Rydapt 25 mg - Capsule, soft
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rydapt 25 mg
Rydapt е показан:
-
в комбинация със стандартна индукция с даунорубицин и цитарабин и консолидираща химиотерапия с висока доза цитарабин, и при пациентите с пълен отговор, последвани от поддържаща терапия само с Rydapt, при възрастни пациенти с новодиагностицирана остра миелоидна левкемия (ОМЛ), които са положителни за FLТ3 мутация (вж. точка 4.2);
-
като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с агресивна системна мастоцитоза (АСМ), системна мастоцитоза, асоциирана с хематологична неоплазма (СМ-АХН), или мастоцитна левкемия (MCL).
Лечението с Rydapt трябва да бъде започнато от лекар с опит в прилагането на противораково лечение.
Преди да започнат приема на мидостаурин пациентите с ОМЛ трябва да имат потвърдена FLT3 мутация (вътрешна тандемна дупликация [internal tandem duplication - ITD] или в домейна на тирозинкиназата [tyrosine kinase domain - TKD]) с помощта на валидиран тест.
Дозировка
Rydapt трябва да се приема перорално два пъти дневно, приблизително на 12-часови интервали. Капсулите трябва да се приемат с храна (вж. точки 4.5 и 5.2).
Профилактичното прилагане на антиеметици трябва да е съгласно локалната медицинска практика и в зависимост от поносимостта на пациента.
Остра миелоидна левкемия (ОМЛ)
Препоръчителната доза на Rydapt е 50 mg перорално два пъти дневно.
Rydapt се прилага на 8-21 ден от циклите на индукционна и консолидираща терапия, след което при пациентите с пълен отговор, всеки ден като единствено средство за поддържаща терапия до възникване на рецидив в продължение на до 12 цикъла по 28 дни всеки (вж. точка 4.1). При пациентите, при които се осъществява трансплантация на хематопоетични стволови клетки (ТСК), приемът на Rydapt трябва да се преустанови 48 часа преди кондициониращия режим за ТСК.
Промяна на дозата при ОМЛ
Препоръките за промяна на дозата на Rydapt при пациенти с ОМЛ са предоставени в Таблица 1.
Таблица 1 Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и спиране на Rydapt при пациенти с ОМЛ
| Фаза | Критерии | Доза на Rydapt |
| Индукция, консолидация и поддържаща фаза | Белодробен инфилтрат Степен 3/4 | Прекъснете приема на Rydapt през останалата част от цикъла. Подновете приема на Rydapt със същата доза, когатоинфилтратът претърпи обратно развитие до Степен ≤1. |
| Друга нехематологична токсичност Степен 3/4 | Прекъснете приема на Rydapt докато токсичността, за която се смята, че е най-малкото възможно свързана с Rydapt, претърпи обратно развитие до Степен ≤2,след това подновете приема на Rydapt. | |
| QTc интервал >470 msecs и ≤500 msecs | Намалете приема на Rydapt на 50 mg веднъж дневно за останалата част от цикъла. При следващия цикъл подновете приема на Rydapt с първоначалната доза, при условие че в началото на цикъла QTc интервалът е ≤470 msecs. В противен случайпродължете с Rydapt 50 mg веднъж дневно. | |
| QTc интервал >500 msecs | Задръжте или прекъснете приема на Rydapt за останалата част от цикъла. Ако QTc се подобри до ≤470 msecs непосредствено преди следващия цикъл, подновете приема на Rydapt с първоначалната доза. Ако QTc интервалът не се подобри до началото на следващия цикъл, не прилагайте Rydapt през този цикъл. Приемът на Rydapt може да се задържи, колкото цикли е необходимо,докато се подобри QTc. | |
| Само поддържаща фаза | Неутропения Степен 4 (АБН <0,5 x 109/l) | Прекъснете приема на Rydapt докато АБН стане ≥1,0 x 109/l, след което подновете приема с доза 50 mg два пъти дневно.Ако неутропенията (АБН <1,0 x 109/l) продължава >2 седмици и се подозира, че е свързана с Rydapt, спрете приема на Rydapt. |
| Персистираща токсичност Степен 1/2 | Персистиращата токсичност Степен 1 или 2, която е неприемлива за пациентите, може да изисква прекъсване на приема впродължение на 28 дни. | |
| АБН: абсолютен брой на неутрофилите | ||
АСМ, СМ-АХН и MCL
Препоръчителната начална доза на Rydapt е 100 mg перорално два пъти дневно.
Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до настъпването на неприемлива токсичност.
Промяна на дозата при АСМ, СМ-АХН и MCL
Препоръките за промяна на дозата на Rydapt при пациенти АСМ, СМ-АХН и MCL са предоставени в Таблица 2.
Таблица 2 Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и спиране на Rydapt при пациенти с АСМ, СМ-АХН или MCL
| Критерии | Доза на Rydapt |
| АБН <1,0 x 109/l, свързан с приема на Rydapt при пациенти без MCL или АБН под0,5 x 109/l, свързан с приема на Rydapt при пациенти със стойности на АБН на изходно ниво 0,5-1,5 x 109/l | Прекъснете приема на Rydapt до АБН≥1,0 x 109/l, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.Преустановете приема на Rydapt, ако ниският АБН се задържи >21 дни и ако се подозира, че е свързан с приема на Rydapt. |
| Брой на тромбоцитите под 50 x 109/l, свързан с приема на Rydapt при пациенти без MCL или брой на тромбоцитите под 25 x 109/l, свързан с приема на Rydapt при пациенти с брой на тромбоцитите на изходно ниво 25-75 x 109/l | Прекъснете приема на Rydapt докато броят на тромбоцитите стане повече или равен на50 x 109/l, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.Преустановете приема на Rydapt, ако ниският брой на тромбоцитите се задържи >21 дни и ако се подозира, че е свързан с приема наRydapt. |
| Хемоглобин под 8 g/dl, свързан с приема на Rydapt при пациенти без MCL или животозастрашаваща анемия, свързана с приема на Rydapt при пациенти със стойности на хемоглобина на изходно ниво 8-10 g/dl | Прекъснете приема на Rydapt докато хемоглобинът стане повече или равен на8 g/dl, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.Преустановете приема на Rydapt, ако ниският хемоглобин се задържи >21 дни и ако се подозира, че е свързан с приема на Rydapt. |
| Степен 3/4 гадене и/или повръщане, въпреки прилаганата оптимална антиеметична терапия | Прекъснете приема на Rydapt за 3 дни (6 дози), след което го подновете с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, постепенно увеличете дозата на 100 mg двапъти дневно. |
| Друга нехематологична токсичност Степен 3/4 | Прекъснете приема на Rydapt докато събитието претърпи обратно развитие до Степен ≤2, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.Преустановете приема на Rydapt, ако токсичността не претърпи обратно развитие до степен ≤2 в рамките на 21 дни или ако тежката токсичност се появи отново при пониженатадоза Rydapt. |
| АБН: абсолютен брой на неутрофилитеТежест според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE): Степен 1 = леки симптоми; 2 = умерени симптоми; 3 = тежки симптоми;4 = животозастрашаващи симптоми | |
Пропуснати дози
Ако се пропусне една доза, пациентът трябва да приеме следващата доза според установената терапевтична схема.
Ако възникне повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза Rydapt, а трябва да приеме следващата доза според установената терапевтична схема.
Специални популации
Старческа възраст (≥65 години)
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2). При пациентите на възраст ≥60 години Rydapt трябва да се прилага само ако пациентите са подходящи да получават интензифицирана индукционна химиотерапия, имат задоволителен функционален статус и са без значими съпътстващи заболявания.
Бъбречно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Клиничният опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане е ограничен и липсват данни при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A или B) (вж. точка 5.2). Експозицията на мидостаурин и активния му метаболит CGP62221 е значително по-ниска при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точка 5.2). Няма обаче достатъчно данни за ефикасност при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, за да се предполага, че е необходима корекция на дозата.
Остра промиелоцитна левкемия
Rydapt не е проучван при пациенти с остра промиелоцитна левкемия и поради тази причина употребата му не се препоръчва в тази популация от пациенти.
Педиатрична популация
Rydapt не трябва да се използва в комбинация с интензифицирани режими при деца с ОМЛ на комбинирана химиотерапия, включително антрациклини, флударабин и цитарабин, поради риск от продължително хематологично възстановяване (като продължителна тежка неутропения и тромбоцитопения) (вж. точки 4.4 и 5.1).
Начин на приложение
Rydapt е за перорално приложение.
Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода. Не трябва да се отварят, чупят или дъвчат, за да се осигури правилно дозиране и да се избегне неприятният вкус на съдържанието на капсулата.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Съпътстващо приложение с мощни индуктори на CYP3A4, напр. рифампицин, жълт кантарион
(Hypericum perforatum), карбамазепин, ензалутамид, фенитоин (вж. точка 4.5).
