Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Qtern 5 mg / 10 mg
Qtern, фиксирана комбинация от саксаглиптин и дапаглифлозин, е показан при възрастни на и над 18 години със захарен диабет тип 2:
-
за подобряване на гликемичния контрол, когато метформин и/или сулфонилурейни производни (СУП) и един от монокомпонентите на Qtern не осигуряват достатъчен гликемичен контрол;
-
когато вече са на лечение с дапаглифлозин и саксаглиптин като отделни лекарствени продукти.
(Вижте точки 4.2, 4.4, 4.5 и 5.1 за наличните данни относно проучените комбинации.)
Дозировка
Препоръчителната доза е една таблетка 5 mg саксаглиптин/10 mg дапаглифлозин веднъж дневно (вж. точки 4.5 и 4.8).
Пропуснатата доза
Ако е пропуснат прием на доза и остават ≥ 12 часа до следващия, дозата трябва да се приеме. Ако е пропуснат прием на доза и остават < 12 часа до следващия, забравената доза трябва да се пропусне и следващата доза трябва да се приеме в обичайното време.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата въз основа на бъбречната функция.
Qtern не трябва да се използва при пациенти със скорост на гломерулна филтрация (GFR) трайно < 45 ml/min или при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Този лекарствен продукт може да се използва при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Пациентите с умерено чернодробно увреждане трябва да се оценяват преди започване и по време на лечението. Той не се препоръчва за приложение при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не се препоръчва коригиране на дозата въз основа на възрастта.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт при деца и юноши на възраст от 0 до
< 18 години все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение
Qtern се приема перорално веднъж дневно. Той може да се приема по всяко време на деня, със или без храна. Таблетката трябва да се преглъща цяла.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или анамнеза за сериозна реакция на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем, към някой инхибитор на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), или някой инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) (вж. точки 4.4, 4.8 и 6.1).
Остър панкреатит
Употребата на инхибитори на DPP-4 е свързана с риск от развитие на остър панкреатит. Пациентите трябва да са уведомени за характерните симптоми на остър панкреатит; персистираща, силна коремна болка. Ако се подозира панкреатит, приложението на този лекарствен продукт трябва да се преустанови. Ако острият панкреатит се потвърди, лечението не трябва да започва отново. Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за панкреатит.
По време на постмаркетинговия опит със саксаглиптин са получени спонтанни съобщения за остър панкреатит, като нежелана реакция (вж. точка 4.8).
Бъбречно увреждане
Ефикасността на дапаглифлозин по отношение на глюкозопонижаващия ефект зависи от бъбречната функция, и е намалена при пациенти с GFR < 45 ml/min и вероятно липсва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2).
В проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 с умерена степен на бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min), по-висок процент от пациентите, лекувани с дапаглифлозин, имат повишение на креатинина, фосфора, паратиреоидния хормон (ПТХ) и хипотония, като нежелани реакции, в сравнение с плацебо.
Този лекарствен продукт не трябва да се използва при пациенти с GFR трайно < 45 ml/min. Комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин не е проучена при тежка степен на бъбречно увреждане (GFR < 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност.
Препоръчва се да се прави оценка на бъбречната фукция преди започване на лечение с този лекарствен продукт, като и периодично след това в съответствие с рутинните грижи, (вж. точки 4.2 и 5.2). Ако бъбречната функция се понижи трайно под GFR < 45 ml/min, лечението с този лекарствен продукт трябва да се преустанови.
Употреба при пациенти с риск от обемно изчерпване и/или хипотония
Поради механизма на действие на дапаглифлозин, този лекарствен продукт повишава диурезата, което може да доведе до слабо понижение на кръвното налягане, наблюдавано в клинични проучвания (вж. точка 5.1).Това може да бъде по-изразено при пациенти с много високи концентрации на глюкоза в кръвта.
Трябва да се внимава при пациенти, при които индуцираното от дапаглифлозин понижение на кръвното налягане би могло да представлява риск, като пациенти на антихипертензивна терапия с анамнеза за хипотония или пациенти в старческа възраст.
В случай на интеркурентни заболявания, които могат да доведат до обемно изчерпване (напр. стомашно-чревно заболяване), се препоръчва внимателно мониториране на вътресъдовия обем (напр. физикален преглед, измервания на кръвното налягане, лабораторни тестове, включително хематокрит и електролитите). При пациенти, които развият обемно изчерпване, се препоръчва временно прекъсване на лечението с този лекарствен продукт, докато изчерпването се коригира (вж. точка 4.8).
Употреба при пациенти с чернодробно увреждане
Има ограничен опит от клиничните изпитвания при пациенти с чернодробно увреждане. Експозицията на дапаглифлозин и саксаглиптин се повишава при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2). Комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин може да се използва при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане трябва да се оценяват преди започване и по време на лечението. Този лекарствен продукт не се препоръчва за приложение при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Диабетна кетоацидоза
Редки случаи на диабетна кетоацидоза (ДКА), включително животозастрашаващи случаи и случаи с летален изход, са съобщавани при пациенти, лекувани с инхибитори на SGLT2, включително дапаглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени стойности на глюкозата в кръвта, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се развие при по-високи дози дапаглифлозин.
Рискът от диабетна кетоацидоза трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, коремна болка, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. При появата на тези симптоми пациентите трябва да се изследват за кетоацидоза незабавно, независимо от нивото на кръвната глюкоза.
При пациентите, при които има съмнение или е диагностицирана ДКА, лечението с този лекарствен продукт трябва да се преустанови незабавно.
Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. При тези пациенти се препоръчва наблюдение на нивата на кетони. Желателно е да се измерват нивата на кетоните в кръвта, а не в урината. Лечението с дапаглифлозин може да се възобнови, когато стойностите на кетоните са нормални и състоянието на пациента се стабилизира.
Преди да се започне лечение с този лекарствен продукт, трябва да се вземат под внимание тези факти от анамнезата на пациента, които могат да доведат до предиспозиция за кетоацидоза.
Наблюдавани са продължителна кетоацидоза и продължителна глюкозурия при дапаглифлозин. Кетоацидозата може да продължи по-дълго след прекратяването на дапаглифлозин, отколкото се очаква от плазмения полуживот (вж. точка 5.2). Независими от дапаглифлозин фактори, като недостиг на инсулин, могат да са причина за продължителни периоди на кетоацидоза.
Пациентите, при които има по-висок риск за развитие на ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти с диабет тип 2 с нисък C-пептид или латентен автоимунен диабет при възрасни (Latent autoimmune diabetes in adults, LADA), или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със състояния, водещи до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти с намалена доза на инсулина и пациенти с повишена нужда от инсулин поради остро протичаща болест, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти инхибиторите на SGLT2 трябва да се прилагат с повишено внимание.
Не се препоръчва започване отново на лечение с инхибитор на SGLT2 при пациенти с анамнеза за предходна ДКА по време на лечение с инхибитор на SGLT2, освен ако не се идентифицира и отстрани друг определен отключващ фактор.
Безопасността и ефикасността на комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин при пациенти с диабет тип 1 не са установени и не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1. В клинични проучвания с дапаглифлозин при диабет тип 1 ДКА се съобщава често.
Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)
Съобщава се за постмаркетингови случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Фурние) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори (вж. точка 4.8). Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и лечение с антибиотици.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако изпитват комбинация от симптоми на болка, чувствителност, зачервяване или подуване в областта на гениталиите или перинеума, с повишена температура или неразположение. Да се има предвид, че некротизиращият фасциит може да се предхожда от урогенитална инфекция или абсцес на перинеума. Ако съществува съмнение за гангрена на Fournier, Qtern трябва да се прекрати и да се започне незабавно лечение (включително антибиотици и хирургично дебридиране).
Реакции на свръхчувствителност
Този лекарствен продукт не трябва да се използва при пациенти, които са имали някаква сериозна реакция на свръхчувствителност към инхибитор на DPP-4 или инхибитор на SGLT2 (вж. точка 4.3).
По време на постмаркетинговия опит със саксаглиптин, включително спонтанни съобщения и клинични изпитвания, се съобщават следните нежелани реакции при употреба на саксаглиптин: сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем. Приложението на този лекарствен продукт трябва да се преустанови, ако се подозира сериозна реакция на свръхчувствителност. Събитието трябва да се оцени и трябва да се започне алтернативно лечение за диабет (вж. точка 4.8).
Инфекции на пикочните пътища
Екскрецията на глюкоза в урината може да е свързана с повишен риск от инфекции на пикочните пътища; ето защо при лечение на пиелонефрит или уросепсис трябва да се обмисли временното спиране на приема на този лекарствен продукт.
Старческа възраст (≥65 години)
При пациентите в старческа възраст може да съществува по-голям риск от обемно изчерпване, както и вероятността да са на лечение с диуретици е по-голяма.
При пациентите в старческа възраст съществува по-голяма вероятност за нарушение на бъбречна функция и/или да са на лечение с антихипертензивни лекарствени продукти, които могат да предизвикат промени в бъбречната функция като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE-I) и ангиотензин II-тип 1 рецепторни блокери (АРБ). За пациенти в старческа възраст важат същите препоръки по отношение на бъбречната функция, както и за останалите пациенти (вж. точки 4.2, 4.4, 4.8, и 5.1).
