очистване от лечението. На седмица 24, 16% от децата имат понижение на хлоридите в потта под 60 mmol/l и нито едно под 30 mmol/l.
В изпитване 809-122 при пациенти, хомозиготи за F508del-CFTR мутация, на възраст от 1 до под 2 години лечението с лумакафтор/ивакафтор показва намаление на хлоридите в потта на седмица 4, което се запазва до седмица 24. Средната абсолютна промяна на хлоридите в потта спрямо изходното ниво на седмица 24 е -29,1(13,5) mmol/l (95% CI: - 34,8; -23,4). Освен това средната (SD) абсолютна промяна на хлоридите в потта от седмица 24 на седмица 26 след
2-седмичния период на медикаментозно очистване е 27,3 (11,1) mmol/l (95% CI: 22,3; 32,3). Тази промяна представлява връщане към изходното ниво след медикаментозно очистване от лечението.
Промени във ФЕО1
Промените в ппФЕО1 в отговор само на лумакафтор или в комбинация с ивакафтор също са оценени в двойносляпото, плацебо-контролирано изпитване фаза 2 при пациенти с КФ на възраст 18 и повече години. Разликата в лечението между само лумакафтор 400 mg през 12 часа и плацебо, оценена като средна абсолютна промяна в ппФЕО1, е -4,6 процентни точки (95% CI:
-9,6; 0,4) от изходното ниво до ден 28, 4,2 процентни точки (95% CI: –1,3; 9,7) от изходното
ниво до ден 56, и 7,7 процентни точки (95% CI: 2,6; 12,8; статистически значима) от ден 28 до ден 56 (след добавянето на ивакафтор към монотерапията с лумакафтор).
Понижение на сърдечната честота
По време на 24-седмичните, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 максимално понижение на средната сърдечна честота от 6 удара в минута (bpm) от изходното ниво се наблюдава в
ден 1 и ден 15 около 4 до 6 часа след приложението. Сърдечната честота не се проследява след ден 15 в периода след приложението при тези проучвания. От седмица 4 промяната в средната
сърдечна честота преди прилагането на дозата варира от 1 до 2 bpm под изходното ниво при пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор. Процентът на пациентите със стойности на сърдечната честота <50 bpm при лечението е 11% при пациентите, които получават лумакафтор/ивакафтор, в сравнение с 4,9% при пациентите, които получават плацебо.
Сърдечна електрофизиология
Не се наблюдават значими изменения на QTc интервала или кръвното налягане в едно цялостно клинично проучване на QT, оценяващо лумакафтор 600 mg веднъж дневно/ивакафтор
250 mg през 12 часа и лумакафтор 1000 mg веднъж дневно/ивакафтор 450 mg през 12 часа. Клинична ефикасност и безопасност
Изпитвания при пациенти с КФ на възраст 12 и повече години, които са хомозиготи за
F508del мутацията на CFTR гена
Ефикасността на лумакафтор/ивакафтор при пациенти с КФ, които са хомозиготи за F508del мутацията на CFTR гена, е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания при 1108 клинично стабилни пациенти с КФ, в които 737 пациенти са рандомизирани да получават лумакафтор/ивакафтор. Пациентите и в двете изпитвания са рандомизирани 1:1:1 да получават лумакафтор 600 mg веднъж дневно/ивакафтор 250 mg през 12 часа, лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа или плацебо.
Пациентите приемат проучваното лекарство с храна, съдържаща мазнини, в продължение на 24 седмици в добавка към техните предписани терапии за КФ (напр. бронходилататори, инхалаторни антибиотици, дорназа алфа и хипертоничен физиологичен разтвор). Пациентите в тези изпитвания са подходящи за прехвърляне в заслепено разширено проучване.
Изпитване 809-103 оценява 549 пациенти с КФ на възраст 12 и повече години (средна възраст 25,1 години) с процент прогнозиран ФЕО1 (ппФЕО1) при скрининга между 40-90 (среден ппФЕО1 60,7 на изходното ниво [диапазон: 31,1 до 94,0]). Изпитване 809-104 оценява
559 пациенти на възраст 12 и повече години (средна възраст 25,0 години) с ппФЕО1 при скрининга между 40-90 (среден ппФЕО1 60,5 на изходното ниво [диапазон: 31,3 до 99,8]). Пациентите с анамнеза за колонизация с микроорганизми като Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa или Mycobacterium abscessus или с отклонения в 3 или повече чернодробни функционални показатели (ALT, AST, AP, GGT ≥3 пъти ULN или общ билирубин ≥2 пъти ULN) са изключени.
Първичната крайна точка за ефикасност и в двете проучвания е абсолютната промяна от изходното ниво в ппФЕО1 на седмица 24. Другите променливи за ефикасност включват относителната промяна от изходното ниво в ппФЕО1, абсолютната промяна от изходното ниво в BMI (body mass index, индекс на телесното тегло), абсолютната промяна от изходното ниво в респираторния домейн на CFQ-R, делът на пациентите, постигащи ≥5% относителна промяна от изходното ниво в ппФЕО1 на седмица 24, и броят белодробни обостряния (включително налагащите хоспитализация или лечение с интравенозни антибиотици) до седмица 24.
