Revatio 0.8 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Revatio 0.8 mg/ml
Revatio инжекционен разтвор е за лечение на възрастни пациенти (≥ 18 години) с белодробна артериална хипертония, на които е предписано перорално лечение с Revatio и които временно не са в състояние да приемат перорална терапия, но иначе са клинично и хемодинамично стабилни.
Revatio (перорален) е показан за лечение на възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония, функционален клас II и ІІІ по класификацията на СЗО с цел подобряване на работния капацитет. Демонстрирана е ефикасност при първична белодробна хипертония и белодробна хипертония, свързана със системни заболяванияе на съединителната тъкан.
Лечението трябва да бъде започнато и мониторирано само от лекар с клиничен опит в лечението на белодробна артериална хипертония. В случай на клинично влошаване въпреки лечението с Revatio, трябва да бъдат обсъдени алтернативни терапевтични подходи.
Revatio инжекционен разтвор трябва да се прилага само при пациенти, които вече са на лечение с перорален Revatio като заместване на пероралното приложение в състояния, при които временно не са в състояние на приемат перорална терапия с Revatio.
Безопасността и ефективността на дози, по-високи от 12,5 ml (10 mg) три пъти дневно, не са установени.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза е 10 mg (отговаряща на 12,5 ml) три пъти дневно, приложена като интравенозна болусна инжекция (вж. точка 6.6).
Предвижда се, че 10 mg доза от Revatio инжекционен разтвор осигурява експозиция на силденафил и неговия N-дезметил метаболит и фармакологични ефекти, сравними с тези на 20 mg перорална доза.
Пациенти, приемащи други лекарствени продукти:
По принцип всяко адаптиране на дозата трябва да се прави само след внимателна оценка на съотношението полза-риск. При пациенти, вече получаващи CYP3А4 инхибитори като еритромицин или саквинавир трябва да се обмисли низходяща корекция на дозата до 10 mg два пъти дневно, при едновременно прилагане на силденафил. В случай на едновременно приложение с по-мощни CYP3А4 инхибитори като кларитромицин, телитромицин и нефазодон е препоръчително понижаване на дозата до 10 mg веднъж дневно. Относно употребата на силденафил с най-мощните инхибитори на CYP3А4 вижте точка 4.5).
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
При пациенти в старческа възраст не се изискват корекции на дозата. Възможно е клиничната ефикасност, измерена чрез изминатото разстояние по време на 6-минутна разходка, да бъде по- малка при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречна недостатъчност, включително тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min), не се изискват корекции на началната доза. Корекция към по-ниска доза от 10 mg два пъти дневно трябва да се обсъди след внимателна оценка на съотношението полза-риск, само при липса на добра поносимост към лечението.
Чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробна недостатъчност (клас А и В по Child-Pugh) не се изискват корекции на началната доза. Корекция към по-ниска доза от 10 mg два пъти дневно трябва да се обсъди след внимателна оценка на съотношението полза-риск, само при липса на добра поносимост към лечението.
Revatio е противопоказан при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (клас С по Child- Pugh) (вж точка 4.3).
Педиатрична популация
Revatio инжекционен разтвор не се препоръчва при деца под 18 години поради недостатъчни данни за безопасност и ефикасност. Силденафил не трябва да се използва при новородени с персистираща белодробна хипертония на новороденото извън одобрените показания, тъй като рисковете превишават ползите (вж. точка 5.1).
Прекратяване на лечението
Ограничени данни показват, че внезапното прекратяване на лечението с перорално Revatio не е свързано с ребаунд влошаване на белодробната артериална хипертония. Все пак, за да се избегне евентуалното настъпване на рязко клинично влошаване след прекратяване на лечението, трябва да се има предвид постепенно намаляване на дозата. Препоръчва се интензивно наблюдение през периода на прекратяване на лечението.
Начин на приложение
Revatio инжекционен разтвор е за интравенозно приложение като болус инжекция. За инструкциите за употреба вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно прилагане с донори на азотен оксид (като амилнитрит) или нитрати под всякаква форма поради хипотензивни ефекти на нитратите (вж. точка 5.1).
Едновременното прилагане на ФДЕ5 инхибитори, включително силденафил, с гуанилат- циклазни стимулатори, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да причини симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).
Комбиниране с най-мощните инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (вж. точка 4.5).
Пациенти, които имат загуба на зрението на едното око поради неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НАИОН), независимо дали този епизод е свързан или не с предходна експозиция на ФДЕ5 инхибитор (вж. точка 4.4).
Безопасността на силденафил не е проучена и следователно неговата употреба е противопоказана при следните подгрупи пациенти:
Тежка чернодробна недостатъчност,
Анамнеза за скорошен инсулт или миокарден инфаркт,
Тежка хипотония (кръвно налягане < 90/50 mm Hg) при започване на лечението.
Няма клинични данни за i.v. приложение на силденафил при пациенти, които са клинично или хемодинамично нестабилни. Затова приложението му при такива пациенти не е препоръчително.
Ефикасността на Revatio не е установена при пациенти с тежка белодробна артериална хипертония (функционален клас ІV). При влошаване на клиничното състояние трябва да се обсъди приложение на лекарства , които се препоръчват в напреднал стадий на заболяването (напр. епопростенол) (вж. точка 4.2).
Съотношението полза-риск от силденафил не е установено при пациенти с функционален клас І по класификацията на СЗО на белодробната артериална хипертония.
Проведени са проучвания със силденафил при форми на белодробна артериална хипертония, свързани с първична (идиопатична) БАХ, със системни заболявания на съединителната тъкан или дължащи се на вродено сърдечно заболяване (вж. точка 5.1). Употребата на силденафил при други форми на БАХ не се препоръчва.
Пигментозен ретинит
Безопасността на силденафил не е проучена при пациенти с известни наследствени дегенеративни заболявания на ретината, като retinitis pigmentosa (малък дял от тези пациенти имат генетични нарушения на ретинните фосфодиестерази) и следователно употребата му не се препоръчва.
Съдоразширяващо действие
Когато предписват силденафил, лекарите трябва внимателно да преценят дали пациенти с някои подлежащи състояния биха могли да се повлияят неблагоприятно от леките до умерени съдоразширяващи ефекти на силденафил, например пациенти с хипотония, пациенти с дехидратация, тежка обструкция на левокамерния изходен тракт или автономна дисфункция (вж. точка 4.4).
Сърдечно-съдови рискови фактори
В постмаркетинговия опит със силденафил при мъжка еректилна дисфункция се съобщава за сериозни сърдечно-съдови събития, включително миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, внезапна сърдечна смърт, камерна аритмия, мозъчно-съдова хеморагия, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, хипертония и хипотония, съвпадащи по време с употребата на силденафил. Повечето, но не всички, от тези пациенти са имали предшестващи сърдечно- съдови рискови фактори. Много от съобщаваните инциденти са настъпили по време на или
скоро след полов акт, а малък дял от тях – скоро след употребата на силденафил без връзка със сексуална дейност. Не е възможно да се определи дали тези инциденти са пряко свързани с тези или с други фактори.