Терапевтичният опит с този лекарствен продукт при пациенти на 65 години и по-възрастни е ограничен, и много ограничен при пациенти на 75 години и по-възрастни.
Кожни нарушения
При неклиничните токсикологични проучвания със саксаглиптин се съобщава за улцерозни и некротични кожни лезии по крайниците на маймуни (вж. точка 5.3). В клиничните изпитвания със саксаглиптин не е наблюдавана повишена честота на кожни лезии. В класа инхибитори на DPP-4 са описани постмаркетингови съобщения за обрив. Обрив се отбелязва също като нежелана реакция на този лекарствен продукт (вж. точка 4.8). Поради това, при рутинните грижи за пациента с диабет се препоръчва проследяване за кожни нарушения, като образуване на мехури, улцерация или обрив.
Булозен пемфигоид
Съобщава се за пост-маркетингови случаи на булозен пемфигоид, изискващи хоспитализация, при употребата на инхибитори на DPP-4, включително саксаглиптин. В съобщените случаи, пациентите обикновено се повлияват от локално или системно имуносупресивно лечение и преустановяване на приема на инхибитора на DPP-4. Ако при пациента се появят мехури или ерозии докато приема саксаглиптин и има подозрение за булозен пемфигоид, приемът на този лекарствен продукт трябва да се преустанови и да се обмисли консултация с дерматолог за диагностициране и подходящо лечение (вж. точка 4.8).
Сърдечна недостатъчност
Опитът с дапаглифлозин при New York Heart Association (NYHA) клас IV е ограничен. Опитът със саксаглиптин при NYHA клас III-IV е ограничен.
В клиничното изпитване SAVOR е наблюдавано слабо повишение на честотата на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност при пациентите, лекувани със саксаглиптин, в сравнение с плацебо, въпреки че причинно-следствена връзка не е установена (вж. точка 5.1). Допълнителен анализ не показва диференциран ефект в различните класове по NYHA.
Необходимо е повишено внимание, ако комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин се използва при пациенти с известни рискови фактори за хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, като анамнеза за сърдечна недостатъчност или умерена до тежка степен на бъбречно увреждане. Пациентите трябва да се информират за характерните симптоми на сърдечна недостатъчност и да се съветват незабавно да съобщават за такива симптоми.
Артралгия
В постмаркетингови съобщения за инхибитори на DPP-4, се съобщава за ставна болка, която може да бъде силна (вж. точка 4.8). Пациентите получават облекчение на симптомите след
преустановяване на лекарствения продукт, а някои получават рецидив на симптомите след повторно приложение на същия или друг инхибитор на DPP-4. Симптомите може да се появят бързо след започване на терапията или след по-продължителни периоди на лечение. Ако даден пациент получи силна ставна болка, продължаването на терапията трябва да се оцени индивидуално.
Имунокомпрометирани пациенти
Имунокомпрометирани пациенти, например след органна трансплантация, или пациенти със синдрома на придобитата имунна недостатъчност, не са проучвани в клиничната програма на саксаглиптин. Ефикасността и профилът на безопасност на комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин, при тези пациенти не са установени.
Повишен хематокрит
Наблюдава се повишен хематокрит при лечение с дапаглифлозин (вж. точка 4.8). Пациенти с изразено повишен хематокрит трябва да бъдат наблюдавани и изследвани за подлежащо хематологично заболяване.
Ампутации на долни крайници
Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) при провеждащи се дългосрочни клинични проучвания с друг инхибитор на SGLT2. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите, както всички пациенти с диабет, да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.
Употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия
Както саксаглиптин, така и дапаглифлозин могат поотделно да повишат риска от хипогликемия, когато се комбинират със секретагог на инсулина. Ако този лекарствен продукт се използва в комбинация със секретагог на инсулина (сулфонилурейно производно), може да е необходимо намаляване на дозата на сулфонилурейното производно, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия (вж. точка 4.8).
Лабораторни изследвания на урината
Поради механизма на действие на дапаглифлозин, пациентите, приемащи този лекарствен продукт, ще имат положителни резултати на тестовете за глюкоза в урината.
Употреба с мощни индуктори на CYP3A4
Употребата на индуктори на CYP3A4 като карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, може да намали гликемичния ефект на този лекарствен продукт. Когато той се използва едновременно с мощен индуктор на CYP3A4/5, трябва да се оценява гликемичният контрол (вж. точка 4.5).
Лактоза
Таблетките съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми, като галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Фармакодинамични взаимодействия
Диуретици
Дапаглифлозин може да има адитивен диуретичен ефект с този на тиазидните и бримковите диуретици, и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).
Употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия Ако този лекарствен продукт се използва в комбинация със секретагог на инсулина (сулфонилурейно производно), може да е необходимо намаляване на дозата на сулфонилурейното производно, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия (вж. точка 4.4).
Фармакокинетични взаимодействия
Саксаглиптин: Метаболизмът на саксаглиптин се медиира главно от цитохром P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Дапаглифлозин: Метаболизмът на дапаглифлозин се извършва главно чрез глюкуронидно конюгиране, медиирано от UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A9 (UGT1A9).
Взаимодействия с други перорални антидиабетни или сърдечносъдови лекарствени продукти Саксаглиптин: Саксаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на дапаглифлозин, метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, дилтиазем или симвастатин. Тези лекарствени продукти не променят фармакокинетиката на саксаглиптин или основния му активен метаболит.
Дапаглифлозин: Дапаглифлозин не променя значимо фармакокинетиката на саксаглиптин, метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоз, хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин. Тези лекарствени продукти не променят фармакокинетиката на дапаглифлозин.
Ефект на други лекарствени продукти върху саксаглиптин или дапаглифлозин Саксаглиптин: Едновременното приложение на саксаглиптин с умерения инхибитор на CYP3A4/5 дилтиазем повишава Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 63% и 2,1 пъти, а съответните стойности на активния метаболит се понижават съответно с 44% и 34%. Тези фармакокинетични ефекти не са клинично значими и не налагат коригиране на дозата.
Едновременното приложение на саксаглиптин с мощния инхибитор на CYP3A4/5 кетоконазол, повишава Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 62% и 2,5 пъти, а съответните стойности на активния метаболит се понижават съответно с 95% и 88%. Тези фармакокинетични ефекти не са клинично значими и не налагат коригиране на дозата.
Едновременното приложение на саксаглиптин с мощния индуктор на CYP3A4/5 рифампицин, понижава Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 53% и 76%. Експозицията на активния
метаболит и инхибирането на активността на плазмената DPP-4 в дозовия интервал не се повлияват от рифампицин (вж. точка 4.4).
Едновременното приложение на саксаглиптин и индуктори на CYP3A4/5, различни от рифампицин (като карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не е проучено и може да доведе до понижение на плазмената концентрация на саксаглиптин и повишение на концентрацията на основния му метаболит. Гликемичният контрол трябва да се оценява внимателно, когато саксаглиптин се използва едновременно с мощен индуктор на CYP3A4/5.
В проучвания, проведени при здрави доброволци, фармакокинетиката нито на саксаглиптин, нито на основния му метаболит се променя значимо от метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антиациди или фамотидин.
Дапаглифлозин: След едновременно приложение на дапаглифлозин с рифампицин (индуктор на различни активни транспортери и лекарствометаболизиращи ензими) е наблюдавано 22 % понижение на системната експозиция (AUC) на дапаглифлозин, но без клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкозата в урината. Не се препоръчва коригиране на дозата.
Не се очаква клинично значим ефект с други индуктори (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал).
След едновременно приложение на дапаглифлозин с мефенаминова киселина (инхибитор на UGT1A9) е наблюдавано 55% повишение на системната експозиция на дапаглифлозин, но без клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкозата в урината.
Ефект на саксаглиптин или дапаглифлозин върху други лекарствени продукти Саксаглиптин: Саксаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на метформин,
глибенкламид (субстрат на CYP2C9), пиоглитазон [субстрат на CYP2C8 (главен) и на CYP3A4 (второстепенен)], дигоксин (субстрат на P-gp), симвастатин (субстрат на CYP3A4), активните съставки на комбинирания перорален контрацептив (етинилестрадиол и норгестимат), дилтиазем или кетоконазол.
Дапаглифлозин: Дапаглифлозин може да повиши бъбречната екскреция на литий и нивата му в кръвта може да се понижат. Серумната концентрация на литий трябва да се проследява по-често след започване на лечение с дапаглифлозин. Моля, насочете пациента към лекаря, предписващ литий, за да се следи неговата серумна концентрация.
В проучванията за взаимодействия, проведени при здрави доброволци с прилагане предимно на еднократна доза, дапаглифлозин не променя фармакокинетиката на метформин, пиоглитазон [субстрат на CYP2C8 (основен) и на CYP3A4 (второстепенен)], ситаглиптин, глимепирид (субстрат на CYP2C9), хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, дигоксин (субстрат на P-gp) или варфарин (S-варфарин, субстрат на CYP2C9) или антикоагулантните ефекти на варфарин, измерени чрез INR. Комбинацията от единична доза 20 mg дапаглифлозин и симвастатин (субстрат на CYP3A4) води до 19% повишение на AUC на симвастатин и 31% повишение на AUC на симвастатинова киселина. Повишението на експозициите на симвастатин и симвастатинова киселина не се счита за клинично значимо.
