Lonsurf 15 mg + 6.14 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Lonsurf 15 mg / 6.14 mg
Колоректален карцином
Lonsurf е показан в комбинация с бевацизумаб за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК), които преди това са лекувани с две противоракови схеми, включително базирани на флуоропиримидин, оксалиплатин и иринотекан химиотерапии, анти-VEGF средства и анти-EGFR средства.
Lonsurf е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином, които преди това са лекувани или са били счетени за неподходящи за лечение с достъпните терапии, включително базирани на флуоропиримидин, оксалиплатин и иринотекан химиотерапии, анти-VEGF средства и анти-EGFR средства.
Рак на стомаха
Lonsurf е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с метастатичен рак на стомаха, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които преди това са лекувани с най-малко две предходни системни терапевтични схеми за напреднал стадий на болестта (вж. точка 5.1).
Lonsurf трябва да се предписва от лекари с опит в прилагането на противоракова терапия. Дозировка
Препоръчителната начална доза Lonsurf при възрастни като монотерапия или в комбинация с бевацизумаб е 35 mg/m2/доза, прилагана перорално два пъти дневно на Ден 1-5 и на Ден 8-12 от всеки 28-дневен цикъл, докато се наблюдава прогресия на заболяването или неприемлива токсичност (вж. точка 4.4).
Когато Lonsurf се прилага в комбинация с бевацизумаб за лечение на метастатичен КРК, дозата на бевацизумаб е 5 mg/kg телесно тегло веднъж на две седмици. Моля, прочетете пълната продуктова информация за бевацизумаб.
Дозата се изчислява според телесната повърхност (BSA) (вж. Таблица 1). Дозата не трябва да надвишава 80 mg/доза.
При пропускане или отлагане на дози пациентът не трябва да компенсира пропуснатите дози.
Таблица 1 - Начална доза, изчислена според BSA
| Начална доза | BSA(телесна повърхност) (m2) | Доза в mg (2x ден) | Брой таблетки за доза (2 x ден) | Обща дневна доза (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| 35 mg/m2 | < 1,07 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| 1,07 - 1,22 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,23 - 1,37 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,38 - 1,52 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,53 - 1,68 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,69 - 1,83 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 1,84 - 1,98 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| 1,99 - 2,14 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| 2,15 - 2,29 | 75 | 1 | 3 | 150 | |
| ≥ 2,30 | 80 | 0 | 4 | 160 | |
Препоръчителни корекции на дозата
Корекция на дозата може да се наложи от съображения за индивидуална безопасност и поносимост.
Разрешени са най-много 3 намалявания на дозата до минимална доза 20 mg/m2 два пъти дневно. Не се позволява увеличаване на дозата, след като вече е била намалена.
В случай на хематологична и/или нехематологична токсичност пациентите трябва да спазват критериите за временно прекъсване, възобновяване и намаляване на дозата, които са обявени в Таблица 2, Таблица 3 и Таблица 4.
Таблица 2 - Критерии за временно прекъсване и възобновяване на дозата при хематологична токсичност, свързана с миелосупресия
| Параметър | Критерии за временно прекъсване | Критерии за възобновяванеa |
| Неутрофили | < 0,5 × 109/l | ≥ 1,5 × 109/l |
| Тромбоцити | < 50 × 109/l | ≥ 75 × 109/l |
a Критерии за възобновяване, приложени към началото на следващия цикъл за всички пациенти, независимо дали отговарят на критериите за временно спиране, или не.
Таблица 3 - Препоръчителни модификации на дозата Lonsurf в случай на хематологични и нехематологични нежелани реакции
| Нежелана реакция | Препоръчителни модификации на дозата |
| (< 0,5 x 109/l) или тромбоцитопения (< 25 × 109/l), която води до забавяне на началото на следващия цикъл с повече от 1 седмица | 5 mg/m2/доза спрямо предишното дозово ниво (Таблица 4).20 mg/m2/доза два пъти дневно (или 15 mg/m2/доза два пъти дневно при тежко бъбречно увреждане). |
-
Фебрилна неутропения
-
CTCAE* Неутропения 4 степен
-
CTCAE* нехематологични реакции от степен 3 или степен 4, с изключение на гадене и/или повръщане от степен 3, контролирано с антиеметично лечение, или диария, която отговаря на антидиарийни лекарствени продукти
-
Прекъснете временно приложението, докато токсичността се овладее до степен І или до изходното ниво.
-
При възобновяване на приложението намалете нивото на дозата с
-
Намаляване на дозата е разрешено до достигане на минимална доза
-
Не повишавайте дозата, след като вече е била намалена.
* Общи терминологични критерии за нежелани събития
Таблица 4 - Намалявания на дозата според BSA
| Намалена доза | BSA(телесна повърхност) (m2) | Доза в mg(2x ден) | Брой таблетки за доза (2x ден) | Обща дневна доза (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| Ниво 1 на намаляване на дозата: от 35 mg/m2 до 30 mg/m2 | |||||
| 30 mg/m2 | < 1,09 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| 1,09 - 1,24 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,25 - 1,39 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,40 - 1,54 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,55 - 1,69 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,70 - 1,94 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,95 - 2,09 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 2,10 - 2,28 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| Намалена доза | BSA(телесна повърхност) (m2) | Доза в mg(2x ден) | Брой таблетки за доза (2x ден) | Обща дневна доза (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| ≥ 2,29 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| Ниво 2 на намаляване на дозата: от 30 mg/m2 до 25 mg/m2 | |||||
| 25 mg/m2 | < 1,10 | 25a | 2a | 1a | 50a |
| 1,10 - 1,29 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,30 - 1,49 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,50 - 1,69 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,70 - 1,89 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,90 - 2,09 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 2,10 - 2,29 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| ≥ 2,30 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| Ниво 3 на намаляване на дозата: от 25 mg/m2 до 20 mg/m2 | |||||
| 20 mg/m2 | < 1,14 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| 1,14 – 1,34 | 25a | 2a | 1a | 50a | |
| 1,35 – 1,59 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,60 – 1,94 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,95 – 2,09 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 2,10 – 2,34 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| ≥ 2,35 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
a При обща дневна доза 50 mg пациентите трябва да взимат 1 x 20 mg/8,19 mg таблетка сутрин и 2 x 15 mg/6,14 mg таблетки вечер.
Специални популации
Бъбречно увреждане
-
Лека степен на бъбречно увреждане (CrCl 60 до 89 ml/min) или умерена степен на бъбречно увреждане (CrCl 30 до 59 ml/min)
Не се препоръчва корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
-
Тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl 15 до 29 ml/min)
При пациенти с тежко бъбречно увреждане препоръчителната начална доза е 20 mg/m2 два пъти дневно (вж. точка 4.4 и 5.2). Допуска се еднократно намаляване на дозата до минимална доза 15 mg/m2/доза два пъти дневно в зависимост от индивидуалната безопасност и поносимост (вж. таблица 5). Не се позволява повишаване на дозата, след като вече е била намалена.
В случай на хематологична и/или не хематологична токсичност, пациентите трябва да спазват критериите за прекъсване на дозата, възобновяване и намаляване на дозата, посочени в таблица 2, таблица 3 и таблица 5.
Таблица 5 – Начална доза и намаляване на дозата при пациенти с тежко бъбречно увреждане в зависимост от BSA
Намалена доза BSA(телесна повърхност) (m2) Доза в mg(2x ден) Брой таблетки за доза(2x ден) Обща дневна доза(mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Начална доза 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 – 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 Намаляване на дозата: от 20 mg/m2 до 15 mg/m2 15 mg/m2 < 1,15 15 1 0 30 1,15 – 1,49 20 0 1 40 1,50 – 1,84 25a 2a 1a 50a 1,85 – 2,09 30 2 0 60 2,10 – 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 a При обща дневна доза 50 mg пациентите трябва да приемат 1 x 20 mg/8,19 mg таблетка сутрин и 2 x 15 mg/6,14 mg таблетки вечер.
-
Лека степен на чернодробно увреждане
Не се препоръчва корекция на началната доза при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (вж.точка 5.2).
-
Умерена или тежка степен на чернодробно увреждане
Не се препоръчва Lonsurf да се прилага при пациенти умерена или тежка степен на чернодробно увреждане на изходно ниво (група C и D по критериите на Националния онкологичен институт [National Cancer Institute, NCI] определено чрез общ билирубин > 1,5 x ULN), тъй като се наблюдава по-висока честота на хипербилирубинемия степен 3 или 4 при пациенти с умерено чернодробно увреждане на изходно ниво, макар че това се основава на много ограничени данни (вж. точки 4.4 и 5.2).
