Joenja 70 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Joenja 70 mg
Joenja е показан за лечението на синдром на активирана фосфоинозитид-3-киназа делта (APDS) при възрастни и юноши на и над 12 години и с тегло 45 kg или повече.
Лечението трябва да бъде започнато от лекар с опит в лечението на първични имунни дефицити.
Дозировка
Препоръчителната доза е 70 mg лениолисиб два пъти дневно през интервал от приблизително 12 часа. Joenja е показан при възрастни и юноши на и над 12 години и с тегло 45 kg или повече.
Лечението трябва да се продължи, докато се наблюдава полза или до поява на неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако е пропусната доза за повече от 6 часа, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, а да възобнови приема в следващия планиран час.
В случай на повръщане в рамките на 1 час след приема на лениолисиб, пациентът трябва да приеме друга таблетка лениолисиб колкото е възможно по-скоро. В случай на повръщане повече от 1 час след приема на дозата, пациентът не да приема допълнителна доза.
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на лениолисиб при деца на възраст до 12 години и тегло под 45 kg все още не са установени. Липсват данни.
Старческа възраст
Липсват данни при пациенти на възраст на и над 65 години. Не се препоръчват промени на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Лениолисиб не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCL) от 15 до 89 ml/min). Не се препоръчват промени на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Лениолисиб не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Употребата на лениолисиб при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (клас B или C по Child-Pugh) не се препоръчва.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Joenja може да се приема със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели. Не разделяйте, не разтрошавайте и не дъвчете таблетките.
Средства, намаляващи киселинността в стомаха
При пациенти, приемащи дългосрочно локално действащи антиациди, антиацидът трябва да се приема или 2 часа преди, или 2 часа след приложението на лениолисиб (вж. точка 4.5).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Имуносвързани нежелани реакции
Сериозни, понякога летални имуносвързани нежелани реакции, като тежки инфекции, тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), пневмонит, тежка диария/колит и хепатотоксичност са наблюдавани при пациенти, приемащи други инхибитори на фосфоинозитид-3-киназа делта (PI3Kδ) за лечението на хематологични ракови заболявания или солидни тумори. Тези сериозни събития не се свързват с употребата на Joenja при пациенти с APDS. Joenja не е одобрен за лечението на хематологични ракови заболявания или солидни тумори.
Комбинация с инхибитори на CYP3A4
Съпътстващото лечение със силен инхибитор на цитохром P450 (CYP)3A4 увеличава експозицията на лениолисиб. Съпътстващата употреба на лениолисиб и силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Ако е необходима употребата на силни инхибитори на CYP3A4, е препоръчително Joenja да бъде прекъснат 2 дни преди прилагането
на инхибитора на CYP3A4. Joenja може да бъде започнат отново 7 дни след прекратяването на приема на инхибитора на CYP3A4.
Комбинация с индуктори на CYP3A4
Съпътстващата употреба може да доведе до намалена експозиция на лениолисиб и по този начин да понижи ефикасността на лениолисиб. Поради това съпътстващата употреба на лениолисиб и силни и умерени индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Комбинация с инхибитори на BCRP
Съпътстващатаупотреба може да предизвика повишаване на експозицията на лениолисиб, което може да доведе до повишен риск от нежелани реакции. Поради това съпътстващата употреба на лениолисиб със силни инхибитори на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Комбинация с транспортери на органични аниони (OAT)P1B1, OATP1B3 и субстрати на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP)
Когато се прилагат едновременно, лениолисиб повишава двукратно системната експозиция на розувастатин. Съпътстващата употреба на лениолисиб с лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери, трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Комбинация със субстрати на OAT3
За субстрати на OAT3 с тесен терапевтичен индекс (напр. метотрексат) проследявайте пациентите за нежелани реакции и обмислете корекции на дозата, ако едновременното приложение не може да се избегне (вж. точка 4.5).
