EXJADE 180 mg - Granules
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - EXJADE 180 mg
EXJADE е показан за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо поради чести кръвопреливания (≥7 ml/kg/месец еритроцитна маса) при пациенти с бета таласемия майор на възраст на и над 6 години.
EXJADE е показан също за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо поради кръвопреливания, когато лечението с дефероксамин е противопоказано или недостатъчно при следните групи пациенти:
-
при педиатрични пациенти с бета таласемия майор със свръхнатрупване на желязо поради чести кръвопреливания (≥7 ml/kg/месец еритроцитна маса) на възраст
от 2 до 5 години,
-
при възрастни и педиатрични пациенти с бета таласемия майор със свръхнатрупване на желязо поради нечести кръвопреливания (<7 ml/kg/месец еритроцитна маса) на възраст 2 години и повече,
-
при възрастни и педиатрични пациенти с други видове анемии на възраст 2 години и повече.
EXJADE е показан също за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо, изискващо хелатираща терапия при пациенти със синдроми на трансфузионно-независима таласемия на възраст 10 години и повече, когато лечението с дефероксамин е противопоказано или незадоволително.
Лечението с EXJADE трябва да се започва и поддържа от лекари с опит в лечението на хроничното свръхнатрупване на желязо.
Дозировка
При свръхнатрупване на желязо поради трансфузия и при синдроми на трансфузионно-независима таласемия се изискват различни дозировки. Всички лекари, които възнамеряват да предписват EXJADE, трябва да се уверят, че са получили и са запознати с обучителните материали за лекари (Ръководство за медицинските специалисти, което включва и контролен списък за предписващите лекари).
Свръхнатрупване на желязо поради трансфузия
Дозите (в mg/kg телесно тегло) трябва да се изчисляват и закръглят към най-близкото като съдържание цяло саше.
При всички пациенти е необходимо повишено внимание по време на хелатиращата терапия, за да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4).
Поради различните фармакокинетични профили, е необходима 30% по-ниска доза EXJADE гранули в сравнение с препоръчителната доза EXJADE диспергиращи се таблетки (вж. точка 5.1).
Начална доза
Препоръчва се лечението да се започне след трансфузия на приблизително 20 единици (около 100 ml/kg) еритроцитна маса (ЕМ) или когато при клиничното проследяване има доказателства за наличие на хронично свръхнатрупване на желязо (напр. серумен феритин >1 000 µg/l) (вж. Таблица 1).
Таблица 1 Препоръчителни начални дози при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия
| Препоръчителна начална доза | |||
| Серумен феритин | Популация пациенти | Препоръчителна начална доза | |
| >1 000 µg/l | или | Пациенти, които вече са получили приблизително 20 единици (около100 ml/kg) ЕМ. | 14 mg/kg/ден |
| Алтернативни начални дози | |||
| Популация пациенти | Алтернативна начална доза | ||
| Пациенти, които не се нуждаят от понижение на нивата на желязото в организма и които получават също<7 ml/kg/месец ЕМ (приблизително <2 единици/месец за възрастен). Трябва да се проследява отговорът на пациента и трябва да се обмисли повишение на дозата, ако не се получидостатъчна ефикасност. | 7 mg/kg/ден | ||
| Пациенти, които се нуждаят от понижение на повишените нива на желязото в организма и които получават също>14 ml/kg/месец ЕМ (приблизително >4 единици/месец за възрастен). | 21 mg/kg/ден | ||
| Пациенти, които имат добър отговор на дефероксамин. | Една трета от дозатадефероксамин* | ||
| *Начална доза, която числено е една трета от дозата на дефероксамин (напр. пациент, получаващ 40 mg/kg/ден дефероксамин 5 дни в седмицата [или еквивалент], може да премине на начална дневна доза 14 mg/kg/ден EXJADE гранули). Когато това води до дневнадоза <14 mg/kg, трябва да се проследява отговорът на пациента и да се обмисли повишение на дозата, ако не се получи достатъчна ефикасност (вж. точка 5.1). | |||
Коригиране на дозата
Препоръчва се серумният феритин да се проследява всеки месец и дозата на EXJADE гранули да се променя, ако е необходимо, на всеки 3 до 6 месеца въз основа на тенденцията в серумния феритин (вж. Таблица 2). Промените в дозата могат да се правят на стъпки
от 3,5 до 7 mg/kg/ден и трябва да са съобразени с индивидуалния отговор на пациента и терапевтичните цели (поддържане или понижение на количеството на желязото).
Таблица 2 Препоръчителни промени на дозата при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия
| Серумен феритин(месечно проследяване) | Препоръчителна промяна на дозата |
| Трайно >2 500 µg/l и не показва тенденция към понижение с течение на времето | Увеличавайте дозата на всеки 3 до 6 месеца на стъпки от3,5 до 7 mg/kg/ден.Максималната разрешена доза е 28 mg/kg/ден. |
| Ако е постигнат много слаб контрол на хемосидерозата с дози до 21 mg/kg/ден, с допълнително повишаване на дозата (до максимална доза 28 mg/kg/ден) може да не се постигне задоволителен контрол и да се наложи обмисляне на алтернативни методи на лечение. | |
| Ако не се постигне задоволителен контрол с дози над21 mg/kg/ден, лечението с такива дози не трябва да се продължава, а трябва да се обмислят алтернативни варианти за лечение, когато е възможно. | |
| >1 000 µg/l, но трайно | Намалявайте дозата на всеки 3 до 6 месеца на стъпки от |
| ≤2 500 µg/l с тенденция | 3,5 до 7 mg/kg/ден при пациенти, лекувани с дози |
| към понижение с течение | >21 mg/kg/ден, до достигане на таргетните нива от 500 до |
| на времето | 1 000 µg/l. |
| 500 до 1 000 µg/l (таргетен диапазон) | Намалявайте дозата на стъпки от 3,5 до 7 mg/kg/ден на всеки3 до 6 месеца с цел запазване на нивата на серумния феритинв рамките на таргетния диапазон и за да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати. |
| Трайно <500 µg/l | Обмислете прекъсване на лечението (вж. точка 4.4). |
Наличността на дългосрочни данни, свързани с ефикасността и безопасността, от проведените клинични проучвания с EXJADE диспергиращи се таблетки при дози над 30 mg/kg (еквивалентни на 21 mg/kg, когато се прилагат под формата на гранули) понастоящем е ограничена (264 пациенти, проследявани средно за 1 година след повишаване на дозата). Дози над 28 mg/kg/ден не се препоръчват, тъй като има ограничен опит с дозите над това ниво (вж. точка 5.1).
Синдроми на трансфузионно-независима таласемия
Хелатираща терапия трябва да се започне само ако има доказателства за свръхнатрупване на желязо (концентрация на желязо в черния дроб [LIC] ≥5 mg Fe/g сухо тегло [с.т.] или серумен феритин трайно >800 µg/l). LIC е предпочитан метод за определяне на свръхнатрупване на желязо и трябва да се използва, когато е наличен. При всички пациенти е необходимо повишено внимание по време на хелатиращата терапия, за да се намали риска от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4).