Старческа възраст
При пациенти на възраст ≥ 65 години не се налага корекция на началната доза (вж. точки 4.8, 5.1 и 5.2).
Данните за ефикасността и безопасността при пациенти над 75 години са ограничени.
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на Lonsurf в педиатричната популация за терапевтичните показания метастатичен колоректален карцином и метастатичен рак на стомаха.
Раса
Не се налага корекция на началната доза на базата на расата на пациента (вж. точки 5.1 и 5.2). Данните за Lonsurf при пациенти чернокожи/афроамериканци са ограничени, но липсват биологични основания да се очаква някаква разлика между тази подгрупа и общата популация.
Начин на приложение
Lonsurf е за перорално приложение. Таблетките трябва да се приемат с чаша вода до 1 час след завършване на сутрешното и вечерното хранене.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Потискане на костния мозък
Lonsurf е причинил повишена честота на миелосупресия, включително анемия, неутропения, левкопения и тромбоцитопения.
Трябва да се прави изследване на пълната кръвна картина преди започване на лечението или ако е необходимо да се проследява токсичността, но като минимум преди всеки терапевтичен цикъл.
Лечението не трябва да се започва, ако абсолютният брой на неутрофилите е < 1,5 ×109/l, ако броят на тромбоцитите е ≤ 75×109/l или ако пациентът има неизлекувана клинично значима нехематологична токсичност от 3 или 4 степен от предходни лечения.
Съобщавани са сериозни инфекции в резултат на лечението с Lonsurf (вж.точка 4.8). Предвид това, че по-голямата част от тях са съобщени в контекста на потискането на костния мозък, състоянието на пациента трябва да се следи внимателно и да се предприемат подходящи мерки, като например прилагане по клинични показания на антимикробни средства и гранулоцит- колонио стимулиращ фактор (G-CSF). При проучванията RECOURSE, TAGS и SUNLIGHT съответно 9,4%, 17,3% и 19,5% от пациентите в групата на Lonsurf са получавали G-CSF предимно за терапевтично приложение. В проучването SUNLIGHT 29,3% от пациентите в групата на Lonsurf с бевацизумаб са получили G-CSF, включително 16,3% за терапевтично приложение.
Токсичност по отношение на стомашно-чревния тракт
Lonsurf причинява повишаване на честотата на стомашно-чревна токсичност, включително гадене, повръщане и диария.
Пациентите с гадене, повръщане, диария и други видове стомашно-чревна токсичност трябва да бъдат внимателно проследявани и при клинични показания трябва да се приложат антиеметични, антидиарийни и други мерки, като например заместително лечение с течности/електролити. При нужда се прилагат модификации на дозата (отлагане и/или намаляване) (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Lonsurf не се препоръчва за употреба при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (съответно креатининов клирънс [CrCl] < 15 ml/min или нуждаещи се от диализно лечение), тъй като Lonsurf не е проучван при такива пациенти (вж. точка 5.2).
Глобалната честота на нежеланите събития (НС) е подобна в подгрупите с нормална бъбречна функция (CrCl ≥ 90 ml/min), с леко (CrCl = 60 до 89 ml/min) или с умерено (CrCl = 30 до
59 ml/min) бъбречно увреждане. Въпреки това честотата на сериозни, тежки НС и НС, довели до промяна на дозата, показва тенденция към повишаване с увеличаване на степента на бъбречното увреждане. В допълнение, при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане е наблюдавана по-висока експозиция на трифлуридин и типирацил хидрохлорид в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция и пациентите с леко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl = 15 до 29 ml/min) и коригирана начална доза 20 mg/m2 два пъти дневно имат профил на безопасност съответстващ на профила на безопасност на Lonsurf при пациенти с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане.
Експозиция на трифлуридин при тях е подобна на тази при пациентите с нормална бъбречна функция, а експозицията на типирацил хидрохлорид е повишена в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция, с леко или с умерено бъбречно увреждане (вж.точка 4.2 и 5.2). Пациентите с бъбречно увреждане трябва да бъдат внимателно наблюдавани при лечение с Lonsurf; пациентите с умерено или тежко бъбречно увреждане трябва да бъдат наблюдавани по-често за проява на хематологична токсичност.
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва Lonsurf да се прилага при пациенти с изходно ниво на умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (група C и D по критериите на Националния онкологичен институт [National Cancer Institute, NCI] определено чрез общ билирубин > 1,5 x ULN), тъй като се наблюдава по-висок честота на хипербилирубинемия степен 3 или 4 при пациенти с умерено чернодробно увреждане на изходно ниво, макар че това се основава на много ограничени данни (вж. точка 5.2).
Протеинурия
Мониторирането на протеинурията с тест-ленти за анализ на урината се препоръчва преди започването и по време на лечението (вж.точка 4.8)
Непоносимост към лактоза
Lonsurf съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, общ лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Проучванията in vitro показват, че трифлуридин, типирацилов хидрохлорид и 5- [трифлуорометил] урацил (FTY) не инхибират активността на изоформите на човешкия цитохром P450 (CYP). Оценката in vitro показва, че трифлуридин, типирацилов хидрохлорид и FTY нямат индуктивен ефект върху човешки изоформи на CYP (вж. точка 5.2).
Проучванията in vitro показват, че трифлуридин е субстрат на нуклеозидните транспортери CNT1, ENT1 и ENT2. Поради това е необходимо внимание при прилагане на лекарствени продукти, които взаимодействат с тези транспортери. Типирацилов хидрохлорид е субстрат на OCT2 и MATE1, поради което концентрацията му може да се повиши, ако Lonsurf се прилага едновременно с инхибитори на OCT2 или MATE1.
Необходимо е внимание при употреба на лекарствени продукти, които са субстрати на човешките тимидин кинази, напр. зидовудин. Такива лекарствени продукти, когато се прилагат едновременно с Lonsurf може да се конкурират с ефектора - трифлуридин, за активиране чрез тимидин киназите. Поради това при използване на антивирусни лекарствени продукти, които са субстрати на човешките тимидин кинази, трябва да се провежда монитиране за възможно намаляване на ефикасността на антивирусния лекарствен продукт, както и да се обмисли преминаване към алтернативен антивирусен лекарствен продукт, който не е субстрат на човешките тимидин кинази, като например ламивудин, диданозин и абакавир (вж. точка 5.1)
Не е известно дали Lonsurf може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви. Поради това жени, които използват хормонални контрацептиви, трябва да използват също и бариерен контрацептивен метод.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Проучванията при животни показват, че трифлуридин може да причини увреждане на плода при прилагане на жени по време на бременност. Жените трябва да избягват браменност през периода на прием на Lonsurf и в продължение на още 6 месеца след края на лечението. Поради това, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на прием на Lonsurf и 6 месеца след спиране на лечението. Към момента не е известно дали Lonsurf може да намали ефективността на хормоналните контрацептивни средства, поради което употребата на хормонални контрацептиви трябва да се прилага в допълнение с бариерен контрацептивен метод.
Мъже, чиито партньорки са с детероден потенциал, трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и до 6 месеца след края на лечението.
Бременност
Липсват данни от употребата на Lonsurf при бременни жени. На базата на механизма на действие се подозира, че трифлуридин причинява вродени малформации, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Lonsurf не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с Lonsurf.
Кърмене
Не е известно дали Lonsurf или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на трифлуридин, типирацилов хидрохлорид и/или на техните метаболити в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Lonsurf.
Фертилитет
Липсват данни относно ефектите на Lonsurf върху фертилитета при хора. Резултатите от проучвания при животни не показват ефект на Lonsurf върху фертилитета при мъжките и женските животни (вж. точка 5.3). Пациентите, които желаят да заченат дете, трябва да бъдат посъветвани да потърсят репродуктивна консултация и криоконсервация на яйцеклетка или сперма преди започване на лечение с Lonsurf.
Lonsurf повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. По време на лечението може да настъпят умора, замайване или общо неразположение (вж. точка 4.8).
Кратко описание на профила на безопасност
Най-сериозните наблюдавани нежелани реакции при пациенти, получаващи Lonsurf, са потискане на костния мозък и стомашно-чревна токсичност (вж. точка 4.4).
Lonsurf като монотерапия
Профилът на безопасност на Lonsurf като монотерапия се основава на сборните данни от 1114 пациенти с метастатичен колоректален или стомашен рак в контролирани клинични проучвания фаза III.