Неутропения и инфекции
Наблюдава се възникване на неутропения при пациентите, приемащи Rydapt като монотерапия и в комбинация с химиотерапия (вж. точка 4.8). В проучванията при АСМ, СМ-АХН и MCL тежката неутропения (АБН <0,5 x 109/l) като цяло е била обратима при временно спиране на Rydapt до възстановяване на броя на неутрофилите и при трайно преустановяване на лечението. Броят на белите кръвни клетки (WBCs) трябва да се следи редовно, особено при започване на лечението.
При пациентите, при които се развие необяснимо тежка неутропения, лечението с Rydapt трябва да се прекъсне, докато АБН стане ≥1,0 x 109/l, съгласно препоръките в Таблици 1 и 2. Rydapt трябва да се спре при пациентите с повторна или продължителна тежка неутропения, за която се подозира, че е свързана с Rydapt (вж. точка 4.2).
Всяка активна сериозна инфекция трябва да бъде под контрол преди започването на лечение с Rydapt като монотерапия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на инфекция, включително всякакви инфекции, свързани с медицинско изделие, и при диагностициране на инфекция, трябва да се започне бързо подходящо лечение, включително, ако е необходимо да се спре приема на Rydapt.
Сърдечна дисфункция
Пациентите със симптоматична застойна сърдечна недостатъчност са изключени от клиничните проучвания. В проучванията при АСМ, СМ-АХН и MCL се наблюдава възникване на сърдечна дисфункция, като застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) (включително с летален изход) и преходно намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ). В рандомизираното проучване при ОМЛ не се наблюдава разлика в честотата на случаите на ЗСН между рамената на Rydapt + химиотерапия и плацебо + химиотерапия. При рисковите пациенти Rydapt трябва да се прилага с повишено внимание и пациентите да бъдат внимателно наблюдавани, като се оценява ЛКФИ при клинични показания (на изходно ниво и по време на лечението).
Наблюдава се повишена честота на удължаване на QTc интервала при пациенти, лекувани с мидостаурин (вж. точка 4.8), механистично обяснение за това наблюдение обаче не е намерено. Изисква се повишено внимание при пациентите с риск от удължаване на QTc интервала (напр. поради съвместно приеманите лекарствени продукти и/или поради електролитни нарушения). Трябва да се обмисли оценка на QT интервала чрез ЕКГ, ако Rydapt се приема едновременно с лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала.
Белодробна токсичност
Наблюдават се случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ) и пневмонит, понякога с летален изход, при пациенти, лекувани с Rydapt като монотерапия или в комбинация с химиотерапия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на белодробни симптоми, показващи наличие на ИББ или пневмонит и Rydapt трябва да бъде спрян при пациентите с белодробни симптоми, показващи наличие на ИББ или пневмонит без инфекциозна етиология, които са ≥ Степен 3 (NCI CTCAE).
Ембриофетална токсичност и кърмене
Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода; жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да направят тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с Rydapt и да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението.
Поради възможността Rydapt да предизвика сериозни нежелани реакции при кърмачетата, жените трябва да спрат кърменето по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението (вж. точка 4.6).
Педиатрични пациенти
Rydapt не трябва да се използва в комбинация с интензифицирани режими при деца с ОМЛ на комбинирана химиотерапия, включително антрациклини, флударабин и цитарабин, поради риск от продължително хематологично възстановяване (като продължителна тежка неутропения и тромбоцитопения) (вж. точки 4.4 и 5.1).
Тежко бъбречно увреждане
Изисква се повишено внимание, когато се обмисля приложението на мидостаурин при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на токсичност (вж. точка 5.2).
Взаимодействия
Изисква се повишено внимание при съвместно предписване на мидостаурин с лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4, като например, но не само, противогъбични средства (напр. кетоконазол), определени противовирусни средства (напр. ритонавир), макролидни антибиотици (напр. кларитромицин) и нефазодон, тъй като те могат да повишат плазмената концентрация на мидостаурин, особено при започване (подновяване) на лечението с мидостаурин (вж. точка 4.5). Трябва да се имат предвид алтернативни лекарствени продукти, които не инхибират силно активността на CYP3A4. В случаите, в които не съществуват задоволителни терапевтични алтернативи, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на токсичност, свързана с мидостаурин.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа макроголглицерол хидроксистеарат, който може да предизвика стомашен дискомфорт и диария.
Този лекарствен продукт съдържа 666 mg алкохол (етанол) в доза 200 mg (максимална дневна доза), което е еквивалентно на 14 об. % безводен етанол. Количеството в доза 200 mg от този лекарствен продукт е еквивалентно на 17 ml бира или 7 ml вино. Малкото количество алкохол в този лекарствен продукт няма да има някакви забележими ефекти. Алкохолът може да бъде вреден за пациенти с проблеми, свързани с алкохола, епилепсия или чернодробни проблеми, или по време на бременност, или кърмене.
Мидостаурин претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм предимно чрез CYP3A4 ензимите, които се индуцират или инхибират от едновременния прием на редица лекарствени продукти.
Ефект на други лекарствени продукти върху Rydapt
Лекарствени продукти или вещества с известен ефект върху активността на CYP3A4 могат да повлияят плазмената концентрация на мидостаурин, а оттам и безопасността и/или ефикасността на Rydapt.
Силни индуктори на CYP3A4
Съпътстващото приложение на Rydapt със силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, рифампицин, ензалутамид, фенитоин, жълт кантарион [Hypericum perforatum]) е противопоказано (вж. точка 4.3). Силните индуктори на CYP3A4 понижават експозицията на мидостаурин и неговите активни метаболити (CGP52421 и CGP62221). В проучване при здрави доброволци едновременното приложение на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg дневно) в стационарно състояние с единична доза мидостаурин 50 mg понижава Cmax на мидостаурин средно със 73%, а AUCinf съответно с 96%. При CGP62221 се наблюдава подобна тенденция. Средната AUClast на CGP52421 се понижава с 60%.
Силни инхибитори на CYP3A4
Силните инхибитори на CYP3A4 могат да повишат концентрацията на мидостаурин в кръвта. В проучване при 36 здрави доброволци съпътстващото приложение на силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол в стационарно състояние с единична доза мидостаурин 50 mg води до значимо повишаване на експозицията на мидостаурин (повишаване на Cmax 1,8 пъти и повишаване на AUCinf 10 пъти) и повишаване на AUCinf на CGP62221 3,5 пъти, докато Cmax на активните метаболити (CGP62221 и CGP52421) намалява наполовина (вж. точка 5.2).
Приложението на мидостаурин в стационарно състояние (50 mg два пъти дневно в продължение на 21 дни) със силния инхибитор на CYP3A4 итраконазол в стационарно състояние при група пациенти (N=7), повишава експозицията на мидостаурин в стационарно състояние (Cmin) с 2,09 пъти. Cmin на CGP52421 се повишава 1,3 пъти като не се наблюдава значим ефект върху експозицията на CGP62221 (вж. точка 4.4).
Ефект на Rydapt върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP ензими
При здрави доброволци едновременното приложение на единична доза бупропион (субстрат на CYP2B6) с многократно приложение на мидостаурин (50 mg два пъти дневно) в стационарно състояние понижава AUCinf и AUClast на бупропион съответно с 48% и 49%, а Cmax с 55% в сравнение със самостоятелно приложение на бупропион. Това показва, че мидостаурин е слаб индуктор на CYP2B6. Лекарствени продукти с тесни терапевтични граници, които са субстрати на CYP2B6 (напр. бупропион или ефавиренц), трябва да се използват с повишено внимание при съпътстващо приложение с мидостаурин, като може да се наложи коригиране на дозата, за да се запази оптималната експозиция.
Въз основа на in vitro данни мидостаурин и неговите активни метаболити, CGP52421 и CGP62221, са инхибитори на CYP1A2 и CYP2E1, и индуктори на CYP1A2. Следователно лекарствени продукти с тесни терапевтични граници, които са субстрати на CYP1A2 (напр. тизанидин) и CYP2E1 (напр. хлорзоксазон), трябва да се използват с повишено внимание при съпътстващо приложение с мидостаурин, като може да се наложи коригиране на дозата, за да се запази оптималната експозиция.
Субстрати на транспортери
При здрави доброволци едновременното приложение на единична доза розувастатин (субстрат на BCRP) с единична доза мидостаурин (100 mg) повишава AUCinf и AUClast на розувастатин съответно с 37% и 48%; Cmax приблизително се удвоява (2,01 пъти) в сравнение със самостоятелно приложение на розувастатин. Това показва, че мидостаурин има слаб инхибиторен ефект върху субстрати на BCRP. Лекарствени продукти с тесни терапевтични граници, които са субстрати на транспортера BCRP (напр. розувастатин или аторвастатин), трябва да се използват с повишено внимание при съпътстващо приложение с мидостаурин, като може да се наложи коригиране на дозата, за да се запази оптималната експозиция.
