Isturisa 1 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Isturisa 1 mg
Лечението трябва да се започне и наблюдава от лекари, които имат опит в ендокринологията или вътрешни болести и имат достъп до подходяща апаратура за проследяване на
биохимичните отговори, защото дозата трябва да се коригира, за да съответства на терапевтичните нужди на пациента, въз основа на нормализирането на кортизоловите нива.
Дозировка
Препоръчителната начална доза e 2 mg осилодростат два пъти дневно. За пациентите от азиатски произход се препоръчва намалена начална доза от 1 mg два пъти дневно (вж. точка 5.2).
Дозата може постепенно да се титрира (отначало възходящо на стъпки от 1 или 2 mg) въз основа на индивидуалния отговор и поносимост, като целта е да се достигнат нормални кортизолови нива. Препоръчва се проследяване на кортизоловите нива (напр. 24-часов свободен кортизол в урината, серумен/плазмен кортизол) на всеки 1-2 седмици, докато се стигне до поддържане на подходящ клиничен отговор. След това може да се обмисли по-рядко проследяване, както е клинично показано, освен ако няма причини за допълнително проследяване (вж. точки 4.4 и 4.5). Дозата трябва да се повишава не по-често от веднъж на всеки 1-2 седмици и в зависимост от резултатите от оценката на кортизола и индивидуалния клиничен отговор.
Дозата осилодростат трябва да се намали или лечението да се прекъсне временно, ако кортизоловите нива са под долната граница на нормата или ако има бързо понижаване на кортизоловите нива до долната граница на нормалния диапазон, или ако пациентът има признаци или симптоми, предполагащи хипокортизолизъм (вж. точка 4.4). След отзвучаването на симптомите приемът на Isturisa може да се възобнови при по-ниска доза, при условие, че кортизоловите нива са над долната граница на нормата при липса на заместителна терапия с глюкокортикоиди. Овладяването на други подозирани нежелани реакции по време на лечението също може да наложи временно намаляване на дозата или временно прекъсване на лечението.
Обичайната поддържаща доза в клиничните проучвания варира между 2 и 7 mg два пъти дневно.
Максималната препоръчителна доза Isturisa е 30 mg два пъти дневно.
Ако някоя доза бъде пропусната, пациентът трябва да вземе следващата предписана доза по график; следващата доза не трябва да е двойна.
Специални популации
Старческа възраст
Няма доказателства, които да предполагат, че е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст 65 или повече години. Данните от използването на осилодростат при тази популация обаче са ограничени, следователно Isturisa трябва да се прилага с повишено внимание при тази възрастова група.
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Нивата на свободния кортизол в урината (СКУ) трябва да се интерпретират внимателно при пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане поради намалената екскреция на СКУ. При тези пациенти трябва да се обмислят алтернативни методи за проследяване на кортизола.
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh А). При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh В) препоръчителната начална доза е 1 mg два пъти дневно. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh С) препоръчителната начална доза е 1 mg веднъж дневно вечер с първоначално възходящо титриране до 1 mg два пъти дневно (вж. точка 5.2).
Данните за употреба при пациенти с чернодробно увреждане са ограничени. По време на титрирането на дозата при пациенти с чернодробно увреждане може да се наложи по-често проследяване на функцията на надбъбречните жлези.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Isturisa при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Isturisa може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хипокортизолизъм
Инхибирането на кортизоловия синтез от осилодростат води до свързани с хипокортизолизъм събития като синдром на отнемане на кортизола (симптоматично намаляване на кортизоловите нива, но все още над долната граница на нормалния диапазон) и надбъбречна недостатъчност (кортизолови нива под нормалния диапазон).
Кортизоловите нива трябва да се следят през редовни интервали (вж. точка 4.2), защото свързани с хипокортизолизъм събития могат да се появят по всяко време на и след прекратяване на лечението. Препоръчва се допълнително наблюдение, особено при състояния, при които се увеличава нуждата от кортизол, като психически или физически стрес, или при промяна на съпътстващо прилаганите лекарствени продукти, които могат да повлияят експозицията на осилодростат (вж. точка 4.5). Препоръчва се използването на лабораторни методи, които не показват значима кръстосана реактивност с кортизоловите прекурсори като 11-дезоксикортизол, който може да се увеличи по време на лечението с осилодростат.
Пациентите трябва да бъдат предупредени за признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. гадене, повръщане, умора, коремна болка, загуба на апетит и замаяност).