Най-честите нежелани реакции (≥ 30%) са неутропения (53% [34% ≥ степен 3]), гадене (31%
[1% ≥ степен 3]), умора (31% [4% ≥ степен 3]) и анемия (30% [11% ≥ 3 степен]).
Най-честите нежелани реакции (≥ 2%), които водят до спиране на лечението, намаляване на дозата, отлагане на дозата или временно прекъсване на прилагането, са неутропения, анемия, умора, левкопения, тромбоцитопения, диария и гадене..
Lonsurf в комбинация с бевацизумаб
Профилът на безопасност на Lonsurf в комбинация с бевацизумаб се основава на данните от 246 пациенти с метастатичен колоректален карцином в контролираното клинично проучване фаза III (SUNLIGHT).
Най-честите нежелани реакции (≥ 30%) са неутроперия (69% [48% ≥ степен 3]), умора (35%
[3% ≥ степен 3]) и гадене (33% [1% ≥ степен 3]).
Най-честите нежелани реакции (≥ 2%), които водят до спиране на лечението, намаляване на дозата, отлагане на дозата или временно прекъсване на прилагането, когато Lonsurf се използва в комбинация с бевацизумаб са неутропения, умора, тробмоцитопения, гадене и анемия.
Когато Lonsurf се прилага в комбинация с бевацизумаб, честотата на следните нежелани реакции се е увеличила в сравнение с Lonsurf, прилаган като монотерапия: неутропения (69% спрямо 53%), тежка неутропения (48% спрямо 34%), тромбоцитопения (24% спрямо 16%),
стоматит (11% спрямо 6%).
Таблица със списък на нежеланите реакции
Наблюдаваните нежелани реакции при 533 лекувани пациенти с метастатичен колоректален карцином в плацебо-контролирано клинично проучване Фаза ІІІ (RECOURSE), 335 лекувани пациенти с метастатичен рак на стомаха в плацебо-контролирано клинично проучване Фаза ІІІ (TAGS), 246 пациенти, лекувани с Lonsurf като монотерапия и 246 пациенти, лекувани с Lonsurf в комбинация с бевацизумаб за метастатичен колоректален карцином в контролирано клинично проучване Фаза ІІІ (SUNLIGHT) са представени в Таблица 6. Те са класифицирани по системо-органни класове (СОК) и е използван подходящият термин от Медицински речник за регулаторна дейност (Medical Dictionary for Regulatory Activities MedDRA) за описване на дадена лекарствена реакция и нейните симптоми и свързани състояния.
Нежеланите реакции, за които е известно, че се появяват при Lonsurf, прилаган самостоятелно или с бевацизумаб, могат да възникнат по време на лечение с тези лекарствени продукти в комбинация, дори ако тези реакции не са съобщавани в клиничните изпитвания с комбинираната терапия.
Нежеланите реакции са групирани по честотата им. Групите по честота са дефинирани съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до
< 1/100); и редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на сериозността им.
Таблица 6 - Нежелани реакции, съобщени в клиничните проучвания при пациенти, лекувани с Lonsurf
| Системо-органен клас(MedDRA)a | Нежелани реакции | Честота | |
| Монотерапия | Комбинация с бевацизумаб | ||
| Инфекции и инфестации | Инфекции на долните дихателни пътища | Чести | - |
| Неутропеничен сепсис | Нечести | - | |
| Инфекция на жлъчните пътища | Нечести | - | |
| Системо-органен клас(MedDRA)a | Нежелани реакции | Честота | |
| Монотерапия | Комбинация сбевацизумаб | ||
| Инфекция | Нечести | Чести | |
| Инфекция на пикочните пътища | Нечести | Нечести | |
| Бактериална инфекция | Нечести | - | |
| Инфекции, причинени отCandida | Нечести | - | |
| Конюнктивит | Нечести | - | |
| Херпес зостер | Нечести | - | |
| Грип | Нечести | - | |
| Инфекции на горнитедихателни пътища | Нечести | - | |
| Инфекциозен ентерит | Редки | - | |
| Септичен шокб | Редки | - | |
| Гингивит | Редки | Нечести | |
| Tinea pedis | Редки | - | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени инеопределени (вкл. кисти и полипи) | Ракова болка | Нечести | - |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия | Много чести | Много чести |
| Неутропения | Много чести | Много чести | |
| Левкопения | Много чести | Чести | |
| Тромбоцитопения | Много чести | Много чести | |
| Фебрилна неутропения | Чести | Нечести | |
| Лимфопения | Чести | Чести | |
| Панцитопения | Нечести | Нечести | |
| Еритропения | Нечести | - | |
| Левкоцитоза | Нечести | - | |
| Моноцитопения | Нечести | - | |
| Моноцитоза | Нечести | - | |
| Гранулоцитопения | Редки | - | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит | Много чести | Много чести |
| Хипоалбуминемия | Чести | Нечести | |
| Дехидратация | Нечести | - | |
| ХипергликемияХиперкалиемия | НечестиНечести | Нечести- | |
| Хипокалциемия | Нечести | - | |
| Хипокалиемия | Нечести | - | |
| Хипонатриемия | Нечести | - | |
| Хипофосфатемия | Нечести | - | |
| Подагра | Редки | - | |
| Хипернатриемия | Редки | - | |
| Психични нарушения | Тревожност | Нечести | - |
| Безсъние | Нечести | - | |
| Нарушения на нервната система | Дисгеузия | Чести | Чести |
| Замайване | Нечести | Чести | |
| Главоболие | Нечести | Чести | |
| Периферна невропатия | Нечести | Нечести | |
| Парестезия | Нечести | Нечести | |
| Системо-органен клас(MedDRA)a | Нежелани реакции | Честота | |
| Монотерапия | Комбинация сбевацизумаб | ||
| Летаргия | Нечести | - | |
| Невротоксичност | Нечести | - | |
| Чувство на парене | Редки | - | |
| Дизестезия | Редки | - | |
| Хиперестезия | Редки | - | |
| Хипоестезия | Редки | - | |
| Синкоп | Редки | - | |
| Нарушения на очите | Катаракта | Редки | - |
| Диплопия | Редки | - | |
| Сухота в очите | Редки | - | |
| Замъглено зрение | Редки | - | |
| Намалена зрителна острота | Редки | - | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Световъртеж | Нечести | - |
| Дискомфорт в ушите | Редки | - | |
| Сърдечни нарушения | Стенокардия | Нечести | - |
| Аритмия | Нечести | - | |
| Палпитации | Нечести | - | |
| Съдови нарушения | Хипертония | Нечести | Чести |
| Зачервяване на лицето | Нечести | - | |
| Хипотония | Нечести | - | |
| Емболия | Редки | - | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея | Чести | Чести |
| Белодробна емболияб | Нечести | - | |
| Дисфония | Нечести | Нечести | |
| Кашлица | Нечести | - | |
| Епистаксис | Нечести | - | |
| Ринорея | Редки | Нечести | |
| Орофарингеална болка | Редки | - | |
| Плеврален излив | Редки | - | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести | Много чести |
| Повръщане | Много чести | Много чести | |
| Гадене | Много чести | Много чести | |
| Коремна болка | Чести | Чести | |
| Стоматит | Чести | Много чести | |
| Констипация | Чести | Чести | |
| Илеус | Нечести | - | |
| Стомашно-чревен кръвоизлив | Нечести | - | |
| Колит | Нечести | Нечести | |
| Язви в устата | Нечести | Чести | |
| Нарушения в устната кухина | Нечести | Чести | |
| Абдоминална дистензия Възпаление на ануса | Нечести Нечести | Нечести Нечести | |
| ДиспепсияФлатуленция Гастрит | НечестиНечести Нечести | НечестиНечести- | |
| Гастроезофагеална рефлуксна болест | Нечести | - | |
| Глосит | Нечести | - | |
| Нарушено изпразване настомаха | Нечести | - | |
| Системо-органен клас(MedDRA)a | Нежелани реакции | Честота | |
| Монотерапия | Комбинация сбевацизумаб | ||
| Повдигане | Нечести | - | |
| Нарушение на зъбите | Нечести | - | |
| Асцит | Редки | - | |
| Остър панкреатит | Редки | - | |
| Субилеус | Редки | - | |
| Лош дъх | Редки | - | |
| Букален полип | Редки | - | |
| Хеморагичен ентероколит | Редки | - | |
| Гингивално кървене | Редки | - | |
| Езофагит | Редки | - | |
| Заболяване на пародонта | Редки | - | |
| Прокталгия | Редки | - | |
| Рефлукс гастрит | Редки | - | |
| Хепатобилиарни нарушения | Хипербилирубинемия | Чести | Чести |
| Хепатотоксичност | Нечести | - | |
| Дилатация на жлъчните пътища | Редки | - | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция Суха кожа Сърбеж | Чести Чести Чести | Чести Чести Нечести |
| ОбривНарушения на ноктите | Чести Нечести | Нечести Нечести | |