Хормонални контрацептиви
Не се наблюдават клинично значими фармакокинетични взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ между многократно приложен мидостаурин (50 mg два пъти дневно) в стационарно състояние и перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел при здрави жени. Следователно не се очаква надеждността на контрацептивите в тази комбинация да бъде компрометирана от едновременното приложение на мидостаурин.
Взаимодействия с храни
При здрави доброволци абсорбцията на мидостаурин (AUC) се повишава средно с 22%, когато Rydapt се прилага едновременно със стандартна храна и средно с 59%, когато се прилага едновременно с храна, богата на мазнини. Пиковата концентрация на мидостаурин (Cmax) се намалява с 20% при прием със стандартна храна и с 27% при прием с храна, богата на мазнини, спрямо приема на гладно (вж. точка 5.2).
Препоръчва се Rydapt да се прилага с храна.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че проучванията при животни показват, че мидостаурин може да увреди развиващия се плод. На сексуално активните жени с детероден потенциал се препоръчва да си направят тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с Rydapt, след което да използват ефективни методи за контрацепция (методи, при които възможността за настъпване на бременност е под 1%), докато приемат Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението с Rydapt.
Бременност
Мидостаурин може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени. Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени.
Репродуктивните проучвания при плъхове и зайци показват, че мидостаурин предизвиква фетотоксичност (вж. точка 5.3). Rydapt не се препоръчва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат запознати с потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали мидостаурин или неговите активни метаболити се екскретират в кърмата. Наличните данни при животни показват, че мидостаурин и неговите активни метаболити преминават в млякото на плъхове в период на лактация. Кърменето трябва да се спре по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението.
Фертилитет
Липсват данни за влиянието на Rydapt върху фертилитета при хора. Проучванията при животни с мидостаурин показват нарушаване на фертилитета (вж. точка 5.3).
Rydapt повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за замаяност и световъртеж при пациенти, приемащи Rydapt и трябва да се имат предвид, когато се оценява способността на пациента да шофира и да работи с машини.
Обобщение на профила на безопасност
ОМЛ
Оценката на безопасността на Rydapt (50 mg два пъти дневно) при пациенти с новодиагностицирана ОМЛ, положителна за FLT3 мутация, се основава на рандомизирано, двойносляпо плацебо контролирано проучване фаза III със 717 пациенти. Общата медиана на продължителността на експозиция е 42 дни (интервал 2 до 576 дни) при пациентите в рамото на лечение с Rydapt плюс стандартна химиотерапия спрямо 34 дни (интервал 1 до 465 дни) при пациентите в рамото на лечение с плацебо плюс стандартна химиотерапия. При 205 пациенти (120 в рамото на Rydapt и 85 в рамото на плацебо), включени в поддържащата фаза, медианата на продължителността на експозиция в поддържащата фаза е 11 месеца и в двете рамена (16 до 520 дни при пациентите в рамото на Rydapt и 22 до 381 дни в рамото на плацебо).
Най-честите нежелани реакции (НР) в рамото на лечение с Rydapt са фебрилна неутропения (83,4%), гадене (83,4%), ексфолиативен дерматит (61,6%), повръщане (60,7%), главоболие (45,9%), петехии (35,8%) и пирексия (34,5%). Най-честите НР Степен 3/4 са фебрилна неутропения (83,5%), лимфопения (20,0%), инфекция, свързана с изделие (15,7%),
ексфолиативен дерматит (13,6%), хипергликемия (7,0%) и гадене (5,8%). Най-честите лабораторни отклонения са понижаване на хемоглобина (97,3%), понижаване на АБН (86,7%), повишаване на АЛАТ (84,2%), повишаване на АСАТ (73,9%) и хипокалиемия (61,7%). Най-честите лабораторни отклонения от Степен 3/4 са понижаване на АБН (85,8%), понижаване на хемоглобина (78,5%), повишаване на АЛАТ (19,4%) и хипокалиемия (13,9%).
Сериозни НР са наблюдавани с подобна честота при пациентите в рамото на лечение с Rydapt спрямо рамото на лечение с плацебо. Най-честата сериозна НР в двете рамена е фебрилна неутропения (16%).
Преустановяване на лечението поради някаква нежелана реакция настъпва при 3,1% от пациентите в рамото на Rydapt спрямо 1,3% в рамото на плацебо. Най-честата нежелана реакция Степен 3/4, довела до преустановяване на лечението в рамото на Rydapt, е ексфолиативен дерматит (1,2%).
Профил на безопасност по време на поддържащата фаза
Докато Таблица 3 предоставя честотата на НР в рамките на цялата продължителност на проучването, при самостоятелна оценка на поддържащата фаза (прилагане само на Rydapt или плацебо) се наблюдава разлика във вида и тежестта на НР. Общата честота на НР по време на поддържащата фаза като цяло е по-ниска, отколкото през индукционната и консолидиращата фаза. Независимо от това, честотата на НР е по-висока при Rydapt, отколкото в плацебо рамото по време на поддържащата фаза. НР, възникващи по-често в рамото на мидостаурин, отколкото при плацебо по време на поддържащата фаза включват: гадене (46,4% спрямо 17,9%), хипергликемия (20,2% спрямо 12,5%), повръщане (19% спрямо 5,4%) и удължаване на QT
интервала (11,9% спрямо 5,4%).
Най-често съобщаваните хематологични отклонения възникват по време на индукционната и
консолидиращата фаза, когато пациентите получават Rydapt или плацебо в комбинация с химиотерапия. Най-честите хематологични отклонения Степен 3/4, съобщени по време на поддържащата фаза с Rydapt, са понижаване на АБН (20,8% спрямо 18,8%) и левкопения (7,5% спрямо 5,9%).
НР, наблюдавани по време на поддържащата фаза, водят до преустановяване на лечението при 1,2% от пациентите в рамото на Rydapt и при нито един в рамото на плацебо.
АСМ, СМ-АХН и MCL
Безопасността на Rydapt (100 mg два пъти дневно), като самостоятелно средство за лечение при пациенти с АСМ, СМ-АХН и MCL, е оценена при 142 пациенти в две отворени, многоцентрови проучвания с едно рамо. Медианата на продължителността на експозицията на Rydapt е
11,4 месеца (интервал: 0 до 81 месеца).
Най-честите НР са гадене (82%), повръщане (68%), диария (51%), периферни отоци (35%) и
умора (31%). Най-честите НР Степен 3/4 са умора (8,5%), сепсис (7,7), пневмония (7%), фебрилна неутропения (7%) и диария (6,3%). Най-честите нехематологични лабораторни отклонения са хипергликемия (93,7%), повишаване на общия билирубин (40,1%), повишаване на липазата (39,4%), повишаване на аспартат аминотрансферазата (АСАТ) (33,8%) и повишаване на аланин аминотрансферазата (АЛАТ) (33,1%), докато най-честите хематологични лабораторни отклонения са понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите (73,2%) и понижаване на АБН (58,5%). Най-честите лабораторни отклонения Степен 3/4 са понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите (45,8%), понижаване на АБН (26,8%), хипергликемия (19%) и повишаване на липазата (17,6%).
Промяна на дозата (прекъсване или коригиране) поради НР се наблюдава при 31% от пациентите. Най-честите НР, които са довели до промяна на дозата (честота ≥5%), са гадене и повръщане.
НР, които водят до спиране на лечението, се наблюдават при 9,2% от пациентите. Най-честите (честота ≥1%) са фебрилна неутропения, гадене, повръщане и плеврален излив.
Таблични списъци на нежеланите реакции
НР са изброени по системо-органни класове, съгласно MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас НР са подредени по честота, като най-честите реакции са първи и е използвана следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести
(≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
ОМЛ
Таблица 3 представя категориите по честота на НР, съобщени в проучването фаза III при пациенти с новодиагностицирана ОМЛ, положителна за FLT3 мутация и по време на постмаркетинговия опит.