Приапизъм
Силденафил трябва да бъде употребяван с повишено внимание при пациенти с анатомична деформация на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти, които имат заболявания, предразполагащи към приапизъм (като сърповидноклетъчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).
Има съобщения за продължителна ерекция и приапизъм при прием на силденафил в постмаркетинговия период. В случай на ерекция, която продължава повече от 4 часа, пациентът трябва незабавно да потърси медицинска помощ. Ако приапизмът не се лекува незабавно, би могло да се стигне до увреждане на тъканите на пениса и постоянна загуба на потентност (вж. точка 4.8).
Вазооклузивни кризи при пациенти със сърповидно-клетъчна анемия
Силденафил не трябва да се използва при пациенти с вторична белодробна хипертония при сърповидно-клетъчна анемия. В едно клинично проучване събития, свързани с вазооклузивни кризи изискващи хоспитализиране, са съобщавани по-често при пациенти, приемащи Revatio, отколкото при приемащи плацебо, което е довело до предсрочно прекратяване на това проучване.
Зрителни събития
Случаи на зрителни дефекти са съобщавани спонтанно във връзка с прием на силденафил и други ФДЕ5 инхибитори. Случаи на неартериитна предна исхемична оптична невропатия, рядко състояние, са съобщавани спонтанно и в обсервационно проучване във връзка с прием на силденафил и други ФДЕ5 инхибитори (вж. точка 4.3).
Алфа-блокери
Препоръчва се повишено внимание, когато силденафил се прилага при пациенти, приемащи алфа-блокер, тъй като едновременното приложение може да доведе до симптоматична хипотония при чувствителни индивиди (вж. точка 4.5). За свеждане до минимум на риска от развитие на ортостатична хипотония пациентите трябва да бъдат хемодинамично стабилни на фона на лечението с алфа-блокери преди започване на лечение със силденафил. Лекарите трябва да посъветват пациентите какво да правят, ако възникнат симптоми на ортостатична хипотония.
Нарушения на кръвосъсирването
Изследвания с човешки тромбоцити показват, че силденафил потенцира антиагрегантния ефект на натриев нитропрусид in vitro. Липсва информация за безопасността на приложение на силденафил при пациенти с хеморагична диатеза или активна пептична язва. Следователно, силденафил трябва да бъде прилаган при такива пациенти само след внимателна оценка на съотношението полза-риск.
Антагонисти на витамин К
При пациенти с белодробна артериална хипертония съществува възможност за повишен риск от кървене, когато силденафил се започне при пациенти, които вече приемат антагонисти на витамин К, в частност при пациенти с белодробна артериална хипертония вследствие на системни заболявания на съединителната тъкан.
Венооклузивна болест
Липсват данни за силденафил при пациенти с белодробна хипертония, свързана с белодробна венооклузивна болест. Въпреки това има съобщения за отделни случаи на животозастрашаващ белодробен оток при употреба на вазодилататори (главно простациклин) при такива пациенти.
Следователно, ако след приложение на силденафил при пациенти с белодробна хипертония се появят белези на белодробен оток, трябва да се обсъди вероятността за придружаваща венооклузивна болест.
Употреба на силденафил с босентан
Ефикасността на силденафил при пациенти, лекуващи се с босентан, не е убедително доказана (вж. точки 5.1).
Едновременна употреба с други ФДЕ5 инхибитори
Безопасността и ефикасността на силденафил в комбинация с други ФДЕ5 инхибитори, включително Viagra, не са проучени при пациенти с БАХ и прилагането на такива комбинации не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Ако не е специално посочено, проучванията за лекарствени взаимодействия са проведени при здрави възрастни мъже, като е използван перорален силденафил. Тези резултати са приложими за други популации и начини на приложение.
Ефекти на други лекарствени продукти върху интравенозен силденафил
Въз основа на фармакокинетичен модел се предвижда, че лекарствените взаимодействия с CYP3A4 инхибитори трябва да бъдат по-малко, отколкото тези, наблюдавани след перорално приложение на силденафил. Очаква се степента на взаимодействие на интравенозния силденафил да бъде намалена, тъй като взаимодействията на пероралния силденафил се дължат, поне отчасти, на ефекта на fist-pass метаболизъм при пероралното приложение.
Ефекти на други лекарствени продукти върху пероралния силденафил
Проучвания in vitro
Метаболизмът на силденафил се осъществява главно от изоформи 3А4 (главен път) и 2С9 (второстепенен път) на цитохром Р450 (CYP). По тази причина инхибиторите на тези изоензими могат да намалят клирънса на силденафил, а индукторите на тези ензими могат да увеличат клирънса на силденафил. За препоръки за дозиране вижте точки 4.3.
Проучвания in vivo
Направена е оценка на едновременното прилагане на перорален силденафил и интравенозен епопростенол (вж. точки 5.1).
Ефикасността и безопасността на силденафил, приложен едновременно с друго лечение за белодробна артериална хипертония (напр. амбрисентан, илопрост), не са проучени в контролирани клинични изпитвания. Затова се препоръчва повишено внимание в случай на едновременно приложение.
Безопасността и ефикасността на силденафил, приложен едновременно с други ФДЕ5 инхибитори, не са проучени при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.4).
Популационният фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания при белодробна артериална хипертония показва намаление на клирънса на силденафил и/или нарастване на пероралната бионаличност при едновременно приложение със субстрати на CYP3A4 и комбинация от субстрати на CYP3A4 и бета-блокери. Те са единствените фактори със статистически значимо влияние върху фармакокинетиката на пероралния силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония. Експозицията на силденафил при пациенти, приемащи субстрати на CYP3A4 и субстрати на CYP3A4 плюс бета-блокери, е съответно с 43% и 66% по-голяма в сравнение с пациенти, неполучаващи лекарства от тези класове.
Експозицията на силденафил е 5 пъти по-висока при перорална доза 80 mg три пъти дневно в сравнение с експозицията при перорална доза 20 mg три пъти дневно. Този концентрационен диапазон обхваща нарастването на експозицията на силденафил, наблюдавана при проучвания
със специфичен дизайн за лекарствено взаимодействие с инхибитори на CYP3A4 (с изключение на най-мощните инхибитори на CYP3A4, напр. кетоконазол, итраконазол, ритонавир).
Индукторите на CYP3A4 изглежда оказват значително влияние върху пероралната фармакокинетика на силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония, което е потвърдено в проучването за лекарствени взаимодействия in vivo, проведено с индуктора на CYP3A4 босентан.