| Синдром на палмарно-плантарна еритродисестезияв | Нечести | Нечести | |
| Акне | Нечести | - | |
| Хиперхидроза | Нечести | - | |
| Уртикария | Нечести | - | |
| Мехури | Редки | - | |
| Еритем | Редки | - | |
| Реакции нафоточувствителност | Редки | - | |
| Лющене на кожата | Редки | - | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан | Артралгия Миалгия | Нечести Нечести | Чести Чести |
| Мускулна слабост | Нечести | Нечести | |
| Болка в крайниците | Нечести | Нечести | |
| Болка в костите | Нечести | - | |
| Дискомфорт в крайниците | Нечести | - | |
| Мускулни спазми | Нечести | - | |
| Оток на ставите | Редки | - | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Протеинурия | Чести | Нечести |
| Бъбречна недостатъчност | Нечести | - | |
| Хематурия | Нечести | - | |
| Микционни нарушения | Нечести | - | |
| Неинфекциозен цистит | Редки | - | |
| Левкоцитурия | Редки | - | |
| Нарушения на възпроизводителнатасистема и гърдата | Менструални нарушения | Редки | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора Фебрилитет | Много чести Чести | Много чести Нечести |
Системо-органен клас
(MedDRA)a Нежелани реакции Честота Монотерапия Комбинация с
бевацизумаб
Лигавично възпаление Чести Нечести Общо неразположение Чести -
Оток Чести -
Общо влошаване на физическото здраве
Нечести -
Болка Нечести Нечести
Чувство на променена телесна температура
Нечести -
Ксероза Редки -
Изследвания Понижено телесно тегло Чести Чести
Повишени чернодробни ензими
Повишена алкална фосфатаза в кръвта
Повишена лактат дехидрогеназа в кръвта Повишен C-реактивен протеин
Чести Чести
Чести Нечести Нечести -
Нечести -
Повишен креатинин в кръвта Нечести -
Повишена урея в кръвта Нечести -
Понижен хематокрит Нечести -
Повишено международно нормализирано отношение (INR)
Удължено активирано парциално тромбопластиново време
Удължен QT интервал в електрокардиограмата
Нечести -
Редки -
Редки -
Понижен общ белтък Редки -
а Различни предпочитани термини по MedDRA, за които е прието, че са клинично сходни, са групирани под един термин.
б. Съобщени са и фатални случаи. в. Кожна реакция ръка-крак
Старческа възраст
При пациенти на възраст 65 години или повече, които са получавали Lonsurf като монотерапия, честотата на следните нежелани събития, свързани с лечението, е била по-висока (≥ 5%) в сравнение с пациентите на възраст под 65 години: неутропения (58,9% спрямо 48,2%), тежка неутропения (41,3% спрямо 27,9%), анемия (36,5% спрямо 25,2%), тежка анемия (14,1% спрямо
8,9%), намален апетит (22,6% спрямо 17,4%) и тромбоцитопения (21,4% спрямо 12,1%)
Когато Lonsurf се прилага в комбинация с бевацизумаб при пациенти на възраст 65 години или повече, честотата на следните нежелани събития, свързани с лечението, е по-висока (≥ 5%) в сравнение с пациентите на възраст под 65 години: неутропения (75,0% спрямо 65,1%), тежка неутропения (57,0% спрямо 41,8%), умора (39,0% спрямо 32,2%), тромбоцитопения (28,0%
спрямо 20,5%) и стоматит (14,0% спрямо 8,9%). Инфекции
В клиничните плацебо контролирани проучвания фаза III, свързаните с лечението инфекции са настъпвали по-често при пациенти, лекувани с Lonsurf (5,8%), в сравнение с тези, които са получавали плацебо (1,8%).
В клиничното проучване за употреба в комбинация с бевацизумаб, свързаните с лечението инфекции са настъпили по сходен начин при пациентите, които са приемали Lonsurf с бевацизумаб (2,8%) в сравнение с пациентите, лекувани само с Lonsurf (2,4%).
Протеинурия
В клиничните плацебо контролирани проучвания фаза III, протеинурия, свързана с лечението, се е появявала по-често при пациентите, лекувани с Lonsurf (1,8%), отколкото при тези, които са получавали плацебо (0,9%), като всички са били с тежест степен 1 или 2 (вж. точка 4.4).
В клиничното проучване за употреба в комбинация с бевацизумаб, един пациент (0,4%), който е приемал Lonsurf с бевацизумаб, е съобщил за свързана с лечението протеинурия степен 2 и нито един от лекуваните само с Lonsurf пациенти не е съобщил за такава (вж.точка 4.4).
Лъчетерапия
Имало е малко по-висока честота на хематологично свързаните и свързаните с миелосупресия нежелани реакции като цяло при пациенти, които преди това са били подложени на лъчетерапия в сравнение с пациенти, нелекувани дотогава с лъчетерапия в условията на проучването RECOURSE (съответно 54,6% в сравнение с 49,2%), като прави впечатление, че фебрилната неутропения е по-честа при пациентите лекувани с Lonsurf, които са провели предварителна лъчетерапия в сравнение с тези, които не са.
В клиничното проучване за употреба в комбинация с бевацизумаб не е наблюдавано повишаване на честотата на общите хематологични и свързаните с миелосупресия нежелани реакции при пациенти, които са провели предварителна лъчетерапия, в сравнение с пациенти, които не са провели такава, в двете рамена на проучването SUNLIGHT: Lonsurf с бевацизумаб (73,7% спрямо 77,4%) и пациенти само на Lonsurf (64,7% спрямо 67,7%).
Постмаркетингов опит при пациенти с нерезектабилен напреднал или рецидивирал колоректален карцином
При пациенти, получаващи Lonsurf след разрешаване за употреба, се съобщава за интерстициална белодробна болест.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високата доза Lonsurf, приложена в условията на клинични проучвания е 180 mg/m2 дневно.
Нежеланите лекарствени реакции, съобщавани във връзка с предозиране съответстват на установения профил на безопасност.
Основното очаквано усложнение на предозирането е супресия на костния мозък. Няма известен антидот за предозиране с Lonsurf.
Лечението на предозирането трябва да включва обичайната терапевтична и укрепваща медицинска интервенция, насочена към корекция на появилите се клинични прояви и профилактиката на възможни усложнения.
Фармакологични свойства - Lonsurf 15 mg / 6.14 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, антиметаболити, ATC код: L01BC59 Механизъм на действие
Lonsurf се състои от антинеопластичен нуклеозиден аналог на базата на тимидин – трифлуридин и от инхибитор на тимидин фосфорилазата (TPase) – типирацилов хидрохлорид, които са в моларно съотношение 1:0,5 (тегловно съотношение 1:0,471).
След ъптейк от раковите клетки трифлуридин се фосфорилира от тимидин киназата, допълнително се метаболизира в клетките до субстрат на дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) и се включва директно в ДНК, като по този начин пречи на функциите на ДНК, с цел предотвратяване на клетъчната пролиферация.
Трифлуридинът обаче се разгражда бързо от TPase и лесно се метаболизира чрез ефекта на първо преминаване през черния дроб след перорален прием, което обуславя и включването на инхибитор на TPase - типирацилов хидрохлорид.
При неклинични проучвания трифлуридин/типирацилов хидрохлорид демонстрира противотуморна активност срещу 5-флуороурацил (5-FU) чувствителни и резистентни клетъчни линии на колоректален рак.
Цитотоксичното действие на трифлуридин/типирацилов хидрохлорид срещу няколко човешки туморни ксенографта има висока корелация с инкорпорираното в ДНК количество на трифлуридин, което предполага, че това е основният механизъм на действие.
Фармакодинамични ефекти
Lonsurf няма ефекти с клинично значение върху удължаването на QT/QTc в сравнение с плацебо в открито изпитване при пациенти с напреднали солидни тумори.
Клинична ефикасност и безопасност
Метастатичен колоректален карцином
Рандомизирано проучване фаза III на Lonsurf като монотерапия спрямо плацебо
Клиничната ефикасност и безопасност на Lonsurf са оценени в международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване Фаза ІІІ (RECOURSE) при пациенти с предварително лекуван метастатичен колоректален карцином. Първичната крайна точка за ефикасността е общата преживяемост (ОП), а крайните точки в подкрепа на ефикасността са преживяемост без прогресия (ПБП) и степен на общ отговор (СБОО).