Пациентите със симптоми трябва да се наблюдават за хипотония, хипонатриемия, хиперкалиемия и/или хипогликемия. При съмнение за хипокортизолизъм, трябва да се измерят кортизоловите нива и да се обмисли временно намаляване или прекъсване на приема на осилодростат. Потискането на кортизола след прекратяване на осилодростат може да продължи месеци, независимо от приложената доза осилодростат, и може да е необходимо допълнително проследяване. Ако е необходимо, трябва да се започне заместителна терапия с кортикостероиди. След отзвучаването на симптомите приемът на Isturisa може да се възобнови при по-ниска доза, при условие, че кортизоловите нива са над долната граница на нормата при липса на заместителна терапия с глюкокортикоиди.
Удължаване на QTc интервала
В едно обстойно проучване за QT, осилодростат е свързван с дозозависимо удължаване на
QT интервала (средно максимално изчислено удължаване на QTcF с +5,3 ms при най-високата препоръчителна доза 30 mg), което може да предизвика сърдечни аритмии (вж. точка 5.1). В
клинични проучвания се съобщава за нежелани реакции с удължаване на QT интервала и клинично значими находки в ЕКГ.
Трябва да се направи електрокардиограма (ЕКГ), преди да се започне лечение с Isturisa, както и в рамките на една седмица след началото на лечението, а след това според клиничните показания. Ако QTc интервалът надвишава 480 ms преди или по време на лечението, се препоръчва консултация с кардиолог. Може да се наложи временно намаляване на дозата или прекъсване на лечението.
Преди приложението на Isturisa трябва да бъде коригирана налична хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия, а по време на терапията трябва да се проследяват периодично електролитните нива.
Isturisa трябва да се прилага с повишено внимание и да се прецени внимателно съотношението полза/риск при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, като:
-
синдром на вроден удължен QT интервал
-
значимо сърдечносъдово заболяване (включително застойна сърдечна недостатъчност, скорошен инфаркт на миокарда, нестабилна стенокардия, продължителна камерна тахикардия, напреднал атриовентрикуларен блок и клинично значими брадиаритмии), и
-
съпътстваща употреба на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала (вж. точка 4.5).
Ако Isturisa се прилага при пациенти с тези рискови фактори, препоръчва се по-често проследяване с ЕКГ.
Кортикотрофен туморен растеж
Трябва да се обмисли преустановяване на лечението с осилодростат при пациенти, които по време на лечението развиват ЯМР-потвърден инвазивен кортикотрофен тумор.
Съпътстваща употреба със силни ензимни инхибитори и индуктори
Препоръчва се повишено внимание и строго проследяване, когато по време на лечението с осилодростат едновременно се въвеждат или прекратяват лекарствени продукти, които силно инхибират или индуцират множество ензими (вж. точка 4.5), тъй като могат да повлияят на експозицията на осилодростат, което може да доведе до риск от нежелани събития (поради потенциално увеличаване на експозицията) или до намалена ефективност (поради потенциално намаляване на експозицията).
Жени с детероден потенциал
Isturisa може да причини увреждане на плода. Преди започване на лечение с Isturisa при жени с детероден потенциал трябва да се провери статуса по отношение на бременност и тези пациентки трябва да бъдат консултирани за потенциалния риск за плода и за необходимостта да използват ефективна контрацепция по време на лечението и най-малко една седмица след спирането му (вж. точка 4.6).
Съдържание на натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Потенциални фармакодинамични взаимодействия
Едновременното приложение на осилодростат с други терапии, за които е известно, че повлияват QT интервала, може да доведе до удължаване на QT интервала при пациенти с
известни нарушения на сърдечния ритъм (вж. точки 4.4 и 5.1). Трябва да се има предвид период на медикаментозно очистване при смяна на лечението с други продукти, за които е известно, че повлияват QT интервала, например пасиреотид или кетоконазол.
Въздействие на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на осилодростат
Потенциалът за клинични взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ (drug-drug interactions, DDI) със съпътстващо прилагани лекарствени продукти, които инхибират транспортери или отделен CYP или UGT ензим, е нисък (вж. точка 5.2).
Силни ензимни инхибитори
Препоръчва се повишено внимание при едновременното приложение на лекарствени продукти, които силно инхибират множество ензими, когато се започва или преустановява техния прием, на фона на лечението с осилодростат (вж. точка 4.4).
Силни ензимни индуктори
Препоръчва се повишено внимание при едновременното приложение на лекарствени продукти, които силно индуцират множество ензими (напр. рифампин), които се въвеждат или прекъсват по време на лечението с осилодростат (вж. точка 4.4).
Ефекти на осилодростат върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Тъй като осилодростат и неговият основен метаболит M34.5 могат да инхибират и/или да индуцират множество ензими и транспортери, препоръчва се повишено внимание, когато осилодростат се прилага едновременно с чувствителни субстрати на ензим или транспортер, с тесен терапевтичен индекс. Наличните данни за взаимодействията са обобщени по-долу (вж. също точка 5.2).
