Cresemba 200 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Cresemba 200 mg
Дозировка
Може да се започне ранна насочена (превантивна или диагностично-ориентирана) терапия до потвърждаване на заболяването чрез специфични диагностични тестове.След като тези резултати станат налични, антимикотичната терапия трябва да се коригира съобразно тях.
Подробна информация за препоръките относно дозировката е предоставена в таблицата по-долу:
Таблица 1 Препоръчителна дозировка
| Натоварваща доза(на всеки 8 часа за първите 48 часа)1 | Поддържаща доза (веднъж дневно)2 | |
| Възрастни | 200 mg изавуконазол (един флакон)3 | 200 mg изавуконазол (един флакон)3 |
| Педиатрични пациенти на възраст от 1 година до по-малко от 18 години | ||
| Телесно тегло ≥ 37 kg | 200 mg изавуконазол (един флакон)3 | 200 mg изавуконазол (един флакон)3 |
| Телесно тегло < 37 kg | 5,4 mg/kg изавуконазол | 5,4 mg/kg изавуконазол |
| 1 Шест приложения общо.2 Поддържаща доза: започва се 12 до 24 часа след последната натоварваща доза.3 След реконституиране и разреждане. | ||
Максимумът на която и да е отделна натоварваща или дневна поддържаща доза за прилагане при педиатричен пациент е 200 mg изавуконазол.
Продължителността на терапията трябва да се определи според клиничния отговор (вж. точка 5.1).
При продължително лечение повече от 6 месеца внимателно трябва да се прецени съотношението полза/риск (вж. точки 5.1 и 5.3).
Преминаване към перорален изавуконазол
CRESEMBA се предлага като 100 mg и 40 mg твърди капсули. Въз основа на високата перорална бионаличност (98%, вж. точка 5.2) промяната от интравенозно към перорално приложение е подходяща, когато е клинично показано. За подробни препоръки за дозировката, моля, вижте точка 4.2 на Кратката характеристика на продукта на CRESEMBA 40 mg и 100 mg твърди капсули.
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст. Клиничният опит при пациенти в старческа възраст, обаче, е ограничен.
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при възрастни пациенти с бъбречно увреждане, включително пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).
Не може да бъде направена препоръка за дозата при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане, тъй като липсват съответни данни.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при възрастни пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh класове A и B) (вж. точки 4.4 и 5.2).
Изавуконазол не е изследван при възрастни пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). Употребата при тези пациенти не се препоръчва, освен ако не се счита, че потенциалната полза надхвърля рисковете (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Не може да бъде направена препоръка за дозата при педиатрични пациенти с чернодробно увреждане, тъй като липсват съответни данни.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на изавуконазол при педиатрични пациенти на възраст по-малко от 1 година не са установени.
Начин на приложение
Интравенозно приложение.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
Преди приложение чрез интравенозна инфузия в продължение на минимум 1 час, CRESEMBA трябва да се реконституира и след това допълнително да се разреди до концентрация, съответстваща на диапазон 0,4 до 0,8 mg/ml изавуконазол, за да се намали риска от реакции, свързани с инфузията. Трябва да се избягват по-високи концентрации, тъй като могат да предизвикат локално дразнене на мястото на инфузията. Инфузията трябва да се прилага чрез инфузионна система с вграден филтър с микропореста мембрана, направена от полиетерсулфон (ПЕС), и с размер на порите от 0,2 μm до 1,2 μm. CRESEMBA трябва да се прилага само като интравенозна инфузия.
За указания относно реконституирането и разреждането на CRESEMBA преди приложението вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение с кетоконазол (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение с висока доза ритонавир (>200 mg през 12 часа) (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение със силни индуктори на CYP3A4/5 като рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитурати с продължително действие (напр. фенобарбитал), фенитоин и жълт кантарион или с умерени индуктори на CYP3A4/5 като ефавиренц, нафцилин и етравирин (вж. точка 4.5).
Пациенти с фамилен синдром на скъсен QT интервал (вж. точка 4.4).
Свръхчувствителност
Свръхчувствителността към изавуконазол може да доведе до нежелани реакции, които включват: анафилактична реакция, хипотония, респираторна недостатъчност, диспнея, лекарствен обрив, сърбеж и обрив (вж. точка 4.8). В случай на анафилактична реакция приложението на изавуконазол трябва да се прекрати незабавно и следва да се започне подходящо медицинско лечение.
Необходимо е повишено внимание при предписване на изавуконазол на пациенти със свръхчувствителност към други азолови антимикотични средства.
Реакции, свързани с инфузията
По време на интравенозно приложение на изавуконазол се съобщава за реакции, свързани с инфузията, включително хипотония, диспнея, замайване, парестезии, гадене и главоболие (вж. точка 4.8). Инфузията трябва да се спре, ако възникнат тези реакции.
Тежки кожни нежелани реакции
Тежки кожни нежелани реакции като синдром на Stevens-Johnson се съобщават по време на лечение с азолови антимикотични средства. Ако някой пациент развие тежка кожна нежелана реакция, CRESEMBA трябва да се преустанови.
Сърдечно-съдови
Скъсяване на QT
Изавуконазол е противопоказан при пациенти с фамилен синдром на скъсен QT интервал (вж. точка 4.3).
В едно проучване на QT при здрави лица изавуконазол скъсява QTc интервала във
връзка с концентрацията. При схемата на прилагане с 200 mg, разликата в средните стойности на най-малките квадрати (LSM) от плацебо е 13,1 ms 2 часа след дозата [90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Повишаване на дозата до 600 mg води до разлика в LSM от плацебо от 24,6 ms 2 часа след дозата [90% CI: 28,7, 20,4 ms].
Необходимо е внимание, когато изавуконазол се предписва на пациенти, приемащи други лекарствени продукти като руфинамид, за които е известно, че намаляват QT интервала.
Повишени чернодробни трансаминази или хепатит
Съобщава се за повишени чернодробни трансаминази в клиничните проучвания (вж. точка 4.8). Повишенията на чернодробните трансаминази рядко налагат преустановяване на изавуконазол. Трябва да се има предвид проследяване на чернодробните ензими според клиничните показания. Съобщава се за хепатит при употребата на азолови антимикотични средства, включително изавуконазол.
Тежко чернодробно увреждане
Изавуконазол не е изследван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). Употребата при тези пациенти не се препоръчва, освен ако не се счита, че
потенциалната полза надхвърля рисковете. Тези пациенти трябва да се проследяват внимателно за потенциална лекарствена токсичност (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).