Едновременното приложение на босентан (умерен индуктор на CYP3A4, CYP2С9 и вероятно на CYP2С19) 125 mg два пъти дневно с перорален силденафил 80 mg три пъти на ден (в стационарно състояние), прилагани едновременно в продължение на 6 дни при здрави доброволци води до 63% понижение на AUC на силденафил. Популационен фармакокинетичен анализ на данните за силденафил при възрастни с БАХ от клинични проучвания, включващ
12-седмично проучване за оценка на ефикасността и безопасността на перорален силденафил 20 mg три пъти дневно, при добавянето му към босентан в постоянна дозировка (62,5 mg – 125 mg два пъти дневно) показва намаляване на експозицията на силденафил при едновременно прилагане с босентан, подобно на това, наблюдавано при здрави доброволци (вж. точки 5.1).
Ефикасността на силденафил трябва да бъде внимателно мониторирана при пациенти, приемащи едновременно и мощни индуктори на CYP3A4 като карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион и рифампицин.
Едновременното приложение на HIV-протеазния инхибитор ритонавир, който е много мощен инхибитор на Р450 в стационарно състояние (500 mg два пъти дневно) и силденафил (еднократна доза от 100 mg) води до 300% (4-кратно) увеличение на Cmax на силденафил и
1 000% (11-кратно) увеличение на плазмената AUC на силденафил. Към 24-ия час плазмените концентрации на силденафил са все още приблизително 200 ng/ml в сравнение със стойностите от приблизително 5 ng/ml при самостоятелно приложение на силденафил. Това съответства на изразените ефекти на ритонавир върху широк кръг от субстрати на Р450. Въз основа на тези фармакокинетични ефекти, едновременното приложение на силденафил и ритонавир е противопоказано при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на HIV-протеазния инхибитор саквинавир, инхибитор на CYP3A4, в стационарно състояние (1 200 mg три пъти дневно) и силденафил (еднократна доза от 100 mg) води до увеличение на Cmax на силденафил със 140%, а на AUC на силденафил с 210%. Силденафил не оказва никакво действие върху фармакокинетиката на саквинавир. За препоръки за дозиране вижте точка 4.2.
Когато еднократна доза от 100 mg силденафил е приложена с еритромицин, умерен инхибитор на CYP3A4, в стационарно състояние (500 mg два пъти дневно за 5 дни) настъпва увеличение със 182% на системната експозиция на силденафил (AUC). За препоръки за приложение вижте точка 4.2. При здрави доброволци от мъжки пол не са открити данни за ефект на азитромицин (500 mg дневно за 3 дни) върху AUC, Cmax, Tmax, елиминационната скоростна константа или последващия полуживот на силденафил или неговите главни метаболити в циркулацията. Не се изисква адаптиране на дозата. Циметидин (800 mg), инхибитор на цитохром Р450 и неспецифичен CYP3A4 инхибитор, предизвиква увеличение с 56% на плазмените концентрации на силденафил при едновременно приложение със силденафил (50 mg) при здрави доброволци. Не се изисква адаптиране на дозата.
Би трябвало да се очаква, че най-мощните инхибитори на CYP3A4, като кетоконазол и итраконазол, ще окажат ефекти, подобни на ритонавир (вж. точка 4.2).
Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти с белодробна артериална хипертония, получаващи перорален силденафил, показва, че едновременното приложение на бета-блокери в комбинация със субстрати на CYP3A4 може да доведе до допълнително нарастване на експозицията на силденафил в сравнение със самостоятелното приложение на субстрати на CYP3A4.
Сокът от грейпфрут е слаб инхибитор на чревния метаболизъм на CYP3A4 и може да доведе до леко увеличение на плазмените концентрации на пероралния силденафил. Не се изисква адаптиране на дозата, но едновременната употреба на силденафил и сок от грейпфрут не се препоръчва.
Еднократни дози антиацидни средства (магнезиев хидроксид/алуминиев хидроксид) не са повлияли пероралната бионаличност на силденафил.
Едновременното приложение на перорални контрацептивни средства (етинилестрадиол 30 μg и левоноргестрел 150 μg) не са променили пероралната фармакокинетика на силденафил.
Никорандил e хибрид между активатор на калиевите канали и нитрат. Поради нитратната си компонента, той носи риск от сериозно взаимодействие със силденафил (вж. точка 4.3).
Ефект на пероралния силденафил върху други лекарствени продукти
Проучвания in vitro
Силденафил е слаб инхибитор на изоформи 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 на цитохром Р450 (ІС50 >150 μM).
Липсват данни за взаимодействия на силденафил и неспецифични фосфодиестеразни инхибитори, като теофилин или дипиридамол.
Проучвания in vivo
При едновременно приложение на перорален силденафил (50 mg) и толбутамид (250 mg) или варфарин (40 mg), които се метаболизират от CYP2C9, не са отчетени значими взаимодействия.
Перорален силденафил не показва значим ефект върху експозицията на аторвастатин (AUC нараства с 11%), което показва, че силденафил няма клинично значим ефект върху CYP3A4.
Не са наблюдавани взаимодействия между силденафил (100 mg еднократна перорална доза) и аценокумарол.
Перорален силденафил (50 mg) не е увеличил удължаването на времето на кървене, предизвикано от ацетилсалицилова киселина (150 mg).
Перорален силденафил (50 mg) не потенцира хипотензивните ефекти на алкохола при здрави доброволци със средни максимални концентрации на алкохол в кръвта от 80 mg/dl.
В проучване при здрави доброволци силденафил в стационарно състояние (80 mg три пъти дневно) е довел до увеличение с 50% на AUC на босентан (125 mg два пъти дневно).
Популационен фармакокинетичен анализ на данните от проучване при възрастни пациенти с БАХ на основно лечение с босентан (62,5 mg – 125 mg два пъти дневно) показва повишаване (20% (95% ДИ: 9,8 – 30,8) на AUC на босентан, приложен със силденафил в стационарно състояние (20 mg три пъти дневно), което е в по-малка степен, отколкото наблюдаваното при здрави доброволци, когато е прилаган едновременно със силденафил 80 mg три пъти дневно (вж. точки 5.1).
В специално проучване за взаимодействия, при което перорален силденафил (100 mg) е приложен едновременно с амлодипин при хипертензивни пациенти, е настъпило допълнително понижение на систолното кръвно налягане, измерено в легнало положение, с 8 mm Hg.
Съответното допълнително понижение на диастолното кръвно налягане, измерено в легнало положение, е 7 mm Hg. Тези допълнителни понижения на кръвното налягане са от подобна величина с наблюдаваните след самостоятелно приложение на силденафил при здрави доброволци.
В три специфични проучвания за лекарствени взаимодействия алфа-блокерът доксазозин (4 mg и 8 mg) и перорален силденафил (25 mg, 50 mg или 100 mg) са приложени едновременно при пациенти с доброкачествена хиперплазия на простатата (ДХП), стабилизирани на лечение с доксазозин. В тези проучвани популации е наблюдавано средно допълнително понижение на систолното и диастолно кръвно налягане в легнало положение, съответно, със 7/7 mm Hg,
9/5 mm Hg и 8/4 mm Hg, и средно допълнително понижение на кръвното налягане в изправено положение, съответно, с 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg и 4/5 mm Hg. Когато силденафил и доксазозин са приложени едновременно при пациенти, стабилизирани на лечение с доксазозин, случаите с клинично проявена ортостатична хипотония не са чести. Тези случаи са включвали световъртеж и замаяност, но не и синкоп. Едновременното приложение на силденафил при пациенти, провеждащи лечение с алфа-блокери, може да доведе до клинично проявена хипотония при чувствителни индивиди (вж. точка 4.4).