Поради различните фармакокинетични профили, е необходима 30% по-ниска доза EXJADE гранули в сравнение с препоръчителната доза EXJADE диспергиращи се таблетки (вж. точка 5.1).
Начална доза
Препоръчителната начална дневна доза на EXJADE гранули при пациенти със синдроми на трансфузионно-независима таласемия е 7 mg/kg телесно тегло/ден.
Коригиране на дозата
Препоръчва се нивото на серумния феритин да се мониторира всеки месец, за да се оцени отговорът на пациента към терапията и да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). Препоръчителните промени на дозата при синдроми на трансфузионно-независима таласемия са обобщени в Таблица 3.
Таблица 3 Препоръчителни промени на дозата при синдроми на трансфузионно-независима таласемия
| Серумен феритин (месечнопроследяване) | Концентрация на желязо в черниядроб (LIC)* | Препоръчителна промяна на дозата | |
| Трайно >2 000 µg/l и не показва тенденция към понижение | или | ≥7 mg Fe/g с.т. | Повишавайте дозата на всеки 3 до6 месеца на стъпки от 3,5 до 7 mg/kg/ден, ако пациентът понася добре лекарствения продукт.Максималната разрешена доза е14 mg/kg/ден за възрастни пациенти и7 mg/kg/ден за педиатрични пациенти.Дози над 14 mg/kg/ден не се препоръчват, тъй като няма опит с дози над това ниво при пациенти със синдроми натрансфузионно-независима таласемия. |
| ≤2 000 µg/l | или | <7 mg Fe/g с.т. | Понижавайте дозата на всеки 3 до6 месеца на стъпки от 3,5 до 7 mg/kg/дендо доза 7 mg/kg/ден (или по-малко) при пациенти, лекувани с дози >7 mg/kg/ден. |
| <300 µg/l | или | <3 mg Fe/g с.т. | Лечението трябва да се спре след достигане на задоволително ниво на желязо в организма. |
| Липсват данни относно повторното лечение на пациенти, при които отново се наблюдава натрупване на желязо след постигане на задоволително ниво на желязото в организма, ипоради тази причина не може да се препоръча повтаряне на лечението. | |||
| *LIC е предпочитаният метод за определяне на свръхнатрупване на желязо. | |||
Както при педиатрични, така и при възрастни пациенти, при които не е правена оценка на LIC и серумният феритин е ≤2 000 µg/l, дозата EXJADE гранули не трябва да превишава 7 mg/kg/ден.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (≥65 годишна възраст)
Препоръките за дозиране при пациенти в напреднала възраст са същите като описаните
по-горе. В клинични проучвания пациентите в старческа възраст получават по-често нежелани реакции, отколкото по-младите пациенти (по-специално диария) и трябва да бъдат внимателно проследявани за поява на нежелани реакции, които могат да изискват коригиране на дозата.
Педиатрична популация
Свръхнатрупване на желязо поради трансфузия:
Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти на възраст 2 до 17 години със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, са същите, както при възрастни пациенти (вж.
точка 4.2). Препоръчва се нивото на серумния феритин да се мониторира всеки месец, за да се оцени отговорът на пациента към терапията и да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). Промените в теглото на педиатричните пациенти с времето трябва да се имат предвид, когато се изчислява дозата.
При деца със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, на възраст между 2 и 5 години, експозицията е по-ниска, отколкото при възрастни (вж. точка 5.2). Тази възрастова група може следователно да налага по-високи дози, отколкото са необходими при възрастни. Въпреки това, началната доза трябва да е същата като при възрастни, последвана от индивидуално титриране.
Синдроми на трансфузионно-независима таласемия:
При педиатричните пациенти със синдроми на трансфузионно-независима таласемия дозата EXJADE гранули не трябва да превишава 7 mg/kg/ден. При тези пациенти внимателното следене на LIC и серумния феритин е от съществена важност, за да се избегне свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). В допълнение към месечното определяне на серумния феритин е необходимо на всеки три месеца проследяване на LIC, когато серумният феритин е ≤800 µg/l.
Деца от раждането до 23 месеца:
Безопасността и ефикасността на EXJADE при деца от раждането до 23-месечна възраст не са установени. Липсват данни.
Пациенти с бъбречно увреждане
EXJADE не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане и е противопоказан при пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).
Пациенти с чернодробно увреждане
EXJADE не се препоръчва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh). При пациенти с умерено тежка степен на чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) дозата трябва да се намали значително, след което постепенно да се увеличи до 50% от препоръчителната терапевтична доза при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точки 4.4 и 5.2) и EXJADE трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти.
Чернодробната функция при всички пациенти трябва да се проследява преди лечението, на всеки 2 седмици през първия месец и след това всеки месец (вж. точка 4.4).
Начин на приложение
За перорално приложение.
Гранулите трябва да се приемат чрез поръсване на цялата доза върху мека храна, напр. кисело мляко или ябълков сос (ябълково пюре). Дозата трябва да се приеме незабавно и изцяло, и да не се съхранява за следваща употреба.
Меката храна, съдържаща гранулите трябва да се приема със или без лека храна, веднъж дневно, за предпочитане по едно и също време всеки ден (вж. точки 4.5 и 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Комбинацията с други видове желязо-хелатираща терапия, тъй като безопасността на такива комбинации не е установена (вж. точка 4.5).
Пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min.
Бъбречна функция
Деферазирокс е проучван само при пациенти с изходен серумен креатинин в рамките на референтните граници за възрастта.
При клиничните проучвания повишения на серумния креатинин с >33% в ≥2 последователни определяния, понякога над горната референтна граница, възникват при около 36% от пациентите. Тези повишения са дозозависими. При около две трети от пациентите, показващи повишение на серумния креатинин, е наблюдаван обратен спад под 33% нивото без адаптиране на дозата. При останалата трета повишаванията на серумния креатинин не винаги отговарят на понижение на дозата или на спирането й. В някои случаи след понижаване на дозата се наблюдава само стабилизиране на стойностите на серумния креатинин. Случаи на остра бъбречна недостатъчност са съобщени при употребата на деферазирокс след пускането на пазара (вж. точка 4.8). При част от съобщените по време на постмаркетинговия период случаи, влошаването на бъбречната функция е довело до бъбречна недостатъчност, изискваща временна или постоянна диализа.
Причините за покачванията на серумния креатинин не са изяснени. Следователно трябва да се обръща особено внимание на проследяването на серумния креатинин при пациентите, които получават като съпътстваща терапия лекарствени продукти, които потискат бъбречната функция, и при пациентите, които получават високи дози деферазирокс и/или по-редки кръвопреливания (<7 ml/kg/месец еритроцитна маса или <2 единици/месец за възрастен).
Въпреки че в хода на клиничните проучвания при увеличаване на дозата EXJADE диспергиращи се таблетки над 30 mg/kg не се наблюдава нарастване на бъбречните нежелани събития, повишаване на риска от възникване на бъбречни нежелани събития при прием на гранули при дози над 21 mg/kg не може да се изключи.