Едновременна употреба с други лекарствени продукти
Инхибитори на CYP3A4/5
Кетоконазол е противопоказан (вж. точка 4.3). При силния инхибитор на CYP3A4 лопинавир/ритонавир е наблюдавано двукратно повишение на експозицията на изавуконазол. При другите силни инхибитори на CYP3A4/5 може да се очаква по-слабо изразен ефект. Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол, когато се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A4/5, обаче се препоръчва внимание, тъй като може да се увеличат нежеланите реакции (вж. точка 4.5).
Индуктори на CYP3A4/5
Едновременното приложение със слаби индуктори на CYP3A4/5 като апрепитант, преднизон и пиоглитазон може да доведе до леко до умерено понижение на плазмените нива на изавуконазол; едновременното приложение със слаби индуктори на CYP3A4/5 трябва да се избягва, освен ако не се счита, че потенциалната полза надхвърля риска (вж. точка 4.5).
Субстрати на CYP3A4/5, включително имуносупресори
Изавуконазол може да се счита за умерен инхибитор на CYP3A4/5 и системната експозиция на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A4, може да се повиши, когато те се прилагат едновременно с изавуконазол. Едновременната употреба на изавуконазол със субстрати на CYP3A4 като имуносупресорите такролимус, сиролимус или циклоспорин може да повиши системната експозиция на тези лекарствени продукти. Може да е необходимо подходящо терапевтично лекарствено мониториране и коригиране на дозата по време на едновременно приложение (вж. точка 4.5).
Субстрати на CYP2B6
Изавуконазол е индуктор на CYP2B6. Системната експозиция на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2B6, може да бъде намалена, когато се прилагат едновременно с изавуконазол. Поради това, препоръчва се внимание, когато субстрати на CYP2B6, особено лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс като циклофосфамид, се прилагат едновременно с изавуконазол. Употребата на субстрата на CYP2B6 ефавиренц с изавуконазол е противопоказана, защото ефавиренц е умерен индуктор на CYP3A4/5 (вж. точка 4.3).
Субстрати на P-gp
Изавуконазол може да повиши експозицията на лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp. Може да е необходимо коригиране на дозата на лекарствените продукти, които са
субстрати на P-gp, особено лекарствените продукти с тесен терапевтичен индекс като дигоксин, колхицин и дабигатран етексилат, когато се прилагат едновременно с изавуконазол (вж.
точка 4.5).
Ограничения на клиничните данни
Клиничните данни за изавуконазол при лечение на мукормикоза са ограничени до едно проспективно неконтролирано клинично проучване при 37 възрастни пациенти с доказана или вероятна мукормикоза, които са получавали изавуконазол като първично лечение или защото другите антимикотични лечения (предимно амфотерицин B) са неподходящи.
Данните за клиничната ефикасност при отделните видове Mucorales са много ограничени, често до един или двама пациенти (вж. точка 5.1). Данни за чувствителността има само при малка подгрупа от случаите. Тези данни показват, че концентрациите на изавуконазол, необходими за инхибиране in vitro, варират много между родовете/видовете вътре в разреда Mucorales и обикновено са по-високи от концентрациите, необходими за инхибиране на Aspergillus species. Трябва да се отбележи, че не е провеждано проучване за установяване на дозата при мукормикоза и на пациентите е прилагана същата доза изавуконазол, която е използвана за лечение на инвазивна аспергилоза.
Потенциал на лекарствените продукти за повлияване на фармакокинетиката на изавуконазол
Изавуконазол е субстрат на CYP3A4 и CYP3A5 (вж. точка 5.2). Едновременното приложение на лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3A4 и/или CYP3A5, може да повиши плазмените концентрации на изавуконазол. Едновременното приложение на лекарствени продукти, които са индуктори на CYP3A4 и/или CYP3A5, може да понижи плазмените концентрации на изавуконазол.
Лекарствени продукти, които инхибират CYP3A4/5
Едновременното приложение на изавуконазол със силния инхибитор на CYP3A4/5 кетоконазол е противопоказано, тъй като този лекарствен продукт може значимо да повиши плазмените концентрации на изавуконазол (вж. точки 4.3 и 4.5).
При силния инхибитор на CYP3A4 лопинавир/ритонавир е наблюдавано двукратно повишение на експозицията на изавуконазол. При другите силни инхибитори на CYP3A4 като кларитромицин, индинавир и саквинавир може да се очаква по-слабо изразен ефект според тяхната относителна сила. Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол, когато се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A4/5, обаче се препоръчва внимание, тъй като може да се увеличат нежеланите реакции (вж. точка 4.4).
Не е необходимо коригиране на дозата при умерени до слаби инхибитори на CYP3A4/5. Лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4/5
Едновременното приложение на изавуконазол с мощни индуктори на CYP3A4/5 като рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитурати с продължително действие (напр. фенобарбитал), фенитоин и жълт кантарион или с умерени индуктори на CYP3A4/5 като ефавиренц, нафцилин и етравирин е противопоказано, тъй като тези лекарствени продукти може значимо да понижат плазмените концентрации на изавуконазол (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение със слаби индуктори на CYP3A4/5 като апрепитант, преднизон и пиоглитазон може да доведе до леко до умерено понижение на плазмените нива на изавуконазол, а едновременното приложение със слаби индуктори на CYP3A4/5 трябва да се избягва, освен ако не се счита, че потенциалната полза надхвърля риска (вж. точка 4.4).
Едновременното приложение с висока доза ритонавир (>200 mg два пъти дневно) е противопоказано, тъй като ритонавир във високи дози може да индуцира CYP3A4/5 и да понижи плазмените концентрации на изавуконазол (вж.точка 4.3).
Потенциал на изавуконазол за повлияване на експозицията на други лекарства
Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A4/5
Изавуконазол е умерен инхибитор на CYP3A4/5. Едновременното приложение на изавуконазол с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4/5, може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарствени продукти.
Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2B6
Изавуконазол е слаб индуктор на CYP2B6. Едновременното приложение на изавуконазол може да доведе до понижени плазмени концентрации на субстрати на CYP2B6.
Лекарствени продукти, пренасяни от P-gp в червата
Изавуконазол е слаб инхибитор на P-гликопротеина (P-gp). Едновременното приложение с изавуконазол може да доведе до повишени плазмени концентрации на субстратите на P-gp.
Лекарствени продукти, пренасяни от BCRP
Изавуконазол е инхибитор in vitro на BCRP и поради това плазмените концентрации на субстрати на BCRP може да се повишат. Препоръчва се внимание, когато изавуконазол се прилага едновременно със субстрати на BCRP.
Лекарствени продукти, екскретирани през бъбреците чрез транспортни протеини
Изавуконазол е слаб инхибитор на органичния катионен транспортер 2 (OCT2). Едновременното приложение на изавуконазол с лекарствени продукти, които са субстрати на OCT2, може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарствени продукти.