Клинични проучвания
В проучване при здрави доброволци (n=20), в което е използвана единична доза 50 mg осилодростат и коктейл от лекарства сонди е установено, че осилодростат е слаб инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4/5, слаб до умерен инхибитор на CYP2C19 и умерен инхибитор на CYP1A2.
-
CYP2D6 – средно геометричното съотношение на площта под кривата (AUC) е 1,5 за декстрометорфан (CYP2D6 субстрат), когато се прилага с осилодростат в сравнение със самостоятелно приложение.
-
CYP3A4 – средно геометричното съотношение на AUC е 1,5 за мидазолам (CYP3A4 субстрат), когато се прилага с осилодростат в сравнение със самостоятелно приложение.
-
CYP2C19 – средно геометричното съотношение на AUC е 1,9 за омепразол (CYP2C19 субстрат), когато се прилага с осилодростат в сравнение със самостоятелно приложение. Наблюдаван е обаче in vitro сигнал на инхибиране, зависещо от времето, следователно последствието при многократно приложение не е ясно. Осилодростат трябва да се използва внимателно, когато се прилага едновременно с чувствителни CYP2C19 субстрати с тесен терапевтичен индекс.
-
CYP1A2 – средно геометричното съотношение на AUC е 2,5 за кофеин (CYP1A2 субстрат), когато се прилага с осилодростат в сравнение със самостоятелно приложени. Наблюдаван е обаче in vitro сигнал за CYP1A2 индукция, следователно последствието при многократно приложение не е ясно. Осилодростат трябва да се използва внимателно, когато се прилага едновременно с чувствителни CYP1A2 субстрати с тесен терапевтичен индекс като теофилин и тизанидин.
В проучване при здрави доброволци (n=24) осилодростат (30 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни преди съпътстващо приложение с комбиниран перорален контрацептив, съдържащ 0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел, и продължен за още 5 дни) не показва клинично значимо повлияване на AUC и максималната серумна концентрация (Cmax) на етинилестрадиол (средно геометрично съотношение: съответно 1,03 и 0,88) и AUC на левоноргестрел (средно геометрично съотношение: 1,02). Cmax на левоноргестрел попада малко извън приемливия диапазон за биоеквивалентност (средно геометрично съотношение: 0,86;
90% доверителен интервал: 0,737-1,00). Ефектите на по-дълъг период на индукция и взаимодействие с други хормонални контрацептиви не са проучени (вж. също точки 4.4 и 4.6).
Данни in vitro
Данните от in vitro проучвания на осилодростат и основния му метаболит М34.5 предполагат потенциал за инхибиране и индукция на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5, потенциал за зависимо от времето инхибиране на CYP2C19 и инхибиторен потенциал спрямо CYP2E1 и UGT1A1. Не може да бъде изключена възможността осилодростат да повлияе на експозицията на чувствителни субстрати на тези ензими.
Данните от in vitro проучвания на осилодростат и основния му метаболит М34.5 предполагат инхибиторен потенциал спрямо OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 и MATE1. Не може да бъде изключена възможността осилодростат да повлияе на експозицията на чувствителни субстрати на тези транспортери.
Жени с детероден потенциал
Въз основа на предклинични данни осилодростат може да увреди плода, когато се прилага при бременна жена. При жените с детероден потенциал се препоръчва да се направи тест за бременност преди започване на лечението. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и най-малко една седмица след това. Ако се използват хормонални контрацептиви, различни от пероралната комбинация етинилестрадиол и левоноргестрел, се препоръчва допълнителен бариерен метод на контрацепция (вж. точка 4.5). Isturisa не трябва да се използва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Бременност
Липсват или има ограничени данни oт употребата на осилодростат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Isturisa не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно, дали осилодростат/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Isturisa и най-малко за една седмица след лечението.
Фертилитет
Няма информация за ефекта на осилодростат върху фертилитета при хора. Проучвания при животни показват ефекти върху естралния цикъл и намален фертилитет при женски плъхове (вж. точка 5.3).
Isturisa повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за вероятността за замайване и умора (вж. точка 4.8) и да бъдат посъветвани да не шофират или работят с машини, ако се появят тези симптоми.
Обобщение на профила на безопасност
Общо 210 пациенти с болест на Cushing са лекувани с осилодростат в основните проучвания фаза III.
Най-честите (честота ≥ 10%) нежелани реакции, съобщени в основните проучвания фаза III (C2301 и C2302) на Isturisa, са надбъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4 „Предупреждения и предпазни мерки“), умора, оток, повръщане, гадене, понижен апетит, главоболие, замаяност, хипотония, артралгия, миалгия, тахикардия и повишен тестостерон в кръвта.
Профилът на безопасността на Isturisa като цяло си съответства при всички видове синдром на Cushing, проучвани в клинични изпитвания.