И в двете изпитвания лечението с лумакафтор/ивакафтор довежда до статистически значимо подобрение на ппФЕО1 (вж. Таблица 6). Средното подобрение на ппФЕО1 настъпва бързо (ден 15) и се поддържа през целия 24-седмичен период на лечение. На ден 15 разликата в лечението между лумакафтор 400 mg/ивакафтор 250 mg през 12 часа и плацебо за средната абсолютната промяна (95% ДИ) на ппФЕО1 от изходното ниво е 2,51 процентни точки в сборните изпитвания 809-103 и 809-104 (P <0,0001). Наблюдават се подобрения на ппФЕО1 независимо от възрастта, тежестта на заболяването, пола и географския регион. Изпитванията фаза 3 на лумакафтор/ивакафтор включват 81 пациенти с ппФЕО1 <40 на изходното ниво.
Разликата в лечението при тази подгрупа е сравнима с наблюдаваната при пациенти с ппФЕО1 ≥40. На седмица 24 разликата между лечението с лумакафтор 400 mg/ивакафтор 250 mg през 12 часа и плацебо за средната абсолютната промяна (95% ДИ) в ппФЕО1 от
изходното ниво в сборните изпитвания 809-103 и 809-104 е 3,39 процентни точки (P = 0,0382) за пациентите с ппФЕО1 <40 и 2,47 процентни точки (P <0,0001) за пациенти с ппФЕО1 ≥40.
Таблица 6: Резюме на първичните и основните вторични резултати в изпитване 809-103 и изпитване 809-104*
| Изпитване 809-103 | Изпитване 809-104 | Сборно (изпитване 809-103 иизпитване 809-104) | |||||
| Плацеб о(n = 184) | LUM 400 mgпрез 12 часа/IVA 250 mgпрез 12 часа(n = 182) | Плацеб о(n = 187) | LUM 400 mgпрез12 часа/IVA250 mg през12 часа(n = 187) | Плацеб о(n = 371) | LUM 400 mgпрез12 часа/IVA250 mg през12 часа(n = 369) | ||
| Абсолютна промяна на ппФЕО1 на седмица 24(процентни точки) | Разлика в лечението | – | 2,41(P = 0,0003) † | – | 2,65(P = 0,0011)† | – | 2,55(P <0,0001) |
| Промянавътре в групата | -0,73(P = 0,2168) | 1,68(P = 0,0051) | -0,02(P = 0,9730) | 2,63(P <0,0001) | -0,39(P <0,3494) | 2,16(P <0,0001) | |
| Относителн а промяна на ппФЕО1 наседмица 24 (%) | Разлика в лечението | – | 4,15(P = 0,0028)† | – | 4,69(P = 0,0009)† | – | 4,4(P <0,0001) |
| Промяна вътре в групата | -0,85(P = 0,3934) | 3,3(P = 0,0011) | 0,16(P = 0,8793) | 4,85(P <0,0001) | -0,34(P = 0,6375) | 4,1(P <0,0001) | |
| Абсолютна промяна на BMI на седмица 24(kg/m2) | Разлика в лечението | – | 0,13(P = 0,1938) | – | 0,36(P <0,0001)† | – | 0,24(P = 0,0004) |
| Промянавътре в групата | 0,19(P = 0,0065) | 0,32(P <0,0001) | 0,07(P = 0,2892) | 0,43(P <0,0001) | 0,13(P = 0,0066) | 0,37(P <0,0001) | |
| Абсолютна промяна в скора на респиратор ния домейн CFQ-R наседмица 24(точки) | Разлика в лечението | – | 1,5(P = 0,3569) | – | 2.9(P = 0,0736) | – | 2,2(P = 0,0512) |
| Промяна вътре в групата | 1,1(P = 0,3423) | 2,6(P = 0,0295) | 2,8(P = 0,0152) | 5,7(P <0,0001) | 1.9(P = 0,0213) | 4,1(P <0,0001) | |
| Дял на пациентите с ≥5% относителн а промяна на ппФЕО1 наседмица 24 | % | 25% | 32% | 26% | 41% | 26% | 37% |
| Съотноше ние на вероятност ите | – | 1,43(P = 0,1208) | – | 1,90(P = 0,0032) | – | 1,66(P = 0,0013) | |
| Изпитване 809-103 | Изпитване 809-104 | Сборно (изпитване 809-103 иизпитване 809-104) | |||||
| Плацеб о(n = 184) | LUM 400 mgпрез 12 часа/IVA 250 mgпрез 12 часа(n = 182) | Плацеб о(n = 187) | LUM 400 mgпрез12 часа/IVA250 mg през12 часа(n = 187) | Плацеб о(n = 371) | LUM 400 mgпрез12 часа/IVA250 mg през12 часа(n = 369) | ||
| Брой белодробни обостряния доседмица 24 | Бр.Събития (честота на48 седмиц и) | 112(1,07) | 73 (0,71) | 139(1,18) | 79 (0,67) | 251(1,14) | 152 (0,70) |
| Съотноше ние начестотата | – | 0,66(P = 0,0169) | – | 0,57(P = 0,0002) | – | 0,61(P <0,0001) | |
*Във всяко проучване е извършена процедура за йерархично изследване в рамките на всяко рамо на активно лечение за първичните и вторичните крайни точки спр. Плацебо; P≤0,0250 на всяка стъпка, като това ниво на статистическа значимост се изисква също и за всички предишни тестове.