Инфекции и инфестации Инфекция, свързана с изделие Инфекция на горните дихателни пътища
Неутропеничен сепсис
Нарушения на кръвта и лимфната система
Фебрилна неутропения Петехии
Лимфопения
Нарушения на имунната система
Свръхчувствителност
Нарушения на метаболизма и храненето
Хиперурикемия Психични нарушения Безсъние
Нарушения на нервната система
Главоболие Синкоп Тремор
Нарушения на очите Оток на клепача Сърдечни нарушения Хипотония
Синусова тахикардия Хипертония Перикарден излив
24
15,7
Много чести Чести
5,2
0,9
0,6
3,5
Нечести
83,4
35,8
16,6
83,5
1,2
20
Много чести Много чести Много чести
15,7
0,6
Много чести
8,3
0,6
Чести
12,2
0
Много чести
45,9
5,2
3,9
2,6
4,6
0
Много чести Чести
Чести
3,1
0
Чести
14,4
9,6
7,9
3,5
5,5
1,2
2,3
0,6
Много чести Чести
Чести Чести
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Таблица 3 Нежелани реакции, наблюдавани при ОМЛ
| Всички степени | Степен 3/4 | ||
| Нежелана реакция | Rydapt + химио- | Rydapt + химио- | Категория по честота |
| терапияn=2291 | терапияn=3451 | ||
| % | % |
| Епистаксис | 27,5 | 2,6 | Много чести |
| Ларингеална болка | 11,8 | 0,6 | Много чести |
| Интерстициална белодробнаболест/пневмонит2 | 11,4 | 4,9 | Много чести |
| Задух | 10,9 | 5,5 | Много чести |
| Плеврален излив | 5,7 | 0,9 | Чести |
| Назофарингит | 8,7 | 0 | Чести |
| Остър респираторен дистрес синдром | 2,2 | 2,3 | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Гадене Повръщане СтоматитБолка в горната част на корема ХемороидиАноректален дискомфорт Стомашен дискомфорт | 83,460,721,816,615,373,5 | 5,82,93,501,40,90 | Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести ЧестиЧести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Ексфолиативен дерматит ХиперхидрозаСуха кожа КератитОстра фебрилна неутрофилна дерматоза3 | 61,614,476,6- | 13,6000,3- | Много чести Много чести ЧестиЧестиС неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Болка в гърба Артралгия Костна болкаБолка в крайниците Болка във врата | 21,8149,69,67,9 | 1,40,31,41,40,6 | Много чести Много чести ЧестиЧести Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| ПирексияКатетър-свързана тромбоза | 34,53,5 | 3,22 | Много чести Чести |
| Изследвания | |||
| Понижаване на хемоглобина* Понижаване на АБН* Повишаване на АЛАТ* Повишаване на АСАТ* Хипокалиемия* Хипергликемия Хипернатриемия*Удължаване на QT интервала при електрокардиограма3Удължено активирано парциално тромбопластиново време Хиперкалциемия*Повишаване на теглото | 97,386,784,273,961,720,12019,712,76,76,6 | 78,585,819,46,413,971,25,82,60,60,6 | Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести Много честиМного чести ЧестиЧести |
| 1Участващите в проучването центрове от Северна Америка са събирали всички степени нежелани реакции за 13-те предварително определени нежелани събития. За всички останали нежелани събития са събирали само тези от Степен 3 и 4. Поради тази причина е направено обобщение на нежеланите събития от всички степени само за пациентите извън центровете в Северна Америка, докато събитията от Степен 3 и 4 са обобщени за пациентите от всички центрове, участващи в проучването.2Тази НР е включена след идентифициране в постмаркетинговите условия. Данните за интерстициална белодробна болест са получени от постмаркетинговия опит с Rydapt чрез спонтанни съобщения и случаи в литературата. Не са докладвани случаи на интерстициална белодробна болест в проучването фаза III.3Тези НР са включени след идентифициране в постмаркетинговите условия.* Честотата е базирана на лабораторни стойности. | |||
АСМ, СМ-АХН и MCL
Таблица 4 представя категориите по честота на НР въз основа на сборни данни от две проучвания при пациенти с АСМ, СМ-АХН и MCL.
Таблица 4 Нежелани реакции, наблюдавани при АСМ, СМ-АХН и MCL
| Нежелана реакция | Rydapt (100 mg два пъти дневно)N=142 | Категория по честота | |
| Всички | Степен 3/4 | ||
| степени | % | ||
| % | |||
| Инфекции и инфестации | |||
| Инфекция на пикочните пътища | 13 | 2,8 | Много чести |
| Инфекция на горните дихателни | 11 | 1,4 | Много чести |
| пътища | |||
| Пневмония | 8,5 | 7,0 | Чести |
| Сепсис | 7,7 | 7,7 | Чести |
| Бронхит | 5,6 | 0 | Чести |
| Орален херпес | 4,9 | 0 | Чести |
| Цистит | 4,2 | 0 | Чести |
| Синузит | 4,2 | 0,7 | Чести |
| Еризипел | 3,5 | 1,4 | Чести |
| Херпес зостер | 3,5 | 0,7 | Чести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Фебрилна неутропения | 7,7 | 7,0 | Чести |
| Нарушения на имунната система | |||
| Свръхчувствителност | 2,1 | 0 | Чести |
| Анафилактичен шок | 0,7 | 0,7 | Нечести |
| Нарушения на нервната система | |||
| Главоболие | 26 | 1,4 | Много чести |
| Замаяност | 13 | 0 | Много чести |
| Нарушение на вниманието | 7 | 0 | Чести |
| Тремор | 6,3 | 0 | Чести |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |||
| Вертиго | 4,9 | 0 | Чести |
| Съдови нарушения | |||
| Хипотония | 9,2 | 2,1 | Чести |
| Хематом | 6,3 | 0,7 | Чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Диспнея | 18 | 5,6 | Много чести |
| Кашлица | 16 | 0,7 | Много чести |
| Плеврален излив | 13 | 4,2 | Много чести |
| Епистаксис | 12 | 2,8 | Много чести |
| Орофарингеална болка | 4,2 | 0 | Чести |
| Интерстициална белодробнаболест/пневмонит1 | 2,1 | 0 | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Гадене | 82 | 5,6 | Много чести |
| Повръщане | 68 | 5,6 | Много чести |
| Диария | 51 | 6,3 | Много чести |
| Запек | 29 | 0,7 | Много чести |
| Диспепсия | 5,6 | 0 | Чести |
| Гастроинтестинално кървене | 4,2 | 3,5 | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Периферни отоци УмораПирексия Астения Студени тръпкиОток | 3531274,94,94,2 | 3,58,54,20,700,7 | Много чести Много чести Много чести ЧестиЧести Чести |
| Изследвания | |||
| Хипергликемия (не на гладно)* Понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите*Понижаване на АБН*Повишаване на общия билирубин* Повишаване на липазата* Повишаване на АСАТ* Повишаване на АЛАТ* Повишаване на амилазата* Удължаване на QT интервала при електрокардиограма1Повишаване на теглото | 93,773,258,540,139,433,833,120,410,65,6 | 19,045,826,84,917,62,83,57,00,72,8 | Много чести Много честиМного чести Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести Много честиЧести |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Контузия Падане | 6,34,2 | 00,7 | Чести Чести |
| * Честотата е базирана на лабораторни стойности.1Тези НР са включени след идентифициране в постмаркетинговите условия. | |||
Описание на избрани нежелани реакции
Стомашно-чревни нарушения
Наблюдавани са гадене, повръщане и диария при пациенти с ОМЛ, АСМ, СМ-АХН и MCL. При пациентите с АСМ, СМ-АХН и MCL тези събития са довели до коригиране на дозата или прекъсване на лечението при 26% от пациентите и до преустановяване на лечението при 4,2% от пациентите. Повечето от събитията са настъпили в рамките на първите 6 месеца от лечението и са лекувани с поддържащи профилактични лекарствени продукти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съобщеният опит с предозиране при хора е силно ограничен. Единични дози до 600 mg са били прилагани с приемлива остра поносимост. Наблюдаваните нежелани реакции са диария, коремна болка и повръщане.
Не е известен специфичен антидот на мидостаурина. В случай на предозиране, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично и поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Rydapt 25 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EX10
Механизъм на действие
Мидостаурин инхибира множество рецепторни тирозинкинази, включително FLT3 и KIT киназата. Мидостаурин инхибира FLT3 рецепторния сигнален път и предизвиква арест на клетъчния цикъл и апоптоза в левкемичните клетки, експресиращи FLT3 ITD или TKD мутантни рецептори или свръхекспресиращи FLT3 рецептори див тип. Данните in vitro показват, че мидостаурин инхибира D816V мутантните KIT рецептори при нивата на експозиция, които се постигат при пациентите (средната постигната експозиция е по-висока от IC50). Данните in vitro показват, че дивия тип KIT рецептори се инхибират в по-малка степен при тези концентрации (средната постигната експозиция е по-ниска от IC50). Мидостаурин интерферира с аберантен KIT D816V-медииран сигнален път и инхибира пролиферацията на мастоцитите, тяхната преживяемост и освобождаването на хистамин.
В допълнение, мидостаурин инхибира няколко други рецепторни тирозинкинази като рецептора за произхождащия от тромбоцитите растежен фактор (platelet derived growth factor receptor, PDGFR) или рецептор 2 за съдовия ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2), както и членове на серин/треонин киназното семейство протеинкиназа C (protein kinase C, PKC). Мидостаурин се свързва с каталитичния домен на тези кинази и инхибира митогенните сигнали на съответните растежни фактори в клетките, което води до арест в растежа.