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите реакции (Таблица 1) са изброени по системо-органни класове по MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са класифицирани по честота, като първо са посочени най-честите реакции. Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това съответната категория по честота за всяка нежелана реакция се базира на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000).
Таблица 1 Нежелани реакции| Системо-органен клас | Категория по честота | Предпочитан термин* |
| Нарушения на ендокриннатасистема | Много чести | Надбъбречна недостатъчност |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Хипокалиемия, понижен апетит |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Замаяност, главоболие |
| Чести | Синкоп | |
| Сърдечни нарушения | Много чести | Тахикардия |
| Съдови нарушения | Много чести | Хипотония |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Повръщане, гадене, диария, коремна болка |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Обрив, хирзуитизъм**, акне** |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Миалгия, артралгия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора, оток |
| Чести | Общо неразположение | |
| Изследвания | Много чести | Повишен тестостерон в кръвта**, повишен кортикотропин в кръвта |
| Чести | Удължен QT интервал на електрокардиограма, повишенитрансаминази | |
| * Някои термини означават групов термин за два или повече предпочитани термина по MedDRA, които се приемат за клинично подобни. Терминът „надбъбречна недостатъчност“ включва термините „глюкокортикоиден дефицит“, „остра адренокортикална недостатъчност“, „синдром на стероидно отнемане“, „понижен свободен кортизол в урината“, „понижен кортизол“.** Наблюдаван при пациенти жени | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Инхибирането на CYP11B1 от осилодростат се свързва с кумулиране на надбъбречен стероиден прекурсор и повишение на тестостерона. В клинично проучване на осилодростат средните нива на тестостерон при пациентките се увеличават от горна граница на нормата на изходно ниво до нива над горната граница на нормалния диапазон. Нивата се възстановяват обратно при прекъсване на лечението. Повишението на тестостерона е свързано със случаи на лек до умерен хирзутизъм или акне в подгрупа от пациенти.
Стойности на адренокортикотропния хормон (АКТХ) повече от 10-пъти над горната граница на нормата са наблюдавани при някои пациенти с болестта на Cushing, лекувани в клиничните проучвания с осилодростат (вж. точка 5.1) и могат да бъдат свързани със стойности на кортизол под долната граница на нормата.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането може да доведе до тежък хипокортизолизъм. Признаците и симптомите, които предполагат хипокортизолизъм, може да включват гадене, повръщане, умора, ниско кръвно налягане, коремна болка, загуба на апетит, замаяност и синкоп.
В случай на съмнение за предозиране, Isturisa трябва да се прекъсне, да се проверят кортизоловите нива и ако е необходимо, да се започне заместителна терапия с кортикостероиди. Може да се наложи стриктно наблюдение, включително проследяване на QT интервала, кръвното налягане, кръвната захар, водния и електролитен баланс, докато състоянието на пациента се стабилизира.
Фармакологични свойства - Isturisa 1 mg
Фармакотерапевтична група: Антикортикостероиди, ATC код: Н02СА02 Механизъм на действие
Осилодростат е инхибитор на кортизоловия синтез. Той инхибира мощно 11β-хидроксилазата (CYP11B1), ензим, отговорен за последната стъпка на кортизоловия биосинтез в надбъбречната жлеза.
Инхибирането на CYP11B1 се свързва с кумулиране на прекурсори като 11-дезоксикортизол и ускоряване на надбъбречния биосинтез, включително на андрогените. При болестта на Cushing спадането на концентрацията на плазмения кортизол също стимулира секрецията на АКТХ чрез механизъм на обратна връзка, който ускорява стероидния биосинтез (вж. точка 4.8).
Фармакодинамични ефекти
В обстойно проучване за QT (n=86 здрави доброволци - мъже и жени) с осилодростат, максималните разлики в продължителността на QTcF интервала спрямо плацебо са 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) при дозата от 10 mg и 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) при супратерапевтична доза от 150 mg. Въз основа на интерполация на тези резултати, средното максимално удължаване при най-високата препоръчителна доза от 30 mg се изчислява на
+5,3 ms.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на осилодростат при пациенти с ендогенен синдром на Cushing при възрастни са оценени в две многоцентрови проучвания фаза III (проучване C2301 и C2302).
Проучването C2301 е с рандомизирано оттегляне (РО), а проучване C2302 е двойносляпо, рандомизирано проучване на осилодростат спрямо плацебо.
Проучване C2301
Проучването C2301 се състои от 26-седмичен открит период на лечение с осилодростат в едно рамо, последван от 8-седмичен период на двойносляпо рандомизирано оттегляне, в който пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 или на осилодростат, или на плацебо, и последващ 14-седмичен период на открито лечение с осилодростат.