Взаимодействие с 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG) тест
Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол чрез 1,5-AG тест, тъй като измерването на 1,5-AG е ненадеждно при оценката на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Препоръчително е използването на алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.
Бременност
Няма данни от употребата на саксаглиптин и дапаглифлозин при бременни жени. Проучванията при животни със саксаглиптин и дапаглифлозин показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3). Проучвания с дапаглифлозин при плъхове показват токсичност за развиващите се бъбреци през периода от време, съответстващ на второто и третото тримесечие на бременността при човека (вж. точка 5.3). Поради това, Qtern не трябва да се използва по време на бременност. Ако се установи бременност, лечението с Qtern трябва да се преустанови.
Кърмене
Не е известно дали саксаглиптин и дапаглифлозин и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на саксаглиптин и/или метаболит в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на дапаглифлозин/метаболити в кърмата, както и фармакологично медиирани ефекти в кърменото потомство (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Qtern не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на саксаглиптин и дапаглифлозин върху фертилитета при човека не е проучен. При мъжки и женски плъхове дапаглифлозин не показва ефекти върху фертилитета при нито една от тестваните дози. Ефекти върху фертилитета са наблюдавани със саксаглиптин при мъжки и женски плъхове във високи дози, показващи явни признаци на токсичност (вж. точка 5.3).
Qtern не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Когато се шофира или се работи с машини, трябва да се има предвид, че в проучвания с комбинирана употреба на саксаглиптин и дапаглифлозин се съобщава за замайване. Освен това, пациентите трябва да се предупредят за риска от хипогликемия, ако използват едновременно други антидиабетни лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват хипогликемия (напр. сулфонилурейни производни).
Резюме на профила на безопасност на саксаглиптин плюс дапаглифлозин
Комбинацията на саксаглиптин 5 mg и дапаглифлозин 10 mg при 1 169 възрастни със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и недостатъчен гликемичен контрол с метформин, е оценена в три рандомизирани, двойнослепи, с активна контрола/плацебо-контролирани, многоцентрови клинични изпитвания фаза 3 с паралелни групи за период до 52 седмици (вж. точка 5.1).
Сборният анализ по отношение на безопасността обхваща 3 групи на лечение: саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин (492 лица), саксаглиптин плюс метформин (336 лица) и дапаглифлозин плюс метформин (341 лица). Профилът на безопасност на комбинираната употреба на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин е сравним с нежеланите реакции, установени при съответните монокомпоненти.
Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с Qtern са инфекции на горните дихателни пътища (много чести), хипогликемия при използване със СУП (много чести) и инфекции на пикочните пътища (чести). Диабетна кетоацидоза може да се появи рядко (вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции са представени в таблица 1. Профилът на безопасност се основавава на обобщените данни от сборните данни за безопасност от клиничните изпитвания с
комбинацията саксаглиптин/дапаглифлозин, както и от клинични изпитвиния, постмаркетингови проучвания за безопасност, и постмаркетингов опит с монокомпоненти. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота. Категориите по честота са определени като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1. Обобщение на съобщените нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | ЧестиА | НечестиБ | Редки | Много редки | Снеизвестна честота |
| Инфекции и | Инфекция на | Инфекция на | Гъбична | Некротизиращ | ||
| инфестации | горните | пикочните | инфекция | фасциит на | ||
| дихателни | пътища2, | перинеума | ||||
| пътища1 | вулвовагинит | (гангрена на | ||||
| , баланит и | Fournier) В,Е,7 | |||||
| сродни | ||||||
| генитални | ||||||
| инфекции3, | ||||||
| гастроентери | ||||||
| тГ | ||||||
| Нарушения | Реакции | Анафилак | ||||
| на имунната | на | тични | ||||
| система | свръхчув | реакции, | ||||
| ствител | включител | |||||
| ностВ | но | |||||
| анафилакт | ||||||
| ичен шокВ | ||||||
| Нарушения на | ХипогликемияГ (когато се | Дислипидемия4 | Обемно изчерпва | Диабетна кетоацидо | ||
| метаболизмаи храненето | използва съсСУП) | неЕ,жажда | заЕ, Ж, 7 | |||
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие, замайване | |||||
| Стомашно- | Коремна | Запек,сух | ||||
| чревни | болкаВ, | ота в | ||||
| нарушения | диария, | устата, | ||||
| диспепсияГ, | панкреат | |||||
| гастритГ, | итВ | |||||
| гаденеВ, | ||||||
| повръщанеГ | ||||||
| Нарушения на кожата и | Обрив5 | ДерматитВ, | АнгиоедемВ | Булозен пемфигоидВ,7 | ||
| подкожната | сърбежВ, | |||||
| тъкан | уртикарияВ | |||||
| Нарушения | Артралгия, | |||||
| на мускулно- | болка в | |||||
| скелетната | гърба, | |||||
| система и | миалгияГ | |||||
| съединителна | ||||||
| та тъкан | ||||||
| Нарушения | Дизурия, | Никтурия | Тубулоинтерс | |||
| на бъбреците | полиурияГ,6 | тициален | ||||
| и пикочните | нефрит | |||||
| пътища | ||||||
| Нарушения | Еректилн | |||||
| на | а | |||||
| възпроизводи | дисфункц | |||||
| телната | ия, | |||||
| система и | генитале | |||||
| гърдата | н сърбеж, |
| вулво-вагинале н сърбеж | ||||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | УмораГ, периферен отокГ | |||||
| Изследвания | Понижен | Повишен | ||||
| бъбречен | креатин в | |||||
| креатининов | кръвта в | |||||
| клирънс в | началото | |||||
| началото на | на | |||||
| лечениетоЕ, | лечениеоб | |||||
| повишен | Е, | |||||
| хематокритД | повишена | |||||
| урея в | ||||||
| кръвта, | ||||||
| понижен | ||||||
| о тегло |
A Нежелани реакции, съобщени при ≥ 2% от участниците, лекувани с комбинацията саксаглиптин+дапаглифлозин, в сборния анализ по отношение на безопасността или които, ако са съобщени при < 2% в сборния анализ по отношение на безопасността, се основават на данните от самостоятелното приложение на отделните компоненти.
Б Честотата на всички нечести нежелани реакции се основават на данните от самостоятелното приложение на отделните компоненти.
В Нежелана реакция, получена от данните от постмаркетинговото наблюдение на саксаглиптин или дапаглифлозин.
Г Нежелани реакции се съобщават при ≥ 2% от участниците при самостоятелното приложение на всеки от отделните компоненти и при ≥ 1% повече отколкото при плацебо, но не и в сборния анализ.
Д Стойности на хематокрита > 55% са съобщавани при 1,3% от участниците лекувани с дапаглифлозин 10 mg спрямо 0,4% от участниците на плацебо.
Е Честотата е определена въз основа на събития в клиничната програма с дапаглифлозин.
Ж Съобщено в проучването с дапаглифлозин за оценка на сърдечносъдови резултати при пациенти със захарен диабет тип 2 (DECLARE). Честотата е определена на годишна база.
1 Инфекцията на горните дихателни пътища включва следните предпочитани термини: назофарингит, грип, инфекция на горните дихателни пътища, фарингит, ринит, синузит, бактериален фарингит, тонзилит, остър тонзилит, ларингит, вирусен фарингит и вирусна инфекция на горните дихателни пътища.
2 Инфекция на пикочните пътища включва следните предпочитани термини: инфекция на пикочните пътища, инфекция на пикочните пътища, причинена от Escherichia, пиелонефрит и простатит.
3 Вулвовагинит, баланит и сродни генитални инфекции включват следните предпочитани термини: вулво-вагинална гъбична инфекция, баланопостит, генитална гъбична инфекция, вагинална инфекция и вулвовагинит.
4 Дислипидемия включва следните предпочитани термини: дислипидемия, хиперлипидемия, хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия.
5 Обрив се съобщава по време на постмаркетинговата употреба на саксаглиптин и дапаглифлозин. Предпочитани термини, изброени според честотата на съобщаване в клиничните проучвания на дапаглифлозин: обрив, генерализиран обрив, пруритозен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, пустулозен обрив, везикуларен обрив и еритематозен обрив.
6 Полиурия включва следните предпочитани термини: полиурия и полакиурия.
7 вижте точка 4.4 СУП=сулфонилурейни производни
Описание на избрани нежелани реакции
Вулвовагинит, баланит и сродни генитални инфекции
Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Съобщените нежелани събития вулвовагинит, баланит и сродни генитални инфекции, от сборния анализ по отношение на безопасността, отразяват профила на безопасност на дапаглифлозин. Генитална инфекция, като нежелано събитие се съобщава при 3,0% в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, при 0,9% в групата на саксаглиптин плюс метформин и 5,9% от участниците в групата на дапаглифлозин плюс метформин. Повечето генитални инфекции, като нежелани събития се съобщават при жени (84% от участниците с генитална инфекция), те са леки или умерени по интензитет, възникват еднократно и повечето от пациентите продължават терапията.
При употребата на дапаглифлозин се съобщава за случаи на фимоза/придобита фимоза, едновременно с генитални инфекции, в някои случаи с необходимост от циркумцизия.