Субстрати на уридин дифосфат-глюкуронозилтрансферазите (UGT)
Изавуконазол е слаб инхибитор на UGT. Едновременното приложение на изавуконазол с лекарствени продукти, които са субстрати на UGT, може да доведе до леко повишени плазмени концентрации на тези лекарствени продукти.
Таблица на взаимодействията
Взаимодействията между изавуконазол и едновременно прилагани лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 (повишението е показано с “↑”, понижението с “↓”), подредени по терапевтичен клас. Освен ако не е указано друго, проучванията, отбелязани в Таблица 2, са проведени при възрастни с препоръчителната доза на изавуконазол.
Таблица 2 Взаимодействия
| Едновременно прилаган лекарствен продукт по терапевтична област | Ефeкти върху лекарствените концентрации/ Геометричнасредна промяна (%) на AUC, Cmax(Начин на действие) | Препоръка относно едновременното приложение |
| Антиконвулсанти | ||
| Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин(силни индуктори на CYP3A4/5) | Концентрациите на изавуконазол може да се понижат (индукция на CYP3A от карбамазепин, фенитоин и барбитурати с продължително действие катофенобарбитал). | Едновременното приложение на изавуконазол и карбамазепин, фенитоин и барбитурати с продължително действие като фенобарбитал епротивопоказано. |
| Антибактериалнисредства | ||
| Рифампицин (силен индуктор на CYP3A4/5) | Изавуконазол: AUCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75%(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение на изавуконазол и рифампицин е противопоказано. |
| Рифабутин(силен индуктор на CYP3A4/5) | Не са проучени.Концентрациите на изавуконазол може значимо да се понижат.(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение на изавуконазол и рифабутин е противопоказано. |
| Нафцилин(умерен индуктор на CY3A4/5) | Не са проучени.Концентрациите на изавуконазол може значимо да се понижат.(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение на изавуконазол и нафцилин е противопоказано. |
| Кларитромицин (силен инхибитор на CYP3A4/5) | Не са проучени.Концентрациите на изавуконазол може да се повишат.(Инхибиране на CYP3A4/5) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол; препоръчва се внимание, тъй като нежеланите реакции може да се увеличат. |
| Антимикотични средства | ||
| Кетоконазол(силен инхибитор на CYP3A4/5) | Изавуконазол: AUCtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9%(Инхибиране на CYP3A4/5) | Едновременното приложение на изавуконазол и кетоконазол е противопоказано. |
| Билкови лекарства | ||
| Жълт кантарион (силен индуктор на CYP3A4/5) | Не са проучени.Концентрациите на изавуконазол може значимо да се понижат.(Индукция на CYP3A4). | Едновременното приложение на изавуконазол и жълт кантарион е противопоказано. |
| Едновременно прилаган лекарствен продукт по терапевтична област | Ефeкти върху лекарствените концентрации/ Геометричнасредна промяна (%) на AUC, Cmax(Начин на действие) | Препоръка относно едновременното приложение |
| Имуносупресори | ||
| Циклоспорин, сиролимус, такролимус(субстрати на CYP3A4/5) | Циклоспорин: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6%Сиролимус: AUCinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65%Такролимус: AUCinf: ↑ 125%Cmax: ↑ 42%(Инхибиране на CYP3A4) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Циклоспорин, сиролимус, такролимус: проследяване на плазмените нива и подходящо коригиране на дозата, ако е необходимо. |
| Микофенолат мофетил (MMF)(субстрат на UGT) | Микофенолова киселина (MPA, активен метаболит):AUCinf: ↑ 35%Cmax: ↓ 11%(Инхибиране на UGT) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.MMF: препоръчва се проследяване за токсичности, свързани с MPA. |
| Преднизон(субстрат на CYP3A4) | Преднизолон (активен метаболит):AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4%(Инхибиране на CYP3A4)Концентрациите на изавуконазол може да се понижат.(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение трябва да се избягва, освен ако не се счита, че потенциалната полза надхвърля риска. |
| Опиоди | ||
| Опиати с краткотрайно действие (алфентанил, фентанил)(субстрат на CYP3A4/5) | Не са проучени. Концентрациите на опиатите с краткотрайно действие може да се повишат.(Инхибиране на CYP3A4/5). | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Опиати с краткотрайно действие (алфентанил, фентанил): внимателно проследяване за поява на лекарствена токсичност ипонижаване на дозата, ако е необходимо. |
| Едновременно прилаган лекарствен продукт по терапевтична област | Ефeкти върху лекарствените концентрации/ Геометричнасредна промяна (%) на AUC, Cmax(Начин на действие) | Препоръка относно едновременното приложение |
| Метадон(субстрат на CYP3A4/5, 2B6 и 2C9) | S-метадон (неактивен опиатен изомер)AUCinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%40% намаление на терминалния полуживотR-метадон (активен опиатен изомер).AUCinf: ↓ 10%Cmax: ↑ 4%(Индукция на CYP2B6) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Метадон: не е необходимо коригиране на дозата. |
| Противоракови лекарства | ||
| Винка алкалоиди (винкристин, винбластин) (субстрати на P-gp) | Не са проучени. Концентрациите на винка алкалоидите може да се повишат.(Инхибиране на P-gp) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Винка алкалоиди: внимателно проследяване за поява на лекарствена токсичност ипонижаване на дозата, ако е необходимо. |
| Циклофосфамид (субстрат на CYP2B6, CYP3A4) | Не са проучени.Активните метаболити на циклофосфамид може да се повишат или понижат.(Индукция на CYP2B6, инхибиране на CYP3A4) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Циклофосфамид: внимателно проследяване за поява на липса на ефикасност или повишенатоксичност и коригиране на дозата, ако е необходимо. |
| Метотрексат(субстрат на BCRP, OAT1, OAT3) | Метотрексат: AUCinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11%7-хидроксиметаболит: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 15%(Механизмът е неизвестен) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Метотрексат: не е необходимо коригиране на дозата. |
| Други противоракови средства (даунорубицин, доксорубицин, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, митоксантрон, топотекан) (субстрати на BCRP) | Не са проучени. Концентрациите на даунорубицин, доксорубицин, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, митоксантрон, топотекан може да се повишат.(Инхибиране на BCRP) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Даунорубицин, доксорубицин, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, митоксантрон или топотекан: внимателно проследяване за поява на лекарствена токсичност ипонижаване на дозата, ако е необходимо. |
| Едновременно прилаган лекарствен продукт по терапевтична област | Ефeкти върху лекарствените концентрации/ Геометричнасредна промяна (%) на AUC, Cmax(Начин на действие) | Препоръка относно едновременното приложение |