Субстрати на UDP-глюкоронозилтрансфераза (UGT) 1A1
In vitro лениолисиб е инхибитор на UGT1A1 и въпреки че не се очаква клинично взаимодействие, съпътстващото приложение на лениолисиб и субстрат на UGT1A1 трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Средства, намаляващи киселинността в стомаха
При пациенти, приемащи дългосрочно антиациди, антиацидът трябва да се приема или 2 часа преди, или 2 часа след прилагането на Joenja (вж. точка 4.5).
Репродуктивна токсичност
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция, докато приемат Joenja и в продължение на 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.6).
Joenja не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват високоефективни методи за контрацепция. При жени с репродуктивен потенциал трябва да се направи изследване за бременност преди започване на лечение с Joenja.
Помощни вещество с известно действие
Съдържание на лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Медицински продукти, влияещи върху фармакокинетиката на лениолисиб
Инхибитори на CYP3A4
Лениолисиб се елиминира основно чрез оксидативен метаболизъм (основно хидроксилиране и деалкилиране) от CYP изоензими (главно CYP3A4, 95,4%). В проучване със здрави възрастни едновременното приложение на лениолисиб и итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4, води до двукратно увеличаване на експозицията на лениолисиб. Съпътстващата употреба на лениолисиб със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кобицистат, данопревир, елвитегравир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, омбитасвир, паритапревир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, типранавир, тролеандомицин, вориконазол) трябва да се избягва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Индуктори на CYP3A4
Не са провеждани проучвания за взаимодействията между лениолисиб и силни и умерено силни индуктори на CYP3A4. Съпътстващата употреба може да доведе до намалена експозиция на лениолисиб и по този начин да понижи ефикасността на лениолисиб. Поради това едновременната употреба на лениолисиб и силни и умерени индуктори на CYP3A4 (напр. авасимиб, карбамазепин, митотан, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, жълт кантарион, бозентан, ефавиренц, етравирин, модафинил, нафцилин) трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Инхибитори на BCRP
Лениолисиб е субстрат на транспортерите на BCRP. Не са провеждани проучвания за взаимодействията с лениолисиб и силни инхибитори на BCRP. Съпътстващата употреба може да предизвика повишаване на експозиция на лениолисиб, което може да доведе до повишен риск от нежелани реакции. Поради това съпътстващата употреба на лениолисиб със силни инхибитори на BCRP (напр. куркумин, циклоспорин) трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Средства, намаляващи киселинността в стомаха
Лениолисиб демонстрира зависеща от pH разтворимост, като има по-ниска разтворимост при по-високи стойности на pH. Локално действащи антиациди (напр. антиациди, съдържащи магнезий, алуминий и калций, натриев бикарбонат) трябва да се приемат 2 часа преди или
2 часа след прилагането на лениолисиб (вж. точки 4.2 и 4.4). Лекарствени продукти, чиято експозиция се променя от лениолисиб
Субстрати на OATP1B1, OATP1B3 и BCRP
Когато се прилагат едновременно, лениолисиб повишава двукратно експозицията на розувастатин. Избягвайте съпътстващата употреба на лениолисиб с лекарствени продукти, които са субстрати на OATP1B1, OATP1B3 и BCRP (напр. розувастатин, питавастатин, летермовир).
Субстрати на OAT3
Лениолисиб е инхибитор на OAT3 и може да повиши системната експозиция на субстрати на OAT3 (нарп. адефовир, барицитиниб, буметанид, цефаклор, цефтизоксим, ципрофлоксацин, фамотидин, фуроземид, метотрексат, оселтамвир, карбоксилат, бензилпеницилин [пеницилин G], тенофовир). Когато се прилагат едновременно, лениолисиб повишава 1,4 пъти експозицията на фуроземид. Избягвайте едновременната употреба на лениолисиб с лекарствени продукти, които са субстрати на OAT3 с тесен терапевтичен индекс (напр. метотрексат).