Мидостаурин в комбинация с други химиотерапевтици (цитарабин, доксорубицин, идарубицин и даунорубицин) води до синергично инхибиране на растежа на FLT3-ITD експресиращите клетъчни линии при ОМЛ.
Фармакодинамични ефекти
Установени са два основни метаболита в миши модели и при хора, т.е. CGP62221 и CGP52421. При оценка на пролиферацията с FLT3-ITD експресиращи клетки, CGP62221 показва ефикасност, подобна на изходното вещество, докато CGP52421 е приблизително 10 пъти по-малко ефикасен.
Сърдечна електрофизиология
В проучване на QT интервала при 192 здрави доброволци приложението на 75 mg два пъти дневно не води до клинично значимо удължаване на QT от мидостаурин и CGP62221, но проучването не е било достатъчно дълго, за да се оценят ефектите върху удължаването на QTc интервала на дългодействащия метаболит CGP52421. Поради тази причина промяната в QTcF интервала спрямо изходното ниво с увеличаване на концентрацията на мидостаурин и двата метаболита е проучена допълнително в проучване фаза II при 116 пациенти с АСМ, СМ-АХН или MCL. При медианата на пиковите Cmin концентрации, постигнати при доза 100 mg два пъти дневно, нито мидостаурин, нито CGP62221 или CGP52421, показват потенциал да предизвикат клинично значимо удължаване на QTcF интервала, тъй като горните граници на прогнозираната промяна при тези концентрационни нива са били по-малки от 10 msec (съответно 5,8, 2,4 и 4,0 msec). В популацията с АСМ, СМ-АХН и MCL 25,4% от пациентите са имали поне едно направено ЕКГ с QTcF интервал, по-голям от 450 ms, а 4,7% с по-голям от 480 ms.
Клинична ефикасност и безопасност
ОМЛ
Ефикасността и безопасността на мидостаурин в комбинация със стандартна химиотерапия спрямо плацебо плюс стандартна химиотерапия и приложен самостоятелно като поддържаща терапия са проучени при 717 пациенти (18 до 60 годишна възраст) в рандомизирано, двойносляпо, проучване фаза III. Пациентите с новодиагностицирана ОМЛ, положителна за FLT3 мутация, според протокола на клиничното проучване са рандомизирани (1:1) да получават мидостаурин 50 mg два пъти дневно (n=360) или плацебо (n=357) последователно в комбинация със стандартна индукция с даунорубицин (60 mg/m2 дневно на ден 1-3)/цитарабин (200 mg/m2 дневно на ден 1-7) и консолидация с висока доза цитарабин (3 g/m2 на всеки 12 часа на ден 1, 3, 5), последвано от постоянно лечение с мидостаурин или плацебо в зависимост от първоначалното разпределение в продължение на до 12 допълнителни цикъла (28 дни/цикъл). Проучването включва пациенти с различни цитогенетични отклонения, свързани с ОМЛ, а пациенти с остра промиелоцитна левкемия (M3) или ОМЛ, свързана с лечение, са изключени. Пациентите са стратифицирани в зависимост от FLT3 мутационния статус: TKD, ITD с алелно съотношение <0,7 и ITD с алелно съотношение ≥0,7.
Двете терапевтични групи като цяло са балансирани по отношение на изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването. Медианата на възрастта на пациентите е 47 години (интервал: 18 до 60 години), мнозинството от пациентите имат ECOG функционален статус 0 или 1 (88,3%) и повечето пациенти имат de novo ОМЛ (95%). От пациентите, съобщили расова принадлежност, 88,1% са от европеидната раса. Мнозинството от пациентите (77,4%) имат FLT3-ITD мутации, повечето от които (47,6%) са с ниска алелна честота (<0,7), а 22,6% от пациентите имат FLT3-TKD мутации. Четиридесет и осем процента в рамото на мидостаурин са от мъжки пол и 41% в плацебо рамото.
Пациентите, които са преминали към трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ТСК) са спрели приема на проучваното лекарство преди началото на кондициониращия режим на ТСК. Като цяло честотата на ТСК е 59,4% (214/360) при пациентите в рамото на мидостаурин плюс стандартна химиотерапия спрямо 55,2% (197/357) в рамото на плацебо плюс стандартна химиотерапия. Всички пациенти са проследени по отношение на преживяемостта.
Първичната крайна точка на проучването е общата преживяемост (ОП), изчислена от датата на рандомизацията до настъпването на смърт поради някаква причина. Първичният анализ е проведен след минимално проследяване от приблизително 3,5 години след рандомизацията на последния пациент. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП, с 23% понижаване на риска от настъпване на смърт, в рамото на мидостаурин плюс стандартна химиотерапия спрямо плацебо плюс стандартна химиотерапия (вж. Таблица 6 и Фигура 1).
Фигура 1 Крива на Кaplan-Meier за общата преживяемост, нецензурирана по отношение на ТСК
Мидостаурин (n=360) Медиана: 74,7 месеца
Плацебо (n=357) Mедиана: 25,6 месеца
HR: 0,774 (95% CI, 0,629-0,953)
P = 0,0078
100
Вероятност за обща преживяемост, %80
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Mесеци Пациенти в риск| Mесеци | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | 54 | 60 | 66 | 72 | 78 | 84 |
| Mидостаурин | 360 | 314 | 269 | 234 | 208 | 189 | 181 | 174 | 133 | 120 | 77 | 50 | 22 | 1 | 0 |
| Плацебо | 357 | 284 | 221 | 179 | 163 | 152 | 148 | 141 | 110 | 95 | 71 | 45 | 20 | 1 | 0 |
Основните вторични крайни точки са преживяемост без събитие (ПБС; ПБС събитие се дефинира като неуспех да се постигне пълна ремисия (ПР) в рамките на 60 дни след започване на терапията по протокол или настъпване на рецидив или смърт поради някаква причина). ПБС показва статистически значимо подобрение при мидостаурин плюс стандартна химиотерапия спрямо плацебо плюс стандартна химиотерапия (HR: 0,78 [95% CI, 0,66 до 0,93] р = 0,0024), а медианата на ПБС е съответно 8,2 месеца и 3,0 месеца; вж. Таблица 5.
Таблица 5 Eфикасност на мидостаурин при ОМЛ
| Показатели за ефикасност | Мидостаурин n=360 | Плацебо n=357 | HR* (95% CI) | P-стойност¥ |
| Обща преживяемост (ОП)1 | ||||
| Медиана на ОП в месеци (95% CI) | 74,7 (31,5; NE) | 25,6 (18,6; 42,9) | 0,77 (0,63; 0,95) | 0,0078 |
| Изчисления по Kaplan-Meier на 5-тата година (95% CI) | 0,51 (0,45;0,56) | 0,43 (0,38; 0,49) | ||
| Преживяемост без събитие (ПБС)2 | ||||
| Медиана на ПБС в месеци, като се има предвид ПР в рамките на 60 дни от започване налечението (95% CI) | 8,2 (5,4; 10,7) | 3,0 (1,9; 5,9) | 0,78 (0,66; 0,93) | 0,0024 |
| Медиана на ПБС в месеци, като се има предвид ПР във всеки един момент по време наиндукцията (95% CI) | 10,2 (8,1; 13,9) | 5,6 (2,9; 6,7) | 0,73 (0,61; 0,87) | 0,0001 |
| Преживяемост без заболяване (ПБЗ) | ||||
| Медиана на ПБЗ в месеци (95% CI) | 26,7 (19,4; NE) | 15,5 (11,3; 23,5) | 0,71 (0,55; 0,92) | 0,0051 |
| Пълна ремисия (ПР) | ||||
| В рамките на 60 дни от започване на лечението (%) | 212 (58,9) | 191(53,5) | NE | 0,073§ |
| Във всеки един момент по времена индукцията (%) | 234 (65,0) | 207 (58,0) | NE | 0,027§ |
| Кумулативна честота на рецидивите (КЧР) | ||||
| Медиана (95% CI) | NE (25,7; NE) | 17,6 (12,7; 46,3) | 0,68 (0,52; 0,89) | 0,0023 |
| 1първична крайна точка; 2основна вторична крайна точка; NE: Не е определен*Коефициент на риск (HR), определен с помощта на регресионен модел на Cox, стратифициран според рандомизационния FLT3 мутационен фактор.¥1-странна p-стойност, изчислена с помощта на log-ранк тест, стратифициран според рандомизационния FLT3 мутационен фактор.§Незначима | ||||
Съществува тенденция в полза на мидостаурин по отношение на честотата на ПР на ден 60 в рамото на мидостаурин (58,9% спрямо 53,5%; p=0,073), която се запазва, имайки предвид общия процент на постигнатата ПР по време на индукцията (65,0% спрямо 58,0%; р=0,027). В допълнение, при пациентите, постигнали пълна ремисия по време на индукцията, кумулативната честота на рецидивите на 12-ия месец е 26% в рамото на мидостаурин спрямо 41% в плацебо рамото.