†Показва статистическа значимост, потвърдена в процедурата за йерархично изследване.
На седмица 24 делът на пациентите, които остават без белодробни обостряния, е значително по-висок при пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор, в сравнение с плацебо. В сборния анализ съотношението на честотата на обострянията до седмица 24 при участниците, лекувани с лумакафтор/ивакафтор (лумакафтор 400 mg/ивакафтор 250 mg през 12 часа; n = 369), е 0,61 (P <0,0001), което представлява понижение с 39% спрямо плацебо. Честотата на събитията на година, изчислена средногодишно до 48 седмици, е 0,70 в групата на лумакафтор/ивакафтор и 1,14 в групата на плацебо. Лечението с лумакафтор/ивакафтор значително понижава риска от обостряния, налагащи хоспитализиране, спрямо плацебо с 61% (съотношение на честотата=0,39; P <0,0001; честота на събитията за 48 седмици 0,17 за лумакафтор/ивакафтор и 0,45 за плацебо) и намалява обострянията, налагащи лечение с интравенозни антибиотици, с 56% (съотношение на честотата=0,44; P <0,0001; честота на събитията за 48 седмици 0,25 за лумакафтор/ивакафтор и 0,58 за плацебо). Тези резултати не се смятат за статистически значими в рамките на йерархията на изследванията за индивидуалните проучвания.
Rollover изпитване за дългосрочна безопасност и ефикасност
Изпитване 809-105 е фаза 3 паралелногрупово, многоцентрово rollover разширено проучване при пациенти с КФ, което включва пациенти на възраст 12 и повече години от изпитване 809- 103 и изпитване 809-104. Това разширено изпитване е проектирано да оцени безопасността и ефикасността на дългосрочното лечение с лумакафтор/ивакафтор. От всичките 1108 пациенти, които получават някакво лечение в изпитване 809-103 или изпитване 809-104, 1029 (93%) получават активно лечение (лумакафтор 600 mg веднъж дневно/ивакафтор 250 mg през 12 часа или лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа) в изпитване 809-105за максимум 96 допълнителни седмици (т.е. за общо 120 седмици). Първичният анализ на ефикасността на това разширено проучване включва данни до седмица 72 от изпитване 809-105 с анализ за чувствителност, който включва данни до седмица 96 от изпитване 809-105.
Пациентите, лекувани с лумакафтор/ивакафтор в изпитване 809-103 или изпитване 809-104, показват ефект, който се запазва по отношение на изходното ниво след допълнителни
96 седмици през цялото изпитване 809-105. При пациентите, които преминават от плацебо на активно лечение, се наблюдават подобни промени като наблюдаваните при пациенти, лекувани с лумакафтор/ивакафтор в изпитване 809-103 или изпитване 809-104 (вж. Таблица 6).
Резултатите от изпитване 809-105 са представени на Фигура 1 и в Таблица 7.
Абсолютна промяна на ппФЕО1, Средни стойности на най-малките квадрати (95% CI)Фигура 1. Абсолютна промяна от изходното ниво в процент прогнозиран ФЕО1 при всяка визита†
| BL | Д | Седм | Седм | Седм | Седм | Разш. | Разш. | Разш. | Разш. | Разш. | Разш. | Разш. | Разш. | Разш. | Разш. |
| 15 | 4 | 8 | 16 | 24 | Д15 | Седм 8 | Седм 16 | Седм 24 | Седм 36 | Седм 48 | Седм 60 | Седм 72 | Седм 84 | Седм 96 |
LUM 400 mg през 12 часа/IVA 250 mg през 12 часа
Плацебо/LUM 400 mg през 12 часа/IVA 250 mg през 12 часа Плацебо
† От изпитвания 809-103, 809-104 и 809-105.