Субстрати на UDP-глюкоронозилтрансфераза (UGT) 1A1
In vitro лениолисиб е инхибитор на UGT1A1 и въпреки че не се очаква клинично взаимодействие, съпътстващото приложение на лениолисиб и субстрат на UGT1A1 (напр., иринотекан) трябва да се избягва.
Хормонални контрацептиви
Приложението на лениолисиб с единична доза перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол и левоноргестрел, повишава експозицията на етинилестрадиол с приблизително 30% и няма ефект върху експозицията на левоноргестрел. Малко вероятно е повишената експозиция на етинилестрадиол да намали ефиктивността на комбиниран перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол и левоноргестрел.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението с Joenja и в продължение на 1 седмица след последната доза.
Лениолисиб може да предизвика увреждане на плода въз основа на находки от проучвания при животни (вж. точка 5.3). При жени с репродуктивен потенциал трябва да се направи изследване за бременност преди започване на лечение с Joenja.
Бременност
Няма данни от използването на лениолисиб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Joenja не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват високоефективни методи за контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали лениолисиб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакокинетични/токсикологични данни при животни показват екскретиране на лениолисиб в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачета. Кърменето трябва да бъде прекъснато по време на лечението с Joenja.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на лениолисиб върху фертилитета при хора. Проучванията при животни показват ефекти върху мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3).
Лениолисиб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила за безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечение с лениолисиб са главоболие (32%), повръщане (16%), повишаване на теглото (13%) и алопеция (11%). Въз основа на лабораторни данни от клинични проучвания при 33% от пациентите се наблюдава понижаване на броя на неутрофилите.
Табличен списък на нежеланите реакции
Безопасността на лениолисиб е оценена при 38 юноши и възрастни пациенти с APDS, участвали в плацебо-контролираната част на проучване 2201 и в открито проучване за безопасност. Тридесет и седем от 38 пациенти са получавали лениолисиб 70 mg перорално два пъти дневно в продължение на най-малко 60 седмици, а 84% са с експозиция в продължение на 108 седмици или повече. Средната продължителност на лечението с лениолисиб е приблизително 4 години, а 10 пациенти са с експозиция на лениолисиб в продължение на повече от 5 години.
Списъкът на нежеланите реакции по-долу се базира на опита от клинични изпитвания и от постмаркетинговия опит. Нежеланите реакции в таблица 1 са изброени по системо-органен клас и честота. Честотата е определена като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на честотата.
Таблица 1 Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност* | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане | Много чести |
| Диспепсия | Чести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция | Много чести |
| Атопичен дерматит** | Чести | |
| Обрив | Чести | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Чести |
| Изследвания | Повишено тегло | Много чести |
| Намален брой на неутрофилите | Много чести |
*Свръхчувствителност: включително сърбеж, зачервяване на кожата, уртикария, обрив, затруднено дишане или преглъщане (от постмаркетинговата употреба на Joenja)
**Атопичен дерматит: включително атопичен дерматит и екзема
Описание на избрани нежелани реакции
Намален брой на неутрофилите
Седем (33%) пациента, приемащи лениолисиб, развиват временен абсолютен брой неутрофили (ANC) между 500 и 1 500 клетки/μl. Нито един пациент не е развил ANC < 500 клетки/μl и няма съобщения за инфекция, свързана с неутропения. Съобщава се за един случай на понижаване на броя на неутрофилите от степен 3, считано за свързано с лениолисиб.
Свръхчувствителност
При постмаркетинговата употреба на Joenja са установено реакции на свръхчувствителност.
Педиатрична популация
Тринадесет пациенти на възраст от 12 до 17 години са лекувани с лениолисиб в клинични изпитвания. Честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции са сходни на тези при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван за данни за токсичност (вж. точка 4.8). Лечението при предозиране с лениолисиб трябва да включва общи поддържащи мерки, включително следене на жизнените показатели и клиничното състояние на пациента.