Сензитивни анализи както на ОП, така и на ПБС, когато има цензуриране при ТСК, също подкрепят клиничната полза от приложението на Rydapt плюс стандартна химиотерапия спрямо плацебо.
Резултатите за ОП според ТСК статуса са показани на Фигура 2. За ПБС, като се има предвид постигнатата пълна ремисия в рамките на 60 дни след началото на лечението, HR е 0,602 (95% CI: 0,372; 0,974) при пациентите с ТСК и 0,827 (95% CI: 0,689; 0,993) при пациентите без ТСК в полза на мидостаурин.
Фигура 2 Крива на Kaplan-Meier за общата преживяемост според ТСК статуса при ОМЛ
Медиана на преживяемост
Участници Събития (месеци) 95% CI
МИДОСТАУРИН - ТСК ПЛАЦЕБО - ТСК МИДОСТАУРИН – без ТСК ПЛАЦЕБО – без ТСК
214
197
146
160
100
105
71
81
74,7 37,3 N.E.
35,9 22,6 N.E.
31,7 16,9 N.E.
14,7 10,0 36,9
HR (95% CI) - ТСК 0,780 (0,593, 1,026)
HR (95% CI) – без ТСК 0,798 (0,580, 1,098)
1: МИДОСТАУРИН - ТСК
2: ПЛАЦЕБО - ТСК
3: МИДОСТАУРИН – без ТСК
4: ПЛАЦЕБО – без ТСК
Цензурирани
HR (95% CI) – ТСК 0,780 (0,593; 1,026)
HR (95% CI) – без ТСК 0,798 (0,580; 1,098)
100%
Вероятност за преживяемост (%)
80%
60%
40%
20%
0%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Обща преживяемост (месеци)
Пациенти в риск
| 1 | 214 | 207 | 178 | 154 | 137 | 122 | 117 | 112 | 84 | 76 | 50 | 33 | 12 | 1 | 0 |
| 2 | 197 | 184 | 151 | 118 | 105 | 97 | 93 | 90 | 67 | 58 | 42 | 28 | 12 | 1 | 0 |
| 3 | 146 | 107 | 91 | 80 | 71 | 67 | 64 | 62 | 49 | 44 | 27 | 17 | 10 | 0 | |
| 4 | 160 | 100 | 70 | 61 | 58 | 55 | 55 | 51 | 43 | 37 | 29 | 17 | 8 | 0 |
В подгрупов анализ не се наблюдава видима полза по отношение на ОП при пациентите от женски пол, обаче се наблюдава терапевтична полза по отношение на всички вторични крайни точки за ефикасност (вж. Таблица 6).
Таблица 6 Преглед на ОП, ПБС, ПР, ПБЗ и КЧР в зависимост от пола при ОМЛ
| Крайна точка | Общо 95% CI | Мъже 95% CI | Жени 95% CI |
| ОП (HR) | 0,774(0,629; 0,953) | 0,533(0,392; 0,725) | 1,007(0,757; 1,338) |
| ПБС (индукция на ПР) (HR) | 0,728(0,613; 0,866) | 0,660(0,506; 0,861) | 0,825(0,656; 1,037) |
| Индукция на ПР (OR) | 0,743* (0,550; 1,005) | 0,675* (0,425; 1,072) | 0,824* (0,552; 1,230) |
| ПБЗ (индукция на ПР) (HR) | 0,663(0,516; 0,853) | 0,594(0,408; 0,865) | 0,778(0,554; 1,093) |
| КЧР (индукция на ПР) (HR) | 0,676(0,515; 0,888) | 0,662(0,436; 1,006) | 0,742(0,516; 1,069) |
| *Съотношение на шансовете, изчислено като (Липса на пълна ремисия при лечение/Пълна ремисия при лечение) / (Липса на пълна ремисия при плацебо/Пълна ремисия при плацебо) HR= Коефициент на риск; OR=съотношение на шансовете | |||
Ефикасността и безопасността при пациенти на възраст >60-70 години са оценени като част от инициирано от изследователя проучване фаза II с едно рамо на мидостаурин в комбинация с интензифицирана индукция, консолидация, включваща алогенна ТСК и поддържаща фаза с едно средство при пациенти с ОМЛ с FLT3 ITD мутация. Въз основа на окончателния анализ, процентът на ПБС на 2-та година (първична крайна точка) е 34% (95% CI: 27, 44), а медианата на ОП е 22,7 месеца при пациентите на възраст над 60 години (128 от 440 пациенти).
АСМ, СМ-АХН и MCL
Ефикасността на мидостаурин при пациенти с АСМ, СМ-АХН и MCL, които групово се приемат за авансирала системна мастоцитоза (СМ), е оценена в две отворени, многоцентрови проучвания с едно рамо (142 пациенти общо).
Основното проучване е многоцентрово проучване фаза II с едно рамо при 116 пациенти с авансирала СМ (Проучване CPKC412D2201). Мидостаурин се прилага перорално в доза 100 mg два пъти дневно до прогресия на заболяването или настъпване на неприемлива токсичност. От включените 116 пациенти за 89 се счита, че са подходящи за оценка на терапевтичния отговор и съставляват популацията за първична оценка за ефикасност. От тях 73 пациенти са с АСМ (57 с АХН) и 16 пациенти са с MCL (6 с АХН). Медианата на възрастта в популацията за първична оценка за ефикасност е 64 години, като приблизително половината от пациентите са
≥65 години. Приблизително една трета (36%) са получавали предшестваща антинеопластична терапия за АСМ, СМ-АХН или MCL. На изходно ниво в популацията за първична оценка за ефикасност 65% от пациентите имат >1 измерима C-находка (тромбоцитопения, хипоалбуминемия, анемия, висок общ билирубин, трансфузионно зависима анемия, загуба на тегло, неутропения, висок АЛАТ или висок АСАТ). KIT D816V мутация се установява при 82% от пациентите.
Първичната крайна точка е степента на цялостния терапевтичен отговор (ЦТО). Степента на терапевтичния отговор е оценена въз основа на модифицираните критерии на Valent и Cheson, а вида на терапевтичния отговор е определен от комисия, ръководеща проучването. Вторичните крайни точки включват продължителност на отговора, време до постигането на терапевтичен отговор и обща преживяемост. Терапевтичните отговори към мидостаурин са показани в Таблица 7. Активност е наблюдавана независимо от броя на предшестващите терапии и наличието или липсата на АХН. Потвърден отговор се наблюдава както при пациентите с KIT D816V мутация (ЦТО=63%), така и при тези с див тип KIT D816V или с неизвестен статус (ЦТО=43,8%). Медианата на преживяемостта при пациентите с KIT D816V мутация обаче е по-дълга, а именно 33,9 месеца (95% CI: 20,7; 42), отколкото при пациентите с див тип KIT D816V или с неизвестен статус, при които е 10 месеца (95% CI: 6,9; 17,4). Четиридесет и шест процента от пациентите имат намаление на инфилтрацията в костния мозък, което надвишава 50%, а 58% имат намаление и на нивата на серумните триптази, което надвишава 50%.
Големината на слезката намалява с ≥10% при 68,9% от пациентите с поне 1 преглед след този на изходно ниво (26,7% от пациентите имат намаление с ≥35%, което корелира с 50% намаление при палпация).
Медианата на времето за постигане на терапевтичен отговор е 0,3 месеца (интервал: 0,1 до 3,7 месеца). Медианата на продължителността на проследяване е 43 месеца.
Таблица 7 Ефикасност на мидостаурин при АСМ, СМ-АХН и MCL: популация за първична оценка за ефикасност
| Всички N=89 | АСМ N=16 | СМ-АХН N=57 | Пациенти с MCL N=16 | |
| Първична крайна точкаЦялостен 53 (59,6) терапевтиченотговор, n (%)(95% CI) (48,6; 69,8) | 12 (75,0)(47,6; 92,7) | 33 (57,9)(44,1; 70,9) | 8 (50,0)(24,7; 75,3) | |
| Голям отговор, 40 (44,9) n (%)Частичен 13 (14,6) | 10 (62,5)2 (12,5) | 23 (40,4)10 (17,5) | 7 (43,8)1 (6,3) | |
| отговор, n (%)Стабилно 11 (12,4) | 1 (6,3) | 7 (12,3) | 3 (18,8) | |
| заболяване, n (%)Прогресиращо 10 (11,2) | 1 (6,3) | 6 (10,5) | 3 (18,8) | |
| заболяване, n (%) Вторични крайни точкиМедиана на | 18,6 (9,9; 34,7) | 36,8 (5,5; NE) | 10,7 (7,4; 22,8) | NR (3,6; NE) |
| продължител-ността на отговора, месеци (95% CI)Медиана на | 26,8 (17,6; 34,7) | 51,1 (28,7; NE) | 20,7 (16,3; 33,9) | 9,4 (7,5; NE) |
| общата преживяемост, месеци (95% CI)Изчисления по | 26,1 (14,6, 39,2) | 34,8 (1,7; 76,2) | 19,9 (8,6; 34,5) | 33,7 (12,3; 56,8) |
| Kaplan-Meier на5-тата година (95%CI) | ||||
NE: Не е определен, NR: Не е постигнат
За пациентите, които получават антинеопластична терапия, която не е включена в проучването, се приема, че имат прогресия към момента на започване на новата терапия.