Пациентите, при които се запазва клиничната полза при прием на осилодростат, могат да продължат в дългосрочното продължение, докато последният пациент достигне седмица 72, за да се съберат допълнителни данни за ефикасност и безопасност.
Включващите критерии са болест на Cushing (с потвърдена хипофизарна свръхпродукция на
адренокортикотропен хормон) и средна стойност на свободния кортизол в урината (mean urinary free cortisol, mUFC, получена от три събирания на 24-часова урина) по-голяма от 1,5 пъти горната граница на нормата (ГГН) при скрининга.
Общо са включени 137 пациенти. Средната възраст на пациентите е 41,2 години, като повечето са жени (77%). Седем пациенти са на възраст 65 години или повече. Предишната терапия включва операция на хипофизата при 88% от пациентите и предхождаща лекарствена терапия при 75% от пациентите. Средните нива и медианата на изходно ниво за mUFC са съответно
1 006,0 nmol/24 h (7 x ГГН) и 476,4 nmol/24 h (3 x ГГН), (ГГН: 138 nmol/24 h). Съпътстващите заболявания на изходно ниво включват хипертония (67,9% от пациентите), затлъстяване (29,9%), захарен диабет (21,9%) и остеопороза (27,7%).
Пациентите получават начална доза 2 mg осилодростат два пъти дневно и има възможност дозата да се титрира възходящо въз основа на индивидуалния отговор и поносимостта през първоначалния 12-седмичен период. Пациентите без по-нататъшни увеличения на дозата през следващите 12 седмици и с mUFC ≤ ГГН на 24-та седмица, на 26-та седмица са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или осилодростат, или съответстваща доза плацебо в продължение на 8 седмици (период на двойносляпо рандомизирано оттегляне), след което преминават на открито лечение с осилодростат за остатъка от проучването. На 26-та седмица 71 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да продължат да получават осилодростат (n=36) или да преминат на плацебо (n=35). Пациентите, които не са подходящи за рандомизация на 24-та седмица (n=47) продължават на открито лечение с осилодростат.
Деветнадесет пациенти прекратяват лечението преди 26-та седмица. 113 пациенти завършват 48-ма седмица и 106 пациенти влизат във фазата на продължение. Още 8 пациенти прекратяват лечението между 48-ма седмица и 72-ра седмица.
Първичната цел е да се сравни процентът на пълните респондери на 34-та седмица (края на 8-седмичния период на рандомизирано оттегляне) при пациентите, рандомизирани да продължат на активно лечение и плацебо. За първичната крайна точка пълният отговор е определен като стойност на mUFC ≤ГГН на 34-та седмица. Пациентите, чиито дози са увеличени през периода на рандомизирано оттегляне или които са прекратили
рандомизираното лечение, са считани за нереспондери. Ключовата вторична крайна точка е да се оцени честотата на пълен отговор на 24-та седмица. Пациентите с увеличение на дозата между 12-та и 24-та седмици и пациентите без валидна оценка на mUFC на 24-тата седмица са отчетени като нереспондери по отношение на ключовата вторична крайна точка.
Резултати
Проучването C2301 достига своите първични и ключови вторични крайни точки (Таблица 2).
Медианата на нивата на mUFC се понижава до 62,5 nmol/24 h (-84,1% промяна от изходното ниво, n=125) на 12-та седмица, до 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) на 24-та седмица, до
63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) на 48-ма седмица и до 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) на 72-ра седмица.
Медианата на времето до първия mUFC в границите на нормата, с повишаването на дозата, използвано в проучването, е 41 дни.
Таблица 2 Ключови резултати: проучване фаза III при пациенти с болест на Cushing (проучване C2301)| Осилодростат n=36 | Плацебо n=34 | ||
| Първична крайна точка: процентът респондери в края на периода на рандомизирано оттегляне (34-та седмица) n (%)(95% CI) | 31 (86,1)(70,5; 95,3) | 10 (29,4)(15,1; 47,5) | |
| Разлика в честотата на отговора (съотношение на шансовете): осилодростат спрямоплацебо | 13,7 (3,7; 53,4)2-странна p стойност < 0,001 | ||
| Вторични крайни точки | Всички пациенти N=137 | ||
| Ключова вторична крайна точка: процент пациенти с mUFC ≤ ГГН на 24-та седмица и без увеличаване на дозата след 12-та седмица(95% CI) | 72 (52,6%)(43,9; 61,1) | ||
| Честота на пълен mUFC отговор (mUFC ≤ ГГН) на 48-ма седмица (95% CI) | 91 (66,4%)(57,9; 74,3) | ||
| Честота на пълен mUFC отговор (mUFC ≤ ГГН) на 72-ра седмица.(95% CI) | 86 (62,8%)(54,1; 70,9) | ||
| mUFC: средна стойност на свободния кортизол в урината; ГГН: горна граница на нормата; CI: доверителен интервал; отговор: mUFC ≤ ГГН. | |||
Наблюдава се подобрение в сърдечносъдовите и метаболитните показатели (Таблица 3), а 85,6% от пациентите с налични оценки показват подобрение най-малко в една физикална характеристика на болестта на Cushing на 48-ма седмица. При по-дългото проследяване подобренията в сърдечносъдовите и метаболитните показатели и физическите характеристики на болестта на Cushing се запазват.