Силденафил (100 mg еднократна доза) не е повлиял фармакокинетиката в стационарно състояние на инхибитора на НІV протеазата саквинавир, който е субстрат/инхибитор на CYP3A4.
В съответствие с познатите му ефекти върху метаболизма на азотния оксид/цГМФ (вж. точка 4.3).
Риоцигуат: Предклинични проучвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато ФДЕ5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични проучвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на ФДЕ5 инхибиторите. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с ФДЕ5 инхибитори, включително силденафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).
Перорален силденафил не оказва клинично значимо въздействие върху плазмените нива на пероралните контрацептивни средства (етинилестрадиол 30 μg и левоноргестрел 150 μg).
Добавянето на единичнa дозa силденафил към сакубитрил/валсартан в стационарно състояние при пациенти с хипертония се свързва със значително по-голямо понижаване на кръвното налягане в сравнение с приложението на сакубитрил/валсартан самостоятелно. Поради това трябва да се обръща особено внимание, когато силденафил се започва при пациенти, лекувани със сакубитрил/валсартан.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал и контрацепция при мъже и жени
Поради липса на данни за ефекта на Revatio при бременни жени, Revatio не се препоръчва при жени с детероден потенциал, освен ако не се използват подходящи мерки за контрацепция.
Бременност
Липсват данни за употреба на силденафил при бременни жени. Проучванията при животни не са показали преки или непреки вредни ефекти върху бременността и ембрионалното/феталното
развитие. Проучвания при животни са показали токсичност по отношение на постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Поради липса на данни, Revatio не трябва да се прилага при бременни жени, освен при строги показания.
Кърмене
Липсват адекватни и добре контролирани проучвания при кърмещи жени. Данните при една кърмеща жена показват, че силденафил и неговият активен метаболит N-дезметилсилденафил се екскретират в кърмата, достигайки много ниски нива. Липсват клинични данни за нежеланите събития при кърмачета, но не се очаква погълнатите количества да предизвикат някакви нежелани реакции. Предписващите лекари трябва да оценят внимателно клиничната необходимост при майката от силденафил и потенциалните нежелани реакции при кърмачето.
Фертилитет
Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните проучвания на фертилитета (вж. точка 5.3).
Revatio повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини.
Тъй като в клинични проучвания със силденафил се съобщава за замайване и нарушено зрение, преди шофиране или работа с машини пациентите трябва да бъдат информирани по какъв начин може да им повлияе Revatio.
Нежеланите реакции в резултат на интравенозно приложение на Revatio са сходни с тези, свързани с пероралното приложение на Revatio. Тъй като има ограничени данни за интравенозно приложение на Revatio и тъй като фармакокинетичните модели предвиждат, че 20 mg перорална и 10 mg интравенозна форми ще доведат до сходни плазмени експозиции, информацията за безопасността за интравенозен Revatio се подкрепя от тази за перорален Revatio.
Интравенозно приложение
Предвижда се, че 10 mg доза Revatio инжекционен разтвор води до обща експозиция на свободен силденафил и на неговия метаболит N-дезметил и техните комбинирани фармакологични ефекти, сравними с тези на 20 mg перорална доза.
Проучване A1481262 e едноцентрово, с еднократна доза, открито проучване за оценка на безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на еднократна интравенозна доза силденафил (10 mg), приложена като болус инжекция на пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ), които вече получават и са стабилни на перорален Revatio 20 mg три пъти дневно.
Общо 10 пациенти с БАХ са включени и са завършили проучването. Средните постурални промени в систоличното и диастоличното кръвно налягане във времето са били малки
(<10 mmHg) и са се върнали до изходното ниво за 2 часа. Не е имало симптоми на хипотония, свързани с тези промени. Средните промени в сърдечната честота са били клинично незначими. Двама пациенти са имали общо 3 нежелани реакции (зачервяване, метеоризъм и горещи вълни). Имало е една сериозна нежелана реакция при пациент с тежка исхемична кардиопатия, при който са настъпили камерни фибрилации и смърт 6 дена след прилагане на проучваното лекарство. Преценено е, че няма връзка с проучвания лекарствен продукт.
Перорално приложение
В основно плацебо-контролирано проучване на Revatio при белодробна артериална хипертония общо 207 пациенти са рандомизирани и лекувани с дози 20 mg, 40 mg или 80 mg Revatio три пъти дневно и 70 пациенти са рандомизирани на плацебо. Продължителността на лечението е 12 седмици. Общата честота на прекратяване при пациенти, лекувани със силденафил в дози
20 mg, 40 mg или 80 mg три пъти дневно е съответно 2,9%, 3,0% и 8,5%, в сравнение с 2,9% при плацебо. От 277 участници, лекувани в основното проучване, 259 са включени в дългосрочно продължение на проучването. Прилагани са дози до 80 mg три пъти дневно (четирикратно по- големи от препоръчителната доза от 20 mg три пъти дневно) и след 3 години 87% от
183 пациенти на проучваното лечение, са приемали Revatio 80 mg три пъти дневно.
В плацебо-контролирано проучване на Revatio като допълнение към интравенозно прилаган епопростенол при белодробна артериална хипертония общо 134 пациенти са лекувани с перорален Revatio (при фиксирано титириране, започващо от 20 mg до 40 mg и след това 80 mg три пъти на ден според поносимостта) и епопростенол и 131 пациенти са лекувани с плацебо и епопростенол. Продължителността на лечението е 16 седмици. Общата честота на прекъсване при пациентите, лекувани със силденафил/епопростенол, поради нежелани събития е 5,2% в сравнение с 10,7% при пациентите, лекувани с плацебо/епопростeнол. Наскоро съобщените нежелани лекарствени реакции, които възникват по-често при групата, лекувана със силденафил/епопростенол, са очна хиперемия, замъглено зрение, назална конгестия, нощни изпотявания, болка в гърба и сухота в устата. Известните нежелани събития главоболие, зачервяване, болка в крайниците и оток са наблюдавани с по-голяма честота при пациентите, лекувани със силденафил/епопростенол, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо/епопростенол. От участниците, завършили първоначалното проучване, 242 са включени в дългосрочното продължение на проучването. Прилагани са дози до 80 mg три пъти дневно и след 3 години 68% от 133 пациенти на проучваното лечение са приемали Revatio
80 mg три пъти дневно.
В двете плацебо-контролирани проучвания с перорален Revatio нежеланите лекарствени реакции са като цяло леки до умерени по тежест. Най-често съобщаваните нежелани реакции (повече или равни на 10%) при Revatio спрямо плацебо са главоболие, зачервяване, диспепсия, диария и болки в крайниците.
