XOSPATA 40 mg - Film-coated tablet

Xospata е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти, които имат рецидивирала или рефрактерна остра миелоидна левкемия (ОМЛ) с FLT3 мутация. (вж. точки 4.2 и 5.1).

Лечението с Xospata трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови терапии.

Преди да вземат гилтеритиниб, пациентите с рецидивирала или рефрактерна ОМЛ трябва да имат потвърждение за мутация на FMS-подобната тирозин киназа 3 (FLT3) (вътрешна тандемна дупликация [ITD] или в тирозин киназния домейн [TKD]) с помощта на валидиран тест.

Лечението с Xospata може да се поднови при пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ТХСК) (вж. Таблица 1).

Дозировка

Препоръчителната начална доза е 120 mg гилтеритиниб (три таблетки по 40 mg) веднъж дневно.

Трябва да се извърши биохимично изследване на кръвта, включително креатин фосфокиназа, преди да се започне лечението, на 15-ия ден и ежемесечно за целия период на лечението

(вж. точка 4.4).

Трябва да се направи електрокардиограма (ЕКГ), преди да се започне лечението с гилтеритиниб, на 8-мия ден и на 15-ия ден от цикъл 1 и преди началото на следващите три последователни месеца от лечението (вж. точки 4.4 и 4.8).

Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да си направят тест за бременност в рамките на седем дни преди започване на лечение с Xospata (вж. точки 4.4 и 4.6).

Лечението трябва да продължи, докато пациентът вече няма клинична полза от Xospata или докато се появи неприемлива токсичност. Отговорът може да се забави; поради това трябва да се обмисли продължаване на лечението с предписаната доза до 6 месеца, за да се даде време за клиничен отговор.

Ако след 4 седмици лечение отговор липсва (пациентът не постигне съставна пълна ремисия (CRc), дозата може да бъде увеличена до 200 mg (пет таблетки от 40 mg) веднъж на ден, в случай че е поносимо или клинично оправдано.

Промени на дозата

Таблица 1. Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и прекратяване на лечението с Xospata при пациенти с рецидивирала или рефрактерна ОМЛ

• При съмнение за синдром на диференциация приложете кортикостероидна терапия и започнете наблюдение на хемодинамиката (вж. точка 4.4).

• Гилтеритиниб трябва да се прекъсне, ако тежките признаци и/или симптоми продължават повече от 48 часа след започването на кортикостероидите.

• Лечението с гилтеритиниб може да се поднови със същата доза, когато признаците и симптомите се подобрят до степен 2^a или

• Прекратете лечението с гилтеритиниб.

• Прекъснете лечението с гилтеритиниб.

• Подновете лечението с гилтеритиниб с намалена доза (80 mg или 120 mg^б), когато QTcF интервалът се върне в рамките на

• Потвърждение чрез ЕКГ на ден 9

• Ако се потвърди, обмислете намаляване на дозата до 80 mg.

• Прекъснете лечението с гилтеритиниб до отшумяване на панкреатита.

• Подновете лечението с гилтеритиниб с намалена доза (80 mg или 120 mg^б).

• Прекъснете лечението с гилтеритиниб до отшумяване или подобрение на проявата на токсичност до степен 1^a.

• Подновете лечението с гилтеритиниб с намалена доза (80 mg или 120 mg^б).

• Прекъснете лечението с гилтеритиниб една седмица преди прилагане на режим на кондициониране за ТХСК.

• Лечението може да се поднови 30 дни след

а) Степен 1 е лека, степен 2 е умерена, степен 3 е тежка, степен 4 е животозастрашаваща. б) Дневната доза може да бъде намалена от 120 mg до 80 mg или от 200 mg до 120 mg.

в) CRc е дефинирана като честотата на ремисия за всички пълни ремисии (CR) (вж. точка 5.1 за определение на CR), CRp [постигната CR освен непълно възстановяване на

тромбоцитите (<100 x 10⁹/l)] и CRi (всички критерии за CR са изпълнени, освен непълното хематологично възстановяване с остатъчна неутропения <1 x 10⁹/l със или без пълно възстановяване на тромбоцитите).

Пациенти в старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата за пациенти с леко (клас А по Child-Pugh) или умерено (клас В по Child-Pugh) чернодробно увреждане. Xospata не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко (клас C по Child-Pugh) чернодробно увреждане, тъй като безопасността и ефикасността при тази популация още не са оценени (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Xospata при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни. Поради in vitro свързване с 5HT2B (вж. точка 4.5) има потенциално въздействие върху развитието на сърцето при пациенти на възраст под 6 месеца.

Начин на приложение

Xospata е за перорално приложение.

Таблетките могат да се приемат със или без храна. Те трябва да се гълтат цели с вода и не трябва да се чупят или раздробяват.