Таблица 3 Сърдечносъдови и метаболитни показатели| Изходно ниво | 24-та седмица | 48-ма седмица | |
| Систолно кръвно налягане (mmHg) | 132,2 | 124,9 (-4,1%) | 121,7 (-6,8%) |
| Диастолно кръвно налягане (mmHg) | 85,3 | 81,0 (-3,8%) | 78,9 (-6,6%) |
| Телесно тегло (kg) | 80,8 | 77,3 (-3,0%) | 75,5 (-4,6%) |
| Обиколка на талията (cm) | 103,4 | 99,1 (-2,6%) | 97,4 (-4,2%) |
| HbA1c (%) | 6,0 | 5,6 (-4,6%) | 5,6 (-5,4%) |
Лечението с осилодростат също така води до подобрение в съобщените от пациентите резултати. Подобрения от изходното нива над определената минимална значима разлика (MID) се наблюдават при Cushing QoL (общ скор, подскала за физични проблеми и подскала за психосоциални проблеми), EQ-5D индекс на полезност и скоровете по BDI-II (депресия).
Средният общ скор по Cushing QoL се подобрява от 42,2 на изходно ниво до 58,2 (+14,0;
+52,3% разлика от изходното ниво) на 48-ма седмица. Наблюдаваните по време на основната фаза подобрения се запазват във фазата на продължението.
Проучване C2302
Проучването C2302 е с двойносляп, плацебо-контролиран дизайн, и е проведено при
74 възрастни пациенти (от които 73 са лекувани) с болестта на Cushing. Проучването се състои от основна фаза от 12-седмичен двойносляп, плацебо-контролиран период, последван от 36- седмичен период на открито лечение с осилодростат. Сред критериите за включване са средна стойност на свободния кортизол в урината ((mUFC), получена от три 24-часови събирания на
урината), по-висока от 1,3 пъти горната граница на нормата (ГГН=138 nmol/24 h) при скрининга и потвърждаване на хипофизния източник на прекомерно количество на АКТХ.
Средната възраст на включените пациенти е 41,2 години и 84% от тях са жени. Като цяло 87,7% са били подложени на хирургична операция преди включване в проучването и 12,3% са получили лъчетерапия преди започване на проучването. Следните значими съпътстващи заболявания са съобщени в анамнезата на включените пациенти: хипертония (61,6%), затлъстяване (13,7%), захарен диабет (16,4%) и остеопороза (26,0%). Медианата и средните изходни нива на mUFC са съответно 340,3 nmol/24 h (2,5 x ГГН) и 431,7 nmol/24 h (3 x ГГН).
На изходното ниво пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават осилодростат 2 mg два пъти дневно или съответстващо плацебо; дозата може да бъде постепенно повишена на 3-седмични интервали до 20 mg два пъти дневно. В края на 12-седмичния двойносляп рандомизиран период всички пациенти са получили открито лечение с осилодростат.
Началната доза е 2 mg два пъти дневно. Пациентите, получаващи дневна доза < 2 mg два пъти дневно през 12-седмичната двойносляпа, рандомизирана, плацебо-контролирана фаза, продължават с тяхната последна доза от период 1 независимо от лечението.
Първичната цел на проучването е да се сравни процентът на пълните респондери (mUFC ≤ ГГН) в края на 12-седмичния плацебо-контролиран период между пациентите, рандомизирани да получават осилодростат, и тези да получават плацебо. Пациентите, прекратили рандомизираното лечение или проучването през плацебо-контролирания период, се считат за нереспондери. Основната вторична цел е да се оцени процентът на пълните респондери в двете рамена комбинирано на 36-та седмица (mUFC ≤ ГГН) при пациенти, получаващи осилодростат. Намаления на дозата и временни прекъсвания на приема по причини, свързани с безопасността, не изключва пациентите да бъдат счетени за пълни респондери по отношение на основната вторична крайна точка.
Резултати
В проучване C2302 първичната крайна точка за ефикасност (процента на пълните респондери в края на 12-седмичния плацебо-контролиран период) е постигната.