| Антиеметици | ||
| Апрепитант(слаб индуктор на CYP3A4/5) | Не са проучени.Концентрациите на изавуконазол може да се намалят.(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение трябва да се избягва, освен ако не се счита, че потенциалната полза надхвърля риска. |
| Антидиабетни средства | ||
| Метформин(субстрат на OCT1, OCT2 и MATE1) | Метформин: AUCinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23%(Инхибиране на OCT2) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Метформин: може да е необходимо понижаване надозата. |
| Репаглинид(субстрат на CYP2C8 и OATP1B1) | Репаглинид: AUCinf: ↓ 8%Cmax: ↓ 14% | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Репаглинид: не е необходимо коригиране на дозата. |
| Пиоглитазон (слаб индуктор на CYP3A4/5) | Не са проучени.Концентрациите на изавуконазол може да се понижат.(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение трябва да се избягва, освен ако не се счита, че потенциалната полза надхвърля риска. |
| Антикоагуланти | ||
| Дабигатран етексилат (субстрат на P-gp) | Не са проучени. Концентрациите на дабигатран етексилат може да се повишат.(Инхибиране на P-gp). | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Дабигатран етексилат има тесен терапевтичен индекс и трябва да се проследява, катодозата се намали, ако е необходимо. |
| Варфарин(субстрат на CYP2C9) | S-варфарин AUCinf: ↑ 11%Cmax: ↓ 12% R-варфаринAUCinf: ↑ 20%Cmax: ↓ 7% | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Варфарин: не е необходимо коригиране на дозата. |
| Антиретровирусни средства | ||
| Лопинавир 400 mg / Ритонавир 100 mg (силни инхибитори и субстрати на CYP3A4/5) | Лопинавир:AUCtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ритонавир:AUCtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33%(Механизмът е неизвестен) Изавуконазол:AUCtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74%(Инхибиране на CYP3A4/5) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол; препоръчва се внимание, тъй като нежеланите лекарствени реакции може да се увеличат.Лопинавир/ритонавир: не е необходимо коригиране на дозата на лопинавир 400 mg / ритонавир 100 mg през 12 часа, а внимателно проследяване за поява на липса на антивирусна ефикасност. |
| Едновременно прилаган лекарствен продукт по терапевтична област | Ефeкти върху лекарствените концентрации/ Геометричнасредна промяна (%) на AUC, Cmax(Начин на действие) | Препоръка относно едновременното приложение |
| Ритонавир (в дози >200 mg през 12 часа)(силен индуктор на CYP3A4/5) | Не са проучени.Ритонавир във високи дози може значимо да понижи концентрациите на изавуконазол.(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение на изавуконазол и високи дози ритонавир (>200 mg през12 часа) е противопоказано. |
| Ефавиренц(умерен индуктор на CYP3A4/5 и субстрат на CYP2B6) | Не са проучени. Концентрациите на ефавиренц може да се понижат.(Индукция на CYP2B6)Концентрациите на изавуконазол може значимо да се намалят.(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение на изавуконазол и ефавиренц е противопоказано. |
| Етравирин(умерен индуктор на CYP3A4/5) | Не са проучени.Концентрациите на изавуконазол може значимо да се намалят.(Индукция на CYP3A4/5) | Едновременното приложение на изавуконазол и етравирин е противопоказано. |
| Индинавир(силен инхибитор и субстрат на CYP3A4/5) | Индинавир:б)AUCinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52%(Механизмът е неизвестен)Концентрациите на изавуконазол може да се повишат.(Инхибиране на CYP3A4/5) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол; препоръчва се внимание, тъй като нежеланите лекарствени реакции може да се увеличат. Индинавир: внимателно проследяване за поява на липса на антивирусна ефикасност и повишаване на дозата, ако енеобходимо. |
| Саквинавир(силен инхибитор на CYP3A4) | Не са проучени. Концентрациите на саквинавир може да се понижат (както е наблюдавано с лопинавир/ритонавир) или да се повишат.(Инхибиране на CYP3A4)Концентрациите на изавуконазол може да се повишат.(Инхибиране на CYP3A4/5). | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол; препоръчва се внимание, тъй като нежеланите реакции може да се увеличат.Саквинавир: внимателно проследяване за поява на лекарствена токсичност и/или липса на антивирусна ефикасност и коригиране на дозата, ако е необходимо |
| Едновременно прилаган лекарствен продукт по терапевтична област | Ефeкти върху лекарствените концентрации/ Геометричнасредна промяна (%) на AUC, Cmax(Начин на действие) | Препоръка относно едновременното приложение |
| Други протеазни инхибитори (напр. фозампренавир) (силни или умерени инхибитори и субстрати на CYP3A4/5) | Не са проучени. Концентрациите на протеазния инхибитор може да се понижат (както е наблюдавано при лопинавир/ритонавир) или да се повишат.(Инхибиране на CYP3A4)Концентрациите на изавуконазол може да се повишат.(Инхибиране на CYP3A4/5) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Протеазни инхибитори: внимателно проследяване за всякаква поява на лекарствена токсичност и/или липса на антивирусна ефикасност и коригиране на дозата, ако е необходимо. |
| Други NNRTI (напр. невирапин)(индуктори и субстрати на CYP3A4/5 и 2B6) | Не са проучени. Концентрациите на NNRTI може да се понижат (индукция на CYP2B6 от изавуконазол) или да се понижат.(Инхибиране на CYP3A4/5) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.NNRTIs: внимателно проследяване за поява на лекарствена токсичност и/или липса на антивируснаефикасност и коригиране на дозата, ако е необходимо. |
| Антиациди | ||
| Езомепразол(субстрат на CYP2C19 и стомашното pH ↑) | Изавуконазол: AUCtau: ↑ 8%Cmax: ↑ 5% | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Езомепразол: не е необходимо коригиране на дозата. |
| Омепразол(субстрат на CYP2C19 и стомашното pH ↑) | Омепразол: AUCinf: ↓ 11%Cmax: ↓ 23% | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Омепразол: не е необходимокоригиране на дозата. |
| Липидопонижаващи средства | ||
| Аторвастатин и други статини (субстрати на CYP3A4 напр. симвастатин, ловастатин, розувастатин) (субстрати на CYP3A4/5 и/или BCRP) | Аторвастатин:AUCinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Други статини не са проучени. Концентрациите на статините може да се повишат.(Инхибиране на CYP3A4/5 или BCRP) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Въз основа на резултатите с аторвастатин не е необходимо коригиране на дозата на статина. Препоръчва се проследяване на нежеланите реакции, типични за статините. |
| Антиаритмични средства | ||
| Дигоксин (субстрат на P-gp) | Дигоксин: AUCinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33% (Инхибиране на P-gp) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Дигоксин: серумните концентрации на дигоксин трябва да се проследяват и дасе прилага титриране на дозата на дигоксин. |