Фармакологични свойства - Joenja 70 mg
Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, други имуностимуланти, ATC код: L03AX22 Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Лениолисиб селективно инхибира PI3Kδ, като блокира активното място на свързване на PI3Kδ. Вариантите с придобиване на функция в гена, кодиращ каталитичната субединица p110δ (водещи до APDS1), и вариантите със загуба на функции в регулаторната субединица p85α (водещи до APDS2) предизвикват хиперактивна сигнализация на PI3Kδ, което от своя страна води до повишено производство на фосфатидилинозитол 3,4,5 трифосфат и последваща фосфорилирана протеин киназа B (pAkt). Чрез инхибиране на PI3Kδ, което намалява образуването на PIP3, намалява хиперактивността на низходящия Akt/мишена на рапамицин при бозайниците (mTOR), се нормализират последващите дефицити и дисрегулация на популациите от В- и Т-клетки.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на лениолисиб е оценена в проучване 2201, 12-седмично рандомизирано, заслепено, плацебо-контролирано проучване фаза 2/3 при 31 пациенти с потвърден, свързан с APDS патогенен вариант в PIK3CD или PIK3R1. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да приемат или лениолисиб 70 mg, или плацебо два пъти дневно. Демографските характеристики на пациентите на изходното ниво са представени в таблица 2.
Таблица 2 Демографски характеристики и характеристики на заболяването на изходното ниво (проучване 2201)
| Демографски характеристики и характеристики на заболяването | Лениолисиб 70 mg(N=21) | Плацебо (N=10) |
| Демографски характеристики | ||
| Средна възраст1 (години) (SD) | 22,2 (10,00) | 26,7 (13,43) |
| Възрастови категории< 18, n (%)(мин., макс.)≥ 18, n (%)(мин., макс.) | 8 (38)(12, 17)13 (62)(18, 54) | 4 (40)(15, 17)6 (60)(18, 48) |
| Пол, n (%) Мъже Жени | 11 (52)10 (48) | 4 (40)6 (60) |
| Раса, n (%)АзиатциАфро-американциЕвропеидна раса Друго | 1 (5)1 (5)18 (86)1 (5) | 1 (10)1 (10)7 (70)1 (10) |
| Етнос, n (%)Латиноамерикански произход Нелатиноамерикански произход Не е посочено | 014 (67)7 (33) | 1 (10)7 (70)2 (20) |
| Характеристики на заболяването | ||
| APDS 1 (вариант PIK3CD), n (%) | 16 (76) | 9 (90) |
| APDS 2 (вариант PIK3R1), n (%) | 5 (24) | 1 (10) |
| Съпътстващи глюкокортикоиди, n (%) | 12 (57) | 6 (60) |
| Съпътстващ имуноглобулин G (IgG), n (%) | 14 (67) | 7 (70) |
| Предходен прием на рапамицин/сиролимус, n (%) | 4 (19) | 3 (30) |
SD – стандартно отклонение
1Възраст на пациента от ден -4 в проучването до първоначалното прилагане на доза
Пациентите са с нодална и/или екстранодална лимфопролиферация, измерена чрез индекс за нодална лезия, избрана чрез методологията на Cheson при сканиране с КТ или ЯМР, и клинични находки и прояви, съвместими с APDS (напр., анамнеза на хронични ото-сино-белодробни инфекции, органна дисфункция). Инхибиторите на mTOR и инхибиторите на PI3Kδ (селективни или неселективни) са забранени в рамките на 6 седмици от изходното ниво и по време на проучването. Освен това, пациентите, лекувани с предходни или едновременно прилагани средства за изчерпване на B-клетките (напр., ритуксимаб) в рамките на 6 месеца от изходното ниво, са изключени от проучването, освен ако абсолютният брой на B-лимфоцитите в кръвта е нормален. По време на проучването са забранени средства за изчерпване на
B-клетките.
Съставните първични крайни точки за ефикасност са подобрение на лимфопролиферацията, измерено чрез промяната от изходното ниво при лимфаденопатия, измерена чрез трансформиран чрез log10 сбор на диаметрите (SPD) на индексните лезии, и нормализирането на имунофенотипа, измерено чрез процента неактивирани B-клетки от общия брой B-клетки. В таблица 3 са представени резултатите за съвместните първични крайни точки.