Таблица 4 Резултати за първичната крайна точка - проучване фаза III (C2302)
| Осилодростат n = 48 | Плацебо n = 25 | ||
| Първична крайна точка: Процент на пълните респондери в края на 12-седмичния плацебо-контролиран период (95% CI*) | 37 (77,1)(62,7, 88,0) | 2 (8,0)(1,0, 26,0) | |
| Разлика в честотата на отговора (съотношение нашансовете): осилодростат спрямо плацебо | 43,4 (7,1; 343,2)2-странна p-стойност < 0,0001 | ||
| Вторични крайни точки | Всички пациенти N=73 | ||
| Основна вторична крайна точка: процентът на пълните респондери след 36-седмично лечение с осилодростат в двете раменакомбинирано (95% CI) | 59/73 (80,8%)(69,9; 89,1) | ||
| mUFC: средна стойност на свободния кортизол в урината; ГГН: горна граница на нормата; CI: доверителен интервал; отговор: mUFC ≤ ГГН. | |||
Като цяло mUFC се понижава систематично по време на лечението с осилодростат. Медианата на mUFC се понижава от 342,2 nmol/24 h (2,5 x ГГН) на изходното ниво до 49,2 nmol/24 h
(0,4 x ГГН; промяна от изходното ниво -83,6%) на 12-та седмица при пациентите, лекувани с осилодростат, докато при пациентите на плацебо медианата на mUFC се повишава от
297,6 nmol/24 h (2,2 x ГГН) на изходното ниво до 305,5 nmol/24 h (2,2 x ГГН; промяна от изходното ниво +4,5%).
Медианата на времето до първия mUFC в границите на нормата, с повишаването на дозата, използвано в проучването, е 35 дни при пациентите, лекувани с осилодростат.
Лечението с осилодростат показва подобрение на клиничните показатели, свързани със сърдечносъдовата система, и метаболитните показатели (напр. глюкоза на гладно, систолно кръвно налягане (СКН), диастолно кръвно налягане (ДКН), тегло и обиколка на талията), свързани с болест на Cushing. Подобрението на тези показатели вече е наблюдавано в края на плацебо-контролирания период (12-та седмица) и то се поддържа по време на периода на открито лечение (12-та до 48-ма седмица).
По време на плацебо-контролирания период се наблюдава тенденция повече пациенти в рамото на осилодростат да получават подобрение на физическите характеристики на болест на Cushing в сравнение с рамото на плацебо. Изключенията са в домейните зачервяване на лицето, стрии и атрофия на проксималните мускули.
Други причини за синдром на Cushing
Ефикасността на осилодростат е оценена и при 9 възрастни пациенти японци с други причини на синдрома на Cushing (аденом на надбъбречната жлеза, синдром на ектопичен кортикотропин и зависима от АКТХ макронодуларна надбъбречна хиперплазия; проучване C1201). На 12-та седмица (първичната крайна точка) пълен отговор (mUFC ≤ГГН) е наблюдаван при 6 пациенти (66,7%), а частичен отговор (понижение на mUFC с най-малко 50%) при един допълнителен пациент (11,1%). Медианата на средната доза, използвана в проучването, е 2,6 mg/ден (диапазон 1,3-7,5 mg/ден). Средната продължителност на лечението в проучването е
24 седмици и дългосрочната експозиция е ограничена. Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с осилодростат в една или повече подгрупи на педиатричната популация при адренокортикална хиперфункция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Oсилодростат е съединение с висока разтворимост и висок пермеабилитет (BCS клас 1). Абсорбира се бързо (tmax ~1 h.) и пероралната абсорбция при хората се приема за почти пълна. Стационарно състояние се достига на втория ден.
Приемът заедно с храна не се отразява на абсорбцията в клинично значима степен. В проучване при здрави доброволци (n=20), приложението на единична доза 30 mg осилодростат заедно с храна с високо съдържание на мазнини води до слабо понижение на AUC и Cmax съответно с 11% и 21%, а медианата на tmax се забавя от 1 на 2,5 часа.
В клиничните проучвания не се наблюдава клинично значимо кумулиране. За дозовия диапазон от 2 до 30 mg е изчислен коефициент на кумулиране 1,3.
Разпределение
Медианата на привидния обем на разпределение (Vz/F) на осилодростат е приблизително
100 литра. Свързването с протеините на осилодростат и основния му метаболит M34.5, е ниско (под 40%) и независимо от концентрацията. Съотношението кръв/плазма при осилодростат е
0,85.
Осилодростат не е субстрат на OATP1B1 или OATP1B3 транспортерите. Биотрансформация
Във фармакокинетично проучване на ADME при хора - здрави доброволци, след приложението на единична доза 50 mg [14C] осилодростат се приема, че метаболизмът е най-важният път за очистване на осилодростат, тъй като ~80% от дозата се екскретира под формата на метаболити. Трите основни метаболита в плазмата (М34.5, М16.5 и М24.9) представляват съответно 51%, 9% и 7% от дозата. M34.5 и M24.9 имат по-дълъг полуживот от осилодростат и се очаква известно кумулиране при прилагане два пъти дневно. Установено е, че намаляването на участието на осилодростат в AUC за радиоактивността във времето след прилагане на дозата съвпада в значителна степен със съответстващо повишаване на участието на M34.5.