Препоръчва се серумният креатинин да бъде оценен двукратно преди започване на терапията. Серумният креатинин, креатининовият клирънс (изчислени по формулата на Cockroft-Gault или по MDRD формулата при възрастни и по формулата на Schwartz при деца) и/или плазмените нива на цистатин C трябва да се проследяват преди започване на терапията, ежеседмично през първия месец след започване или промяна на терапията с EXJADE (включително преминаване към друга лекарствена форма) и ежемесечно след това.
Пациентите с анамнеза за бъбречни заболявания и пациентите, които получават лекарствени продукти, които потискат бъбречната функция, може да са изложени на по-голям риск от усложнения. Трябва да се обърне внимание за поддържане на адекватна хидратация на пациентите, които развият диария или повръщане.
Има постмаркетингови съобщения за случаи на метаболитна ацидоза, възникнала по време на лечението с деферазирокс. Болшинството от тези пациенти са имали бъбречни нарушения, бъбречна тубулопатия (синдром на Fanconi) или диария, или други състояния, при които нарушението на киселинно-алкалното равновесие е известно усложнение. В тези популации киселинно-алкалното равновесие трябва да се проследява съгласно клиничните показания. При пациентите, при които се развие метаболитна ацидоза, трябва да се обмисли прекъсване на лечението с EXJADE.
В постмаркетинговия период има съобщения за случаи на тежка форма на бъбречна тубулопатия (като синдром на Fanconi) и бъбречна недостатъчност, свързани с промени в съзнанието в контекста на хиперамониемична енцефалопатия при пациенти, лекувани с деферазирокс, предимно при деца. Препоръчва се да се има предвид възможността за възникване на хиперамониемична енцефалопатия и да се измерват нивата на амоняк при пациенти, развиващи необясними промени в психичния статус, докато са на терапия с EXJADE.
Таблица 4 Коригиране на дозата и прекъсване на лечението при проследяване на бъбречната функция
| Серумен креатинин | Креатининов клирънс | ||
| Преди започване натерапията | Двукратно (2х) | и | Еднократно (1х) |
| Противопоказан | <60 ml/min | ||
| Проследяване | Веднъж седмичноВеднъж месечно | ии | Веднъж седмичноВеднъж месечно |
| Намаляване на дневната доза със 7 mg/kg/ден (под формата на гранули),ако следните показатели за оценка на бъбречната функция се наблюдават при две последователни визити и не могат да се свържат с други причини | |||
| Възрастни пациентиПедиатрични пациенти | >33% над средните стойности преди започване на лечението> ГГН** за съответнатавъзраст | ии/или | Понижение <ДГН* (<90 ml/min)Понижение <ДГН* (<90 ml/min) |
| След намаляване на дозата, лечението се прекъсва, ако | |||
| Възрастни и педиатрични пациенти | Остава >33% над средните стойности преди започване налечението | и/или | Понижение <ДГН* (<90 ml/min) |
| *ДГН: долна граница на нормата**ГГН: горна граница на нормата | |||
-
Първия месец след започване на терапията или при промяна на дозата (включително преминаване към друга лекарствена форма)
-
След това
Лечението може да се поднови в зависимост от индивидуалните клинични обстоятелства.
Намаляване на дозата или прекъсване на лечението може също да се има предвид, ако се установят отклонения в показателите за оценка на бъбречната тубулна функция и/или при клинични показания:
-
Протеинурия (изследването трябва да се направи преди започване на терапията и всеки месец след това)
-
Глюкозурия при пациенти без диабет и ниски нива на калий, фосфати, магнезий или урати в серума, фосфатурия, аминоацидурия (проследяване при нужда).
Бъбречна тубулопатия се съобщава предимно при деца и юноши с бета таласемия, лекувани с
EXJADE.
Пациентите трябва да бъдат насочени към нефролог и могат да се имат предвид допълнителни специализирани изследвания (като бъбречна биопсия), ако описаните по-долу симптоми се появят, въпреки намаляването на дозата и прекъсването на лечението:
-
серумният креатинин остава значимо повишен и
-
има трайни отклонения в друг показател за оценка на бъбречната функция (напр. протеинурия, синдром на Fanconi).
Чернодробна функция
Наблюдават се повишения на чернодробните функционални тестове при пациенти, лекувани с деферазирокс. В постмаркетинговия период има съобщения за случаи на чернодробна недостатъчност, част от които са с летален изход. Могат да възникнат тежки форми, свързани с промени в съзнанието в контекста на хиперамониемична енцефалопатия при пациенти, лекувани с деферазирокс, особено при деца. Препоръчва се да се има предвид възможността за възникване на хиперамониемична енцефалопатия и да се измерват нивата на амоняка при пациенти, развиващи необясними промени в психичния статус, докато са на терапия с Exjade. Трябва да се внимава да се поддържа адекватна хидратация при пациентите, при които настъпят събития, свързани с намаляване на циркулаторния обем (като диария или повръщане), особено при деца с остро заболяване. Повечето от съобщенията за възникнала чернодробна недостатъчност са свързани с пациенти със значителен брой съпътстващи заболявания, включително предшестващи хронични чернодробни заболявания (включително цироза и хепатит С) и полиорганна недостатъчност. Не може да се отхвърли значението на деферазирокс като допринасящ или влошаващ състоянието фактор (вж. точка 4.8).
Препоръчва се изследване на серумните трансаминази, билирубина и алкалната фосфатаза преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първия месец от лечението и на всеки месец след това. Ако има персистиращо и прогресиращо повишение на нивата на серумните трансаминази, които не могат да се припишат на други причини, EXJADE трябва да се спре. След като се изясни причината за отклоненията в чернодробните функционални тестове или след връщане към нормалните нива, може да се има предвид предпазливо повторно започване на лечението с по-ниска доза, последвано от постепенно повишение на дозата.
EXJADE не се препоръчва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Клас С по
Child-Pugh) (вж. точка 5.2).
| Изследване | Честота |
| Серумен креатинин | Двукратно преди започване на терапията.Всяка седмица през първия месец от терапията или след промяна на дозата (включително преминаване към друга лекарствена форма).Ежемесечно след това. |
| Креатининов клирънс и/или плазмен цистатин С | Преди започване на терапията.Всяка седмица през първия месец от терапията или след промяна на дозата (включително преминаване към друга лекарствена форма).Ежемесечно след това. |
| Протеинурия | Преди започване на терапията. Ежемесечно след това. |
| Други маркери за оценка на бъбречната тубулна функция (като например глюкозурия при пациенти без диабет и ниски нива на серумния калий, фосфат, магнезий или урат,фосфатурия, аминоацидурия) | Според нуждите. |
| Серумни трансаминази, билирубин, алкална фосфатаза | Преди започване на терапията.На всеки 2 седмици през първия месец от терапията.Ежемесечно след това. |
| Изследванe на слуха и очите | Преди започване на терапията. Ежегодно след това. |
| Телесно тегло, ръст и половоразвитие | Преди започване на терапията.Ежегодно при педиатрични пациенти. |
Обобщение на препоръките за проследяване на безопасността
Таблица 5
При пациенти, при които очакваната продължителност на живота не е голяма (напр. при високорисков миелодиспластичен синдром), особено когато съпътстващи заболявания могат да повишат риска от поява на нежелани събития, ползите от EXJADE могат да бъдат ограничени и да не превъзхождат рисковете. Вследствие на това, не се препоръчва лечение с EXJADE при такива пациенти.