В проучване за оценка на ефектите на различни дозови нива на силденафил, данните за безопасност за силденафил 20 mg три пъти дневно (препоръчителната доза) и за силденафил 80 mg три пъти дневно (4 пъти по-висока от препоръчителната доза) съответстват на установения профил на безопасност на силденафил при предходни проучвания при възрастни с БАХ.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, които са настъпили при > 1% от пациентите, лекувани с Revatio и са по- чести (> 1% разлика) при Revatio в основното проучване или в комбинираните данни за Revatio от двете плацебо-контролирани проучвания при белодробна артериална хипертония в перорални дози от 20, 40 и 80 mg три пъти дневно, са изброени в таблица 1 по-долу и групирани по клас и честота: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до
<1/100) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Съобщенията от постмаркетинговия опит са включени в курсив.
Таблица 1: Нежелани реакции от плацебо-контролирани проучвания на силденафил при БАХ и от постмаркетинговия опит при възрастни
| MedDRA системо-органен клас (V.14.0) | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| Чести | Целулит, грип, бронхит, синузит, ринит, |
| гастроентерит | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести | Анемия |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Чести | Задръжка на течности |
| Психични нарушения | |
| Чести | Безсъние, тревожност |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Главоболие |
| Чести | Мигрена, тремор, парестезия, усещане |
| за парене, хипоестезия | |
| Нарушения на очите | |
| Чести | Кръвоизлив в ретината, зрително |
| нарушение, замъглено виждане, | |
| фотофобия, хроматопсия, цианопсия, | |
| очно дразнене, очна хиперемия | |
| Нечести | Намалена зрителна острота, диплопия, |
| абнормно усещане в окото | |
| С неизвестна честота | Неартериитна предна исхемична |
| оптична невропатия (НАИОН)*, | |
| ретинна съдова оклузия*, дефект в | |
| зрителното поле* | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести | Вертиго |
| С неизвестна честота | Внезапна загуба на слуха |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | Зачервяване |
| С неизвестна честота | Хипотония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални | |
| нарушения | |
| Чести | Епистаксис, кашлица, назална конгестия |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Диария, диспепсия |
| Чести | Гастрит, гастроезофагеална рефлуксна |
| болест, хемороиди, раздуване на | |
| корема, сухота в устата | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | Алопеция, еритема, нощни изпотявания |
| С неизвестна честота | Обрив |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и | |
| съединителната тъкан | |
| Много чести | Болка в крайниците |
| Чести | Миалгия, болка в гърба |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Нечести | Хематурия |
| MedDRA системо-органен клас (V.14.0) | Нежелана реакция |
| Нарушения на възпроизводителната система и | |
| гърдата | |
| Нечести | Кръвоизлив на пениса, хемоспермия, |
| гинекомастия | |
| С неизвестна честота | Приапизъм, повишена ерекция |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на | |
| приложение | |
| Чести | Пирексия |
* Тези нежелани лекарствени събития/реакции са съобщавани при пациенти, приемащи силденафил за лечение на мъжка еректилна дисфункция (МЕД).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В проучвания с еднократни перорални дози до 800 mg при здрави доброволци нежеланите реакции са подобни на тези, наблюдавани при по-ниски дози, но честотата и тежестта им са повишени. При еднократна перорална доза от 200 mg честотата на нежеланите реакции (главоболие, зачервяване, замайване, диспепсия, назална конгестия и нарушено зрение) е повишена.
В случай на предозиране трябва да бъдат приложени необходимите стандартни поддържащи мерки. Не се очаква бъбречната диализа да ускори клирънса, тъй като силденафил се свързва във висока степен с плазмените протеини и не се елиминира с урината.
Фармакологични свойства - Revatio 0.8 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Урологични лекарства, лекарства, прилагани при еректилна дисфункция, АТС код: G04BE03
Механизъм на действие
Силденафил е мощен и селективен инхибитор на цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ) - специфичната фосфодиестераза тип 5 (ФДЕ5), ензимът, отговорен за разграждането на цГМФ. Освен, че този ензим присъства в corpus cavernosum на пениса, ФДЕ5 е налице и в белодробните съдове. В следствие на това силденафил увеличава количеството цГМФ вътре в гладкомускулните клетки на белодробните съдове, което води до тяхната релаксация. При пациенти с белодробна артериална хипертония това може да доведе до вазодилатация на белодробното съдово русло и в по-малка степен - до вазодилатация в системната циркулация.
Фармакодинамични ефекти
Проучвания in vitro показват, че силденафил е селективен по отношение на ФДЕ5. Ефектът му е по-мощен спрямо ФДЕ5, отколкото върху другите известни фосфодиестерази. Той е 10-кратно по-селективен за ФДЕ6, която участва в процеса на фототрансдукция в ретината.
Селективността му е 80-кратно по-висока за ФДЕ1, и над 700-кратно по-висока, отколкото за ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частност, силденафил има 4 000 пъти по-голяма селективност за ФДЕ5, отколкото за ФДЕ3 – изоформата на цАМФ-специфичната фосфодиестераза, участваща в контрола на сърдечния контрактилитет.
Силденафил предизвиква леко и преходно понижение на системното кръвно налягане, което в мнозинството от случаите не се трансформира в клинични ефекти. След хронично перорално приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти със системна хипертония средната промяна спрямо изходните стойности на систолното и диастолното кръвно налягане се е изразила в понижение съответно с 9,4 mm Hg и 9,1 mm Hg. След хронично перорално приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти с белодробна артериална хипертония е наблюдавано по-слабо понижение на кръвното налягане (понижение и на систолното, и на диастолното налягане с 2 mm Hg). В препоръчваната перорална доза от 20 mg три пъти дневно не е наблюдавано понижение на систолното и диастолното налягане.
Еднократни перорални дози силденафил до 100 mg, приложени при здрави доброволци, не са довели до клинично значими промени в ЕКГ. След хронично приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти с белодробна артериална хипертония не са наблюдавани клинично значими промени в ЕКГ.
В проучване за хемодинамичните ефекти на еднократна перорална доза от 100 mg силденафил при 14 пациенти с тежка коронарна болест (> 70% стеснение на поне една коронарна артерия), средното систолно и диастолно артериално налягане в покой се е понижило съответно със 7% и 6% спрямо изходните стойности. Средното систолно белодробно артериално налягане се е понижило с 9%. Силденафил не е оказал ефект върху сърдечния дебит и не е нарушил кръвотока в стеснените коронарни артерии.