Общо 800 пациенти са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават Lonsurf (N = 534) плюс най-добрите поддържащи грижи (BSC) или съответстващо му плацебо (N = 266) плюс BSC. Дозирането на Lonsurf се базира на телесната повърхност (BSA) с начална доза 35 mg/m2/доза. Проучваното лечение е прилагано перорално два пъти дневно след сутрешното и вечерното хранене в продължение на 5 дни седмично с пауза 2 дни в продължение на 2 седмици, последвани от 14 дневна пауза, което се повтаря през 4 седмици. Лечението е продължило до поява на прогресия на заболяването или неприемлива токсичност (вж. точка 4.2).
При 800 рандомизирани пациенти, медианата на възрастта е била 63 години, 61% са били мъже, 58% са били от европеидната/бялата раса, 35% са били от монголоидната/азиатската раса и 1% са били чернокожи/афроамериканци, като всички пациенти на изходното ниво са имали оценка за функционален статус (PS) по метода на Източната група за сътрудничество по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) 0 или 1. Първичната локализация на болестта е
колон (62%) или ректум (38%). Статусът по KRAS е бил див (49%) или мутантен (51%) в началото на проучването. Медианата на броя на предходните линии на лечение на метастатичното заболяване е била 3. Всички пациенти са получили лечение с базирана на флуоропиримидин, оксалиплатин и иринотекан химиотерапия. Всички с изключение на
1 пациент са получавали бевацизумаб и всички, с изключение на 2 пациенти с тумори от див тип KRAS, са получавали панитумумаб или цетуксимаб. Двете терапевтични групи са сравними по отношение на демографските характеристики и характеристиките на болестта на изходното ниво.
Анализът на ОП при проучването, извършен по план на 72% (N = 574) от събитията, показва клинично важна и статистически значима полза по отношение на преживяемостта при Lonsurf плюс BSC в сравнение с плацебо плюс BSC (съответно, коефициент на риск: 0,68; 95% доверителен интервал [ДИ] [0,58 до 0,81]; p < 0,0001) и медиана на ОП 7,1 месеца в сравнение с 5,3 месеца; с 1-годишна степен на преживяемост съответно 26,6% и 17,6%. ПБП показва значително подобрение при пациентите, получавали Lonsurf плюс BSC (коефициент на риск: 0,48; 95% ДИ [0,41 до 0,57]; p < 0,0001 (вж. Таблица 7, Фигура 1 и Фигура 2).
Таблица 7 – Резултати за безопасност от клиничното проучване фаза III (RECOURSE) при
пациенти с метастатичен колоректален карцином
| Lonsurf плюс BSC (N=534) | Плацебо плюс BSC (N=266) | |
| Обща преживяемост | ||
| Брой смъртни случаи, N (%) | 364 (68,2) | 210 (78,9) |
| Медиана на ОП (месеци)a [95% ДИ]б | 7,1 [6,5; 7,8] | 5,3 [4,6; 6,0] |
| Коефициент на риск [95% ДИ] | 0,68 [0,58; 0,81] | |
| P-стойноств | < 0,0001 (1-странно и 2-странно) | |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Брой на случаите с прогресия или смърт, N (%) | 472 (88,4) | 251 (94,4) |
| Медиана на ПБП (месеци)a [95% ДИ]б | 2,0 (1,9; 2,1) | 1,7 (1,7; 1,8) |
| Коефициент на риск [95% ДИ] | 0,48 [0,41; 0,57] | |
| P-стойноств | < 0,0001 (1-странно и 2-странно) | |
a прогнозни стойности по Kaplan-Meier
б Методология на Brookmeyer и Crowley
в Стратифициран log-rank тест (подгрупи: статус по KRAS, време от диагностицирането на първата метастаза, регион)
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier на общата преживяемост при пациенти с метастатичен колоректален карцином (RECOURSE)
Lonsurf
Плацебо
Вероятн ост за преживя емост (%)
Коефициент на риск от смърт, 0,68 (95% ДИ, 0,58-0,81) P<0.0001
Брой изложени на риск: изложени
Lonsurf
Плацебо
Месеци от рандомизирането
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier на преживяемост без прогресия при пациенти с метастатичен колоректален карцином (RECOURSE)
Вероятност за преживяемос т без прогресия (%)
Lonsurf
Плацебо
Коефициент на риск от прогресия или смърт, 0,48 (95% ДИ, 0,41- 0,57)
P<0,0001 по log-rank тест
Брой изложени на риск:
Lonsurf
Плацебо
Месеци от рандомизирането
Актуализиран анализ на ОП, проведен при 89% (N = 712) събития, потвърждава клинично важна и статистически значима полза по отношение на преживяемостта при Lonsurf плюс BSC в сравнение с плацебо плюс BSC (коефициент на риск: 0,69; 95% доверителен интервал [ДИ] [0,59 до 0,81]; p < 0,0001) и медиана на ОП 7,2 месеца в сравнение с 5,2 месеца; 1-годишна степен на преживяемост съответно 27,1% и 16,6%.
Ползата по отношение на ОП и ПБП се наблюдава стабилно във всички релевантни предварително определени подгрупи, включително по раса, географски регион, възраст (< 65;
≥65), пол, функционален статус по ECOG, статус по KRAS, време от диагностицирането на първата метастаза, брой на метастатичните огнища и локализация на първичния тумор. Ползата
от Lonsurf по отношение на преживяемостта се поддържа и след корекция за всички значими прогностични фактори, а именно време от диагностицирането на първата метастаза, функционален статус по ECOG и брой на метастатичните огнища (коефициент на риск: 0,69; 95% ДИ [0,58 до 0,81]).
Шестдесет и един процента (61%, N = 485) от всички рандомизирани пациенти са получавали флуоропиримидин в рамките на последната си терапевтична схема преди рандомизиране, от които 455 (94%) са били рефрактерни към флуоропиримидин към посочения момент. Сред тези пациенти се поддържа и ползата при Lonsurf по отношение на ОП (коефициент риск: 0,75, 95% ДИ [0,59 до 0,94]).
Осемнадесет процента (18%, N = 144) от всички рандомизирани пациенти са получавали регорафениб преди рандомизиране. Сред тези пациенти се поддържа ползата при Lonsurf по отношение на ОП (коефициент риск: 0,69, 95% ДИ [0,45 до 1,05]). Ефектът се поддържа и при нелекувани с регорафениб пациенти (коефициент на риск: 0,69, 95% ДИ [0,57 до 0,83]).
СБОО (пълен отговор, частичен отговор или стабилно заболяване) е бил статистически значимо по-висок при пациенти, лекувани с Lonsurf (44% в сравнение с 16%, p < 0,0001).
Лечението с Lonsurf плюс BSC има за резултат статистически значимо удължаване на PS <2 в сравнение с плацебо плюс BSC. Медианата на времето до PS ≥ 2 за групата на Lonsurf и за групата на плацебо е била съответно 5,7 месеца и 4,0 месеца при коефициент риск от 0,66 (95% ДИ: [0,56; 0,78]), p < 0,0001.
Рандомизирано проучване фаза III на Lonsurf в комбинация с бевацизумаб спрямо Lonsurf
Клиничната ефикасност и безопасност на Lonsurf в комбинация с бевацизумаб спрямо Lonsurf като монотерапия са оценени в международно, рандомизирано, открито проучване фаза ІІІ (SUNLIGHT) при пациенти с метастатичен колоректален карцином, които преди това са лекувани с най-малко две предходни системни терапевтични схеми за напреднал стадий на болестта, включително флуоропиримидин, иринотекан, оксалиплатин, анти-VEGF моноклонално антитяло и/или анти-EGFR моноклонално антитяло за пациенти с тумор от див тип RAS. Първичната крайна точка за ефикасността е общата преживяемост (ОП), а основната вторична крайна точка за ефикасността е преживяемост без прогресия (ПБП).
Общо 492 пациенти са били рандомизирани (в съотношение 1:1) да получават Lonsurf с бевацизумаб (N = 246) или Lonsurf като монотерапия (N = 246).