| Едновременно прилаган лекарствен продукт по терапевтична област | Ефeкти върху лекарствените концентрации/ Геометричнасредна промяна (%) на AUC, Cmax(Начин на действие) | Препоръка относно едновременното приложение |
| Перорални контрацептиви | ||
| Етинил естрадиол и норентриндон (субстрати на CYP3A4/5) | Етинил естрадиол AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↑ 14% Норентриндон AUCinf: ↑ 16%Cmax: ↑ 6% | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Етинил естрадиол и норентриндон: не енеобходимо коригиране на дозата. |
| Антитусивни средства | ||
| Декстрометорфан (субстрат на CYP2D6) | Декстрометорфан: AUCinf: ↑ 18%Cmax: ↑ 17% Декстрорфан (активен метаболит):AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 2% | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Декстрометорфан: не е необходимо коригиране на дозата. |
| Бензодиазепини | ||
| Мидазолам(субстрат на CYP3A4/5) | Перорален мидазолам: AUCinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72%(Инхибиране на CYP3A4) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Мидазолам: препоръчва се внимателно проследяване на клиничните признаци и симптоми и намаляване надозата, ако е необходимо. |
| Противоподагрозно средство | ||
| Колхицин (субстрат на P-gp) | Не са проучени. Концентрациите на колхицина може да се повишат.(Инхибиране на P-gp) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Колхицин има тесен терапевтичен индекс и трябва да се проследява, като дозатасе намали, ако е необходимо. |
| Природни продукти | ||
| Кофеин(субстрат на CYP1A2) | Кофеин: AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 1% | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Кофеин: не е необходимо коригиране на дозата. |
| Помощни средства за спиране на тютюнопушенето | ||
| Бупропион(субстрат на CYP2B6) | Бупропион: AUCinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31%(Индукция на CYP2B6) | Не е необходимо коригиране на дозата на изавуконазол.Бупропион: увеличаване на дозата, ако е необходимо. |
NNRTI, ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза; P-gp, P-гликопротеин.
a) % намаление на стойностите на средните най-ниски нива
б) Индинавир е изследван само след единична доза от 400 mg изавуконазол.
AUCinf = профили на площта под кривата плазмена концентрация-време, екстраполирани в безкрайност; AUCtau = профили на площта под кривата плазмена концентрация-време по време на 24 h интервал в равновесно състояние; Cmax = максимална плазмена концентрация;
Cmin,ss = най-ниски нива в равновесно състояние.
Бременност
Липсват данни от употребата на CRESEMBA при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за човека не е известен.
CRESEMBA не трябва да се прилага по време на бременност, освен при пациентки с тежка или потенциално животозастрашаваща микотична инфекция, при които изавуконазол може да се използва, ако очакваните ползи надхвърлят възможните рискове за плода.
Жени с детероден потенциал
CRESEMBA не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на изавуконазол/метаболити в млякото (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за новородените и кърмачетата.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с CRESEMBA. Фертилитет
Няма данни за ефекта на изавуконазол върху фертилитета при човека. Проучванията при животни не показват увреждане на фертилитета при мъжки или женски плъхове (вж. точка 5.3).
Изавуконазол повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да избягват да шофират или да работят с машини, ако получат симптоми на объркване, сънливост, синкоп и/или замайване.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, при възрастни са повишени чернодробни показатели (7,9%), гадене (7,4%), повръщане (5,5%), диспнея (3,2%), коремна болка (2,7%), диария (2,7%), реакция на мястото на инжектиране (2,2%), главоболие (2,0%), хипокалиемия (1,7%) и обрив (1,7%).
Нежеланите реакции, които най-често водят до трайно преустановяване на лечението с изавуконазол при възрастни, са объркване (0,7%), остра бъбречна недостатъчност (0,7%), повишен билирубин в кръвта (0,5%), конвулсия (0,5%), диспнея (0,5%), епилепсия (0,5%),
респираторна недостатъчност (0,5%) и повръщане (0,5%). Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Таблица 3 показва нежеланите реакции на изавуконазол при лечение на инвазивни микотични инфекции при възрастни по системо-органен клас и честота.
Честотата на нежеланите реакции е определена както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10) и нечести (≥1/1 000 до <1/100); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляваща сериозност.
Таблица 3 Резюме на нежеланите реакции по MedDRA, представени по системо-органен клас и честота
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Нечести | Неутропения; Тромбоцитопения^; Панцитопения; Левкопения^; Анемия^ |
| Нарушения на имунната система | |
| Нечести | Свръхчувствителност^ |
| С неизвестна честота | Анафилактична реакция* |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Чести | Хипокалиемия; Намален апетит |
| Нечести | Хипомагнезиемия; Хипогликемия; Хипоалбуминемия; Недохранване^; Хипонатриемия |
| Психични нарушения | |
| Чести | Делир^# |
| Нечести | Депресия; Безсъние^ |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести | Главоболие; Сънливост |
| Нечести | Конвулсия^; Синкоп; Замайване; Парестезия^;Енцефалопатия; Пресинкоп; Невропатия периферна; Дизгеузия |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Нечести | Вертиго |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести | Предсърдно мъждене; Тахикардия; Брадикардия^; Сърцебиене; Предсърдно трептене; Скъсен QT на електрокардиограмата; Надкамернатахикардия; Камерни екстрасистоли; Надкамерни екстрасистоли |
| Съдови нарушения | |
| Чести | Тромбофлебит^ |
| Нечести | Циркулаторен колапс; Хипотония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Чести | Диспнея^; Остра дихателна недостатъчност^ |
| Нечести | Бронхоспазъм; Тахипнея; Хемоптиза; Епистаксис |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести | Повръщане; Диария; Гадене; Коремна болка^ |
| Нечести | Диспепсия; Запек; Раздуване на корема |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Повишени чернодробни показатели^# |
| Нечести | Хепатомегалия; Хепатит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | Обрив^; Сърбеж |
| Нечести | Петехии; Алопеция; Лекарствен обрив; Дерматит^ |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Нечести | Болка в гърба |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести | Бъбречна недостатъчност |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести | Болка в гърдите^; Умора; Реакция на мястото на инжектиране^ |
| Нечести | Оток периферен^; Общо неразположение; Астения |
^ Показва, че подходящите предпочитани термини са групирани в едно медицинско понятие.
* НЛР, идентифицирана през постмаркетинговия период.