Необходимо е повишено внимание при пациентите в старческа възраст поради по-високата честота на нежелани реакции (по-специално диария).
Данните при деца с трансфузионно-независима таласемия са много ограничени (вж. точка 5.1). Вследствие на това, терапията с EXJADE трябва да бъде внимателно мониторирана за установяване на нежелани реакции и проследяване на натоварването с желязо в педиатричната популация. Освен това, преди започване на лечение с EXJADE при деца с тежко свръхнатрупване на желязо, с трансфузионно-независима таласемия, лекарят трябва да е наясно, че последствията от дългосрочната експозиция при такива пациенти към момента са неизвестни.
Стомашно-чревни нарушения
Съобщава се за поява на язви и кървене от горните отдели на гастроинтестиналния тракт при пациенти, включително деца и юноши, получаващи деферазирокс. При част от пациентите се наблюдават множествени язви (вж. точка 4.8). Има съобщения за язви, усложнени с гастроинтестинална перфорация. Също така има съобщения за случаи на гастроинтестинални хеморагии с летален изход, особено при пациенти в старческа възраст със злокачествени
хематологични заболявания и/или нисък брой на тромбоцитите. По време на терапията с EXJADE лекуващите лекари и пациентите трябва да бъдат бдителни за признаци и симптоми на стомашно-чревна язва или кървене в гастроинтестиналния тракт. В случай на стомашно-чревна язва или кръвоизлив, приемът на EXJADE трябва да се преустанови и незабавно да се започне допълнително изследване и лечение. Необходимо е повишено внимание при пациенти, които приемат EXJADE едновременно с вещества с изявен улцерогенен потенциал, като НСПВС, кортикостероиди или перорални бифосфонати, при пациенти, получаващи антикоагуланти, както и при пациенти с брой на тромбоцитите под 50 000/mm3 (50 x 109/l) (вж. точка 4.5).
Нарушения на кожата
По време на лечението с EXJADE може да се появят кожни обриви. В повечето случаи обривите отзвучават спонтанно. Когато се налага прекъсване на лечението, след отшумяване на обрива, лечението може да се възобнови с по-ниска доза, последвана от постепенно повишаване на дозата. При тежките случаи, това възобновяване може да се проведе в комбинация с кратък период на приложение на перорални кортикостероиди. Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални. Ако се подозира SCAR, EXJADE трябва да се спре незабавно и да не се прилага отново. При предписване на лекарствения продукт пациентите трябва да бъдат запознати с признаците и симптомите на тежките кожни реакции и да бъдат внимателно наблюдавани.
Реакции на свръхчувствителност
Случаи на сериозни реакции на свръхчувствителност (като анафилактичен шок и ангиоедем) са съобщени при пациенти, получаващи деферазирокс, като началото на реакцията при повечето от случаите настъпва през първия месец от лечението (вж. точка 4.8). Ако възникнат такива реакции, приемът на EXJADE трябва да бъде преустановен и да се осигури адекватна медицинска помощ. Лечението с деферазирокс не трябва да се подновява при пациенти, които са имали реакция на свръхчувствителност, поради риск от анафилактичен шок (вж. точка 4.3).
Зрителни и слухови нарушения
Съобщават се слухови (отслабен слух) и очни (помътняване на лещата) нарушения (вж. точка 4.8). Препоръчва се преглед на слуха и зрението (включително фундоскопия) преди започване на лечението и на редовни интервали след това (всеки 12 месеца). Ако по време на
лечението се забележат нарушения, може да се има предвид понижение или спиране на дозата.
Нарушения на кръвта
По време на постмаркетинговия период се съобщава за поява на левкопения, тромбоцитопения или панцитопения (или агравиране на тези цитопении) и агравирана анемия при пациенти на лечение с деферазирокс. Повечето от тези пациенти имат предхождащи хематологични нарушения, които често се свързват с костномозъчна недостатъчност. Независимо от това, допринасящата или агравираща роля не може да се изключи. Необходимо е да се обмисли прекъсване на лечението при пациенти, които развият необяснима цитопения.
Други
Препоръчва се ежемесечно проследяване на серумния феритин, за да се оцени отговорът на пациента към терапията и да се избегне свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.2). Препоръчва се намаляване на дозата или по-внимателно проследяване на бъбречната и чернодробната функция, и на нивата на серумния феритин, по време на лечението с високи дози и когато нивата на серумния феритин са близки до таргетните граници. Ако серумният феритин спада трайно под 500 µg/l (при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия) или под 300 µg/l (при синдроми на трансфузионно-независима таласемия), трябва да се обмисли спиране на лечението.
Резултатите от изследванията на серумния креатинин, серумния феритин и серумните трансаминази трябва да се записват и редовно да се оценяват за наличие на тенденции.
В три клинични проучвания растежът и половото развитие на педиатрични пациенти, лекувани с деферазирокс за период до 5 години, не се повлияват (вж. точка 4.8). Въпреки това, като обща предпазна мярка при лечението на педиатрични пациенти със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, телесното тегло, ръстът и половото развитие трябва да се проследяват преди започване на терапията и на редовни интервали (всеки 12 месеца).
Сърдечната дисфункция е известно усложнение на тежкото свръхнатрупване на желязо. По време на дългосрочното лечение с EXJADE трябва да се проследява сърдечната функция при пациентите с тежко свръхнатрупване на желязо.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на саше, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Безопасността на деферазирокс в комбинация с други хелатори на желязото не е установена. Затова той не трябва да се комбинира с други видове хелатиращи терапии (вж. точка 4.3).
Взаимодействие с храна
Няма клинично значими промени във фармакокинетиката на деферазирокс, когато EXJADE гранули се приемат с храна. Въпреки че храната, богата на мазнини, няма значимо влияние върху фармакокинетиката на деферазирокс (повишаване на AUC на степента на абсорбция с 18-19%; без промяна в Cmax), препоръчва се деферазирокс гранули да се приемат или без храна, или с лека храна (вж. точка 5.2).
Средства, които могат да понижат системната експозиция на EXJADE
Метаболизмът на деферазирокс зависи от UGT ензимите. В проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на деферазирокс (еднократно приложена доза 30 mg/kg под формата на диспергиращи се таблетки) и мощния UGT индуктор, рифампицин, (многократно приложена доза 600 mg/ден) води до намаляване на експозицията на деферазирокс с 44% (90% CI: 37% - 51%). Следователно, съпътстващата употреба на EXJADE с мощни UGT индуктори (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) може да доведе до понижаване на ефикасността на EXJADE. Серумният феритин на пациента трябва да се проследява по време и след комбинацията, а дозата на EXJADE да се промени, ако е необходимо.