Пациентите са приемали Lonsurf (начална доза 35 mg/m2), прилаган перорално два пъти дневно на Ден 1 – 5 и на Ден 8 – 12 от всеки 28-дневен цикъл, самостоятелно или в комбинация с бевацизумаб (5 mg/kg), прилаган интравенозно на всеки 2 седмици (на Ден 1 и 15) от всеки 4- седмичен цикъл. Пациентите са продължили терапията до поява на прогресия на заболяването или неприемлива токсичност (вж. точка 4.2). Използването на бевацизумаб като монотерапия не е позволено.
Характеристиките на изходното ниво като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: 20 – 90), като 44% от пациентите са на възраст ≥ 65 години, а 12% – на възраст ≥ 75 години, 52% от пациентите са мъже, и 95% са от бялата раса, 46% са имали оценка за PS по ECOG 0, а 54% – оценка за PS по ECOG 1. Първичната локализация на болестта е колон (73%) или ректум (27%). Общо 71% от пациентите са имали тумор с RAS мутация. Медианата на продължителността на лечението е 5 месеца в групата на Lonsurf- бевацизумаб и 2 месеца в групата на Lonsurf. Общо 92% от пациентите преди това са лекувани с две противоракови схеми за напреднал стадий на КРК, 5% – с една, а 3% – с повече от две.
Всички пациенти преди това са лекувани с флуоропиримидин, иринотекан и оксалиплатин, 72% са предшестващо лекувани с анти-VEGF моноклонално антитяло, а 94% от пациентите с тумор от див тип RAS преди това са лекувани с анти-EGFR моноклонално антитяло.
Lonsurf в комбинация с бевацизумаб води до статистически значимо подобрение по отношение на ОП и ПБП в сравнение с Lonsurf като монотерапия (вж. таблица 8 и фигури 3 и 4).
Таблица 8 – Резултати за ефикасност от клиничното проучване фаза III (SUNLIGHT) при
пациенти с метастатичен колоректален карцином
| Lonsurf плюс бевацизумаб (N = 246) | Lonsurf(N = 246) | |
| Обща преживяемост | ||
| Брой смъртни случаи, N (%) | 148 (60,2) | 183 (74,4) |
| Медиана на ОП (месеци)a [95% ДИ]б | 10,8 [9,4; 11,8] | 7,5 [6,3; 8,6] |
| Коефициент на риск [95% ДИ] | 0,61 [0,49; 0,77] | |
| P-стойноств | < 0,001 (1-странно) | |
| Преживяемост без прогресия (за всеки изследовател) | ||
| Брой на случаите с прогресия или смърт, N (%) | 206 (83,7) | 236 (95,9) |
| Медиана на ПБП (месеци)a [95% ДИ]б | 5,6 (4,5; 5,9) | 2,4 (2,1; 3,2) |
| Коефициент на риск [95% ДИ] | 0,44 [0,36; 0,54] | |
| P-стойноств | < 0,001 (1-странно) | |
a прогнозни стойности по Kaplan-Meier
б Методология на Brookmeyer и Crowley
в Стратифициран log-rank тест (подгрупи: регион, време от диагностицирането на първата метастаза, статус по RAS)
Фигура 3 – Криви на Kaplan-Meier на общата преживяемост при пациенти с метастатичен колоректален карцином (SUNLIGHT)
Lonsurf + бевацизумаб
Lonsurf
Коефициент на риск от смърт, 0,61 (95% ДИ, 0,49 – 0,77)
Вероятност за преживяемост (%)
P<0,001 (1-странно)
ОП (месеци от рандомизирането)
Брой пациенти, изложени на риск
Lonsurf + бевацизумаб
Lonsurf
Фигура 4 – Криви на Kaplan-Meier на преживяемост без прогресия при пациенти с метастатичен колоректален карцином (SUNLIGHT)
Lonsurf + бевацизумаб
Lonsurf
Коефициент на риск от прогресия или смърт, 0,44 (95% ДИ, 0,36 – 0,54)
Вероятност от преживяемост без прогресия (%)
P < 0,001 (1-странно)
Брой пациенти, изложени на риск
Lonsurf + бевацизумаб
Lonsurf
ПБП (месеци от рандомизирането)
Ползата по отношение на ОП и ПБП се наблюдава стабилно във всички рандомизирани страти и във всички предварително определени подгрупи, включително по пол, възраст (< 65,
≥ 65 години), локализация на първичното заболяване (дясно, ляво), функционален статус по ECOG (0, ≥ 1), предшестваща хирургична резекция, брой локализации на метастази, (1 – 2,
≥ 3), съотношение неутрофили/лимфоцити (NLR < 3, NLR ≥ 3), брой на предходните схеми на
лечение на метастатичното заболяване с лекарствени продукти (1, ≥ 2), статус на BRAF, статус на микросателитна нестабилност (MSI), предходно лечение с бевацизумаб и последващо лечение с регорафениб.
Метастатичен рак на стомаха
Клиничната ефикасност и безопасност на Lonsurf са оценени в международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване Фаза ІІІ (TAGS) при пациенти с предварително лекуван метастатичен рак на стомаха (включително и аденокарцином на гастроезофагеалната връзка), които преди това са били лекувани с най-малко две предходни системни терапевтични схеми за напреднал стадий на болестта, включително с базирана на флуоропиримидин, платина и или таксан, или иринотекан химиотерапия, плюс, ако е било подходящо, и с таргетна терапия, насочена към рецептор 2 за човешки епидермален растежен фактор (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2). Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (ОП), а подкрепящите крайни точки
за ефикасност са преживяемост без прогресия (ПБП), обща честота на отговор (ОЧО), степен на общ отговор (СБОО), време до влошаване на функционалния статус по ECOG с ≥ 2 и качеството на живот. Оценките на тумора, съгласно критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST), версия 1.1, са били извършвани от изследователя/местния рентгенолог веднъж на 8 седмици.
Общо 507 пациенти са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават Lonsurf (N = 337) плюс най-добрите поддържащи грижи (BSC) или плацебо (N = 170) плюс BSC. Дозирането на Lonsurf се базира на телесната повърхност (BSA) с начална доза 35 mg/m2/доза. Проучваното лечение е прилагано перорално два пъти дневно след сутрешното и вечерното хранене в продължение на 5 дни седмично с пауза от 2 дни в продължение на 2 седмици, последвани от 14-дневна пауза, което се повтаря през 4 седмици. Пациентите са продължавали лечението до поява на прогресия на заболяването или неприемлива токсичност (вж. точка 4.2).
При 507 рандомизирани пациенти медианата на възрастта е била 63 години, 73% са били мъже, 70% са били от бялата раса, 16% са били от азиатски произход и < 1% са били чернокожи/афроамериканци, като всички пациенти на изходно ниво са имали оценка по скалата за функционален статус по ECOG (Източната група за сътрудничество по онкология, Eastern Cooperative Oncology Group ) 0 или 1. Първичното раково заболяване е било рак на стомаха (71,0%) или на гастроезофагеалната връзка (28,6%), или и двете (0,4%). Медианата на броя на предходните схеми на лечение на метастатичното заболяване е била 3. Почти всички (99,8%) пациенти са получили предходно лечение с флуоропиримидин, 100% са получили предходно лечение с платина, а 90,5% са провели предходно лечение с таксан. Приблизително половината (55,4%) пациенти са получили предходно лечение с иринотекан, 33,3% са получили предходно лечение с рамуцирумаб и 16,6% са получили предходно лечение с HER2-таргетна терапия.
Двете терапевтични групи са сравними по отношение на демографските характеристики и характеристиките на болестта на изходното ниво.
Анализът на ОП при проучването, извършен по план на 76% (N = 384) от събитията, показва, че Lonsurf плюс BSC води до статистически значимо подобрение по отношение на ОП в сравнение с плацебо плюс BSC с коефициент на риск (HR) 0,69 (95% ДИ: 0,56; 0,85; 1- и 2-странните p- стойности са били съответно 0,0003 и 0,0006), което съответства на 31% намаляване на риска от смърт в групата на Lonsurf. Медианата на ОП е 5,7 месеца (95% ДИ: 4,8; 6,2) за групата на Lonsurf в сравнение с 3,6 месеца (95% ДИ: 3,1; 4,1) за плацебо-групата; при 1-годишна степен на преживяемост съответно 21,2% и 13,0%.
ПБП е повишена значително при пациентите, получавали Lonsurf плюс BSC, в сравнение с плацебо плюс BSC (СР 0,57; 95% ДИ [0,47 до 0,70]; p < 0,0001 (вж. Таблица 9, Фигура 5 и
Фигура 6).