Таблица 7: Дългосрочен ефект на лумакафтор/ивакафтор в изпитване 809-105*
| Изходно ниво икрайна точка | Преминали от плацебо на лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа(n = 176)** | лумакафтор 400 mg през12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа(n = 369)† | ||||
| Средна стойност(SD) | Средни стойности на най- малките квадрати(95% CI) | Pстойно ст | Среднастойно ст (SD) | Средни стойности на най- малките квадрати(95% CI) | Pстойност | |
| ппФЕО1 на | ||||||
| изходно | 60,5 | |||||
| ниво‡ | 60,2 (14,7) | (14,1) | ||||
| Абсолютна промяна на ппФЕО1 от изходното ниво (процентни точки) | ||||||
| Седмица 72от разширеното | (n = 134)1,5(0,2; 2,9) | 0,0254 | (n = 273)0,5(-0,4; 1,5) | 0,2806 | ||
| изпитване | ||||||
| Седмица 96 | (n = 75) | 0,3495 | (n = 147) | 0,4231 | ||
| от | 0,8 | 0,5 | ||||
| разширеното | (-0,8; 2,3) | (-0,7; 1,6) | ||||
| изпитване | ||||||
| Изходно ниво икрайна точка | Преминали от плацебо на лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа(n = 176)** | лумакафтор 400 mg през12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа(n = 369)† | ||||
| Средна стойност(SD) | Средни стойности на най- малките квадрати(95% CI) | Pстойно ст | Среднастойно ст (SD) | Средни стойности на най- малките квадрати(95% CI) | Pстойност | |
| Относителна промяна на ппФЕО1 от изходното ниво (%) | ||||||
| (n = 134) | (n = 273) | |||||
| Седмица 72от | 2,6(0,2; 5,0) | 0,0332 | 1,4(-0,3; 3,2) | 0,1074 | ||
| разширеното | ||||||
| изпитване | ||||||
| Седмица 96 | (n = 75) | 0,4415 | (n = 147) | 0,2372 | ||
| от | 1,1 | 1,2 | ||||
| разширеното | (-1,7; 3,9) | (-0,8; 3,3) | ||||
| изпитване | ||||||
| BMI на | 20,9 (2,8) | 21,5 | ||||
| изходното | (3,0) | |||||
| ниво | ||||||
| (kg/m2)‡ | ||||||
| Абсолютна промяна на BMI от изходното ниво (kg/m2) | ||||||
| (n = 145) | (n = 289) | |||||
| Седмица 72 | 0,62 | <0,0001 | 0,69 | <0,0001 | ||
| от | (0,45; 0,79) | (0,56; 0,81) | ||||
| разширеното | ||||||
| изпитване | ||||||
| Седмица 96 | (n = 80) | <0,0001 | (n = 155) | <0,0001 | ||
| от | 0,76 | 0,96 | ||||
| разширеното | (0,56; 0,97) | (0,81; 1,11) | ||||
| изпитване | ||||||
| Скор на респираторн ия домейн | 70,4 (18,5) | 68,3(18,0) | ||||
| CFQ-R на | ||||||
| изходното | ||||||
| ниво | ||||||
| (точки)‡ | ||||||
| Абсолютна промяна в скора на респираторния домейн CFQ-R (точки) | ||||||
| Седмица 72 | (n = 135) | (n = 269) | ||||
| отразширеното | 3,3(0,7; 5,9) | 0,0124 | 5,7(3,8; 7,5) | <0,0001 | ||
| изпитване | ||||||
| Седмица 96 | (n = 81) | 0,7665 | (n = 165) | 0,0018 | ||
| от | 0,5 | 3,5 | ||||
| разширеното | (-2,7; 3,6) | (1,3; 5,8) | ||||
| изпитване | ||||||
| Изходно ниво икрайна точка | Преминали от плацебо на лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа(n = 176)** | лумакафтор 400 mg през12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа(n = 369)† | ||||
| Средна стойност(SD) | Средни стойности на най- малките квадрати(95% CI) | Pстойно ст | Среднастойно ст (SD) | Средни стойности на най- малките квадрати(95% CI) | Pстойност | |
| Брой на белодробните обостряния (събития) ** † *** | ||||||
| Брой събития | 0,69 | 0,65 | ||||
| запациентогоди | (0,56; 0,85) | (0,56; 0,75) | ||||
| на (95% CI) | ||||||
| (честота за 48 | ||||||
| седмици) | ||||||
| Брой събития | 0,30 | 0,24 | ||||
| запациентогоди | (0,22; 0,40) | (0,19; 0,29) | ||||
| на, налагащи | ||||||
| хоспитализац | ||||||
| ия (95% CI) | ||||||
| (честота за 48 | ||||||
| седмици) | ||||||
| Брой събития | 0,37 | 0,32 | ||||
| запациентогоди | (0,29; 0,49) | (0,26; 0,38) | ||||
| на, налагащи | ||||||
| интравенозно | ||||||
| приложение | ||||||
| на | ||||||
| антибиотици | ||||||
| (95% CI) | ||||||
| (честота за 48 | ||||||
| седмици) | ||||||
*Общо 82% (421 от 516 подходящи пациенти) завършват 72 седмици от това проучване; 42% завършват 96 седмици. Мнозинството от пациентите прекъсват по причини, различни от безопасност.
** За пациентите, които продължават от изпитвания 809-103 и 809-104 (групата от плацебо на лумакафтор/ивакафтор), общата експозиция е до максимум 96 седмици. Резултатите за групата на доза лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа са в съответствие с препоръчителната дозировка.
*** Тази честота на събитията за пациентогодина е изчислена средногодишно до 48 седмици.
† За пациентите, които продължават от изпитвания 809-103 и 809-104 (групата от лумакафтор/ивакафтор на лумакафтор/ивакафтор), общата експозиция е до максимум 120 седмици. Резултатите за групата на доза лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа са в съответствие с препоръчителната дозировка.
‡ Изходното ниво за групата, преминала от плацебо на лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа, е изходното ниво за изпитване 809-105. Изходното ниво за групата на лумакафтор 400 mg през 12 часа/ ивакафтор 250 mg през 12 часа е изходното ниво за изпитвания 809-103 и 809-104.
Изпитване при пациенти с КФ, които са хетерозиготи за F508del мутацията на CFTR гена
Изпитване 809-102 е многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо–контролирано изпитване фаза 2 при 125 пациенти с КФ на възраст 18 и повече години, които имат ппФЕО1 от 40-90 включително, и F508del мутацията в един алел плюс втори алел с мутация, за която се прогнозира, че може да доведе до липса на продукция на CFTR или CFTR, който не реагира на ивакафтор in vitro.