В механистично проучване за определяне на степента на ентерохепатален кръговрат е установено, че холестирамин значимо намалява експозицията на деферазирокс (вж. точка 5.2).
Взаимодействие с мидазолам и други средства, които се метаболизират от CYP3A4 В проучване сред здрави доброволци съпътстващото приложение на деферазирокс
диспергиращи се таблетки и мидазолам (субстрат на CYP3A4) води до намаляване на експозицията на мидазолам със 17% (90% CI: 8% - 26%). В клинична обстановка е възможно ефектът да бъде по-явно изразен. Следователно, поради възможността от понижаване на ефикасността, е необходимо да се внимава при прилагане на деферазирокс в комбинация със субстанции, които се метаболизират чрез CYP3A4 (напр. циклоспорин, симвастатин, хормонални контрацептиви, бепридил, ерготамин).
Взаимодействие с репаглинид и други средства, които се метаболизират от CYP2C8
В проучване сред здрави доброволци съпътстващото приложение на деферазирокс, като умерен CYP2C8 инхибитор (30 mg/kg/ден под формата на диспергиращи се таблетки), и репаглинид – субстрат на CYP2C8, прилаган в еднократна доза 0,5 mg, повишава AUC и Сmax на репаглинид съответно с около 2,3 пъти (90% CI [2,03-2,63]) и 1,6 пъти (90% CI [1,42-1,84]). Тъй като лекарственото взаимодействие при доза по-висока от 0,5 mg репаглинид не е установено,
съпътстващата употреба на деферазирокс и репаглинид трябва да се избягва. Ако комбинацията е наложителна, трябва да се провежда внимателно клинично наблюдение и проследяване на кръвната захар (вж. точка 4.4). Не може да се изключи взаимодействие между деферазирокс и други субстрати на CYP2C8 като паклитаксел.
Взаимодействие с теофилин и други средства, които се метаболизират от CYP1A2
В проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на деферазирокс като инхибитор на CYP1A2 (многократно прилагане в доза 30 mg/kg/ден под формата на диспергиращи се таблетки) и субстрата на CYP1A2 теофилин (еднократна доза 120 mg) води до повишаване на AUC на теофилин с 84% (90% CI: 73% до 95%). Cmax на еднократната доза не се повлиява, но се очаква да настъпи повишаване на Cmax на теофилин при многократно прилагане. Поради тази причина не се препоръчва съпътстващата употреба на деферазирокс и теофилин. При съпътстващо приложение на деферазирокс и теофилин трябва да се има предвид проследяване на концентрацията на теофилин и намаляване на дозата теофилин. Не могат да се изключат взаимодействия между деферазирокс и други субстрати на CYP1A2. За веществата, които се метаболизират предимно от CYP1A2 и имат тесен терапевтичен индекс (напр. клозапин, тизанидин), важат същите препоръки, както при теофилин.
Допълнителна информация
Съпътстващото приложение на деферазирокс и съдържащи алуминий антиацидни продукти не е официално проучвано. Въпреки че деферазирокс има по-нисък афинитет към алуминия, отколкото към желязото, не се препоръчва да се приемат гранулите деферазирокс със съдържащи алуминий антиацидни продукти.
Съпътстващото приложение на деферазирокс с вещества с известен улцерогенен потенциал, като НСПВС (включително ацетилсалицилова киселина във високи дози), кортикостероиди или перорални бифосфонати може да повиши риска от гастроинтестинална токсичност (вж.
точка 4.4). Съпътстващото приложение на деферазирокс с антикоагуланти може също така да повиши риска от гастроинтестинален кръвоизлив. Необходимо е внимателно клинично проследяване при комбиниране на деферазирокс с тези вещества.
Съпътстващото приложение на деферазирокс и бусулфан води до повишаване на експозицията на бусулфан (AUC), но механизмът на взаимодействието остава неясен. Ако е възможно, трябва да се оцени фармакокинетиката (AUC, клирънс) на тест-доза бусулфан, за да може да се адаптира дозата.
Бременност
За деферазирокс няма клинични данни за експозирани бременности. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Като предпазна мярка се препоръчва EXJADE да не се използва по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.
EXJADE може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват допълнителни или алтернативни нехормонални методи за контрацепция, когато приемат EXJADE.
Кърмене
В проучвания при животни е установено, че деферазирокс се екскретира бързо и в значителна степен в млякото. Не се наблюдава никакъв ефект върху поколението. Не е известно дали деферазирокс се екскретира в кърмата при хора. Не се препоръчва кърмене, докато се приема EXJADE.
Фертилитет
Липсват данни за фертилитета при хора. При животни не са установени нежелани реакции върху фертилитета на мъжките и женските индивиди (вж. точка 5.3).
EXJADE повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, които получат нечестата нежелана реакция замаяност, трябва да бъдат с повишено внимание при шофиране или при работа с машини (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите реакции, съобщавани по време на хронично лечение в проведените клинични проучвания с деферазирокс диспергиращи се таблетки при възрастни и педиатрични пациенти, включват стомашно-чревни нарушения (главно гадене, повръщане, диария или коремни болки) и кожен обрив. Диарията се съобщава по-често при педиатрични пациенти на възраст
от 2 до 5 години и при пациенти в старческа възраст. Тези реакции са дозозависими, предимно леки до умерено тежки, по правило преходни и повечето отзвучават дори, ако лечението се продължи.
По време на клиничните проучвания дозозависимо повишаване на серумния креатинин възниква при около 36% от пациентите, въпреки че в повечето случаи остава в границите на нормата. Понижение в средния креатининов клирънс се наблюдава както при педиатрични, така и при възрастни пациенти с бета таласемия и свръхнатрупване на желязо през първата година от лечението, но има данни, че не продължава да се понижава през следващите години от лечението. Съобщава се за повишаване на чернодробните трансаминази. Препоръчва се редовно проследяване на бъбречните и чернодробните показатели. Слуховите (понижен слух) и зрителните (помътняване на лещата) нарушения не са чести и се препоръчват ежегодни прегледи (вж. точка 4.4).
Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), при употребата на EXJADE (вж. точка 4.4).