Таблица 9 – Резултати за ефикасност от клиничното проучване фаза III (TAGS) при
пациенти с метастатичен рак на стомаха
| Lonsurf плюс BSC (N=337) | Плацебо плюс BSC (N=170) | |
| Обща преживяемост | ||
| Брой смъртни случаи, N (%) | 244 (72,4) | 140 (82,4) |
| Медиана на ОП (месеци)a [95% ДИ]б | 5,7 [4,8; 6,2] | 3,6 [3,1; 4,1] |
| Коефициент на риск [95% ДИ] | 0,69 [0,56; 0,85] | |
| P-стойноств | 0,0003 (1-странно); 0,0006 (2-странно) | |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Брой на случаите с прогресия или смърт, N (%) | 287 (85,2) | 156 (91,8) |
| Медиана на ПБП (месеци)a [95% ДИ]б | 2,0 [1,9; 2,3] | 1,8 [1,7; 1,9] |
| Коефициент на риск [95% ДИ] | 0,57 [0,47; 0,70] | |
| P-стойноств | < 0,0001 (1-странно и 2-странно) | |
a изчисления по Kaplan-Meier
б Методология на Brookmeyer и Crowley
в Стратифициран log-rank тест (страти: регион, статус по ECOG на изходно ниво, преди лечение с рамуцирумаб)
Фигура 5 – Криви на Kaplan-Meier на общата преживяемост при пациенти с метастатичен рак на стомаха (TAGS)
Вероятн ост за преживя емост (%)
Коефициент на риск от смърт, 0,69 (95% ДИ, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-странно) ; p =0,0006 (2-странно)
Lonsurf
Плацебо
Брой изложени на риск:
Lonsurf
Плацебо
Месеци от рандомизирането Месеци от рандомизирането
Фигура 6 – Криви на Kaplan-Meier на преживяемост без прогресия при пациенти с метастатичен рак на стомаха (TAGS)
Вероятн ост за преживя емост без прогрес ия (%)
Lonsurf
Плацебо
Коефициент на риск от прогресия или смърт, 0,57 (95% ДИ, 0,47-0,70) P<0,0001 (1-странно и 2-странно)
Брой изложени на риск:
Lonsurf
Плацебо
Месеци от рандомизирането
Ползата по отношение на ОП и ПБП се наблюдава стабилно във всички рандомизирани страти и във всички предварително определени подгрупи, включително по пол, възраст (< 65;
≥ 65 години), етнически произход, функционален статус по ECOG, предходно лечение с рамуцирумаб, предходно лечение с иринотекан, брой на предходните схеми на лечение (2; 3;
≥ 4), предходна гастректомия, първична локализация на тумора (стомах; гастроезофагеална връзка) и статус по HER2.
Общата честота на отговор (пълен отговор + частичен отговор) не е била значително по-висока при пациенти, лекувани с Lonsurf (4,5% в сравнение с 2,1%, p-стойност = 0,2833), но стойността на СОО (пълен отговор или частичен отговор или стабилно заболяване) е била значително по- висока при пациенти, лекувани с Lonsurf (44,1% в сравнение с 14,5%, p < 0,0001).
Медианата на времето до влошаване на функционалния статус по ECOG до стойност ≥ 2 е била 4,3 месеца за групата на Lonsurf в сравнение с 2,3 месеца за групата на плацебо при СР 0,69 (95% ДИ: 0,562; 0,854), p-стойност = 0,0005.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Lonsurf във всички подгрупи на педиатричната популация при рефрактерен, метастатичен колоректален карцином и при рефрактерен метастатичен рак на стомаха (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Пациенти в старческа възраст
Има ограничени данни за пациенти, лекувани с Lonsurf, на възраст 75 години и по-възрастни:
-
87 пациенти (10%) в сборните данни на изпитванията RECOURSE и TAGS, от които 2 пациенти са на 85-годишна възраст или по-възрастни. Ефектът на Lonsurf върху общата преживяемост е бил подобен на този при пациентите на <65- и ≥65-годишна възраст.
-
58 пациенти (12%) в проучването SUNLIGHT са на възраст 75 години и повече, от които
1 пациент е на 85 години или повече. Ефектът на Lonsurf в комбинация с бевацизумаб по отношение на общата преживяемост е подобен на този при пациентите на < 65- и ≥ 65-годишна възраст.
Абсорбция
След перорално приложение на Lonsurf с [14C]-трифлуридин най-малко 57% от приложения трифлуридин се абсорбира и само 3% от дозата се екскретира с изпражненията. След перорално приложение на Lonsurf с [14C]-типирацилов хидрохлорид най-малко 27% от приложения типирацилов хидрохлорид се абсорбира и 50% от общата раиоактивна доза се измерва в изпражненията, което предполага умерена стомашно-чревна абсорбция на типирацилов хидрохлорид.
След еднократна доза Lonsurf (35 mg/m2) при пациенти с напреднали солидни тумори, средното време до достигане на пикова плазмена концентрация (tmax) на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид са съответно около 2 часа и 3 часа.
При фармакокинетичните (ФК) анализи при многократно прилагане на Lonsurf (35 mg/m2/доза, два пъти дневно, 5 дни седмично с 2 дни пауза в продължение на 2 седмици, последвани от 14- дневна пауза, повтаряни на всеки 4 седмици), площта под кривата „плазмена концентрацията - време“ за трифлуридин при време от 0 до последната измерима концентрация (AUC0-last) е приблизително 3 пъти по-висока и максималната концентрация (Cmax) е приблизително 2 пъти по-висока след многократно прилагане на Lonsurf (Ден 12 на Цикъл 1), отколкото след единична доза (Ден 1 на Цикъл 1).
Въпреки това не се наблюдава кумулиране на типирацилов хидрохлорид, както и по-нататъшна кумулация на трифлуридин при последващите цикли (Ден 12 от Цикли 2 и 3) от прилагането на Lonsurf. След многократни дози Lonsurf (35 mg/m2/доза два пъти дневно) при пациенти с напреднали солидни тумори средното време до достигане на пикова плазмена концентрация (tmax) на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид са съответно около 2 часа и 3 часа.
Приносът на типирациловия хидрохлорид
Прилагането на еднократна доза Lonsurf (35 mg/m2/доза) повишава средната AUC0-last на трифлуридин 37-пъти и Cmax - 22-пъти при намалена вариабилност в сравнение със самостоятелно приложен трифлуридин (35 mg/m2/доза).
Ефект от храната
Когато Lonsurf 35 mg/m2 е бил приложен на 14 пациенти със солидни тумори след хранене със стандартизирано с висок съдържание на мазнини и висококалорично меню, площта под кривата
„ плазмена концентрацията - време“ (AUC) на трифлуридин не се е променила, но Cmax на трифлуридин, Cmax на типирацилов хидрохлорид и AUC са се понижили с приблизително 40% в сравнение с тези на гладно. В условията на клинични изпитвания Lonsurf е прилаган до 1 час след завършване на сутрешното и вечерното хранене (вж. точка 4.2).
Разпределение
Свързването на трифлуридин с протеините в човешката плазма е над 96% като трифлуридин се свързва предимно с човешкия серумен албумин. Свързването на типирациловия хидрохлорид с плазмените протеини е под 8%. След еднократна доза Lonsurf (35 mg/m2) при пациенти с напреднали солидни тумори привидният обем на преразпределение (Vd/F) на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид е съответно 21 l и 333 l.
Биотрансформация
Трифлуридинът се елиминира основно по метаболитен път чрез TP-азата, като се образува един неактивен метаболит - FTY. Абсорбираният трифлуридин се метаболизира и екскретира в урината като FTY и като изомери на трифлуридиновия глюкуронид. Открити са и други метаболити с по-малко значение, 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2’-дезоксиуридин, но техните нива в плазмата и урината са ниски или са само следи.
Типирациловият хидрохлорид не се метаболизира в човешка чернодробна S9 и в криоконсервирани човешки хепатоцити. Типирациловият хидрохлорид е основното вещество, а
6-хидроксиметилурацилът е основният метаболит, съответно в човешките кръв, урина и изпражнения.
Елиминиране
След многократно прилагане на Lonsurf при препоръчителната доза и схема, средният полуживот на елиминиране (t1/2) на трифлуридин на Ден 1 от Цикъл 1 и на Ден 12 от Цикъл 1 са съответно 1,4 часа и 2,1 часа. Средните стойности на t1/2 на типирацилов хидрохлорид на Ден 1 от Цикъл 1 и на Ден 12 от Цикъл 1 са съответно 2,1 часа и 2,4 часа.