Пациентите получават или лумакафтор/ивакафтор (n = 62), или плацебо (n = 63) в допълнение към техните предписани КФ терапии. Първичната крайна точка е подобрение на белодробната функция, определено от средната абсолютна промяна от изходното ниво в ден 56 на ппФЕО1. Лечението с лумакафтор/ивакафтор не води до значимо подобрение на ппФЕО1 спрямо плацебо при пациентите с КФ, хетерозиготи за F508del мутацията на CFTR гена (разлика в лечението 0,60 [P = 0,5978]) и до значими подобрения на BMI или теглото (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Изпитвания при пациенти с КФ на възраст от 6 до под 12 години, които са хомозиготи за
F508del мутацията на CFTR гена
Изпитване 809-109 е 24-седмично, плацебо-контролирано клинично проучване фаза 3 при 204 пациенти с КФ на възраст от 6 до под 12 години (средна възраст 8,8 години).
Изпитване 809-109 оценява участници с индекс на белодробен клирънс (lung clearance index - LCI2,5) ≥7,5 при първоначалната визита за скрининг (средно LCI2,5 10,28 на изходното ниво [диапазон: 6,55 до 16,38]) и ппФЕО1 ≥70 при скрининга (среден ппФЕО1 89,8 на изходното ниво [диапазон: 48,6 до 119,6]). Пациентите получават или лумакафтор 200 mg/ивакафтор 250 mg на всеки 12 часа (n = 103), или плацебо (n = 101) в добавка към предписаните им терапии за КФ. Пациентите, които имат отклонения в 2 или повече чернодробни функционални показатели (ALT, AST, AP, GGT ≥3 пъти х ULN), или ALT или AST >5 пъти х ULN, или общ билирубин
>2 пъти х ULN, са изключени.
Първичната крайна точка за ефикасност е абсолютната промяна в LCI2,5 от изходното ниво до седмица 24. Основните вторични крайни точки включват средната абсолютна промяна от изходното ниво в хлоридите в потта на ден 15 и седмица 4 и на седмица 24 (вж.
„Фармакодинамични ефекти“), абсолютната промяна от изходното ниво в BMI на седмица 24, абсолютната промяна от изходното ниво в респираторния домейн на CFQ-R до седмица 24.
Тези резултати са дадени в Таблица 8 по-долу:
Таблица 8: Резюме на първичните и основните вторични резултати в изпитване 809-109
| Плацебо(n = 101) | LUM 200 mg/IVA250 mg на всеки12 часа(n = 103) | ||
| Първична крайна точка | |||
| Абсолютна промяна в индекса на белодробен клирънс (LCI2,5) от изходното ниво доседмица 24 | Разлика в лечението | – | -1,09(P <0,0001) |
| Промяна вътре в групата | 0,08(P = 0,5390) | -1,01 (P <0,0001) | |
| Основни вторични крайни точки * | |||
| Абсолютна промяна в BMI на седмица 24 (kg/m2) | Разлика в лечението | – | 0,11(P = 0,2522) |
| Промяна вътре в групата | 0,27(P = 0,0002) | 0,38(P <0,0001) | |
| Абсолютна промяна в скора на респираторния домейн на CFQ-R до седмица 24 (точки) | Разлика в лечението | – | 2,5(P = 0,0628) |
| Промяна вътре в групата | 3,0(P = 0,0035) | 5,5(P <0,0001) | |
* Изпитването включва основни вторични и други вторични крайни точки.
Процентът прогнозиран ФЕО1 е също оценен като клинично значима друга вторична крайна точка. При пациентите на лумакафтор/ивакафтор разликата в лечението за абсолютната промяна в ппФЕО1 от изходното ниво до седмица 24 е 2,4 (P = 0,0182).
Пациенти с КФ на възраст 6 и повече години от изпитване 809-011 и изпитване 809-109 са включени във фаза 3 многоцентрово, rollover разширено проучване (изпитване 809-110). Това разширено изпитване е предназначено да се оцени безопасността и ефикасността на дългосрочното лечение с лумакафтор/ивакафтор. От всичките 262 пациенти, които получават някакво лечение в изпитване 809-011 или изпитване 809-109, 239 (91%) получават активно лечение (пациентите на възраст от 6 до под 12 години получават лумакафтор 200 mg през
12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа; пациентите на възраст ≥12 години получават лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор250 mg през 12 часа) в разширеното проучване за 96 допълнителни седмици (т.е. за общо 120 седмици) (вж. точка 4.8). Вторичните резултати за ефикасност и честотата на събитието белодробно обостряне на пациентогодина са дадени в Таблица 9.