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са подредени по-долу съобразно следния принцип: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нарушения на кръвта и лимфната система
С неизвестна Панцитопения1, тромбоцитопения1, агравирана анемия1, честота: неутропения1
Нарушения на имунната система
С неизвестна Реакции на свръхчувствителност (включително анафилактични честота: реакции и ангиоедем)1
Нарушения на метаболизма и храненето
С неизвестна честота:
Психични нарушения
Нечести:
Метаболитна ацидоза1
Тревожност, нарушения на съня
Таблица 6
Нарушения на нервната система
Чести: Главоболие
Нечести: Замаяност
Нарушения на очите
Нечести: Катаракта, макулопатия
Редки: Оптичен неврит
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: Глухота
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: Ларингеална болка
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Диария, запек, повръщане, гадене, коремни болки, подуване на корема, диспепсия
Нечести: Гастроинтестинален кръвоизлив, стомашна язва (включително множествени язви), язва на дванадесетопръстника, гастрит
Редки: Езофагит
С неизвестна честота:
Гастроинтестинална перфорация1, остър панкреатит1
Хепатобилиарни нарушения
Чести: Повишаване на трансаминазите
Нечести: Хепатит, холелитиаза
С неизвестна честота:
Чернодробна недостатъчност1,2
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: Обрив, сърбеж
Нечести: Нарушена пигментация
Редки: Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми
(DRESS)
С неизвестна честота:
Синдром на Stevens-Johnson1, хиперсензитивен васкулит1, уртикария1, еритема мултиформе1, алопеция1, токсична епидермална некролиза (TEN)1
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Много чести: Повишен креатинин в кръвта Чести: Протеинурия
Нечести: Бъбречна тубулопатия2 (придобит синдром на Fanconi), глюкозурия
С неизвестна честота:
Остра бъбречна недостатъчност1,2, тубулоинтерстициален нефрит1, нефролитиаза1, ренална тубулна некроза1
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести: Пирексия, оток, умора
1 Нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия опит. Те са получени от спонтанни съобщения, за които не винаги е възможно надеждно да се установи честотата или причинно-следствената връзка с експозицията на лекарствения продукт.
2 Съобщават се тежки форми, свързани с промени в съзнанието, в контекста на хиперамониемична енцефалопатия.
Описание на избрани нежелани реакции
Жлъчни камъни и свързани билиарни нарушения се съобщават при около 2% от пациентите. Повишения на чернодробните трансаминази се съобщават като нежелана реакция при 2% от пациентите. Повишения на трансаминазите повече от 10 пъти над горната референтна граница, които предполагат хепатит, са нечести (0,3%). По време на постмаркетинговия опит с деферазирокс се съобщава за случаи на чернодробна недостатъчност, понякога летална (вж. точка 4.4). Има постмаркетингови съобщения за случаи на метаболитна ацидоза. Болшинството от тези пациенти са имали бъбречни нарушения, бъбречна тубулопатия (синдром на Fanconi) или диария, или състояния, при които нарушението на киселинно-алкалното равновесие е известно усложнение (вж. точка 4.4). Наблюдавани са сериозни случаи на остър панкреатит без документирани подлежащи билиарни нарушения. Както при останалите видове желязо-
хелатираща терапия, загуба на слух за високите честоти и помътняване на лещата (ранна катаракта) се наблюдават нечесто при пациентите, лекувани с деферазирокс (вж. точка 4.4).
Креатининов клирънс при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия
В ретроспективен мета-анализ, проведен при 2 102 възрастни и педиатрични пациенти с бета таласемия и свръхнатрупване на желязо поради трасфузии, лекувани с деферазирокс диспергиращи се таблетки в две рандомизирани и четири отворени проучвания, с продължителност до пет години, се наблюдава средно понижение на креатининовия клирънс с 13,2% при възрастните пациенти (95% CI: -14,4% до -12,1%; n=935) и с 9,9% (95% CI: -11,1% до -8,6%; n=1 142) при педиатричните пациенти, през първата година от лечението. При
250 пациенти, проследявани за период до пет години, не се наблюдава по-нататъшно понижение в средния креатининов клирънс.
Клинично проучване при пациенти със синдроми на трансфузионно-независима таласемия
В 1-годишно проучване на деферазирокс (диспергиращи се таблетки в доза 10 mg/kg/ден) при пациенти със синдроми на трансфузионно-независима таласемия и свръхнатрупване на желязо, диария (9,1%), обрив (9,1%) и гадене (7,3%) са най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с проучвания продукт. Отклонения в нивата на серумния креатинин и стойностите на креатининовия клирънс се съобщават съответно при 5,5% и 1,8% от пациентите. Повишаване на чернодробните трансаминази повече от 2 пъти над изходните и 5 пъти над горна граница на нормата се съобщава при 1,8% от пациентите.
Педиатрична популация
В три клинични проучвания растежът и половото развитие на педиатричните пациенти, лекувани с деферазирокс за период до 5 години, не се повлияват (вж. точка 4.4).
При педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години се съобщава по-често за поява на диария, отколкото при по-възрастните пациенти.
Случаи на бъбречна тубулопатия се съобщават предимно при деца и юноши с бета таласемия, провеждащи лечение с деферазирокс. В постмаркетинговите съобщения висок процент от случаите на метаболитна ацидоза възникват при деца в контекста на синдром на Fanconi.
Съобщава се за случаи на остър панкреатит, особено при деца и юноши. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Ранните признаци на остро предозиране са прояви от страна на храносмилателната система като коремна болка, диария, гадене и повръщане. Съобщават се чернодробни и бъбречни нарушения, включително случаи на повишаване на чернодробните ензими и креатинина, които претърпяват обратно развитие след преустановяване на лечението. Приложена погрешка единична доза 90 mg/kg е довела до синдром на Fanconi, който е отзвучал след лечение.
Липсва специфичен антидот на деферазирокс. Може да е показано прилагането на стандартните процедури при предозиране, както и на симптоматично лечение, според медицинските нужди.
Фармакологични свойства - EXJADE 180 mg
Фармакотерапевтична група: Желязо хелатиращи средства, ATC код: V03AC03 Механизъм на действие
Деферазирокс е перорално активен хелатор, който е високоселективен за желязо (III). Той е
тризъб лиганд, който свърза желязото с висок афинитет в отношение 2:1. Деферазирокс увеличава екскрецията на желязото предимно с фецеса. Деферазирокс има нисък афинитет към цинка и медта и не причинява постоянно ниски серумни нива на тези метали.
Фармакодинамични ефекти
При едно метаболитно проучване на желязното равновесие на възрастни пациенти с таласемия със свръхнатрупване на желязо, деферазирокс в дневни дози от 10, 20 и 40 mg/kg (под формата на диспергиращи се таблетки) индуцира средна нетна екскреция съответно на 0,119, 0,329 и 0,445 mg Fe/kg телесно тегло/ден.
Клинична ефикасност и безопасност
Проведени са изпитвания за клинична ефикасност с EXJADE диспергиращи се таблетки (посочен по-долу като „деферазирокс“). В сравнение с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки, дозата деферазирокс под формата на гранули е 34% по-ниска от тази на деферазирокс диспергиращи се таблетки, закръглена до най-близката цяла таблетка (вж. точка 5.2).
Деферазирокс е изследван при 411 възрастни (на възраст ≥16 години) и 292 педиатрични пациенти (на възраст от 2 до <16 години) с хронично свръхнатрупване на желязо поради кръвопреливания. От педиатричните пациенти 52 са на възраст от 2 до 5 години. Основните заболявания, налагащи преливане, включват бета таласемия, сърповидно-клетъчна анемия и други наследствени и придобити анемии (миелодиспластични синдроми [МДС], синдром на Diamond-Blackfan, апластична анемия и други много редки анемии).