Въпреки че проучването е планирано да бъде оценено според модифицираните критерии на Valent и Cheson, като post-hoc експлоративен анализ, ефикасността е оценена също така и според консенсусните критерии на Международната работна група – Проучване и лечение на миелопролиферативни неоплазми - Европейска мрежа за мастоцитоза (International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis - IWG-MRT-ECNM) от 2013 г. Отговорът към Rydapt е определен като е използван изчисляващ алгоритъм, приложен без крайно решение. От 116-те пациента 113 имат С-находка, така както е дефинирана според критериите за отговор на IWG (асцитът се изключва като
С-находка). Взети са предвид всички отговори и е изискано 12-седмично потвърждение (вж. Таблица 8).
Таблица 8 Ефикасност на мидостаурин при АСМ, СМ-АХН и MCL според консенсусните критерии на IWG-MRT-ECNM при използване на алгоритъмен подход
| Всичкиоценени пациенти | АСМ | СМ-АХН | MCL | Неизвестен подтип | |
| N=113 | N=15 | N=72 | N=21 | N=5 | |
| Цялостен терапевтичен | 32 (28,3) | 9 (60,0) | 15 (20,8) | 7 (33,3) | 1 (20,0) |
| отговор, n (%) | |||||
| (95% CI) | (20,2; 37,6) | (32,3; 83,7) | (12,2; 32,0) | (14,6; 57,0) | (0,5; 71,6) |
| Най-добър цялостен отговор, n (%) | |||||
| Пълна ремисия | 1 (0,9) | 0 | 0 | 1 ( 4,8) | 0 |
| Частична ремисия | 17 (15,0) | 5 (33,3) | 8 (11,1) | 3 (14,3) | 1 (20,0) |
| Клинично подобрение | 14 (12,4) | 4 (26,7) | 7 (9,7) | 3 (14,3) | 0 |
| Продължителност на | |||||
| отговора* | |||||
| n/N (%) | 11/32 (34,4) | 4/9 (44,4) | 4/15 (26,7) | 3/7 (42,9) | 0/1 (0,0) |
| медиана (95% CI) | NE | 36,8 | NE | NE | NE |
| (27,0; NE) | (10,3; 36,8) | (17,3; NE) | (4,1; NE) | ||
| Обща преживяемост | |||||
| n/N (%) | 65/113 | 4/15 | 49/72 | 12/21 | 0/5 |
| (57,5) | (26,7) | (68,1) | (57,1) | (0,0) | |
| медиана (95% CI) | 29,9 | 51,1 | 22,1 | 22,6 | NE |
| (20,3; 42,0) | (34,7; NE) | (16,8; 32,2) | (8,3; NE) | ||
*Период за потвърждаване на отговора: 12 седмици Анализът изключва асцита като С-находка.
За пациентите, които получават антинеопластична терапия, която не е включена в проучването, се приема, че имат прогресия към момента на започване на новата терапия.
Подкрепящото проучване е многоцентрово, отворено проучване фаза II с едно рамо при
26 пациенти с АСМ, СМ-АХН и MCL (CPKC412A2213). Мидостаурин се прилага перорално в доза 100 mg два пъти дневно на цикли по 28 дни. Липсата на голям отговор (ГО) или частичен отговор (ЧО) в края на втория цикъл изисква спиране на лечението. Двадесет (76,9%) пациенти са с АСМ (17 [85%] с АХН), а 6 пациенти (23,1%) са с MCL (2 [33,3%] с АХН). Медианата на възрастта е 64,5 години, като половината от пациентите са ≥65 години). На изходно ниво 88,5% имат >1 C-находка, а при 69,2% е провеждана поне една предшестваща антинеопластична терапия.
Първичната крайна точка е степента на ЦТО, оценена въз основа на критериите на Valent по време на първите два цикъла на лечение. Деветнадесет пациенти (73,1%; 95% CI = [52,2, 88,4]) постигат терапевтичен отговор през първите два цикъла на лечение (13 ГО; 6 ЧО). Медианата на продължителността на проследяване е 73 месеца, а медианата на продължителността на отговора не е постигната. Медианата на общата преживяемост е 40,0 месеца (пациентите са проследени само в продължение на една година след спиране на лечението по отношение на преживяемостта).
Педиатрична популация
В проучване фаза II, мидостаурин е изследван в комбинация с химиотерапия при педиатрични пациенти с новодиагностицирана ОМЛ с FLT3 мутация. От тримата пациенти с ОМЛ с FLT3 мутация, включени в проучването, при двама пациенти (на 10 и 14 години) е установена дозо-лимитираща токсичност (dose limiting toxicities, DLT) след втория индукционен цикъл с мидостаурин (при 30 mg/m2 два пъти дневно) в комбинация с химиотерапия (съдържаща цитарабин 2 g/m2/ден, ден 1-5; флударабин 30 mg/m2/ден, ден 1-5 и идарубицин 12 mg/m2/ден, ден 2, 4 и 6). И двамата пациенти са показали значително забавено хематологично
възстановяване (т.е. продължителна тромбоцитопения Степен 4 с продължителност 44 дни при първия пациент и 51 дни при втория пациент и неутропения Степен 4 с продължителност
46 дни при втория пациент). В първия индукционен цикъл и двамата пациенти са получавали мидостаурин в комбинация с цитарабин, етопозид и идарубицин.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rydapt във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на злокачествена мастоцитоза и мастоцитна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rydapt в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на остра миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Мидостауринът е вещество с добра абсорбция и лоша разтворимост. Два от неговите метаболити демонстрират фармакологична активност (CGP52421 и CGP62221). След многократно приложение фармакокинетиката на мидостаурин и CGP62221 е зависима от времето, с първоначално повишение, което се наблюдава през първата седмица, последвано от спадане на концентрацията след достигане на стационарно състояние на ден 28. Изглежда, че концентрацията на CGP52421 не спада така значимо както на мидостаурин и CGP62221.
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на мидостаурин след перорално приложение е неизвестна.
При хора абсорбцията на мидостаурин е бърза след перорално приложение, като Tmax от общата радиоактивност се наблюдава 1-3 часа след приема на дозата. Популационен фармакокинетичен анализ показва, че абсорбцията при пациентите е по-ниска от пропорционална на дозата при дози >50 mg два пъти дневно.
При здрави доброволци, след приложение на единична доза мидостаурин 50 mg с храна, AUC на мидостаурин се повишава до 20 800 ng*h/ml, а Cmax се понижава до 963 ng/ml (вж. точка 4.5). Подобно на това при CGP52421 и CGP62221 AUC се повишава съответно до 19 000 и
29 200 ng*h/ml, а Cmax се понижава до 172 и 455 ng/ml. Времето за достигане на пиковата концентрация се удължава при наличие на храна, богата на мазнини. Tmax се удължава при всичките, медианата на Tmax на мидостаурин е 3 h, а за CGP52421 и CGP62221 Tmax се удължава съответно до 6 и 7 часа.
В клиничните проучвания ефикасността и безопасността на Rydapt са проучени при приложение с лека храна. След перорално приложение на единична доза мидостаурин 100 mg след хранене при пациенти с АСМ, СМ-АХН и MCL, AUCinf, Cmax и Tmax на мидостаурин са съответно 49 600 ng*h/ml, 2 940 ng/ml и 3 h. AUC0-12h и Cmax на CGP52421 са съответно
2 770 ng*h/ml и 299 ng/ml. AUC0-12h и Cmax на CGP62221 са съответно 8 700 ng*h/ml и 931 ng/ml. След многократно перорално приложение на 100 mg мидостаурин два пъти дневно плазмената Cmin,ss на мидостаурин при пациенти с ОМЛ и АСМ, СМ-АХН и MCL е съответно 919 и
1 060 ng/ml. Cmin, ss на CGP62221 в популацията с ОМЛ и АСМ, СМ-АХН и MCL е съответно
1 610 ng/ml и 2 020 ng/ml. Cmin,ss на CGP52421 в популацията с ОМЛ и АСМ, СМ-АХН и MCL е съответно 8 630 ng/ml и 2 860 ng/ml.