Хипогликемия
В сборния анализ на данните за безопасност общата честота на хипогликемия (всички съобщени събития, включително събитията със стойности на FPG ≤ 3,9 mmol/l, получени от централна лаборатория) е 2,0% при участниците, лекувани със саксаглиптин 5 mg плюс дапаглифлозин 10 mg плюс метформин (комбинирана терапия), 0,6% в групата на саксаглиптин плюс метформин и 2,3% в групата на дапаглифлозин плюс метформин.
В 24-седмично проучване, сравняващо комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин плюс метформин със или без СУП с инсулин плюс метформин със или без СУП, общата честота на случаите на хипогликемия при пациентите без основно лечение със СУП е 12,7% при комбинацията в сравнение с 33,1% при инсулин. Общата честота на случаите на хипогликемия в две 52-седмични проучвания, сравняващи комбинираната терапия с глимепирид (СУП) е: за 1-то проучване 4,2% при комбинираната терапия спрямо 27,9% при глимепирид плюс метформин спрямо 2,9% при дапаглифлозин плюс метформин; за 2-то проучване 18,5% при комбинираната терапия спрямо 43,1% при глимепирид плюс метформин.
Обемно изчерпване
Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Събитията, които предполагат обемно изчерпване (хипотония, дехидратация и хиповолемия), се съобщават при двама участници (0,4%) в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин (сериозни нежелани събития със синкоп и нежелани събития с намалено отделяне на урина) и при 3 участници (0,9%) в групата на дапаглифлозин плюс метформин (2 нежелани събития със синкоп и 1 с хипотония).
Събития, свързани с намалена бъбречна функция
Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: В сборния анализ по отношение на безопасността, честотата на нежеланите събития, свързани с намалена бъбречна функция е 2,0% от участниците в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 1,8% от участниците в групата на саксаглиптин плюс метформин и 0,6% от участниците в групата на дапаглифлозин плюс метформин. Участниците с бъбречно увреждане, като нежелано събитие имат по-ниски средни изходни стойности на eGFR - 61,8 ml/min/1,73 m2, в сравнение с
93,6 ml/min/1,73 m2 в общата популация. Повечето от събитията не се считат за сериозни, те са леки или умерени по интензитет и отзвучават. Промяната на средната eGFR от изходното ниво на седмица 24 е -1,17 ml/min/1,73 m2 в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, -0,46 ml/min/1,73 m2 в групата на саксаглиптин плюс метформин и
0,81 ml/min/1,73 m2 в групата на дапаглифлозин плюс метформин.
Дапаглифлозин: Нежелани реакции, свързани с повишен креатинин се съобщават за дапаглифлозин като монокомпонент. Повишенията на креатинина обикновено са преходни по време на продължително лечение или обратими след преустановяване на лечението.
Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)
Съобщава се за случаи на гангрена на Fournier през постмаркетинговия период при пациенти приемащи SGLT2 инхибитори, включително дапаглифлозин (вж. точка 4.4).
В проучването с дапаглифлозин за оценка на сърдечносъдови резултати (DECLARE) при 17 160 пациенти със захарен диабет тип 2 с медиана на времето на експозиция 48 месеца, се съобщават общо 6 случая на гангрена на Fournier, един в групата на лечение с дапаглифлозин и 5 в групата на плацебо.
Диабетна кетоацидоза
В проучването с дапаглифлозин за оценка на сърдечносъдови резултати (DECLARE) с медиана на времето на експозиция 48 месеца, събития на ДКА се съобщават при 27 пациенти в групата на 10 mg дапаглифлозин и 12 пациенти в групата на плацебо. Събитията възникват равномерно разпределени през периода на проучването. От 27 пациенти със събития на ДКА в групата на дапаглифлозин, 22 са били на съпътстващо лечение с инсулин по време на събитието.
Отключващите фактори за ДКА отговарят на очакваните при популацията със захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.4).
Инфекции на пикочните пътища
Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: В сборния анализ по отношение на безопасността, инфекциите на пикочните пътища (ИПП) са балансирани в 3-те групи на лечение: 5,7% в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 7,4% в групата на саксаглиптин плюс метформин и 5,6% в групата на дапаглифлозин плюс метформин. Един пациент в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин е получил пиелонефрит като сериозно нежелано събитие и е преустановил лечението. Повечето инфекции на пикочните пътища, като нежелани събития, се съобщават при жени (81% от участниците с ИПП), те са леки или умерени по интензитет, възникват в единични случаи и повечето от пациентите продължават терапията.
Лабораторни резултати Намален брой лимфоцити
Саксаглиптин: В сборни данни от 5 плацебо-контролирани проучвания е наблюдавано слабо понижение на абсолютния брой лимфоцити, приблизително 100 клетки/µl, в сравнение с плацебо. Средният абсолютен брой лимфоцити остава постоянен при ежедневно приложение с продължителност до 102 седмици. Това намаление на средния абсолютен брой лимфоцити не е свързано с клинично значими нежелани реакции.
Липиди
Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Данни от рамената на лечение със саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин в 3 клинични изпитвания фаза 3 показват тенденция към средни процентни повишения от изходното ниво (закръглени до най-близката десетица) на общия холестерол (общ C), (граници от 0,4% до 3,8%), LDL-C (граници от 2,1% до 6,9%) и HDL-C (граници от 2,3% до 5,4%), заедно със средни процентни понижения на триглицеридите от изходното ниво (граници от -3,0% до -10,8%).
Специални популации
Старческа възраст
Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: От 1 169 лекувани участници в сборните данни за безопасност от 3-те клинични изпитвания, 1 007 участници (86,1%) са на възраст < 65 години, 162 участници (13,9%) са на възраст ≥ 65 години и 9 участници (0,8%) са на възраст
≥ 75 години. По принцип, най-честите нежелани събития, съобщавани при хора на възраст
≥ 65 години, са подобни на тези < 65 години. Терапевтичният опит при пациенти на възраст 65 години и по-възрастни е ограничен, и е много ограничен при пациенти на 75 години и по-възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Липсва информация относно предозирането с комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин. В случай на предозиране, трябва да се започне подходящо поддържащо лечение според клиничния статус на пациента.
Саксаглиптин
Саксаглиптин няма клинично значим ефект върху QTc-интервалa или сърдечната честота при перорални дози до 400 mg дневно в продължение на 2 седмици (80 пъти по-висока доза от препоръчителната). Саксаглиптин и неговият основен метаболит се отстраняват чрез хемодиализа (23% от дозата за четири часа).
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин не показва токсичност при здрави доброволци при перорални единични дози до 500 mg (50 пъти по-високи от максималната препоръчителна дневна доза при хора). Тези доброволци са имали установима глюкоза в урината за период от време, съответстващ на приетата доза (поне 5 дни при 500 mg доза), като няма съобщения за дехидратация, хипотония или електролитен дисбаланс, както и няма клинично значим ефект върху QTc-интервала.
Честотата на развитие на хипогликемия е сходна с тази при прием на плацебо. В клинични проучвания, в които единични дневни дози до 100 mg (10 пъти по-високи от максималната препоръчителна дневна доза при хора) са прилагани в продължение на 2 седмици при здрави доброволци и участиници със захарен диабет тип 2, честотата на развитие на хипогликемия е малко по-висока, отколкото при прием на плацебо и не е дозозависима. Честотите на нежелани събития, включително дехидратация или хипотония, са сходни с тези при прием на плацебо и липсват клинично значими дозозависими промени в лабораторните параметри, включително серумните електролити и биомаркерите за бъбречна функция. Отстраняването на дапаглифлозин чрез хемодиализа не е проучвано.
Фармакологични свойства - Qtern 5 mg / 10 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет, комбинации от перорални лекарства, понижаващи глюкозата в кръвта, ATC код: A10BD21
Механизъм на действие
Този лекарствен продукт, комбинира саксаглиптин и дапаглифлозин с допълващи се механизми на действие, които подобряват гликемичния контрол.Саксаглиптин, посредством селективното инхибиране на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), засилва глюкоза-медиираната секреция на инсулин (инкретинов ефект). Дапаглифлозин, селективен инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2), инхибира бъбречната реабсорбция на глюкозата независимо от инсулина.Действието на двата лекарствени продукта се регулира от плазменото ниво на глюкозата.
Саксаглиптин
Саксаглиптин е много мощен (Ki: 1,3 nM), селективен, обратим и конкурентен инхибитор на DPP-4, ензим, отговорен за разграждането на инкретиновите хормони. Това води до глюкозо-зависимо повишение на инсулиновата секреция, като по този начин се понижават концентрациите на глюкозата в кръвта на гладно и постпрандиално.
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин е с голяма активност (Ki: 0,55 nM), селективен и обратим инхибитор на SGLT2.
Инхибирането на SGLT2 от дапаглифлозин намалявареабсорбцията на глюкоза от гломерулния филтрат в проксималните бъбречни тубули със съпътстващо намаляване на реабсорбцията на натрий, което води до екскреция на глюкоза с урината и осмотична диуреза. Затова дапаглифлозин повишава доставянето на натрий към дисталните тубули, което повишава тубулогломерулната обратна връзка и намалява интрагломерулното налягане. Това, в комбинация с осмотичната диуреза, води до намаляване на обемното претоварване, понижено кръвно налягане и понижено преднатоварване и следнатоварване, което може да има благоприятни ефекти върху ремоделирането на сърцето и диастолната фукция, и запазването на бъбречната функция. Ползите на дапаглифлозин по отношение на сърцето и бъбреците не зависят само от глюкозопонижаващия ефект. Другите ефекти включват увеличаване на хематокрита и редукция на телесното тегло.