# Вижте точка „Описание на избрани нежелани реакции“ по-долу.
Описание на избрани нежелани реакции
Делир включва реакции на объркано състояние.
Повишените чернодробни показатели включват събития на повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишен билирубин в кръвта, повишена лактат дехидрогеназа в кръвта, повишена гама- глутамилтрансфераза, повишени чернодробни ензими, нарушена чернодробна функция, хипербилирубинемия, отклонения в чернодробните функционални показатели и повишени трансаминази.
Лабораторни ефекти
В едно двойно-сляпо, рандомизирано клинично проучване с активна контрола при 516 пациенти с инвазивно микотично заболяване, причинено от Aspergillus species или други нишковидни гъбички, се съобщава за повишени чернодробни трансаминази (аланин аминотрансфераза или аспартат аминотрансфераза) >3 × горната граница на нормата (ГГН) в края на лечението в проучването при 4,4% от пациентите, получавали изавуконазол.
Подчертано повишение на чернодробните трансаминази >10 × ГГН се развива при 1,2% от пациентите, лекувани с изавуконазол.
Педиатрична популация
Клиничната безопасност на изавуконазол е оценена при 77 педиатрични пациенти, получили най-малко една доза изавуконазол интравенозно или перорално. Това включва 46 педиатрични пациенти, получили изавуконазол като единична доза и също така получили други противогъбични средства за профилактика, и 31 пациенти с подозирана или потвърдена инвазивна аспергилоза или мукормикоза, получили изавуконазол като основно лечение за период до 181 дни. Като цяло, профилът на безопасност на изавуконазол при педиатричната популация е сходен с този при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Симптомите, съобщавани по-често при супратерапевтични дози на изавуконазол (еквивалентни на изавуконазол 600 mg/ден) отколкото в групата на терапевтична доза (еквивалентна на доза на изавуконазол от 200 mg/ден), оценявани в едно проучване на QT, включват: главоболие, замайване, парестезии, сънливост, нарушено внимание, дизгеузия, сухота в устата, диария, орална хипоестезия, повръщане, горещи вълни, тревожност, безпокойство, сърцебиене, тахикардия, фотофобия и артралгия.
Лечение на предозирането
Изавуконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Няма специфичен антидот за изавуконазол. В случай на предозиране трябва да се започне поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Cresemba 200 mg
Фармакотерапевтична група: антимикотици за системно приложение, триазолови и тетразолови производни, ATC код: J02AC05.
Механизъм на действие
Изавуконазол е активната част, образувана след перорално или интравенозно приложение на изавуконазониев сулфат (вж. точка 5.2).
Изавуконазол показва фунгициден ефект чрез блокиране на синтезата на ергостерол, основен компонент на клетъчната мембрана на гъбичката, като инхибира цитохром P-450-зависимия ензим ланостерол 14-алфа-деметилаза, отговорен за превръщането на ланостерола в ергостерол. Това води до натрупване на метилирани прекурсори на стерола и изчерпване на ергостерола в клетъчната мембрана, като по този начин се отслабва структурата и функцията на клетъчната мембрана на гъбичката.
Микробиология
При животински модели на дисеминирана и белодробна аспергилоза фармакодинамичният (ФД) индекс от значение за ефикасността е експозицията, разделена на минималната инхибиторна концентрация (MIC) (AUC/MIC).
Не е установена категорична корелация между МІС in vitro и клиничния отговор при различните видове (Aspergillus и Mucorales).
Концентрациите на изавуконазол, необходими за инхибиране на Aspergillus species и родове/видове от разреда Mucorales in vitro, варират много. Обикновено, концентрациите на изавуконазол, необходими за инхибиране на Mucorales, са по-високи от тези, необходими за инхибиране на повечето Aspergillus species.
Клинична ефикасност е доказана при следните Aspergillus species: Aspergillus fumigatus,
A. flavus, A. niger и A. terreus (вж. още по-долу).
Механизъм(ми) на резистентност
Намалената чувствителност към триазоловите антимикотични средства се свързва с мутации в гени cyp51A и cyp51B на гъбичките, които кодират таргетния протеин ланостерол 14-алфа- деметилаза, участващ в биосинтезата на ергостерола. Има съобщения за щамове гъбички с намалена чувствителност към изавуконазол in vitro и кръстосана резистентност с вориконазол и други триазолови антимикотични средства не може да се изключи.
Таблица 4 Гранични стойности на EUCAST
| Aspergillus species | Гранична стойност на минимална инхибиторна концентрация (MIC) (mg/l) | |
| ≤S (чувствителни) | >R (резистентни) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Понастоящем има недостатъчно данни, за да се определят клиничните гранични стойности за другите Aspergillus species.
Клинична ефикасност и безопасност
Лечение на инвазивна аспергилоза
Безопасността и ефикасността на изавуконазол при лечение на възрастни пациенти с инвазивна аспергилоза са оценявани в едно двойно-сляпо клинично изпитване с активна контрола при 516 пациенти с инвазивно микотично заболяване, причинено от Aspergillus species или други нишковидни гъбички. В популацията intent-to-treat (ITT) 258 пациенти са получили изавуконазол и 258 болни са получили вориконазол. Изавуконазол е прилаган интравенозно (доза, еквивалентна на 200 mg изавуконазол) през 8 часа през първите 48 часа, последвано от веднъж дневно интравенозно или перорално лечение (еквивалентно на 200 mg изавуконазол). Максималната продължителност на лечение, определена в протокола, е 84 дни. Медианната продължителност на лечението е 45 дни.
Общият отговор в края на лечението (EOT) в популацията myITT (пациенти с доказана и вероятна инвазивна аспергилоза въз основа на цитология, хистология, културелен тест или тестване за галактоманани) е оценен от независима заслепена Комисия за преглед на данните. Популацията myITT се състои от 123 пациенти, получавали изавуконазол, и 108 болни, получавали вориконазол. Общият отговор в тази популация е n = 43 (35%) за изавуконазол и n = 42 (38,9%) за вориконазол. Коригираната разлика в лечението (вориконазол-изавуконазол) е 4,0% (95% доверителен интервал: −7,9; 15,9).
Смъртността по всякаква причина на Ден 42 при тази популация е 18,7% за изавуконазол и 22,2% за вориконазол. Коригираната разлика в лечението (вориконазол-изавуконазол) е −2,7 % (95% доверителен интервал: −12,9; 7,5).