Разпределение
Мидостаурин има тъканно разпределение с геометрична средна 95,2 l (Vz/F). Мидостаурин и неговите метаболити се разпределят предимно в плазмата, а не в червените кръвни клетки. In vitro данни показват, че мидостауринът повече от 98% се свързва с плазмените протеини, като албумин, α1-кисел гликопротеин (КГП) и липопротеин.
Биотрансформация
Мидостаурин се метаболизира с помощта на CYP3A4 предимно чрез окисление. Основните плазмени компоненти включват мидостаурин и двата главни активни метаболита, CGP62221 (чрез О-деметилиране) и CGP52421 (чрез хидроксилиране), съставляващи съответно 27,7±2,7% и 38,0±6,6% от общата плазмена експозиция 96 часа след приложението на единична доза
50 mg мидостаурин. Елиминиране
Медианите на терминалния полуживот на мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 в плазмата са приблизително 20,9, 32,3 и 471 часа. Средният привиден плазмен клирънс (CL/F) е 2,4-3,1 l/h при здрави участници. При пациенти с ОМЛ и АСМ, СМ-АХН и MCL популационните фармакокинетични изчисления на клирънса на мидостаурин в стационарно състояние са съответно 5,9 l/h и 4,4 l/h. Резултатите от проучване за баланс на масите при хора показват, че фекалната екскреция е основният път за екскреция (78% от дозата), предимно под формата на метаболити (73% от дозата), докато непромененият мидостаурин съставлява 3% от дозата.
Само 4% от дозата се открива в урината. Линейност/нелинейност
Като цяло мидостаурин и неговите метаболити не показват голямо отклонение от пропорционалността на дозата след прилагане на единична доза в интервала от 25 mg до
100 mg. Независимо от това, съществува по-малко от пропорционално на дозата повишаване в експозицията след многократно прилагане на дози в интервала 50 mg до 225 mg дневно.
След многократно прилагане на перорални дози мидостаурин показва зависима от времето фармакокинетика с първоначално повишаване на плазмената концентрация през първата седмица (пикова Cmin) последвано от спадане с течение на времето до достигане на стационарно състояние след приблизително 28 дни (понижение 2,5 пъти). Точният механизъм на спадане на концентрацията на мидостаурин е неясен, вероятно се дължи на автоиндуциращите свойства на мидостаурин и неговите два активни метаболита CGP52421 и CGP62221 върху CYP3A4.
Фармакокинетиката на CGP62221 метаболита показва подобна тенденция. Концентрацията на CGP52421 се повишава до 2,5 пъти при АСМ, СМ-АХН и MCL и до 9 пъти при ОМЛ спрямо мидостаурин след едномесечно лечение.
In vitro оценка на възможността за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“
Въз основа на in vitro данни мидостаурин и неговите активни метаболити CGP52421 и CGP62221 се считат за инхибитори на CYP1A2 и CYP2E1, и индуктори на CYP2B6 (индукция, медиирана от CAR) и CYP1A2 (индукция, медиирана от AhR).
Експерименти in vitro показват, че мидостаурин, CGP52421 и CPG62221 е възможно да инхибират BCRP и BSEP. Симулации, използващи физиологично-базирани фармакокинетични модели (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) прогнозират, че мидостаурин, прилаган в доза 50 mg или 100 mg два пъти дневно в стационарно състояние, е малко вероятно да причини клинично значимо инхибиране на OATP1B.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Въз основа на данните от популационен фармакокинетичен анализ не се установява значимо влияние на възрастта върху фармакокинетиката на мидостаурин и двата му активни метаболита при пациенти на възраст между 65 и 85 години. При възрастни пациенти с АСМ, СМ-АХН и MCL или ОМЛ не се налага коригиране на дозата в зависимост от възрастта.
Педиатрични пациенти
Не се препоръчва употребата на Rydapt при деца и юноши (вж. точка 4.2). Фармакокинетиката на мидостаурин при педиатрични пациенти е изследвана в проучване фаза I с повишаване на дозата, където е прилаган като монотерапия при 22 пациенти (12 на възраст 0-2 години и 10 на възраст 10-17 години) с ОМЛ или ОЛЛ с MLL пренареждане, като е използван популационен фармакокинетичен подход. Фармакокинетичните показатели на мидостаурин имат по-ниски от пропорционалните на дозата стойности при дози 30 mg/m2 и 60 mg/m2 след прилагане на единични дози и многократно прилагане. Поради прекалено ограничените фармакокинетични данни при педиатрични пациенти, не може да се направи сравнение с фармакокинетиката на мидостаурин при възрастни.
Пол
Въз основа на данните от популационен фармакокинетичен модел, анализиращ ефекта на пола върху клирънса на мидостаурин и неговите активни метаболити, не се наблюдава статистически значима находка и очакваните промени в експозицията (<20%) не изглежда да са клинично значими. Не се налага коригиране на дозата на мидостаурин в зависимост от пола.
Раса/етнос
Няма разлика във фармакокинетичния профил между представителите на европеидната раса и афроамериканците. Въз основа на данните от проучване фаза I, проведено при здрави доброволци японци, фармакокинетичният профил на мидостаурин и неговите метаболити (CGP62221 и CGP52421) е подобен на този, наблюдаван при останалите фармакокинетични проучвания при бели и афроамериканци. Не се налага коригиране на дозата на мидостаурин в зависимост от расата.
Чернодробно увреждане
Специално проучване при чернодробно увреждане оценява системната експозиция на мидостаурин след перорално приложение на 50 mg два пъти дневно в продължение на 6 дни и единична доза 50 mg на ден 7, при участници с лека или умерена степен на чернодробно увреждане на изходно ниво (съответно Child-Pugh клас A или B) и последващо приложение на единична доза 50 mg при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас С) в сравнение с контролни участници с нормална чернодробна функция. Максимална концентрация на мидостаурин се постига между 2 и 3 часа след приложението на единична доза или многократно прилагане във всички групи. На ден 1 AUC0-12 и Cmax са съответно
8 130 ng*h/ml и 1 206 ng/ml при здравите участници. AUC0-12 се понижава с 39% и 36% съответно при участниците с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. На ден 7 AUCCtrough (площ под кривата на Ctrough от ден 1 до ден 7) е 5 410 ng*h/ml при здрави участници и се понижава с 35% и 20% съответно при участниците с лека и умерена степен на чернодробно увреждане. AUCtau се понижава съответно с 28% и 20% на ден 7.
Участниците с тежка степен на чернодробно увреждане имат по-ниска средна геометрична стойност на Cmax и AUCinf на мидостаурин спрямо контролната група (Cmax: 1 360 ng/ml, AUCinf: 30 100 ng.h/ml). Cmax и AUCinf на мидостаурин намаляват средно със съответно 78% и 59% при участници с тежка степен на чернодробно увреждане.
Накрая са анализирани дългосрочните данни от пациентите, като е използван популационен фармакокинетичен подход. Не може да се установи влияние на чернодробното увреждане при пациентите с лека или умерена степен на чернодробно увреждане в популацията с АСМ,
СМ-АХН, MCL и ОМЛ.
Като цяло няма повишаване на плазмената експозиция (AUC) на мидостаурин и неговите метаболити (CGP62221 и CGP52421) при участниците с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане спрямо участниците с нормална чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с лека или умерена степен на чернодробно увреждане на изходно ниво. Експозицията на мидостаурин и активния му метаболит CGP62221 е значително по-ниска при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точка 4.2). Няма обаче достатъчно данни за
ефикасност при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, за да се предполага, че е необходима корекция на дозата.
Бъбречно увреждане
Елиминирането през бъбреците е второстепенен път на елиминиране за мидостаурин. Не е провеждано специално проучване на мидостаурин при бъбречно увреждане. Проведен е популационен фармакокинетичен анализ като са използвани данните от клиничните проучвания при пациенти с ОМЛ (n=180) и АСМ, СМ-АХН и MCL (n=141). От включените 321 пациенти 177 пациенти показват наличие на предшестваща лека степен (n=113), умерена
степен (n=60) или тежка степен (n=4) на бъбречно увреждане (15 ml/min ≤ креатининов клирънс [CrCL] <90 ml/min). 144 пациенти са с нормална бъбречна функция на изходно ниво (CrCL
>90 ml/min). Въз основа на данните от популационен фармакокинетичен анализ, клирънсът на мидостаурин не се повлиява значимо от наличието на бъбречно увреждане и поради тази причина не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.
Фармацевтични данни - Rydapt 25 mg
Капсулно съдържимо
Макроголглицеролов хидроксистеарат Макрогол
Етанол, безводен
Царевично олио моно-ди-триглицериди All-rac-α-токоферол
Състав на капсулата
Желатин Глицерол
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Пречистена вода
Печатно мастило
Кармин (E120) Хипромелоза Пропиленгликол
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
PA/Al/PVC/Al блистери. Един блистер съдържа 4 меки капсули.
Опаковки, съдържащи 56 (2 опаковки по 28) или 112 (4 опаковки по 28) меки капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.