Дапаглифлозин подобрява стойностите на глюкозата в кръвта както на гладно, така и постпрандиално, чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза, което води до екскреция на глюкоза с урината. Тази екскреция на глюкоза (глюкозуретичен ефект) се наблюдава след първата доза, продължава през 24-часовия дозов интервал и се запазва през цялото лечение. Количеството глюкоза, което се отделя чрез бъбреците чрез този механизъм, зависи от концентрацията на глюкоза в кръвта и от скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Поради това при пациенти с нормална кръвна глюкоза има малка вероятност дапаглифлозин да доведе до хипогликемия. Дапаглифлозин не уврежда нормалната ендогенна продукция на глюкоза в отговор на хипогликемия. Дапаглифлозин действа независимо от инсулиновата секреция и действието на инсулина. В клиничните проучвания с дапаглифлозин се наблюдава подобрение по отношение на хомеостатичния модел за оценка на бета-клетъчната функция.
SGLT2 се експресира селективно в бъбреците. Дапаглифлозин не инхибира други глюкозни транспортери, които са важни за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е с
> 1 400 пъти по-голям афинитет към SGLT2, отколкото към SGLT1 – основният транспортер в червата, отговорен за абсорбцията на глюкоза.
Фармакодинамични ефекти
При пациенти с диабет тип 2, приложението на саксаглиптин инхибира активността на ензима DPP-4 през целия 24-часов период. Инхибирането на активността на плазмената DPP-4 със саксаглиптин, в продължение на най-малко 24 часа след пероралното му приложение, се дължи на голямата му активност, високия афинитет и продължителното свързване с активния център. Пероралното натоварване с глюкоза предизвиква повишение 2 до 3 пъти на нивата на циркулиращия глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (GIP), понижава концентрацията на глюкагона, и повишава отговора на бета-клетките, което води до по-високи концентрации на инсулин и C-пептид. Повишената секреция на инсулин от панкреатичните бета-клетки и понижената секреция на глюкагон от панкреатичните алфа-клетки е свързано с по-ниска концентрация на глюкозата на гладно и по-малки промени в концентрацията на глюкозата след перорално натоварване с глюкоза или хранене.
Глюкуретичният ефект на дапаглифлозин е наблюдаван след първата доза, продължава през целия 24-часов интервал на дозиране и е постоянен в хода на цялото лечение. Повишение на количеството глюкоза, екскретирано в урината е наблюдавано при здрави доброволци и при участници със захарен диабет тип 2, след приложението на дапаглифлозин. Приблизително 70 g
глюкоза на ден се екскретира в урината (съответстващо на 280 kcal/ден), при доза на дапаглифлозин 10 mg/ден, при участници със захарен диабет тип 2, в продължение на
12 седмици. Данни за продължителна екскреция на глюкоза са наблюдавани при участници със захарен диабет тип 2, получавали дапаглифлозин 10 mg/ден в продължение на до 2 години.
Екскрецията на пикочна киселина в урината също е преходно повишена (за 3-7 дни) и се придружава от продължително понижение на серумната концентрация на пикочна киселина. След 24 седмици, понижението на серумната концентрация на пикочна киселина варира от – 48,3 до –18,3 микромола/l (–0,87 до –0,33 mg/dl).
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на комбинацията с фиксирани дози 5 mg саксаглиптин/10 mg дапаглифлозин са оценявани в три рандомизирани, двойнослепи, с активна контрола/плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза 3, при 1 169 възрастни участници със захарен диабет тип 2. Едно клинично изпитване със саксаглиптин и дапаглифлозин, добавени едновременно към метформин, е проведено в продължение на 24 седмици. Две клинични изпитвания с допълваща терапия, при които се добавя или дапаглифлозин към саксаглиптин плюс метформин, или саксаглиптин към дапаглифлозин плюс метформин, също са проведени в продължение на 24 седмици, последвано от 28-седмично продължение на периода на лечение. Профилът на безопасност на комбинираната употреба на саксаглиптин плюс дапаглифлозин в тези клинични изпитвания до 52 седмици е сравним с профилите на безопасност при монокомпонентите.
Гликемичен контрол
Съпътстващата терапия със саксаглиптин и дапаглифлозин при пациенти, недостатъчно контролирани с метформин
Общо 534 възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол само с метформин (HbA1c ≥ 8% и ≤ 12%), участват в това 24-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано с активен компаратор клинично изпитване за доказване на превъзходство при сравняване на комбинацията от саксаглиптин и дапаглифлозин, добавена едновременно към метформин, спрямо саксаглиптин (инхибитор на DPP-4) или дапаглифлозин (инхибитор на SGLT2), добавени към метформин. Пациентите са рандомизирани към една от трите двойно-слепи групи на лечение, за получаване на саксаглиптин 5 mg и дапаглифлозин 10 mg, добавени към метформин, саксаглиптин 5 mg и плацебо, добавени към метформин, или дапаглифлозин 10 mg и плацебо, добавени към метформин.
Групата на саксаглиптин и дапаглифлозин постига значимо по-голямо понижение на HbA1c, както спрямо групата на саксаглиптин, така и спрямо групата на дапаглифлозин след
24 седмици (вж. таблица 2).
Таблица 2. HbA1c на седмица 24 в активно-контролирано проучване, сравняващо комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин, добавена едновременно към метформин, или със саксаглиптин или дапаглифлозин, добавени към метформин
| Показател за ефикасност | саксаглиптин 5 mg+дапаглифлозин 10 mg+метформин N=1792 | саксаглиптин 5 mg+метформин N=1762 | дапаглифлозин 10 mg+метформин N=1792 |
| HbA1c (%) на седмица 241 | |||
| Изходни стойности (средни) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Промяна от изходно ниво (коригирани средни3)(95% доверителен интервал [CI]) | −1,47(−1,62; −1,31) | −0,88(−1,03; −0,72) | −1,20(−1,35; −1,04) |
| Разлика от саксаглиптин + метформин (коригирани средни3)(95% CI) | −0,594(−0,81; −0,37) | - | - |
| Разлика от дапаглифлозин + метформин (коригирани средни3)(95% CI) | −0,275(−0,48; −0,05) | - | - |
1. LRM=Лонгитудинални повтарящи се измервания (Longitudinal repeated measures) (използвани са стойности преди спасителните мерки).
2. Рандомизирани и лекувани пациенти.
3. Средна промяна на най-малките квадрати, коригирана за изходната стойност.
4. p-стойност < 0,0001.
5. p-стойност=0,0166.
Повечето от пациентите в това проучване имат изходен HbA1c> 8% (вж. таблица 3). Комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин, добавена към метформин, последователно показва по-голямо понижение на HbA1c, независимо от изходните стойности на HbA1c, в сравнение със саксаглиптин или дапаглифлозин, добавени поотделно към метформин. В отделен, предварително уточнен анализ по подгрупи, средното понижение спрямо изходния HbA1c, обикновено е по-голямо при пациентите с по-високи изходни стойности на HbA1c.
Таблица 3. Анализ на HbA1c по подгрупи въз основа на изходните стойности на HbA1c на седмица 24 при рандомизирани участници
| Лечение | Коригирана средна промяна от изходното ниво въз основа на изходните стойности на HbA1c | ||
| < 8,0% | ≥ 8% до < 9,0% | ≥ 9,0% | |
| саксаглиптин+дапаглифлозин+ метформинКоригирана средна промяна от изходното ниво | –0,80(n=37) | –1,17(n=56) | –2,03(n=65) |
| (95% CI) | (–1,12; –0,47) | (–1,44; –0,90) | (–2,27; –1,80) |
| саксаглиптин+метформин Коригирана средна промяна от изходното ниво | –0,69(n=29) | –0,51(n=51) | –1,32(n=63) |
| (95% CI) | (–1,06; –0,33) | (–0,78; –0,25) | (–1,56; –1,09) |
| дапаглифлозин+метформин Коригирана средна промяна от изходното ниво | –0,45(n=37) | –0,84(n=52) | –1,87(n=62) |
| (95% CI) | (–0,77; –0,13) | (–1,11; –0,57) | (–2,11; –1,63) |
n=брой на участниците без липсваща стойност на изходното ниво и на седмица 24.
Процент пациенти, постигащи HbA1c < 7%
Четиридесет и едно цяло и четири процента (41,4%) (95% CI
[34,5; 48,2]) от пациентите в групата с комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин, постигат нива на HbA1c под 7%, в сравнение с 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) от пациентите в
групата на саксаглиптин и 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) от пациентите в групата на дапаглифлозин.