Таблица 3 Първичен анализ на промяната спрямо изходното ниво в седмица 12 (ден 85)| Лениолисиб (N=21) | Плацебо (N=10) | |
| Трансформиран чрез log10 SPD на индексните лезии (с изключение на пациентите с 0 лезии наизходното ниво)а | ||
| nб | 18 | 8 |
| Средна стойност на изходното ниво (SD) | 3,03 (0,42) | 3,05 (0,39) |
| Промяна от изходното ниво, средна стойност на LS (SE) | -0,30 (0,04) | -0,06 (0,06) |
| Разлика спрямо плацебо (95% CI) | -0,24 (-0,37; -0,11) | |
| p-стойност | 0,0012 | |
| Процент неактивирани B-клетки от общия брой B-клетки (пациенти с < 48% неактивирани B-клетки на изходното ниво)в | ||
| nг | 8 | 5 |
| Средна стойност на изходното нивод (SD) | 27,16 (13,16) | 30,51 (7,97) |
| Промяна от изходното ниво, средна стойност на LS (SE) | 34,76 (3,08) | -5,37 (3,95) |
| Разлика спрямо плацебо (95% CI) | 40,13 (28,51; 51,75) | |
| p-стойност | <0,0001 | |
CI=доверителен интервал; SD=стандартно отклонение; SE=стандартна грешка; SPD=сбор на диаметрите; средна стойност на LS=средна стойност на най-малките квадрати
Забележка: Промяната в средната стойност на най-малките квадрати от изходното ниво, разликата в промяната в средната стойност на най-малките квадрати от изходното ниво между лениолисиб и плацебо и нейната p-стойност са определени с помощта на ковариационен анализ с лечение като фиксиран ефект и трансформиран чрез log10 SPD от изходното ниво като ковариата. Като категорийни (да/не) ковариати са включени употребата на глюкокортикоиди и интравенозни Ig на изходното ниво.
аПромяната в размера на индексната лезия е измерена с помощта на трансформиран чрез log10 SPD на най-големите лимфни възли (максимум 6), идентифицирани чрез критериите на Cheson при КТ/ЯМР.
бОт анализа са изключени 2 пациенти от всяка група на лечение поради отклонения от протокола и 1 приемащ лениолисиб пациент, при който е постигнато пълно разсейване на индексната лезия, идентифицирана на изходното ниво.
вСамо пациенти с понижен процент неактивирани B-клетки на изходното ниво (дефинирано като под 48%, което е най-ниската стойност за всички възрастови групи в литературата) са включени в анализа.
гОт анализа са изключени 2 пациенти от всяка група на лечение поради отклонения от протокола, 5 пациенти, приемащи лениолисиб, и 3 пациенти, приемащи плацебо, с повече от или равни на 48% неактивирани B-клетки на изходното ниво, 5 пациенти, приемащи лениолисиб, без измервания в ден 85 и 1 пациент, приемащ лениолисиб без измерване на изходното ниво.
гИзходното ниво се дефинира като аритметичната средна стойност на стойностите на изходното ниво и ден 1, ако са налични и двете, а ако едната стойност липсва, е използвана наличната.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с лениолисиб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при APDS (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетиката на лениолисиб е проучвана при здрави участници и възрастни пациенти и юноши с APDS. Лекарствени концентрации в стационарно състояние може да се очаква след приблизително 2 до 3 дни на лечение с лениолисиб. Фармакокинетиката на лениолисиб е сходна при здравите участници и пациентите с APDS.
Абсорбция
В плацебо-контролирано проучване с увеличаващи се единични и многократни дози със здрави участници лениолисиб се абсорбира бързо в състояние на гладно, с медиана на времето до максимална плазмена концентрация (tmax) приблизително 1 час след дозата. Tmax е независимо от дозата и не се променя след многократни перорални дози.