Xospata трябва да се прилага приблизително по едно и също време всеки ден. Ако дозата е пропусната или не е взета в обичайното време, трябва да се приложи възможно най-скоро на същия ден и пациентът трябва да се върне към редовната схема на следващия ден. Ако се появи повръщане след прилагане на дозата, пациентите не трябва да приемат друга доза, а трябва да се върнат към редовната схема на следващия ден.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Синдром на диференциация

Гилтеритиниб е свързан със синдрома на диференциация (вж. точка 4.8). Синдромът на диференциация е свързан с бърза пролиферация и диференциация на миелоидните клетки и може да е животозастрашаващ или летален, ако не се лекува. Симптомите и клиничните находки на синдрома на диференциация включват треска, диспнея, плеврален излив, перикарден излив, белодробен оток, хипотония, рязко наддаване на тегло, периферен оток, обрив и бъбречна дисфункция.

При съмнение за синдром на диференциация трябва да се започне кортикостероидна терапия наред с проследяване на хемодинамиката до отшумяване на симптомите. Ако тежките признаци и/или симптоми продължават повече от 48 часа след започването на кортикостероидите, гилтеритиниб трябва да се прекъсне, докато признаците и симптомите вече не са тежки

(вж. точки 4.2 и 4.8).

Дозата на кортикостероидите може да се намали постепенно след отшумяване на симптомите, като трябва да се прилагат за най-малко 3 дни. Симптомите на синдрома на диференциация може да се появят отново при преждевременно прекратяване на лечението с кортикостероиди.

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия

Има съобщения за синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) при пациенти, получаващи гилтеритиниб (вж. точка 4.8). PRES е рядко, обратимо, неврологично нарушение, което може да се прояви с бързо развитие на симптомите, включително припадъци, главоболие, обърканост, зрителни и неврологични разстройства, със или без свързана хипертония и променен психичен статус. Ако има съмнение за PRES, трябва да се потвърди чрез образно изследване на мозъка, за предпочитане ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). Препоръчва се прекратяване на гилтеритиниб при пациенти, които развият PRES (вж. точки 4.2 и 4.8).

Удължен QT интервал

Гилтеритиниб е свързан с удължена камерна реполяризация на сърцето (QT интервал) (вж. точки 4.8 и 5.1). Удължаване на QT интервала може да се наблюдава през първите три

месеца от лечението с гилтеритиниб. Поради това трябва да се направи електрокардиограма (ЕКГ) преди започване на лечението, на 8- мия и на 15-ия ден от цикъл 1 и преди началото на следващите три последователни месеца от лечението. Необходимо е повишено внимание при пациенти със съответна сърдечна анамнеза. Хипокалиемията или хипомагнезиемията може да увеличат риска от удължаване на QT интервала. Поради това хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди и по време на лечението с гилтеритиниб.

Гилтеритиниб трябва да се прекъсне при пациенти, които имат QTcF > 500 msec (вж. точка 4.2).

Решението за повторно въвеждане на лечение с гилтеритиниб след удължаване на QT трябва да бъде направено след внимателно обмисляне на ползите и рисковете.

Ако гилтеритиниб бъде въведен отново с намалена доза, трябва да се направи ЕКГ след 15 дни на приложение и преди началото на следващите три последователни месеца от лечението. В клинични проучвания е установено, че 12 пациенти са имали QTcF > 500 msec. При трима пациенти лечението е прекъснато и започнато отново без повторно удължаване на QT интервала.

Панкреатит

Има съобщения за панкреатит. Пациенти, които развиват признаци и симптоми, показателни за панкреатит, трябва да се оценяват и наблюдават. Гилтеритиниб трябва да се прекъсне и може да се поднови с намалена доза след отшумяване на признаците и симптомите на панкреатит

(вж. точка 4.2).

Тежко бъбречно увреждане

Експозицията на гилтеритиниб може да се повиши при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за токсичност по време на приложението на гилтеритиниб (вж. точка 5.2).

Взаимодействия

Едновременното прилагане на CYP3A/P-gp индуктори може да доведе до намалена експозиция на гилтеритиниб и вследствие на това – до риск от липса на ефикасност. Поради това трябва да се избягва съпътстващата употреба на гилтеритиниб със силни CYP3A4/P-gp индуктори

(вж. точка 4.5).

Изисква се повишено внимание при предписването на гилтеритиниб със съпътстващи лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A, P-gp и/или протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP), тъй като те могат да увеличат експозицията на гилтеритиниб. Трябва да се обмислят алтернативни лекарствени продукти, които не инхибират силно активността на CYP3A, P-gp и/или BCRP. В ситуации, при които не съществуват

задоволителни терапевтични алтернативи, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за токсични ефекти по време на прилагането на гилтеритиниб (вж. точка 4.5).