Допълваща терапия с дапаглифлозин при пациенти, недостатъчно контролирани със саксаглиптин плюс метформин
Едно 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, сравнява последователното добавяне на 10 mg дапаглифлозин към 5 mg саксаглиптин и метформин, с добавянето на плацебо към 5 mg саксаглиптин (инхибитор на DPP-4) и метформин, при пациенти със захарен диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c ≥ 7% и
≤ 10,5%). Триста и двадесет (320) участници са рандомизирани по равно, или в групата на лечение с дапаглифлозин, добавен към саксаглиптин плюс метформин, или в групата на лечение с плацебо плюс саксаглиптин, плюс метформин. Пациентите, които са завършили началния 24-седмичен период на проучване, са били подходящи да се включат в контролирано 28-седмично продължение на дългосрочно проучване (52 седмици).
След 24 седмици, в групата на дапаглифлозин, последователно добавен към саксаглиптин и метформин, се постига статистически значимо (p-стойност < 0,0001), по-голямо понижение на HbA1c спрямо групата на плацебо, последователно добавено към групата на саксаглиптин плюс метформин (вж. таблица 4). Ефектът по отношение на HbA1c, наблюдаван на седмица 24, продължава и до седмица 52.
Допълваща терапия със саксаглиптин при пациенти, недостатъчно контролирани с дапаглифлозин плюс метформин
Едно 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти със захарен диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c ≥ 7% и
≤ 10,5%) само с метформин и дапаглифлозин, сравнява последователното добавяне на 5 mg саксаглиптин към 10 mg дапаглифлозин и метформин, с добавянето на плацебо към 10 mg дапаглифлозин и метформин; 153 пациенти са рандомизирани в групата на лечение със саксаглиптин, добавен към дапаглифлозин плюс метформин, и 162 пациенти са рандомизирани в групата на лечение с плацебо, добавено към дапаглифлозин плюс метформин. Пациентите, които са завършили началния 24-седмичен период на проучване са били подходящи да се включат в контролирано 28-седмично продължение на дългосрочно проучване (52 седмици).
Профилът на безопасност на саксаглиптин, добавен към дапаглифлозин плюс метформин в периода на дългосрочно лечение, съответства на този, наблюдаван преди това в клиничното изпитване при проучването със съпътстваща терапия, и този, наблюдаван в 24-седмичния период на лечение в това проучване.
След 24 седмици, в групата на саксаглиптин, последователно добавен към дапаглифлозин и метформин, се постига статистически значимо (p-стойност < 0,0001) по-голямо понижение на HbA1c спрямо групата на плацебо, последователно добавено към дапаглифлозин плюс метформин (вж. таблица 4). Ефектът по отношение на HbA1c, наблюдаван на седмица 24, продължава и до седмица 52.
Таблица 4. Промяна на HbA1c от изходно ниво на седмица 24, с изключение на данните след спасителни мерки при рандомизирани участници – проучвания MB102129 и CV181168
| Клинични изпитвания с последователно добавяне | |||||
| Проучване MB102129 | Проучване CV181168 | ||||
| Показател за ефикасност | дапаглифлоз ин 10 mg, добавен към саксаглипти н 5 mg+метформин | плацебо+саксаглип тин 5 mg+метформи н | саксаглиптин 5 mg, добавен към дапаглифлозин 10 mg+метформин | плацебо+дапаглифл озин 10 mg+метформин | |
| (N=160)† | (N=160)† | (N=153)† | (N=162)† | ||
| HbA1c (%) на седмица 24* | |||||
| Изходни стойности (средни) | 8,24 | 8,16 | 7,95 | 7,85 | |
| Промяна от изходното ниво (коригирани средни‡)(95% CI) | −0,82(−0,96; 0,69) | −0,10(−0,24; 0,04) | −0,51(−0,63; −0,39) | −0,16(−0,28; −0,04) | |
| Разлика в | |||||
| ефекта спрямо | |||||
| HbA1c | |||||
| Коригирани | |||||
| средни | −0,72 | −0,35 | |||
| (95% CI) | (−0,91; −0,53) | (−0,52; −0,18) | |||
| p-стойност | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
*LRM=Longitudinal repeated measures (използвани са стойности преди спасителните мерки).
†N е броят на рандомизираните и лекувани пациенти.
‡Средна промяна на най-малките квадрати, коригирана за изходна стойност.
Процент пациенти, постигащи HbA1c <7 %
Процентът пациенти, постигащи HbA1c < 7,0% на седмица 24 в клиничното изпитване с допълваща терапия с дапаглифлозин към саксаглиптин плюс метформин, е по-висок в групата на дапаглифлозин плюс саксаглиптин плюс метформин 38,0% (95% CI [30,9; 45,1]), в сравнение с групата на плацебо плюс саксаглиптин плюс метформин 12,4% (95% CI [7,0; 17,9]). Ефектът по отношение на HbA1c, наблюдаван на седмица 24, продължава и до седмица 52. Процентът пациенти, постигащи HbA1c < 7% на седмица 24 в изпитване на терапия с добавяне на саксаглиптин към дапаглифлозин плюс метформин, е по-висок в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин 35,3% (95% CI [28,2; 42,2]), в сравнение с групата на плацебо плюс дапаглифлозин плюс метформин 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Ефектът по отношение на HbA1c, наблюдаван на седмица 24, продължава и до седмица 52.
Телесно тегло
В едновременното проучване, коригираната средна промяна от изходното ниво на телесното тегло на седмица 24 (без данните след спасителни мерки) е −2,05 kg (95% CI [−2,52; −1,58]) в групата на саксаглиптин 5 mg плюс дапаглифлозин 10 mg плюс метформин, и −2,39 kg
(95% CI [−2,87; −1,91]) в групата на дапаглифлозин 10 mg плюс метформин, докато в групата на саксаглиптин 5 mg плюс метформин няма промяна (0,00 kg) (95% CI [−0,48; 0,49]).
Кръвно налягане
Лечението с комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин води до промяна от изходното ниво на систолното артериално налягане, в граници от –1,3 до –2,2 mmHg и на диастолното артериално налягане, в граници от –0,5 до –1,2 mmHg, поради лекият му диуретичен ефект. Ефектите, предизвикващи слабо понижение на кръвното налягане, се запазват във времето, като подобен брой участници в групите на лечение имат систолно артериално налягане < 130 mmHg или диастолно аретриално налягане < 80 mmHg на
седмица 24.
Сърдечносъдова безопасност
В сборните данни от три клинични изпитвания, сърдечносъдови (СС) събития, които са oценени и потвърдени като СС събития, се съобщават при общо 1,0% от участниците в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 0,6% в групата на саксаглиптин плюс метформин и при 0,9% в групата на дапаглифлозин плюс метформин.
Проучвания за сърдечносъдов изход при пациенти със захарен диабет тип 2
Проучвания за сърдечносъдов изход не са проведени, за да се оцени ефектът на комбинацията саксаглиптин/дапаглифлозин.
Оценка на саксаглиптин по отношение на съдовите резултати, отбелязани при пациентите със захарен диабет - проучване на тромболиза при миокарден инфаркт (SAVOR)
SAVOR е клинично изпитване за СС резултати при 16 492 пациенти с HbA1c ≥ 6,5% и < 12% (12 959 с установено СС заболяване; 3 533 само с множество рискови фактори), които са рандомизирани за лечение със саксаглиптин (n=8 280) или плацебо (n=8 212), добавени към регионалните стандартни грижи при HbA1c и СС рискови фактори. Популацията в проучването включва болни на възраст ≥ 65 години (n=8 561) и ≥ 75 години (n=2 330) с нормална бъбречна функция или лека степен на бъбречно увреждане (n=13 916), както и с умерена (n=2 240) или тежка (n=336) степен на бъбречно увреждане.
Първичната крайна точка за безопасност (не по-малка ефикасност) и ефикасност (превъзходство) е съставна крайна точка, състояща се от времето до първа поява на някой от следните значителни нежелани СС събития (MACE): СС смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален исхемичен инсулт.
След средно проследяване от 2 години, клиничното изпитване постига своята първична крайна точка за безопасност, като доказва, че саксаглиптин не повишава сърдечносъдовия риск при пациенти с диабет тип 2 в сравнение с плацебо, когато се добавя към текуща основна терапия.
Не се наблюдава полза по отношение на MACE или общата смъртност.
Един компонент от вторичната съставна крайна точка, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, настъпва с по-голяма честота в групата на саксаглиптин (3,5%), в сравнение с групата на плацебо (2,8%), с номинална статистическа значимост в полза на плацебо [HR=1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P=0,007]. Клинично значими фактори, предиктивни за повишен относителен риск при лечение със саксаглиптин, не могат да се определят категорично.
Участниците с по-висок риск от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, независимо от назначеното лечение, могат да се идентифицират чрез известни рискови фактори за сърдечна недостатъчност, като изходна анамнеза за сърдечна недостатъчност или увредена бъбречна функция. Участниците на лечение със саксаглиптин с анамнеза за сърдечна недостатъчност или увредена бъбречна функция на изходното ниво, обаче, не са с повишен риск по отношение на плацебо за първичната или вторичната съставна крайна точка, или общата смъртност.
Друга вторична крайна точка, обща смъртност, възниква с честота 5,1% в групата на саксаглиптин и 4,6% в групата на плацебо. Случаите на смърт със СС произход са пропорционални между групите на различно лечение. Има числена непропорционалност на смъртните случаи с различен от СС произход с повече събития при саксаглиптин (1,8%) отколкото при плацебо (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P=0,051].