Един час след прием на 100 mg силденафил при малък брой пациенти са се появили леки и преходни промени в способността за различаване на цветовете (синьо/зелено), изследвана с помощта на теста за разграничаване на 100 цветови оттенъка на Farnsworth-Munsell, като 2 часа след приема ефектът е отзвучал напълно. Вероятният механизъм на тази промяна в цветовата дискриминация е свързан с инхибирането на ФДЕ6, която участва във фототрансдукционната каскада на ретината. Силденафил няма никакъв ефект върху зрителната острота или усещането за контраст. В малко плацебо-контролирано проучване при пациенти с доказана ранна възрастовообусловена дегенерация на макулата (n = 9) силденафил (единична доза, 100 mg) не е демонстрирал сигнификантни промени в проведените зрителни тестове (зрителна острота, решетка на Amsler, цветова дискриминация на симулирана пътна светлинна сигнализация, периметър на Humphrey и фотострес).
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасност на интравенозен силденафил при възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ)
Предвижда се, че 10 mg доза Revatio инжекционен разтвор води до обща експозиция на свободен силденафил и на неговия метаболит N-дезметил и техните комбинирани фармакологични ефекти, сравними с тези на 20 mg перорална доза. Това се основава само на фармакокинетични данни (вж. точка 5.2. Фармакокинетични свойства). Последиците от последващата по-ниска експозиция на активен N-дезметил метаболит, наблюдавани след повторно i.v. приложение на Revatio, не са документирани. Не са провеждани клинични проучвания, които да установят сравнима ефикасност на тези лекарствени форми.
Проучване A1481262 e едноцентрово, с еднократна доза, открито проучване за оценка на безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на еднократна интравенозна доза силденафил (10 mg), приложена като болус инжекция на пациенти с БАХ, които вече получават и са стабилни на перорален Revatio 20 mg три пъти дневно.
Общо 10 пациенти с БАХ са включени и са завършили проучването. Осем пациенти са приемали босентан и един пациент е приемал трепростинил допълнително към босентан и Revatio. Кръвното налягане в седнало и изправено положение, както и сърдечната честота са измервани на 30, 60, 120, 180 и 360 минута след прилагане на дозата. Средните промени на
кръвното налягане в седнало положение спрямо изходното ниво са най-големи на 1-вия
час, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) и -3.0 (SD ± 4,9) mmHg за систоличното и диастоличното кръвно налягане съответно. Средните постурални промени в систоличното и диастоличното кръвно налягане във времето са били малки (<10 mmHg) и са се върнали до изходното ниво за 2 часа.
Ефикасност на перорален силденафил при възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ)
Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 278 пациенти с първична белодробна хипертония, БАХ свързана със системни заболявания на съединителната тъкан и БАХ след хирургична корекция на вродени сърдечни заболявания.
Пациентите са рандомизирани към една от четири терапевтични групи: плацебо, силденафил
20 mg, силденафил 40 mg или силденафил 80 mg три пъти дневно. От рандомизираните 278 пациенти 277 пациенти са получили най-малко 1 доза от изпитваното лекарство.
Изследваната популация включва 68 (25%) мъже и 209 (75%) жени на средна възраст от
49 години (диапазон: 18-81 години) и изходно разстояние между 100 и 450 метра (средно: 344 метра) на теста с 6-минутна разходка. 175 (63%) от участниците имат диагноза първична
белодробна хипертония, 84 (30%) – БАХ свързана със системни заболявания на съединителната тъкан, а 18 (7%) – БАХ след хирургична корекция на вродени сърдечни заболявания. Повечето пациенти са във ІІ-и функционален клас по СЗО (107/277, 39%) или ІІІ-и функционален клас (160/277, 58%) при средно изходно изминато разстояние при 6-минутната разходка съответно 378 метра и 326 метра; по-малка част са изходно в І-и функционален клас (1/277, 0,4%) или ІV-и функционален клас (9/277, 3%). Не са включени пациенти с левокамерна фракция на изтласкване <45% или левокамерна фракция на скъсяване <0,2.
Силденафил (или плацебо) е добавен към основното лечение на пациентите, което е включвало комбинация от антикоагуланти, дигоксин, калциеви антагонисти, диуретици или кислород. Не е било разрешено добавяне на простациклин, аналози на простациклин и ендотелин-рецепторни антагонисти, нито добавка на аргинин. Пациенти с предшестващо неуспешно лечение с босентан са изключени от проучването.
Първичната крайна точка за оценка на ефикасността е промяната в големината на изминатото разстояние при 6-минутна разходка (ИР6МР) след 12 седмици спрямо изходното изминато разстояние. Статистически значимо нарастване на ИР6МР е наблюдавано във всичките 3 групи със силденафил спрямо плацебо. Коригираното спрямо плацебо увеличаване на големината на ИР6МР е 45 метра (р < 0,0001), 46 метра (р < 0,0001) и 50 метра (р < 0,0001) съответно за силденафил 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно. Не се отчита сигнификантна разлика в ефекта между различните дози силденафил. При пациенти с изходни стойности на големината на ИР6МР < 325 m се наблюдава по-голяма ефикасност при по-високи дози (коригирани спрямо плацебо увеличение от 58 метра, 65 метра и 87 метра съответно за дози 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно).
При анализ според функционалния клас по СЗО е наблюдавано статистически значимо увеличаване на ИР6МР при групата с доза 20 mg,. За клас ІІ и клас ІІІ е наблюдавано коригирано спрямо плацебо увеличение съответно с 49 метра (р = 0,0007) и 45 метра (р = 0,0031).
Увеличаването на големината на ИР6МР се проявява след 4-седмично лечение и този ефект се запазва към 8-та и 12-та седмица. Резултатите като цяло са устойчиви в различните подгрупи, обособени в зависимост от етиологията (първична или БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан), функционален клас по СЗО, пол, раса, местоположение, средна стойност на белодробното артериално налягане (БАН) и индекс на белодробното съдово съпротивление (БСС).
При всички пациенти, приемали силденафил, независимо от дозата е постигнато статистически значимо понижение на средното белодробно артериално налягане (сБАН) и белодробното съдово съпротивление (БСС) спрямо плацебо. Ефектите от лечението сБАН, коригирани
спрямо плацебо е –2,7 mm Hg (р = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) и -5,1 mm Hg (p < 0,0001) за силденафил 20 mg, 40 mg и съответно 80 mg три пъти дневно. Ефектите върху БСС, коригирани спрямо плацебо са -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017)
и -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) за силденафил съответно 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно. Процентното намаление на БСС (11,2%, 12,9%, 23,3%) на 12-та седмица за силденафил 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно е пропорционално по-голямо от понижението на системното съдово съпротивление (ССС) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Ефектът на силденафил върху смъртността е неизвестен.
По-голяма част от пациентите във всяка от подгрупите със силденафил (т.е. 28%, 36% и 42% от участниците, приемали силденафил съответно в дози 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно) са показали подобрение на седмица 12 с поне един функционален клас по СЗО, в сравнение с плацебо (7%). Съответните съотношения на риска са 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) и 5,75 (p<0,0001).