Тринадесет метаболита са характеризирани в урината, като трите основни са M16.5, M22 (глюкуронид на M34.5) и M24.9, представляващи съответно 17, 13 и 11% от дозата.
Образуването на основния метаболит в урината, M16.5 (директен N-глюкуронид) се катализира от UGT1A4, 2B7 и 2B10. Под 1% от дозата се екскретира под формата на M34.5 (ди-оксидиран осилодростат) в урината, но 13% от дозата са идентифицирани като M22 (M34.5-глюкуронид). Образуването на M34.5 не е медиирано от CYP.
Множество CYP изоензими и UDP глюкуронилтрансферази допринасят за метаболизма на осилодростат като нито един ензим самостоятелно не допринася с повече от 25% за общия клирънс. Основните CYP изоензими, участващи в метаболизма на осилодростат, са CYP3A4, 2B6 и 2D6. Общият принос на CYP е 26%, общият принос на UGT е 19%, а немедииран от CYP и UGT метаболизъм допринася за ~50% от общия клирънс. В допълнение осилодростат показва висок присъщ пермеабилитет, ниско ефлуксно съотношение и слабо повлияване на ефлуксното съотношение от инхибитори in vitro. Това предполага, че потенциалът за клинични взаимодействия от типа лекарство-лекарство (DDI) със съпътстващо прилагани лекарствени продукти, които инхибират транспортерите или отделен CYP или UGT ензим, е нисък.
Данните in vitro показват, че метаболитите не допринасят за фармакологичния ефект на осилодростат.
Елиминиране
Елиминационният полуживот на осилодростат е приблизително 4 часа.
Във фармакокинетично проучване на ADME по-голямата част (91%) от радиоактивната доза осилодростат се елиминира с урината, като само малко количество се елиминира с фецеса (1,6% от дозата). Ниският процент на елиминирана с урината доза, като непроменен осилодростат (5,2%), показва, че при хората метаболизмът е основният път за очистване.
Линейност/нелинейност
Експозицията (AUCinf и Cmax) се увеличава повече от пропорционално на дозата над границата на терапевтичната доза.
Взаимодействия от типа лекарство-лекарство (вж. също точка 4.5)
In vitro данните показват, че нито осилодростат, нито основният му метаболит M34.5 инхибират следните ензими и транспортери в клинично значими концентрации: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 и MATE2-K. Тъй като
експозицията на M34.5 след многократно прилагане все още не е определена, клиничната значимост на in vitro резултатите за взаимодействия от типа лекарство-лекарство за M34.5 не е известна.
Специални популации
Чернодробно увреждане
В проучване фаза I при 33 участници с различна степен на чернодробно увреждане при използването на единична доза 30 mg осилодростат, AUCinf е 1,4 и 2,7 пъти по-висока съответно в кохортите с умерена степен (Child‑Pugh B) и с тежка степен (Child‑Pugh C) на чернодробно увреждане. Cmax е 15 и 20% по-ниска в кохортите с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане. Терминалният полуживот се увеличава до 9,3 часа и 19,5 часа при кохортите с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане. Леката степен на чернодробно увреждане (Child‑Pugh A) не повлиява експозицията в значима степен. Скоростта на абсорбцията не се влияе от степента на чернодробното увреждане.
Бъбречно увреждане
В проучване фаза I при 15 участници с различна степен на бъбречно увреждане при прилагане на единична доза 30 mg осилодростат, е наблюдавана сравнима системна експозиция при участниците с тежка степен на бъбречно увреждане, с терминален стадий на бъбречна болест и с нормална бъбречна функция.
Раса/етнос и телесно тегло
Относителната бионаличност е приблизително 20% по-висока при пациенти от азиатски произход в сравнение с други етноси. Не е установено телесното тегло да е основен фактор за тази разлика.
Възраст и пол
Възрастта и полът нямат значимо влияние върху експозицията на осилодростат при възрастни. Броят на пациенти в старческа възраст в клиничните проучвания е ограничен (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Isturisa 1 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Манитол
Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Филмово покритие
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Макрогол
Талк
1 mg таблетка
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
5 mg таблетка
Железен оксид, жълт (E172)
10 mg таблетка
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, черен (E172)
Да не се съхранява над 25 °C. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Al/Al блистер по 10 таблетки.
Опаковки, съдържащи 60 таблетки (6 блистера по 10 таблетки).