Лечение на мукормикоза
В едно открито неконтролирано проучване 37 възрастни пациенти с доказана или вероятна мукормикоза са получавали изавуконазол при същата схема на прилагане, използвана за лечение на инвазивна аспергилоза. Медианната продължителност на лечението е 84 дни за общата популация пациенти с мукормикоза и 102 дни при 21 болни, които не са лекувани преди това за мукормикоза. При пациентите с доказана или вероятна мукормикоза според определението на независимата Комисия за преглед на данните (КПД) смъртността по всякаква причина на Ден 84 е 43,2% (16/37) в общата популация пациенти, 42,9% (9/21) при болните с мукормикоза, получаващи изавуконазол като първично лечение, и 43,8% (7/16) при пациентите с мукормикоза, получаващи изавуконазол, които са рефрактерни или са показали непоносимост към предишна антимикотична терапия (предимно лечение, основаващо се на амфотерицин В). Общият успех в ЕОТ, оценен от КПД, е 11/35 (31,4%), като 5 пациенти се считат за напълно излекувани, а 6 болни за частично излекувани. Траен отговор е наблюдаван при още
10/35 пациенти (28,6%). При 9 пациенти с мукормикоза, дължаща се на Rhizopus spp., 4 болни са показали благоприятен отговор към изавуконазол. При 5 пациенти с мукормикоза, дължаща се на Rhizomucor spp., не е наблюдаван благоприятен отговор. Клиничният опит при други видове е много ограничен (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Педиатрична популация
Клиничната безопасност на изавуконазол е оценена при 77 педиатрични пациенти, получили най-малко една доза изавуконазол интравенозно или перорално, включително 31 педиатрични пациенти, получили изавуконазол в клинично проучване за лечение на инвазивна аспергилоза или мукормикоза. Изавуконазол е безопасен и се понася добре при лечение на инвазивна аспергилоза и мукормикоза за предвидената продължителност на лечението.
Изавуконазониев сулфат е водно разтворимо предлекарство, коeто може да се прилага като интравенозна инфузия или перорално като твърди капсули. След приложението изавуконазониев сулфат бързо се хидролизира от плазмените естерази до активната част изавуконазол; плазмените концентрации на прекурсора са много ниски и се откриват само за кратко време след интравенозно приложение.
Абсорбция
След перорално приложение на CRESEMBA при здрави възрастни лица активната част изавуконазол се абсорбира и достига максимални плазмени концентрации (Cmax) приблизително 2–3 часа след еднократно и многократно приложение (вж. Таблица 5).
Таблица 5 Фармакокинетични показатели на изавуконазол в стационарно състояние след перорално приложение на CRESEMBA при здрави възрастни
| ПоказателСтатистически | Изавуконазол 200 mg(n = 37) | Изавуконазол 600 mg(n = 32) |
| Cmax (mg/l) | ||
| Средна | 7,5 | 20,0 |
| SD | 1,9 | 3,6 |
| CV % | 25,2 | 17,9 |
| tmax (h) | ||
| Медиана | 3,0 | 4,0 |
| Граници | 2,0 – 4,0 | 2,0 – 4,0 |
| AUC (h•mg/l) | ||
| Средна | 121,4 | 352,8 |
| SD | 35,8 | 72,0 |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
Както е показано на Таблица 6 по-долу, абсолютната бионаличност на изавуконазол след перорално приложение на единична доза CRESEMBA е 98%. Въз основа на тези резултати интравенозното и пероралното приложение може да се считат за взаимозаменяеми.
Таблица 6 Фармакокинетично сравнение на перорална и интравенозна доза (средни) при възрастни
| Изавуконазол 400 mgперорално | Изавуконазол 400 mgинтравенозно | |
| AUC (h•mg/l) | 189,5 | 194,0 |
| CV % | 36,5 | 37,2 |
| Полуживот (h) | 110 | 115 |
Ефект на храната върху абсорбцията
Пероралното приложение на CRESEMBA, еквивалентен на 400 mg изавуконазол, с храна с високо съдържание на мазнини понижава Cmax на изавуконазол с 9% и повишава AUC с 9%. CRESEMBA може да се приема със или без храна.
Разпределение
Изавуконазол се разпределя екстензивно със среден обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) от приблизително 450 l. Изавуконазол се свързва във висока степен (>99%) с протеините в човешката плазма, предимно с албумина.
Биотрансформация
Проучванията in vitro/in vivo показват, че CYP3A4, CYP3A5 и впоследствие уридин дифосфат глюкуронозилтрансферазите (UGT) участват в метаболизма на изавуконазол.
След единични дози на [циано-14C] изавуконазониев и [пиридинилметил-14C] изавуконазониев сулфат при хора, освен активната част (изавуконазол) и неактивният продукт от разцепването, са идентифицирани редица второстепенни метаболити. Освен активната част изавуконазол, при никой отделен метаболит не се наблюдава AUC>10% от целия радио-белязан материал.
Елиминиране
След перорално приложение на белязан изавуконазониев сулфат на здрави лица средно 46,1% от радиоактивната доза се открива във фекалиите, а 45,5% се открива в урината.
Бъбречната екскреция на интактен изавуконазол е под 1% от приложената доза.
Неактивният продукт от разцепването се елиминира основно чрез метаболизъм и последваща бъбречна екскреция на метаболитите.
Линейност/нелинейност
Проучванията при здрави лица показват, че фармакокинетиката на изавуконазол е пропорционална до 600 mg на ден.
Фармакокинетика при специални популации
Педиатрични пациенти
Педиатричните схеми на прилагане са потвърдени с използване на популационен фармакокинетичен (popPK) модел, разработен като са използвани данни от три клинични проучвания (N = 97); това включва две клинични проучвания (N = 73), проведени при педиатрични пациенти на възраст от 1 до < 18 години, от които 31 получават изавуконазол за лечение на инвазивна аспергилоза или мукормикоза.
Прогнозираните експозиции на изавуконазол в стационарно състояние при педиатрични пациенти, базирани на различни възрастови групи, тегло, път на въвеждане и доза, са представени в Таблица 7.
Таблица 7 Стойности на AUC (h•mg/l) на изавуконазол в стационарно състояние по възрастова група, тегло, път на въвеждане и доза
| Възрастова група (години) | Път на въвеждане | Тегло (kg) | Доза | AUCss (h•mg/l) |
| 1 – < 3 | Интравенозно | < 37 | 5,4 mg/kg | 108 (29 – 469) |
| 3 – < 6 | Интравенозно | < 37 | 5,4 mg/kg | 123 (27 – 513) |
| 6 – < 18 | Интравенозно | < 37 | 5,4 mg/kg | 138 (31 – 602) |
| 6 – < 18 | Перорално | 16 – 17 | 80 mg | 116 (31 – 539) |
| 6 – < 18 | Перорално | 18 – 24 | 120 mg | 129 (33 – 474) |
| 6 – < 18 | Перорално | 25 – 31 | 160 mg | 140 (36 – 442) |
| 6 – < 18 | Перорално | 32 – 36 | 180 mg | 137 (27 – 677) |
| 6 – < 18 | Интравенозно и перорално | ≥ 37 | 200 mg | 113 (27 – 488) |
| ≥ 18 | Интравенозно и перорално | ≥ 37 | 200 mg | 101 (10 – 343) |
Прогнозираните експозиции при педиатрични пациенти, независимо от пътя на въвеждане и възрастовата група, са сравними с експозициите в стационарно състояние (AUCss) от едно клинично проучвание, проведено при възрастни пациенти с инфекции, причинени от видове
Aspergillus и други нишковидни гъбички (средна AUCss = 101,2 h•mg/l със стандартно отклонение (SD) = 55,9, вж. Таблица 7).