Ежедневното лечение с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки в дози
20 и 30 mg/kg за една година при често трансфузирани възрастни и педиатрични пациенти с бета таласемия води до понижение на показателите за общото съдържание на желязо в организма. Чернодробните концентрации на желязо са понижени със съответно
около -0,4 и -8,9 mg Fe/g черен дроб (биопсично сухо тегло (с.т.)) средно, а серумният феритин е понижен със съответно около -36 и -962 µg/l средно. В същите дози отношенията на екскрецията на желязо: приемът на желязо е съответно 1,02 (показващо нетния железен баланс) и 1,67 (показващо нетното отделяне на желязо). Деферазирокс индуцира сходни отговори при пациентите със свръхнатрупване на желязо с други видове анемия. Дневни дози 10 mg/kg (под формата на диспергиращи се таблетки) за една година може да поддържат нивата на чернодробното желязо и серумния феритин и индуцират нетен железен баланс при пациентите, получаващи редки преливания или обменни преливания. Серумният феритин, оценен чрез ежемесечно проследяване, отразява промените в концентрациите на чернодробното желязо, което показва, че тенденциите в серумния феритин може да се използват за проследяване на отговора към терапията. Ограничените клинични данни (29 пациенти с нормална сърдечна функция в началото) с MRI показват, че лечението с деферазирокс 10-30 mg/kg/ден (под формата на диспергиращи се таблетки) за 1 година може също да понижи нивата на желязото в сърцето (средно MRI T2* повишение от 18,3 до 23,0 милисекунди).
Главният анализ на основното сравнително проучване при 586 пациенти, страдащи от бета таласемия и свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, не показва неинфериорност на деферазирокс диспергиращи се таблетки спрямо дефероксамин в анализа на общата група пациенти. От post-hoc анализа на това проучване изглежда, че в подгрупата на пациентите с чернодробни концентрации на желязото ≥7 mg Fe/g с.т., лекувани с деферазирокс
диспергиращи се таблетки (20 и 30 mg/kg) или дефероксамин (35 до ≥50 mg/kg), са постигнати критериите за неинфериорност. Въпреки това, при пациенти с чернодробна концентрация на желязо <7 mg Fe/g с.т., лекувани с деферазирокс диспергиращи се таблетки (5 и 10 mg/kg) или дефероксамин (20 до 35 mg/kg), неинфериорност не е установена, поради нееквивалентност в дозирането на двата хелатора. Тази нееквивалентност възниква, тъй като на пациентите на дефероксамин е било позволено да останат на своята доза от преди проучването, дори ако тя е била по-висока от определената от протокола доза. В това пилотно проучване са участвали петдесет и шест пациенти на възраст под 6 години, като 28 от тях са получавали деферазирокс диспергиращи се таблетки.
От предклиничните и клиничните проучвания изглежда, че деферазирокс диспергиращи се таблетки може да е толкова активен, колкото дефероксамин, когато се използва в дозово съотношение 2:1 (т.е. доза на деферазирокс диспергиращи се таблетки, която числено е наполовина от дозата на дефероксамин). При деферазирокс гранули може да се обмисли дозово съотношение 3:1 (т.е. доза деферазирокс гранули, която числено е една трета от дозата на дефероксамин). Въпреки това, тези препоръки за дозиране не са оценени проспективно в клиничните проучвания.
Освен това, при пациентите с чернодробна концентрация на желязото ≥7 mg Fe/g с.т. с различни видове редки анемии или сърповидно-клетъчна анемия, деферазирокс диспергиращи се таблетки до 20 и 30 mg/kg води до понижение на чернодробната концентрация на желязото и на серумния феритин, които са сравними с получените при пациенти с бета таласемия.
Проведено е плацебо-контролирано, рандомизирано проучване при 225 пациенти с МДС (Нисък/Междинен-1 риск) и свръхнатрупване на желязо поради трансфузия. Резултатите от проучването предполагат, че деферазирокс оказва положително влияние върху преживяемостта без събития (ПБС, съставна крайна точка, включваща нелетални сърдечни или чернодробни събития) и нивата на серумния феритин. Профилът на безопасност съответства на този в предшестващи проучвания при възрастни пациенти с МДС.
В 5-годишно обсервационно проучване, в рамките на което 267 деца на възраст 2 до <6 години (при включване в проучването) с трансфузионна хемосидероза приемат деферазирокс, не се установява клинично значима разлика в профила на безопасност и поносимост на Exjade при педиатрични пациенти на възраст 2 до <6 години спрямо общата популация от възрастни и по-големи педиатрични пациенти, включително повишаване на серумния креатинин с >33% и над горната граница на нормата в ≥2 последователни случая (3,1%) и повишаване на аланин аминотрансферазата (ALT) над 5 пъти горната граница на нормата (4,3%). Съобщават се единични случаи на повишаване на ALT и аспартат аминотрансферазата съответно при 20,0% и 8,3% от 145-те пациенти, завършили проучването.
В проучване за оценка на безопасността на деферазирокс филмирани и диспергиращи се таблетки, 173 възрастни и педиатрични пациенти с трансфузионно-зависима таласемия или миелодиспластичен синдром са лекувани в продължение на 24 седмици. Наблюдаван е сравним профил на безопасност за филмирани и диспергиращи се таблетки.
Проведено е открито, рандомизирано 1:1 проучване при 224 педиатрични пациенти на възраст 2 до <18 години с трансфузионно-зависима анемия и свръхнатрупване на желязо, за да се оцени придържане към лечението, ефикасност и безопасност на деферазирокс под формата на гранули в сравнение с лекарствената форма диспергиращи се таблетки. По-голямата част от пациентите в проучването (142, 63,4%) имат бета таласемия майор, при 108 (48,2%) пациенти не е провеждана преди това желязо-хелатираща терапия (ICT) (медиана на възрастта 2 години, 92,6% на възраст 2 до <10 години), а 116 (51,8%) са имали предходна ICT (медиана на възрастта 7,5 години, 71,6% на възраст 2 до <10 години), от които 68,1% преди това са получавали деферазирокс. В първичния анализ, извършен след 24 седмици лечение на пациенти без предходна ICT терапия, процентът придържане към терапията е съответно 84,26% и 86,84% в рамото с деферазирокс диспергиращи се таблетки спрямо рамото с деферазирокс гранули, без
статистически значима разлика. Също така няма статистически значима разлика в средните стойности за промяна спрямо изходно ниво на серумния феритин (SF) между двете рамена (-171,52 μg/l [95% CI: -517,40; 174,36] за диспергиращите се таблетки [ДТ] и 4,84 μg/l [95% CI: -333,58; 343,27] за лекарствената форма гранули, разлика между средните стойности [гранули – ДТ] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00; 481,72], двустранна p-стойност = 0,25).
Проучването води до заключение, че придържането към лечението и ефикасността не се различават между рамената на деферазирокс гранули и на деферазирокс диспергиращи се таблетки в различни времеви точки (24 и 48 седмици). Профилът на безопасност като цяло е сравним между двете форми – гранули и диспергиращи се таблетки.