Таблица 9: Дългосрочен ефект на лумакафтор/ивакафтор в изпитване 809-110
| Преминали от плацебо на лумакафтор/ивакафтор (P-L/I)(n = 96)* | лумакафтор/ивакафтор – лумакафтор/ивакафтор (L/I-L/I)(n = 143)* | |||
| Изходно ниво и крайна точка | Средна стойност (SD) | Средни стойности на най-малките квадрати (95% CI) | Средна стойност (SD) | Средни стойности на най-малките квадрати (95% CI) |
| n = 101 | n = 128 | |||
| LCI2.5‡** на изходното ниво | 10,26 (2,24) | 10,24 (2,42) | ||
| Абсолютна промяна на LCI2.5 от изходното ниво | ||||
| Седмица 96 от разширенотоизпитване | (n = 69)-0,86(-1,33; -0,38) | (n = 88)-0,85(-1,25; -0,45) | ||
| n = 101 | n = 161 | |||
| BMI на изходното ниво (kg/m2)‡ | 16,55 (1,96) | 16,56 (1,77) | ||
| Абсолютна промяна на BMI от изходното ниво (kg/m2) | ||||
| Седмица 96 от разширеното изпитване | (n = 83)2,04(1,77; 2,31) | (n =130)1,78(1,56; 1,99) | ||
| n = 78 | n = 135 | |||
| Скор на респираторния домейн на CFQ-R‡ (точки) наизходното ниво | 77,1(15,5) | 78,5(14,3) | ||
| Преминали от плацебо на лумакафтор/ивакафтор (P-L/I)(n = 96)* | лумакафтор/ивакафтор – лумакафтор/ивакафтор (L/I-L/I)(n = 143)* | |||
| Изходно ниво и крайна точка | Средна стойност (SD) | Средни стойности на най-малките квадрати (95% CI) | Средна стойност (SD) | Средни стойности на най-малките квадрати (95% CI) |
| Абсолютна промяна на скора на респираторния домейн на CFQ-R (точки) | ||||
| Седмица 96 отразширеното изпитване | (n = 65)6,6(3,1; 10,0) | (n = 108)7,4(4,8; 10,0) | ||
| Брой белодробни обостряния (събития) (изпитване 809-109 FAS и ROS)† | ||||
| Брой събития на пациентогодина (95% CI) | n = 960,30(0,21; 0,43) | n = 1030,45(0,33; 0,61) | ||
* Участници, третирани с плацебо в изпитване 809-109 (n = 96) и преминали на активно лечение с LUM/IVA в разширеното проучване (P-L/I). Участници, лекувани с LUM/IVA във всяко от предшестващите проучвания [изпитване 809-011 (n = 49) или изпитване 809-109 (n = 94)] и продължили на активно лечение с LUM/IVA в разширението (L/I-L/I).
‡ Изходното ниво и за двете групи (P-L/I и L/I-L/I) е изходното ниво в изпитване 809-011 и изпитване 809-109 (предшестващо изпитване) и съответният брой (n) се отнася до групата за анализ в основното проучване.
** Подпроучването LCI включва 117 участници в групата на L/I-L/I и 96 участници в групата на P-L/I.
† FAS = цялата анализирана група (n = 103) включва участници, които получават L/I в изпитване 809-109 и в изпитване 809-110, оценени в кумулативния период на проучване за L/I; ROS = групата за rollover (n = 96) включва участници, които получават плацебо в изпитване 809-109 и L/I в изпитване 809-110, оценени в рамките на настоящия период за изпитване 809-110.
Изпитване 809-115: Проучване за безопасност и поносимост при педиатрични пациенти с КФ, на възраст от 2 до 5 години, хомозиготи за F508del мутацията на CFTR гена
Изпитване 809-115 оценява 60 пациенти на възраст от 2 до 5 години при скрининга (средна възраст на изходно ниво 3,7 години). В съответствие с теглото им при скрининга на пациентите са прилагани гранули, смесени с храна, на всеки 12 часа, при доза 100 mg лумакафтор/125 mg ивакафтор гранули за пациентите с тегло под 14 kg (n = 19) или 150 mg лумакафтор/188 mg ивакафтор за пациентите с тегло 14 kg или повече (n = 41) за 24 седмици в добавка към техните предписани терапии за КФ. За да се оценят ефектите в отсъствие на лекарството, пациентите са имали последваща визита за проследяване на безопасността след 2-седмичен период на очистване.
Вторичните крайни точки включват абсолютна промяна от изходното ниво на хлоридите в потта на седмица 24 и абсолютната промяна на хлоридите в потта от седмица 24 на седмица 26 (вж. „Фармакодинамични ефекти“), така също и всички крайни точки, изброени в Таблица 10. Клиничната значимост на величината на тези промени при деца на възраст от 2 до 5 години с кистозна фиброза не е категорично установена при дългосрочно лечение.
Таблица 10: Резюме на вторичните резултати в изпитване 809-115
| Вторични крайни точки* | LUM/IVA |
| Абсолютна промяна от изходното ниво на индекса на телесната маса (BMI) | n = 570,2795% CI: 0,07; 0,47; P = 0,0091 |
| Абсолютна промяна от изходното ниво на z-скора за BMI според възрастта | n = 570,2995% CI: 0,14; 0,45; P = 0,0003 |
| Абсолютна промяна от изходното ниво на теглото (kg) | n = 571,495% CI: 1,2; 1,7; P <0,0001 |
| Абсолютна промяна от изходното ниво на z-скора за тегло според възрастта | n = 570,2695% CI: 0,15; 0,38; P <0,0001 |
| Абсолютна промяна от изходното ниво на ръста (cm) | n = 573,695% CI: 3,3; 3,9; P <0,0001 |
| Абсолютна промяна от изходното ниво на z-скора за ръст според възрастта | n = 570,0995% CI: 0,02; 0,15; P = 0,0104 |
| Абсолютна промяна от изходното ниво на нивата на фекалната еластаза-1 (FE-1) (µg/g)** | n = 3552,695% CI: 22,5; 82,7; P = 0,0012 |
| LCI2,5 | n = 17-0,5895% CI: -1,17; 0,02; P = 0,0559 |
Бележка: P стойностите в таблицата са номинални.