Ефект на храната
Едновременното приложение на еднократна доза 70 mg лениолисиб и храна с високо съдържание на мазнини забавя скоростта на абсорбция (Tmax) с 3 часа (0,64 ч. [на гладно] до 3,51 ч. [след хранене]) и понижава Cmax средно с 41%, но не и степента на абсорбция (площ под кривата [AUC]). Не се очаква ефектът на храната върху абсорбцията на лениолисиб да бъде клинично значим (вж. точка 4.2).
Разпределение
Системното намаляване на плазмената концентрация на лениолисиб с течение на времето е биекспоненциално, което показва забавяне на разпределението към периферните тъкани.
Привидният терминален полуживот t1/2 е приблизително 10 часа (определено от очистването от стационарно състояние на лекарството). Медианата на пероралния обем на разпределение по време на терминалната фаза е в диапазона от 33 l до 57 l, което показва, че лениолисиб има среден до нисък обем на разпределение. При хора in vitro съотношението на кръв/плазма е 0,643.
Биотрансформация
Лениолисиб се метаболизира на 60% от черния дроб, като CYP3A4 е с най-голямо участие (95,4%) в основния оксидативен метаболизъм на лениолисиб, с незначителен принос на други ензими (3,5% CYP3A5, 0,7% CYP1A2 и 0,4% CYP2D6). Интензивната активност на рекомбинантния CYP1A1 предполага възможно участие на този ензим в биотрансформацията на лениолисиб в екстрахепаталните тъкани. Интестиналното секретиране от BCRP и екстрахепаталния CYP1A1 не могат да се изключат като пътища за екскреция.
Елиминиране
Балансът на масата на перорална доза 70 mg 14C-лениолисиб е 92,5% (стандартно отклонение: 2,3%) 168 часа след дозата (сутринта на ден 8).
14C-лениолисиб се екскретира основно чрез фецеса (67,0%), докато екскретирането чрез урината е приблизително 25,5%. Приблизително 70% от 14C-лениолисиб се възстановява в рамките на 48 часа. При прилагане на доза два пъти дневно през интервал от приблизително
12 часа лениолисиб кумулира приблизително 1,4 пъти при достигане на стационарно състояние (в диапазон от 1,0 до 2,2), което съответства на ефективен полуживот (t1/2) от приблизително
7 часа.
Линейност/нелинейност
Анализът на пропорционалността на дозата за системна експозиция на лекарството (AUC и максималната плазмена концентрация [Cmax]) показва, че фармакокинетиката на лениолисиб е линейна по отношение както на дозата (20 до 140 mg два пъти дневно и единични дози от 10 до 400 mg/ден), така и на времето.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Ex vivo фармакодинамиката на лениолисиб (процент pAkt-позитивни B-клетки) е оценена интраиндивидуално при 10, 30 и 70 mg два пъти дневно в продължение на 4 седмици за всяко дозово ниво при пациенти с APDS. В изследвания дозов диапазон по-високите плазмени концентрации на лениолисиб обикновено са свързани с по-високо редуциране на pAkt-положителни B-клетки, а по-високите дози са свързани с малко по-високо пиково редуциране, както и с по-устойчиво редуциране. Изчислено е, че лечението с лениолисиб 70 mg два пъти дневно в стационарно състояние води до усреднено по време редуциране на pAkt-положителните B-клетки с приблизително 80%.
Фармацевтични данни - Joenja 70 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза (E460) Хипромелоза (E464)
Натриев нишестен гликолат (тип A) Магнезиев стеарат (E572)
Колоиден безводен силициев диоксид (E551) Филмово покритие на таблетката
Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171)
Железен оксид монохидрат, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
Талк (E553b)
Полиетилен гликол (E1521)
Бутилки от полиетилен с висока плътност с индукционно запечатване с алуминиево фолио и полипропиленова защитена от деца капачка с винт.
Всяка опаковка съдържа 1 бутилка с 60 таблетки.