След еднократна доза Lonsurf (35 mg/m2) при пациенти с напреднали солидни тумори пероралният клирънс (CL/F) на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид е съответно 10,5 l/h и 109 l/h.
След еднократно перорално прилагане на Lonsurf с [14C]-трифлуридин тоталната кумулативна екскреция на радиоактивност е 60% от приложената доза. По-голямата част от възстановената радиоактивност е елиминирана в урината (55% от дозата) до 24 часа и екскрецията в изпражненията и издишвания въздух е била под 3% и за двете. След еднократно перорално прилагане на Lonsurf с [14C]-типирацилов хидрохлорид възстановената радиоактивност е 77% от дозата, което се състои от 27% екскреция в урината и 50% екскреция в изпражненията.
Линейност/нелинейност
В проучване за установяване на дозата (15 до 35 mg/m2 два пъти дневно) AUC при време от 0 до 10 часа (AUC0-10) за трифлуридин показва тенденция към по-голямо от очакваното повишение при покачване на дозата; пероралният клирънс (CL/F) обаче и привидният обем на преразпределение (Vd/F) на трифлуридин са по принцип константни в дозовия интервал от 20 до 35mg/m2. Що се отнася до останалите експозиционни параметри на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид, изглежда те са дозопропорционални.
Фармакокинетика при специални популации
Възраст, пол и расова принадлежност
На базата на популационен ФК анализ не е установен клинично значим ефект, свързан с възрастта, пола или расовата принадлежност върху ФК на трифлуридин или типирацилов хидрохлорид.
Бъбречно увреждане
От 533 пациенти в изпитването RECOURSE, които са получавали Lonsurf, 306 (57%) пациенти са имали нормална бъбречна функция (CrCl ≥ 90 ml/min), 178 (33%) пациенти са имали леко бъбречно увреждане (CrCl 60 до 89 ml/min), а 47 (9%) са имали умерено бъбречно увреждане (CrCl 30 до 59 ml/min), като липсват данни за 2-ма пациенти. Пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане не са включвани в проучването.
На базата на ФК популационен анализ експозицията на Lonsurf при пациенти с леко бъбречно увреждане (CrCl = 60 до 89 ml/min) е сходна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция (CrCl ≥ 90ml/min). По-висока експозиция на Lonsurf е наблюдавана при умерено бъбречно увреждане (CrCl = 30 до 59 ml/min). Изчисленият CrCl представлява значима ко- вариата за CL/F и в двата крайни модела за трифлуридин и за типирацилов хидрохлорид.
Средните относителни съотношения на AUC при пациенти с леко (n=38) и умерено (n=16) бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (n=84) са съответно 1,31 и 1,43 за трифлуридин и съответно 1,34 и 1,65 за типирацилов хидрохлорид.
В специално проучване е оценена фармакокинетиката на трифлуридин и на типирацил хидрохлорид при онкоболни с нормална бъбречна функция (CrCl ≥90 ml/min, N=12), с леко бъбречно увреждане (CrCl =60 до 89 ml/min, N=12), с умерено бъбречно увреждане (CrCl =30 до 59 ml/min, N=11) или с тежко бъбречно увреждане (CrCl =15 до 29 ml/min, N=8). Пациентите
с тежко бъбречно увреждане, са получили коригирана начална доза 20 mg/m2 два пъти дневно (намалена на 15 mg/m2 два пъти дневно въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост). Ефектът на бъбречното увреждане след повторно приложение е 1,6 и 1,4 пъти повишаване на общата експозиция на трифлуридин при пациенти съответно с умерено и тежко бъбречно увреждане в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция; Cmax е останала сходна. Общата експозиция на типирацил хидрохлорид при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане след повторно приложение е съответно 2,3 и 4,1 пъти по-висока в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция; това е свързано с по-голямото намаление на клирънса при увеличаване на бъбречното увреждане. ФК на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид не са проучвани при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (CrCl < 15 ml/min или нуждаещи се от диализа) (вж. точка 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
На базата на популационен ФК анализ параметрите на чернодробната функция, включващи алкална фосфатаза (ALP, 36-2322 U/l), аспартат аминотрансфераза (AST, 11-197 U/l), аланин аминотрансфераза (ALT, 5-182 U/l) и общ билирубин (0,17-3,20 mg/dl) не са статистически значими ковариаати на ФК параметри нито за трифлуридин, нито за типирацилов хидрохлорид. Установено е, че серумният албумин повлиява статистически значимо клирънса на трифлуридин с обратна пропорционалност. При ниски стойности на албумина от 2,2 до 3,5 g/dl, съответните стойности на клирънса варират от 4,2 до 3,1 l/h.
В специално проучване са оценени ФК на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид при пациенти с карцином с леко до умерено чернодробно увреждане (съответно група В или С по критериите на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI)) и при пациенти с нормална чернодробна функция. На базата на ограничени данни със значителна вариабилност не са наблюдавани статистически значими разлики във фармакокинетиката при пациенти с нормална чернодробна функция спрямо пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Както при трифлуридин, така и при типирацилов хидрохлорид не се наблюдава корелация между ФК параметрите и AST или/и общия билирубин в кръвта. Времето на полуживот (t1/2) и коефициентът на кумулиране на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид са сходни при пациенти с чернодробно увреждане в умерена степен, лека степен и с нормална чернодробна функция.
Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с умерено чернодробно увреждане (вж.точка 4.2).
Гастректомия
Влиянието на гастректомията върху ФК параметри не е могло да бъде изследвано при популационния ФК анализ поради малкия брой на пациентите с гастректомия (1% от общия брой).
Проучвания за взаимодействия in vitro
Трифлуридинът е субстрат на TP-азата, но не се метаболизира чрез цитохром P450 (CYP). Типирацилов хидрохлорид не се метаболизира в човешката чернодробна S9 и в криоконсервирани човешки хепатоцити.
Проучванията in vitro показват, че трифлуридин, типирацилов хидрохлорид и FTY (неактивният метаболит на трифлуридин) не инхибират изследваните изоформи на CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5).
Оценките in vitro показват, че трифлуридин, типирацилов хидрохлорид и FTY нямат индуциращ ефект върху човешките CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Затова не се очаква трифлуридин и типирацилов хидрохлорид да причинят или да претърпят статистически значимо взаимодействие с лекарствен продукт, което да е медиирано от CYP.
Оценката in vitro на трифлуридин и типирацилов хидрохлорид е проведена с използване на човешки ъптейк и ефлуксни транспортери (трифлуридин с MDR1, OATP1B1, OATP1B3 и
BCRP; типирацилов хидрохлорид с OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 и BCRP). Нито трифлуридин, нито типирацилов хидрохлорид не е инхибитор или субстрат на човешките ъптейк и ефлуксни транспортери, според проучванията in vitro, с изключение на OCT2 и MATE1. Типирацилов хидрохлорид е инхибитор на OCT2 и MATE1 in vitro, но в концентрации, които са значително по-високи отколкото човешката плазмена Cmax в стационарно състояние.
Затова е малко вероятно той да причини взаимодействие с други лекарствени продукти в препоръчителните дози поради инхибиране на OCT2 и MATE1. Транспортът на типирацилов хидрохлорид от OCT2 и MATE1 може да се повлияе, когато Lonsurf се прилага едновременно с инхибитори на OCT2 и MATE1.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Ефикасността и безопасността на Lonsurf при метастатичен колоректален карцином са сравнени между група с висока експозиция (>медиана) и група с ниска експозиция (≤медиана) на базата на медианата на стойностите на AUC за трифлуридин. ОП се оказва по-благоприятна в групата с висока AUC в сравнение с групата с ниска AUC (медиана на ОП съответно 9,3 спрямо 8,1 месеца). Всички групи по AUC са имали по-добър функционален статус от плацебото през целия период на проследяване. Честотата на случаите на неутропения степен ≥3 са по-високи в групата с висока AUC на трифлуридин (47,8%) в сравнение с групата с ниска AUC на трифлуридин (30,4%).
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C16.1: Дъно на стомаха,
C16.2: Тяло на стомаха,
C16.3: Антрум на пилора,
C16.4: Пилор,
C16.5: Малка кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.6: Голяма кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на стомаха,
C16.9: Стомах, неуточнена локализация,
C18.0: Цекум,
C18.1: Апендикс,
C18.2: Колон асценденс,
C18.3: Флексура хепатика,
C18.4: Колон трансверзум,
C18.5: Флексура лиеналис,
C18.6: Колон десценденс,
C18.7: Колон сигмоидеум,
C18.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на дебелото черво,
C18.9: Дебело черво, не…