Ефект на дапаглифлозин върху сърдечносъдовите събития (DECLARE)
DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване, проведено, за да се определи ефектът на дапаглифлозин в сравнение с плацебо върху сърдечносъдовия изход, когато се добави към настоящото основно лечение. Всички пациенти имат захарен диабет
тип 2, както и най-малко два допълнителни сърдечносъдови рискови фактора (възраст ≥ 55 години за мъже или ≥ 60 години за жени и едно или повече от следните:
дислипидемия, хипертония или настоящо тютюнопушене) или установено сърдечносъдово заболяване.
От 17 160 рандомизирани пациенти 6 974 (40,6%) имат установено сърдечносъдово заболяване,
а 10 186 (59,4%) нямат установено сърдечносъдово заболяване. 8 582 пациенти са рандомизирани на 10 mg дапаглифлозин и 8 578 на плацебо и са проследени с медиана 4,2 години.
Средната възраст на популацията в проучването е 63,9 години, 37,4% са жени. Общо 22,4% са с диабет ≤ 5 години, средната продължителност на диабета е 11,9 години. Средният HbA1c е 8,3% и средният BMI е 32,1 kg/m2.
На изходно ниво 10,0% от пациентите са с анамнеза за сърдечна недостатъчност. Средната eGFR е 85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4% от пациентите имат eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 и 30,3% от пациентите имат микро- или макроалбуминурия (съответно съотношение на албумин към креатинин в урината [UACR] ≥ 30 до ≤ 300 mg/g или > 300 mg/g).
Повечето пациенти (98%) са приемали едно или повече антидиабетни лекарствени продукти на изходното ниво, включително метформин (82%), инсулин (41%), и сулфонилурейни производни (43%).
Първичните крайни точки са времето до първо събитие от съставната крайна точка с компоненти сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт (MACE) и времето до първото събитие от съставната крайна точка с компоненти хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт. Вторичните крайни точки са съставна крайна точка, свързана с бъбреците и смъртност по всякаква причина.
Големи нежелани сърдечносъдови събития
Дапаглифлозин 10 mg демонстрира не по-малка ефикасност спрямо плацебо по отношение на съставната крайна точка с компоненти сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт (едностранна p < 0,001).
Сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт
Дапаглифлозин 10 mg демонстрира превъзходство спрямо плацебо по отношение на предотвратяване на компонентите на съставната крайна точка - хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт (Фигура 1). Разликата в ефекта от лечението се дължи на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, без да има разлика по отношение на сърдечносъдовата смърт (Фигура 2).
Ползата от лечението с дапаглифлозин спрямо плацебо се наблюдава както при пациентите със или без установено сърдечносъдово заболяване, така и при тези със или без сърдечна недостатъчност на изходно ниво и има съответствие в основните подгрупи, включително по възраст, пол, бъбречна функция (eGFR) и регион.
Фигура 1: Време до първа хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин спрямо плацебо 0.83 (0.73, 0.95) Месеци след рандомизацията ск:н:
о:
Група на лечениеДапаглифлозин Плацебо
Пациенти със събитие (%) Дапаглифлозин спр. плацебо 0,83 (0,73, 0,95) Пациенти в риск:Дапаглифлозин:
Плацебо:
Месеци след рандомизацията„Пациенти в риск“ е броят на пациентите в риск в началото на периода. HR=коефициент на риск CI=доверителен интервал.
Резултатите за първичните и вторичните крайни точки са показани на Фигура 2. Превъзходство на дапаглифлозин спрямо плацебо не е демонстрирано по отношение на MACE (p=0,172).
Поради това съставната крайна точка, свързана с бъбреците и смъртността по всякаква причина не са проучвани като част от процедурата на, потвърждаващо изследване.
Фигура 2: Ефекти от лечението по отношение на първичните съставни крайни точки и техните компоненти и вторичните крайни точки и техните компоненти
Съставна крайна точка, свързана с бъбреците, определена като: трайно потвърденo ≥ 40% понижение на eGFR до eGFR <60 mL/min/1,73 m2 и/или терминална бъбречна недостатъчност (диализа ≥ 90 дни или бъбречна трансплантация, трайно потвърдена eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) и/или бъбречна или сърдечносъдова смърт.
p-стойностите са двустранни. p-стойностите за вторичните крайни точки и за отделните компоненти са номинални. Времето до първо събитие е анализирано в модела на Cox за пропорционалност на риска. Броят на първите събития за отделните компоненти е действителният брой на първите събития за всеки компонент и не се добавя към броя на събитията в съставната крайна точка.
CI = доверителен интервал
Нефропатия
Дапаглифлозин намалява честотата на събитията от съставната крайна точка – потвърдено трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност, бъбречна или сърдечносъдова смърт. Разликата между групите се дължи на намаляване на събитията на бъбречните компоненти; трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност и бъбречна смърт (Фигура 2).
Коефициентът на риск (HR) за времето до поява на нефропатия (трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност и бъбречна смърт) е 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) за дапаглифлозин спрямо плацебо.
В допълнение дапаглифлозин намалява случаите на поява на нова трайна албуминурия (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) и води до по-голяма регресия на макроалбуминурията (HR 1,82
[95% CI 1,51; 2,20]) в сравнение с плацебо. Бъбречно увреждане
Умерена степен на бъбречно увреждане ХБЗ 3A (eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m2) Дапаглифлозин
Ефикасността на дапаглифлозин е оценена в специално проучване при пациенти със захарен диабет с eGFR ≥ 45 до < 60 mL/min/1,73 m2 с недостатъчен гликемичен контрол със стандартна терапия. Лечението с дапаглифлозин води до намаление на HbA1c и телесното тегло в сравнение с плацебо (Таблица 5).
Таблица 5. Резултати на седмица 24 от плацебо-контролирано проучване на дапаглифлозин при пациенти със захарен диабет и eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m2
Дапаглифлозина 10 mg
Плацебоa
| Nб | 159 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходна стойност (средна) | 8,35 | 8,03 |
| Промяна от изходното нивоб Разлика спрямо плацебоб | −0,37−0,34* | −0,03 |
| (95% CI) | (−0,53, −0,15) | |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходна стойност (средна) | 92,51 | 88,30 |
| Процентна промяна от изходното нивов | −3,42 | −2,02 |
Разлика в процентната промяна спрямо плацебов
(95% CI)
−1,43* (−2,15, −0,69)
а Метформин или метформинов хидрохлорид са част от стандартната терапия при съответно 69,4% и 64,0% от пациентите в групите с дапаглифлозин и плацебо.
б Средна стойност, определена по метода на най-малките квадрати, коригирана спрямо изходната стойност
в Получена от средната стойност, определена по метода на най-малките квадрати, коригирана спрямо изходната стойност.
* p ≤ 0,001.
На седмица 24, лечението с дапаглифлозин показва понижение на плазмената глюкоза на гладно на −1,19 mmol/l (−21,46 mg/dl) в сравнение с −0,27 mmol/l (−4,87 mg/dl) за плацебо
(p ≤ 0,001), и намаление на систоличното артериално налягане в седнало положение −4,8 mmHg в сравнение с −1,7 mmHg за плацебо (p < 0,05).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Qtern във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Като цяло, фармакокинетиката на саксаглиптин и дапаглифлозин не се повлиява клинично значимо, когато се прилагат като комбинация с фиксиранa дозa , в сравнение с отделните дози саксаглиптин и дапаглифлозин.
Данните по-долу отразяват фармакокинетичните свойства накомбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин , освен ако не е отбелязано, че данните са от приложение на саксаглиптин или дапаглифлозин.
Потвърдена е биоеквивалентност между таблетка Qtern 5 mg/10 mg и отделните таблетки саксаглиптин 5 mg и дапаглифлозин 10 mg, след приложение на единична доза на гладно при здрави доброволци. Фармакокинетиката на дапаглифлозин и саксаглиптин и неговия основен метаболит е подобна при здрави доброволци и при пациенти с диабет тип 2.
Приложението на комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозинс храна с високо съдържание на мазнини понижава Cmax на дапаглифлозин с до 35% и удължава tmax с приблизително с 1,5 часа, но не променя AUC в сравнение с приема на гладно. Тези промени не се считат клинично значими. Не е наблюдаван ефект на храната при саксаглиптин. Този лекарствен продукт може да се прилага със или без храна.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Не са провеждани проучвания за взаимодействия с комбинацията с фиксирани дози саксаглиптин/дапаглифлозин и други лекарствени продукти. Такива проучвания са провеждани с отделните активни вещества.
Саксаглиптин: В проучвания in vitro, саксаглиптин и неговият основен метаболит нито инхибират CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, нито индуцират CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4.
Дапаглифлозин: В проучвания in vitro, дапаглифлозин нито инхибира цитохром
P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, нито
индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Поради това, не се очаква дапаглифлозин да промени метаболитния клирънс на едновременно приложени лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими.