* За посочените крайни точки абсолютната промяна от изходното ниво е средната абсолютна промяна от изходното ниво на седмица 24.
** Всички пациенти имат панкреатична недостатъчност на изходното ниво. Трима от 48-те пациенти със стойности на фекална еластаза-1<100 µg/g на изходно ниво постигат ниво ≥200 µg/g на седмица 24.
Изпитване 809-122: Проучване за безопасност и поносимост при педиатрични пациенти с КФ на възраст от 1 до под 2 години, хомозиготи за F508del мутацията на CFTR гена
В изпитване 809-122 Част Б първичната крайна точка за безопасност и поносимост е оценена при 46 пациенти в период от 24 седмици (средна възраст на изходното ниво 18,1 месеца).
Оценените вторични крайни точки са фармакокинетика и абсолютна промяна от изходното ниво на хлоридите в потта на седмица 24 (вж. „Фармакодинамични ефекти“). В зависимост от теглото им при скрининга на пациентите се прилагат гранули, смесени с храна, на всеки 12 часа в продължение на 24 седмици в доза лумакафтор 75 mg/ивакафтор 94 mg гранули (пациенти с тегло 7 kg до <9 kg), лумакафтор 100 mg/ивакафтор 125 mg гранули (пациенти с тегло 9 kg до
<14 kg) или лумакафтор 150 mg/ивакафтор 188 mg гранули (пациенти с тегло ≥14 kg) в допълнение към предписаните лечения за КФ. За да се оценят отговорите в отсъствие на лекарството, пациентите са имали последваща визита за проследяване на безопасността след 2-седмичен период на очистване.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Orkambi в една или повече подгрупи на педиатричната популация при кистозна фиброза. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Експозицията (AUC) на лумакафтор е приблизително 2 пъти по-висока при здрави възрастни доброволци в сравнение с експозицията при пациенти с КФ. Експозицията на ивакафтор е подобна между здравите възрастни доброволци и пациентите с КФ. След приложение два пъти дневно плазмените концентрации в стационарно състояние на лумакафтор и ивакафтор при здрави участници общо взето се достигат след приблизително 7 дни лечение, с коефициент на кумулация приблизително 1,9 за лумакафтор. Експозицията в стационарно състояние на ивакафтор е по-ниска от тази в ден 1 поради индуциращия CYP3A ефект на лумакафтор (вж. точка 4.5).
След перорално приложение на лумакафтор 400 mg през 12 часа/ивакафтор 250 mg през 12 часа след хранене средни стойности в стационарно състояние (±SD) за AUC0-12h и Cmax са съответно 198 (64,8) µg∙час/ml и 25,0 (7,96) µg/ml за лумакафтор и съответно 3,66 (2,25) µg∙час/ml и 0,602 (0,304) µg/ml за ивакафтор. След перорално приложение само на ивакафтор като 150 mg през 12 часа след хранене средните стойности в стационарно състояние (±SD) за AUC0-12h и Cmax са съответно 9,08 (3,20) µg∙час/ml и 1,12 (0,319) µg/ml.
Абсорбция
След многократни перорални дози лумакафтор експозицията на лумакафтор като цяло се увеличава пропорционално на дозата в диапазона от 50 mg до 1000 mg през 24 часа.
Експозицията на лумакафтор се увеличава приблизително 2,0 пъти, когато се дава с храна, съдържаща мазнини, спрямо приема на гладно. Медианата (диапазон) на Tmax на лумакафтор е приблизително 4,0 часа (2,0; 9,0) след хранене.
След приложението на многократни перорални дози ивакафтор в комбинация с лумакафтор експозицията на ивакафтор като цяло се увеличава с дозата от 150 mg през 12 часа до 250 mg през 12 часа. Експозицията на ивакафтор, приложен в комбинация с лумакафтор, се увеличава приблизително 3 пъти, когато на здрави доброволци се дава с храна, съдържаща мазнини. Ето защо лумакафтор/ивакафтор трябва да се прилага с храна, съдържаща мазнини. Медианата (диапазон) на Тmax на ивакафтор е приблизително 4,0 часа (2,0; 6,0) след хранене.
Разпределение
Приблизително 99% от лумакафтор се свързват с плазмените протеини, предимно с албумин. След перорално приложение на 400 mg през 12 часа при пациенти с КФ след хранене типичният привиден обем на разпределение за централния и периферните компартименти [коефициент на вариация в проценти (CV)] е изчислен съответно на 23,5 l (48,7%) и 33,3 l (30,5%).
Приблизително 99% от ивакафтор се свързват с плазмените протеини, предимно с алфа 1-кисел гликопротеин и албумин. След перорално приложение на ивакафтор 250 mg през 12 часа в комбинация с лумакафтор типичният привиден обем на разпределение за централния и периферните компартименти (CV) е изчислен съответно на 95,0 l (53,9%) и 201 l (26,6%).
Проучванията in vitro показват, че лумакафтор е субстрат на протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP).
Биотрансформация
Лумакафтор не се метаболизира в значителна степен при хора, като основната част от лумакафтор се екскретира непроменена с фецеса. In vitro и in vivo данните показват, че лумакафтор се метаболизира главно чрез оксидиране и глюкурониране.