Данни за дългосрочна преживяемост в нелекуваната популация
Пациентите, участвали в основното проучване с перорално приложение, са били подходящи за включване в дългосрочно открито продължение на проучването. На третата година 87% от пациентите са приемали доза от 80 mg три пъти дневно. Общо 207 пациенти са били лекувани с Revatio в основното проучване и дългосрочна преживяемост при тях е била оценена за период от миниум 3 години. В тази популация оценките на преживяемостта по Kaplan-Meier на 1-та, 2- та и 3-та година са били съответно 96%, 91% и 82%. Преживяемостта при пациентите с функционален клас ІІ по СЗО, на изходно ниво, на 1-та, 2-та и 3-та година е била съотвенто 99%, 91% и 84%, а при пациентите с функционален клас ІІІ по СЗО, на изходно ниво, на 1-та, 2- та и 3-та година е била съответно 94%, 90% и 81%.
Ефикасност на пероралния силденафил при възрастни пациенти с БАХ (когато се използва в комбинация с епопростенол)
Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 267 пациенти с БАХ, които са стабилизирани с интравенозно прилаган епопростенол. Пациентите, включени в проучването, са с първична белодробна артериална хипертония (212/267, 79%) и БАХ, свързана със системнизаболявания на съединителната тъкан (55/267, 21%). Повечето пациенти са с функционален клас по СЗО ІІ (68/267, 26%) или III (175/267, 66%); няколко пациенти са с клас I (3/267, 1%) или IV (16/267, 6%) на изходното ниво; при няколко пациенти (5/267, 2%), функционалният клас по СЗО е неизвестен. Пациентите са рандомизирани на плацебо или силденафил (при фиксирано титриране, започващо от 20 mg до 40 mg и след това 80 mg три пъти на ден според поносимостта), когато се използва в комбинация с интравенозно прилаган епопростенол.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво до седмица 16 на големината на изминатото разстояние при 6-минутна разходка. Има статистически значима полза от силденафил в сравнение с плацебо, оценена с промяната в големината на изминатото разстояние при 6-минутна разходка. Средно, коригирано спрямо плацебо, увеличение от
26 метра в изминатото разстояние е наблюдавано в полза на силденафил (95% ДИ: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). За пациенти с изходно изминато разстояние ≥ 325 метра, ефектът от лечението е 38,4 метра в полза на силденафил; за пациенти с изходно изминато разстояние < 325 метра, ефектът на лечението е 2,3 метра в полза на плацебо. За пациенти с първична БАХ ефектът от лечението е 31,1 метра, сравнено със 7,7 метра при пациенти с БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан. Разликата в резултатите между тези рандомизирани подгрупи може да се е повишила по случайност, поради ограничения размер на модела.
При пациенти на силденафил е достигато статистически значимо намаление на средното белодробно артериално налягане (mPAP), в сравнение с тези на плацебо. Среден, коригиран спрямо плацебо, ефект на лечението -3,9 mmHg е наблюдаван в полза на силденафил (95% ДИ:
-5,7, -2,1) (p = 0,00003). Времето до клинично влошаване е вторична крайна точка, дефинирано като времето от рандомизирането до първата проява на клинично влошаване (смърт,
трансплантация на бял дроб, започване на терапия с босентан или клинично влошаване, налагащо промяна на терапията с епопростенол). Лечението със силденафил значимо отлага времето до клинично влошаване на БАХ в сравнение с плацебо (р = 0,0074). При 23-ма от пациентите в плацебо групата е наблюдавано клинично влошаване (17,6%) в сравнение с
8 пациенти от групата със силденафил (6,0%).
Данни за дългосрочната преживяемост от основното проучване на епопростенол
Пациенти, участвали в проучване на епопростенол като допълнителна терапия, са отговаряли на критериите за включване в дългосрочното отворено продължение на проучването. След три години 68% от пациентите са приемали доза от 80 mg три пъти дневно. Общо 134 пациенти са лекувани с Revatio в първоначалното проучване и техният статус по отношение на дългосрочната преживяемост е оценен за минимум 3 години. В тази популация оценките на преживяемостта по Kaplan-Meier на 1-та, 2-та и 3-та година са били съответно 92%, 81% и 74%.
Ефикасност и безопасност при възрастни пациенти с БАХ (при прилагане в комбинация с босентан)
Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 103 клинично стабилни пациенти с БАХ (функционален клас ІІ и ІІІ по СЗО), които са провеждали лечение с босентан за минимум три месеца. Пациентите с БАХ, включени в проучването са с първична БАХ и БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан . Пациентите са били рандомизирани на плацебо или силденафил (20 mg три пъти дневно) в комбинация с босентан (62.5-125 mg два пъти дневно). Първичната крайна точка за ефикасност е била промяната от изходно ниво до седмица 12 в големината на ИР6МР. Резултатите показват, че няма значима разлика в средната промяна на големината на ИР6МО в сравнение с изходното ниво, наблюдавана между силденафил (20 mg три пъти дневно) и плацебо (13,62 m (95% ДИ: -3,89 до 31,12) и 14,08 m (95% ДИ: -1,78 до 29,95), съответно).
Разлики в големината на ИР6МР са наблюдавани между пациентите с първична БАХ и тези с БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан. При пациентите с първична БАХ (67 участници), средните стойности за промяна от изходно ниво са били съответно
26,39 m (95% ДИ: 10,70 до 42,08) и 11,84 m (95% ДИ: -8,83 до 32,52) за групите на силденафил и на плацебо. При пациентите с БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан (36 участници), обаче, средните стойности на промяната от изходното ниво са били съответно -18,32 m (95% ДИ: -65,66 до 29,02) и 17,50 m (95% ДИ: -9,41доo 44,41) за групата на силденафил и на плацебо.
Нежеланите събития като цяло са били подобни при двете терапевтични групи (силденафил плюс босентан спрямо босентан самостоятелно) и са съответствали на известния профил на безопасност на силденафил, когато се използва като монотерапия (вж. точки 4.5).
Ефекти върху смъртността при възрастни с БАХ
Проведено е проучване за изследване на ефектите на различни дозови нива на силденафил върху смъртността при възрастни с БАХ след наблюдаване на повишен риск от смъртност при педиатрични пациенти, получаващи висока доза силденафил три пъти дневно, базирана на телесното тегло, в сравнение с тези, приемащи по-ниска доза, в дългосрочното продължение на педиатричното клинично изпитване.
Проучването е рандомизирано, двойносляпо, паралелно-групово проучване при 385 възрастни с БАХ. Пациентите са разпределени на случаен принцип 1:1:1 в една от три групи на прием (5 mg три пъти дневно (4 пъти по-ниска от препоръчителната доза), 20 mg три пъти дневно (препоръчителната доза) и 80 mg три пъти дневно (4 пъти по-висока от препоръчителната доза)). Като цяло по-голямата част от участниците не са получавали лечение за БАХ (83,4%).
При повечето участници етиологията на БАХ е идиопатична (71,7%). Най-честият функционален клас по СЗО е клас III (57,7% от участниците). Всичките три групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните демографски данни на подгрупата за
хронология на лечението на БАХ и етиология на БАХ, както и по отношение на категориите за функционален клас по СЗО.