При пациенти със синдроми на трансфузионно-независима таласемия и свръхнатрупване на желязо лечението с деферазирокс диспергиращи се таблетки е оценено в хода на 1-годишно, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването сравнява ефикасността на две различни схеми на лечение с деферазирокс диспергиращи се таблетки (начална доза 5 и 10 mg/kg/ден, 55 пациенти във всяко рамо) и съответстващо плацебо
(56 пациенти). В проучването са включени 145 възрастни и 21 педиатрични пациенти. Първичният показател за ефикасност е промяната в концентрацията на желязото в черния дроб (LIC) спрямо изходната след 12-месечно лечение. Един от вторичните показатели за ефикасност е промяната в нивото на серумния феритин между изходно ниво и четвъртото тримесечие. При начална доза 10 mg/kg/ден деферазирокс диспергиращи се таблетки води до понижаване на показателите за общото съдържание на желязо в организма. Средно, концентрацията на желязо в черния дроб се понижава с 3,80 mg Fe/g с.т. при пациентите, лекувани с деферазирокс диспергиращи се таблетки (начална доза 10 mg/kg/ден) и се повишава с 0,38 mg Fe/g с.т. при пациентите на плацебо (p<0,001). Средно, серумният феритин се понижава с 222,0 µg/l при пациентите, лекувани с деферазирокс диспергиращи се таблетки (начална доза 10 mg/kg/ден) и се повишава със 115 µg/l при пациентите на плацебо (p<0,001).
В 5-годишно обсервационно проучване, включващо 45 педиатрични пациенти на възраст 10 до
<18 години със синдроми на трансфузионно-независима таласемия и свръхнатрупване на желязо, лекувани с деферазирокс, не са установени нови съображения, свързани с дългосрочната безопасност. Анализът на данните от проучването предполага, че деферазирокс не оказва влияние върху растежа или сексуалното развитие в тази възрастова група педиатрични пациенти, но резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание поради ограничения брой пациенти и наличните данни.
EXJADE гранули демонстрират по-висока бионаличност спрямо EXJADE под формата на диспергиращи се таблетки. След адаптиране на количеството на активното вещество, гранулите (с количество на активното вещество 4 х 90 mg) са еквивалентни на EXJADE диспергиращи се таблетки (с количество на активното вещество 500 mg) по отношение на средната площ под кривата плазмена концентрация/време (AUC) на гладно. Cmax е повишена с 34% (90% CI:
27,9% - 40,3%); анализ на клиничната експозиция/отговор обаче не показва клинично значимо влияние на това повишение.
Абсорбция
Деферазирокс (под формата на диспергиращи се таблетки) се абсорбира след перорално приложение с медиана на времето до максимална плазмена концентрация (tmax) от
около 1,5 до 4 часа. Абсолютната бионаличност (AUC) на деферазирокс (под формата на диспергиращи се таблетки) е около 70% в сравнение с интравенозна доза. Абсолютната бионаличност под формата на гранули не е установена. Бионаличността на деферазирокс гранули е с 52% по-висока от тази при диспергиращите се таблетки.
Проучване за ефекта на храната, включващо прилагането на гранули при здрави доброволци на гладно и с бедна на мазнини (съдържание на мазнини = приблизително 30% от калориите) или богата на мазнини (съдържание на мазнини >50% от калориите) храна показва, че AUC и Cmax са леко понижени след прием на бедна на мазнини храна (съответно с 10% и 11%). След прием
на богата на мазнини храна, само AUC е леко повишена (с 18%). Когато гранулите се приемат с ябълково пюре или кисело мляко, липсва влияние на храната.
Разпределение
Деферазирокс се свързва във висока степен (99%) с плазмените белтъци, почти изцяло със серумния албумин и има малък обем на разпределение от приблизително 14 литра при възрастни.
Биотрансформация
Глюкуронирането е главният метаболитен път за деферазирокс с последваща билиарна екскреция. Вероятно е съществуването на деконюгиране на глюкуронидите в червата и последваща реабсорбция (ентерохепатален цикъл): в проучване при здрави доброволци прилагането на холестирамин след еднократно прилагане на деферазирокс води до 45% понижение на експозицията на деферазирокс (AUC).
Деферазирокс се глюкуронира главно от UGT1A1 и в по-малка степен от UGT1A3. Катализираният от CYP450 (оксидативен) метаболизъм на деферазирокс изглежда е минимален при хора (около 8%). Не се наблюдава никакво инхибиране на метаболизма на деферазирокс от хидроксиурея in vitro.
Елиминиране
Деферазирокс и метаболитите му се екскретират основно във фецеса (84% от дозата). Бъбречната екскреция на деферазирокс и метаболитите му е минимална (8% от дозата). Средният елиминационен полуживот (t1/2) варира от 8 до 16 часа. В билиарната екскреция на деферазирокс участват транспортерите MRP2 и MXR (BCRP).
Линейност/нелинейност
Cmax и AUC0-24h на деферазирокс се повишават приблизително линейно с дозата при условия на стационарно състояние. При многократно дозиране експозицията нараства с фактор на акумулиране от 1,3 до 2,3.
Характеристики на пациентите
Педиатрични пациенти
Общата експозиция на юношите (12 до ≤17 години) и на децата (2 до <12 години) на деферазирокс след еднократни и многократни дози е по-ниска от тази при възрастни пациенти. При деца под 6 годишна възраст експозицията е около 50% по-ниска, отколкото при възрастни. Тъй като дозата се променя индивидуално в зависимост от отговора, не се очаква това да има клинични последствия.
Пол
Жените имат средно по-нисък привиден клирънс (със 17,5%) за деферазирокс, в сравнение с мъжете. Тъй като дозата се променя индивидуално в зависимост от отговора, не се очаква това да има клинични последствия.
Пациенти в старческа възраст
Фармакокинетиката на деферазирокс не е проучвана при пациенти в напреднала възраст (на възраст на и над 65 години).
Бъбречно или чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на деферазирокс не е проучвана при пациенти с бъбречно увреждане. Фармакокинетиката на деферазирокс не се повлиява от нива на чернодробните трансаминази до 5 пъти над горната референтна граница.
В клинично проучване при еднократен прием на деферазирокс диспергиращи се таблетки в доза 20 mg/kg, средната експозиция е била повишена с 16%, при пациенти с леко чернодробно увреждане (Клас А по Child-Pugh) и със 76% при пациентите с умерено чернодробно увреждане
(Клас В по Child-Pugh), спрямо пациентите с нормална чернодробна функция. Средната Cmax на деферазирокс при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане е била повишена с 22%. При един пациент с тежка степен на чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh), експозицията е била повишена 2,8 пъти (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармацевтични данни - EXJADE 180 mg
Микрокристална целулоза Кросповидон
Повидон Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Полоксамер
Сашета от полиетилен терефталат (PET)/алуминий/полиетилен (PE) фолио. Единични опаковки, съдържащи 30 сашета.