Ивакафтор се метаболизира в значителна степен при хора. In vitro и in vivo данните показват, че ивакафтор се метаболизира основно чрез CYP3A. M1 и M6 са двата основни метаболита на
ивакафтор при хора. M1 притежава приблизително една шеста от ефикасността на ивакафтор и се счита за фармакологично активен. M6 притежава по-малко от една петдесета от ефикасността на ивакафтор и не се счита за фармакологично активен.
Елиминиране
След перорално приложение на лумакафтор основната част от лумакафтор (51%) се екскретира непроменена с фецеса. Има незначителна екскреция с урината на лумакафтор като непроменено лекарство. Привидният терминален полуживот е приблизително 26 часа. Типичният привиден клирънс CL/F (CV) на лумакафтор е изчислен на 2,38 l/час (29,4%) за пациентите с КФ.
След перорално приложение само на ивакафтор, основната част от ивакафтор (87,8%) се елиминира с фецеса след метаболитно преобразуване. Има незначителна екскреция на ивакафтор с урината като непроменено лекарство. При здрави участници полуживотът на ивакафтор, когато се дава с лумакафтор, е приблизително 9 часа. Типичният CL/F (CV) на ивакафтор, когато се дава в комбинация с лумакафтор, се изчислява на 25,1 l/час (40,5%) за пациентите с КФ.
Специални популации
Чернодробно увреждане
След многократно приложение на лумакафтор/ивакафтор за 10 дни, участниците с умерено увредена чернодробна функция (клас B по Child-Pugh, скор 7 до 9) имат по-високи експозиции (AUC0-12час с приблизително 50% и Cmax с приблизително 30%) в сравнение със здравите участници със съответстващи демографски показатели. Влиянието на лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh, скор 5 до 6) върху фармакокинетиката на лумакафтор, даван в комбинация с ивакафтор, не е проучвано, но се очаква увеличението на експозицията да бъде по-малко от 50%.
Не са провеждани проучвания при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh, скор 10 до 15), но се очаква експозицията да е по-висока, отколкото при пациенти с умерено тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4, и 4.8).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с лумакафтор/ивакафтор при пациенти с бъбречно увреждане. При едно фармакокинетично проучване при хора само с лумакафтор има минимално елиминиране на лумакафтор и неговите метаболити в урината (само 8,6% от общата радиоактивност се открива в урината с 0,18% като непроменено изходно вещество). При едно фармакокинетично проучване при хора само с ивакафтор има минимално елиминиране на ивакафтор и неговите метаболити в урината (само 6,6% от общата радиоактивност се открива в урината). Популационен фармакокинетичен анализ на клирънса спрямо креатининовия клирънс не показва тенденция за лица с лека и умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Старческа възраст
Безопасността и ефикасността на лумакафтор/ивакафтор при пациенти на възраст 65 или повече години не са оценявани.
Пол
Ефектът на пола върху фармакокинетиката на лумакафтор е оценен чрез популационен фармакокинетичен анализ на данните от клиничните проучвания на лумакафтор, даван в комбинация с ивакафтор. Резултатите не показват клинично значима разлика във фармакокинетичните параметри за лумакафтор или ивакафтор между мъже и жени. Не сe налага корекция на дозите според пола.
Педиатрична популация
Експозициите при възрастни и при педиатричните популации са подобни въз основа на популационния ФК анализ, представен в Таблица 11.
Таблица 11: Средна експозиция (SD) за лумакафтор и ивакафтор по възрастови групи
| Възрастова група | Тегло | Доза | Средна за лумакафтор (SD)AUCss (μgꞏh/ml) | Средна за ивакафтор (SD)AUCss (μgꞏh/ml) |
| Пациенти на възраст от 1 до <2 години | 7 kg до <9 kgN = 1 | лумакафтор75 mg/ивакафтор 94 mg саше на всеки 12 часа | 234 | 7,98 |
| 9 kg до<14 kgN = 44 | лумакафтор100 mg/ивакафтор 125 mg саше навсеки 12 часа | 191 (40,6) | 5,35 (1,61) | |
| ≥14 kgN = 1 | лумакафтор150 mg/ивакафтор 188 mg саше на всеки 12 часа | 116 | 5,82 | |
| Пациенти на възраст от 2 до 5 години | <14 kgN = 20 | лумакафтор100 mg/ивакафтор125 mg саше на всеки 12 часа | 180 (45,5) | 5,92 (4,61) |
| ≥14 kgN = 42 | лумакафтор150 mg/ивакафтор 188 mg саше на всеки 12 часа | 217 (48,6) | 5,90 (1,93) | |
| Пациенти на възраст от 6 до <12 години | -N = 62 | лумакафтор200 mg/ивакафтор 250 mg на всеки 12 часа | 203 (57,4) | 5,26 (3,08) |
| Пациенти на възраст от 12 до <18 години | -N = 98 | лумакафтор400 mg/ивакафтор 250 mg на всеки12 часа | 241 (61,4) | 3,90 (1,56) |
| Пациенти на възраст18 и повече години | -N = 55 | лумакафтор400 mg/ ивакафтор 250 mg на всеки 12 часа | 198 (64,8) | 3,66 (2,25) |
Бележка: Експозициите при пациенти под 18-годишна възраст са от популационните ФК анализи. Експозициите при възрастни пациенти са от некомпартиментни анализи.