Абсорбция
Саксаглиптин: Саксаглиптин се резорбира бързо след перорално приложение на гладно, като максимални плазмени концентрации (Cmax) на саксаглиптин и неговия основен метаболит се достигат съответно до 2 и 4 часа (tmax). Стойностите на Cmax и AUC на саксаглиптин и неговия основен метаболит се повишават пропорционално с повишението на дозата на саксаглиптин и тази пропорционалност на дозата е наблюдавана при дози до 400 mg. След единична перорална доза от 5 mg саксаглиптин при здрави доброволци, средните плазмени стойности на AUC за саксаглиптин и неговия основен метаболит са съответно 78 ng h/ml и 214 ng h/ml. Съответните стойности за плазмената Cmax са съответно 24 ng/ml и 47 ng/ml. Коефициентите на интраиндивидуална вариация за Cmax и AUC на саксаглиптин са под 12%.
Дапаглифлозин: Дапаглифлозин се резорбира бързо и добре след перорално приложение. Максималните плазмени концентрации (Cmax) на дапаглифлозин обикновено се достигат до
2 часа след приложение на гладно. Средните геометрични стойности в стационарно състояние на Cmax и AUCτ на дапаглифлозин, след приложение веднъж дневно на дози по 10 mg дапаглифлозин , са съответно 158 ng/ml и 628 ng h/ml. Абсолютната перорална бионаличност на дапаглифлозин след приложението на доза 10 mg е 78%.
Разпределение
Саксаглиптин: Свързването на саксаглиптин и неговия основен метаболит с протеините в човешки серум in vitro е незначително. Поради това, не се очаква промените в нивата на плазмените протеини при различни заболявания (напр. бъбречно или чернодробно увреждане) да променят разпределението на саксаглиптин. Обемът на разпределение на саксаглиптин е 205 l.
Дапаглифлозин: Дапаглифлозин се свързва с протеините приблизително в 91%. Свързването с протеините не се променя при различни заболявания (напр. бъбречно или чернодробно увреждане). Средният обем на разпределение на дапаглифлозин в стационарно състояние е 118 l.
Биотрансформация
Саксаглиптин: Биотрансформацията на саксаглиптин се медиира предимно от цитохром P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основният активен метаболит на саксаглиптин, 5-OH-саксаглиптин,
също е селективен, обратим, конкурентен инхибитор на DPP-4, с активност наполовина на тази на саксаглиптин.
Дапаглифлозин: Дапаглифлозин се метаболизира в голяма степен, предимно до
дапаглифлозин 3-O-глюкуронид, който е неактивен метаболит.Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид
или други метаболити не допринасят за глюкозо-понижаващия ефект. Образуването на дапаглифлозин 3-O-глюкуронид се медиира от UGT1A9, ензим, присъстващ в черния дроб и бъбреците, а CYP-медиираният метаболизъм е второстепенен път на очистване при човека.
Елиминиране
Саксаглиптин: Стойностите на средния плазмен терминален полуживот (t1/2) на саксаглиптин и неговия основен метаболит са съответно 2,5 часа и 3,1 часа, а средната стойност на t1/2 за инхибиране на плазмената DPP-4 е 26,9 часа. Саксаглиптин се елиминира както чрез бъбреците, така и чрез черния дроб. След единична доза 50 mg 14C-саксаглиптин, 24%, 36% и 75% от дозата се екскретира в урината, съответно като саксаглиптин, неговия активен метаболит и обща радиоактивност. Средният бъбречен клирънс на саксаглиптин (~230 ml/min) е по-голям от средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (~120 ml/min), което показва известна активна бъбречна екскреция.
Дапаглифлозин: Средният плазмен терминален полуживот (t1/2) на дапаглифлозин е 12,9 часа след единична перорална доза 10 mg дапаглифлозин при здрави доброволци. Средният общ системен клирънс на дапаглифлозин, приложен интравенозно, е 207 ml/min. Дапаглифлозин и свързаните метаболити се елиминират предимно чрез екскреция в урината, като по-малко от 2% се отделя като непроменен дапаглифлозин.
Линейност
Саксаглиптин: Cmax и AUC на саксаглиптин и неговия основен метаболит се повишават пропорционално на дозата саксаглиптин. Не се наблюдава забележимо кумулиране нито на саксаглиптин, нито на неговия основен метаболит, при многократно приложение веднъж дневно на всички дозови нива. Не е наблюдавана зависимост от дозата и времето на клирънса на саксаглиптин и неговия основен метаболит, при приложение на саксаглиптин веднъж дневно, в продължение на 14 дни при дози, вариращи от 2,5 mg до 400 mg.
Дапаглифлозин: Експозицията на дапаглифлозин се повишава пропорционално на повишаването на дозата на дапаглифлозин в границите от 0,1 до 500 mg, и неговата фармакокинетика не се променя с времето, след многократно ежедневно приложение в продължение на до 24 седмици.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Саксаглиптин: След единична доза саксаглиптин при участници с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане, класифицирано въз основа на креатининовия клирънс, средните стойности на AUC на саксаглиптин са съответно с 1,2, и до 2,1 и 4,5 пъти по-високи, от стойностите на AUC при лица с нормална бъбречна функция. Стойностите на AUC на 5-
OH-саксаглиптин също са повишени. Степента на бъбречно увреждане не се отразява на Cmax на саксаглиптин или на неговия основен метаболит.
Дапаглифлозин: В стационарно състояние (20 mg дапаглифлозин веднъж дневно в продължение на 7 дни), участници със захарен диабет тип 2 и лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (определени чрез плазмения клирънс на йохексол) имат средни системни експозиции на дапаглифлозин съответно с 32%, 60% и 87% по-високи от тези при участници със захарен диабет тип 2 и нормална бъбречна функция. 24-часовата екскреция на глюкоза в урината в стационарно състояние силно зависи от бъбречната функция, като 85, 52, 18 и 11 g глюкоза/ден се екскретират при участниците със захарен диабет тип 2, съответно с нормална бъбречна функция, или с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Ефектът на хемодиализата върху експозицията на дапаглифлозин не е известен.
Чернодробно увреждане
Саксаглиптин: При лица с лека (Child-Pugh клас A), умерена (Child-Pugh клас B) или тежка
(Child-Pugh клас C) степен на чернодробно увреждане, експозициите на саксаглиптин са съответно с 1,1, 1,4 и 1,8 пъти по-високи, а експозициите на BMS-510849 (метаболит на саксаглиптин) са съответно с 22%, 7% и 33% по-ниски отколкото тези, наблюдавани при здрави участници.
Дапаглифлозин: При лица с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh класове A и B), средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са съответно до 12% и 36% по-високи в сравнение със съответстващите здрави контроли. Тези разлики не се считат за клинично значими. При участници с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C), средната Cmax и AUC на дапаглифлозин са съответно с 40% и 67% по-високи, отколкото при съответстващите здрави контроли.
Старческа възраст
Саксаглиптин: Пациентите в старческа възраст (65–80 години) имат около 60% по-висока AUC на саксаглиптин, отколкото младите пациенти (18–40 години). Това не се счита за клинично значимо, поради което, не се препоръчва коригиране на дозата на саксаглиптин въз основа само на възрастта.
Дапаглифлозин: Няма клинично значимо повишение на експозицията въз основа само на възрастта при участници на възраст до 70 години. Може, обаче, да се очаква повишена експозиция поради свързано с възрастта понижение на бъбречната функция. Няма достатъчно данни, за да се направят заключения относно експозицията при пациенти > 70 години.
Пол
Саксаглиптин: Жените имат приблизително 25% по-високи стойности на системна експозиция на саксаглиптин. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на саксаглиптин между мъжете и жените.
Дапаглифлозин: При жените е изчислена средна AUCss на дапаглифлозин с около 22% по-висока, отколкото при мъжете.
Раса
Саксаглиптин: Расата не е идентифицирана като статистически значима ковариата на привидния клирънс на саксаглиптин и неговия метаболит.
Дапаглифлозин: Няма клинично значими разлики в системните експозиции между представителите от бялата раса, чернокожите или участниците от азиатски произход.
Телесно тегло
Саксаглиптин: Телесното тегло има малък и клинично незначим ефект върху експозицията на саксаглиптин. Жените имат приблизително 25% по-високи стойности на системна експозиция на саксаглиптин. Счита се, че тази разлика не е от клинично значение.
Дапаглифлозин: Установено е, че експозицията на дапаглифлозин се понижава с повишаването на теглото. Следователно, пациентите с ниско тегло може да имат известно повишение на експозицията, а пациентите с високо тегло да имат известно понижение на експозицията.
Разликите в експозицията, обаче, не се считат за клинично значими.
Фармацевтични данни - Qtern 5 mg / 10 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (E460i) Кроскармелоза натрий (E468) Лактоза
Магнезиев стеарат (E470b)
Силициев диоксид за дентална употреба (E551) Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) (E1203) Макрогол 3350 (E1521) Титанов диоксид (E171)
Талк (E553b)
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
Печатно мастило
Шеллак
Индигокармин алуминиев лак (E132)
PA/Al/PVC-Al блистер.
Опаковки по 14, 28 и 98 филмирани таблетки в календарни блистери. Опаковки по 30 филмирани таблетки в блистери.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
E11.3: Неинсулинозависим захарен диабет, С очни усложнения,
E11.4: Неинсулинозависим захарен диабет, С неврологични усложнения,
E11.5: Неинсулинозависим захарен диабет, С периферни съдови усложнения,
E11.9: Неинсулинозависим захарен диабет, Без усложнения