Честотата на смъртност е 26,4% (n = 34) при доза 5 mg три пъти дневно, 19,5% (n = 25) при дозата 20 mg три пъти дневно и 14,8% (n = 19) при доза 80 mg три пъти дневно.
Педиатрична популация
Персистираща белодробна хипертония на новороденото
Проведено е рандомизирано, двойносляпо, паралелно-групово, плацебо-контролирано проучване с две рамена при 59 новородени с персистираща белодробна хипертония на новороденото (ПБХН) или хипоксична дихателна недостатъчност (ХДХ) и новородени с риск за ПБХН с индекс на оксигенация (ИО) > 15 и < 60. Първичната цел е оценка на ефикасността и безопасността на силденафил, приложен интравенозно, когато се добавя към инхалаторен азотен оксид (iNO) в сравнение с iNO самостоятелно.
Съставните първични крайни точки са честотата на неуспех от лечението, дефиниран като необходимост от допълнително лечение, насочено към ПБХН, необходимост от екстракорпорална мембранна оксигенция (ECMO) или смърт по време на проучването, както и продължителност на лечението с iNO след започване на интравенозно приложение на изпитваното лекарство при пациентите без неуспех от лечението. Разликата в честотата на неуспех от лечението не е статистически значима между двете терапевтични групи (съответно 27,6% и 20,0% в групата с iNO + силденафил интравенозно и групата с iNO + плацебо). При пациентите без неуспех от лечението средната продължителност на лечение с iNO след започване на интравенозното приложение на изпитваното лекарство е една и съща, приблизително 4,1 дни, за двете терапевтични групи.
Съобщава се за нежелани събития, свързани с лечението и сериозни нежелани събития съответно при 22 (75,9%) и 7 (24,1%) участници в терапевтичната група с iNO + силденафил интравенозно и при съответно 19 (63,3%) и 2 (6,7%) участници в групата с iNO + плацебо. Най- често съобщаваните нежелани събития, свързани с лечението, са хипотония (8 [27,6%] участници), хипокалиемия (7 [24,1%] участници), анемия и синдром на отнемане на лекарството (4 [13,8%] участници за всяко) и брадикардия (3 [10,3%] участници) при терапевтичната група с iNO + силденафил интравенозно и пневмоторакс (4 [13.3%] участници), анемия, оток, хипербилирубинемия, повишен C-реактивен протеин и хипотония (3 [10,0%] участници за всяко) в терапевтичната група с iNO + плацебо (вж. точка 4.2).
Абсорбция
Средната абсолютна бионаличност на силденафил след перорално приложение е 41% (в рамките на 25-63%). В проучване А1481262 са били наблюдавани Cmax, CL и AUC (0-8) от
248 ng/ml, 30,3 l/h и 330 ng h/ml, съответно. Cmax и AUC (0-8) на N-дезметил-метаболита са били 30,8 ng/ml и 147 ng h/ml, сътоветно.
Разпределение
Средният стационарен обем на разпределение (Vss) на силденафил е 105 l, което показва разпределение в тъканите. След перорален прием на 20 mg три пъти дневно средната максимална обща плазмена концентрация в стационарно състояние на силденафил е приблизително 113 ng/ml. Силденафил и основният му циркулиращ N-дезметил-метаболит са приблизително 96% свързани с плазмените протеини. Свързването с плазмените протеини е независимо от общите лекарствени концентрации.
Биотрансформация
Клирънсът на силденафил се осъществява предимно чрез чернодробните микрозомни изоензими CYP3A4 (главен път) и CYP2C9 (второстепенен път). Главният циркулиращ метаболит се получава чрез N-деметилиране на силденафил. Този метаболит има профил на фосфодиестеразна селективност подобен на силденафил и in vitro афинитет към ФДЕ5 приблизително 50% от този на основното лекарство. N-дезметил-метаболитът се метаболизира допълнително с терминален полуживот приблизително 4 часа. При пациенти с белодробна артериална хипертония плазмените концентрации на N-дезметил-метаболита са приблизително 72% от тези на силденафил след перорален прием на 20 mg три пъти дневно (което означава, че приносът му към фармакологичното действие на силденафил е 36%). Допълнителният ефект върху ефикасността не е известен. При здрави доброволци плазмените нива на N-дезметил- метаболита след интравенозно приложение са значително по-ниски от тези, наблюдавани при перорално приложение. Стационарните плазмени концентрации на N-дезметил-метаболита са приблизително 16% спрямо 61% от тези на силденафил след i.v. и перорално приложение съответно.
Елиминиране
Общият телесен клирънс на силденафил е 41 l/h, което води до полуживот в терминалната фаза 3-5 часа. След перорално или интравенозно приложение силденафил се екскретира под формата на метаболити предимно в изпражненията (приблизително 80% от приложената перорална доза) и в по-малка степен в урината (приблизително 13% от приложената перорална доза).
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Старческа възраст
Здрави доброволци в старческа възраст (≥65 години) са имали намален клирънс на силденафил, което е довело до около 90% по-високи плазмени концентрации на силденафил и активния N- дезметил метаболит спрямо наблюдаваните при здрави по-млади доброволци (18-45 години).
Поради възрастовообусловени разлики в свързването с плазмени протеини, съответното нарастване на плазмени концентрации на несвързания силденафил е с около 40%.
Бъбречна недостатъчност
При доброволци с леко до умерено бъбречно увреждане(креатининов клирънс =30-80 ml/min) фармакокинетиката на силденафил не се е променила след прием на еднократна доза от 50 mg. При доброволци с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) клирънсът на силденафил се е понижил, което е довело до средно нарастване на AUC и Cmax, съответно със 100% и 88%, спрямо съответна по възраст група доброволци без бъбречно увреждане. Освен това при лица с тежко бъбречно увреждане стойностите на AUC и Cmax за N-дезметил- метаболита са значимо по-високи, съответно с 200% и 79%, спрямо лица с нормална бъбречна функция.
Чернодробна недостатъчност
При доброволци с лека до умерена чернодробна цироза (Child-Pugh клас А и В) клирънсът на силденафил е понижен, което води до нарастване на AUC (85%) и Cmax (47%) спрямо съответна по възраст група доброволци без чернодробно увреждане. В допълнение, при пациенти с цироза стойностите на AUC и Cmax за N-дезметил-метаболита са значимо по-високи съответно със 154% и 87% спрямо лица с нормална чернодробна функция. Фармакокинетиката на силденафил при пациенти с тежко нарушена чернодробна функция не е проучена.
Популационна фармакокинетика
При пациенти с белодробна артериална хипертония средните стационарни концентрации са с
20 – 50% по-високи в рамките на проучения дозов диапазон на перорално приложение от 20-
80 mg три пъти дневно, отколкото при здрави доброволци. Отчетено е удвояване на Cmax спрямо здрави доброволци. Тези две наблюдения сочат по-нисък клирънс и/или по-висока перорална
бионаличност на силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония, в сравнение със здрави доброволци.