Прогнозираните експозиции при педиатрични схеми на прилагане са по-ниски от експозициите при възрастни, които получават многократни дневни супратерапевтични дози 600 mg изавуконазол (Таблица 5), при които се наблюдава поява на повече нежелани събития (вж. точка 4.9).
Бъбречно увреждане
Не са наблюдавани клинично значими промени в общата Cmax и AUC на изавуконазол при възрастни лица с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане в сравнение с лица с нормална бъбречна функция. От 403 пациенти, получавали изавуконазол в проучванията фаза 3, 79 (20%) от пациентите имат изчислена скорост на гломерулна филтрация (GFR) под 60 ml/min/1,73 m2. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, включително пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Изавуконазол не се диализира лесно (вж. точка 4.2).
Липсват данни при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
След приложение на единична доза 100 mg изавуконазол на 32 възрастни пациенти с лека (Child-Pugh клас A) чернодробна недостатъчност и на 32 пациенти с умерена (Child-Pugh клас B) чернодробна недостатъчност (по 16 пациенти с интравенозно приложение и
16 пациенти с перорално приложение на всеки Child-Pugh клас) най-малките квадрати на средната системна експозиция (AUC) се увеличават с 64% в групата с Child-Pugh клас A и с 84% в групата с Child-Pugh клас B в сравнение с 32 здрави лица с нормална чернодробна функция, съответстващи по възраст и тегло. Средните плазмени концентрации (Cmax) са с 2% по-ниски в групата с Child-Pugh клас A и с 30% по-ниски в групата с Child-Pugh клас B. Популационната фармакокинетична оценка на изавуконазол при здрави лица и пациенти с лека или умерена чернодробна дисфункция показва, че популациите с леко и умерено чернодробно увреждане имат съответно с 40% и 48% по-ниски стойности на клирънса (CL) на изавуконазол от здравата популация.
Не е необходимо коригиране на дозата при възрастни пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.
Изавуконазол не е изследван при възрастни пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child- Pugh клас C). Употребата при тези пациенти не се препоръчва, освен ако не се счита, че потенциалната полза надхвърля рисковете (вж. точки 4.2 и 4.4).
Липсват данни при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Cresemba 200 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
4 години
Химическата и физическата стабилност по време на употреба след реконституиране и разреждане са доказани за 24 часа на 2°C до 8°C или 6 часа на стайна температура.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да се надхвърлят 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако реконституирането и разреждането не са извършени при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C).
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Един флакон 10 ml от стъкло тип І с гумена запушалка и алуминиева обкатка с пластмасова капачка.
Реконституиране
Един флакон с прах за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се реконституира чрез добавяне на 5 ml вода за инжекции към флакона. Реконституираният концентрат съдържа 40 mg изавуконазониев сулфат на ml. Флаконът трябва да се разклати до пълното разтваряне на праха. Реконституираният разтвор трябва да се прегледа визуално за твърди частици и промяна на цвета. Реконституираният концентрат трябва да бъде бистър и да не съдържа твърди частици.
Той трябва да се разреди допълнително преди приложение. Разреждане
Възрастни и педиатрични пациенти с телесно тегло от 37 kg:
След реконституиране цялото съдържимо на реконституирания концентрат трябва да се изтегли от флакона и да се добави към инфузионен сак, съдържащ или 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, или 250 ml декстроза 50 mg/ml (5%) разтвор.
Инфузионният разтвор съдържа приблизително 0,8 mg изавуконазол на ml.
Педиатрични пациенти с телесно тегло под 37 kg:
Крайната концентрация на инфузионния разтвор трябва да бъде в рамките на 0,4 до 0,8 mg изавуконазол на ml. Трябва да се избягват по-високи концентрации, тъй като могат да предизвикат локално дразнене на мястото на инфузията.
За получаване на крайната концентрация трябва да се изтегли подходящият обем от реконституирания концентрат от флакона въз основа на препоръките за дозиране при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) и да се добави в инфузионен сак, съдържащ подходящото количество разредител.
Подходящият обем на инфузионния сак се изчислява, както е посочено по-долу: [Необходима доза (mg)/Крайна концентрация (mg/ml)] – Обем на концентрата (ml)
Концентратът може да се разреди или с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, или с декстроза 50 mg/ml (5%) разтвор.
Приложение
След като реконституираният концентрат се разреди допълнително, разреденият разтвор може да съдържа бели до полупрозрачни частици изавуконазол, които не се утаяват (но ще се отстранят чрез филтриране в системата). Разреденият разтвор трябва да се размеси внимателно или сакът да се разклати, за да се сведе до минимум образуването на частици. Трябва да се избягваизлишно вибриране или енергично разклащане на разтвора. Инфузионният разтвор трябва да се прилага през инфузионна система с вграден филтър (размер на порите 0,2 μm до 1,2 μm), направен от полиетер сулфон (PES). Може да се използват инфузионни помпи, като те трябва да бъдат поставени преди инфузионната система. Независимо от големината на използвания контейнер с инфузионния разтвор, трябва да се приложи цялото съдържание на контейнера, за да се гарантира прилагането на цялата доза.
Изавуконазол не трябва да се влива през една и съща система или канюла едновременно с други продукти за интравенозно приложение.
Условията на съхранение след реконституиране и разреждане са дадени в точка 6.3.
По възможност интравенозното приложение на изавуконазол трябва да се завърши до 6 часа след реконституирането и разреждането на стайна температура. Ако това не е възможно, инфузионният разтвор трябва да се сложи в хладилник веднага след разреждането и инфузията трябва да завърши до 24 часа. Допълнителна информация относно условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт е дадена в точка 6.3.
Системата за интравенозно приложение трябва да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или декстроза 50 mg/ml (5%) разтвор.
Този лекарствен продукт е предназначен само за еднократно приложение. Частично използваните флакони да се изхвърлят.
Този лекарствен продукт може да представлява риск за околната среда (вж. точка 5.3).
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.