Гилтеритиниб може да намали ефектите на лекарствени продукти, таргетиращи 5HT2B рецепторите или сигма неспецифичните рецептори. Поради това трябва да се избягва съпътстващата употреба на гилтеритиниб с тези продукти, освен ако употребата се счита за съществено важна за грижата за пациента (вж. точка 4.5).

Ембрио-фетална токсичност и контрацепция

Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода

(вж. точки 4.6 и 5.3). Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да си направят тест за бременност в рамките на седем дни преди започване на лечението с гилтеритиниб и да използват ефективна контрацепция по време на лечението с гилтеритиниб, и за период от поне 6 месеца след спиране на лечението. Жените, които използват хормонални контрацептиви, трябва да добавят бариерен метод за контрацепция. Мъжете, които имат партньорки с репродуктивен потенциал, трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за период от поне 4 месеца след последната доза гилтеритиниб.

Гилтеритиниб се метаболизира основно чрез CYP3A ензими, които може да се индуцират или инхибират от множество съпътстващи лекарствени продукти.

Ефекти на други лекарствени продукти върху Xospata

CYP3A/P-gp индуктори

Съпътстващата употреба на Xospata със силни CYP3A/P-gp индуктори (например фенитоин, рифампин и жълт кантарион) трябва да се избягва, тъй като те могат да намалят плазмените концентрации на гилтеритиниб. При здрави участници едновременното прилагане на рифампицин (600 mg), силен CYP3A/P-gp индуктор, до стационарно състояние с единична доза от 20 mg гилтеритиниб намалява средната Cmax и средната AUCinf на гилтеритиниб съответно с 27% и 70% в сравнение с участници, които са получили само единична доза гилтеритиниб

(вж. точка 4.4).

CYP3A, P-gp и/или BCRP инхибитори

Силни инхибитори на CYP3A, P-gp и/или BCRP (например вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, еритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир, азитромицин) могат да увеличат плазмените концентрации на гилтеритиниб. Единична доза от 10 mg гилтеритиниб, приложена едновременно с итраконазол (200 mg веднъж дневно в продължение на 28 дни), силен CYP3A, P-gp и/или BCRP инхибитор, при здрави участници води до приблизително увеличение с 20% на средната Cmax и 2,2-кратно увеличение на средната AUCinf в сравнение с участници, които са получили само единична доза гилтеритиниб. Експозицията на гилтеритиниб се увеличава приблизително 1,5 пъти при пациенти с рецидивирала или рефрактерна ОМЛ, когато се прилага едновременно със силен CYP3A, P-gp и/или BCRP инхибитор (вж. точка 4.4).

Ефекти на Xospata върху други лекарствени продукти

Гилтеритиниб като инхибитор или индуктор

Гилтеритиниб не е инхибитор или индуктор на CYP3A4 или инхибитор на MATE1 in vivo. Фармакокинетичните свойства на мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4) не се повлияват значително (Cmax и AUC се повишават с приблизително 10%) след прилагане веднъж дневно на гилтеритиниб (300 mg) в продължение на 15 дни при пациенти с рецидивирала или рефрактерна ОМЛ с FLT3 мутация. В допълнение фармакокинетичните свойства на цефалексин (чувствителен субстрат на MATE1) не се повлияват значително (Cmax и AUC намаляват с

по-малко от 10%) след прилагане веднъж дневно на гилтеритиниб (200 mg) в продължение на 15 дни при пациенти с рецидивирала или рефрактерна ОМЛ с FLT3 мутация.

Гилтеритиниб е инхибитор на P-gp, BCRP и OCT1 in vitro. Тъй като не са налични клинични данни, не може да бъде изключено, че гилтеритиниб може да инхибира тези транспортери в терапевтична доза. Препоръчва се повишено внимание по време на съвместно приложение на гилтеритиниб и субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дaбигатран етексилат), BCRP (напр. митоксантрон, метотрексат, розувастатин) и OCT1 (напр. метформин).

5HT2B рецептори или сигма неспецифични рецептори

Във основа на in vitro данни гилтеритиниб може да намали ефектите на лекарствени продукти, ^{таргетиращи 5HT}2B ^{рецепторите или сигма неспецифичните рецептори (селективни инхибитори} на обратното захващане на серотонина, например есциталопрам, флуоксетин, сертралин).

Избягвайте съпътстваща употреба на тези лекарствени продукти с гилтеритиниб, освен ако употребата се счита за съществено важна за грижата за пациента.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

За жени с репродуктивен потенциал се препоръчва тестване за бременност седем дни преди започване на лечение с гилтеритиниб. На жени с детероден потенциал се препоръчва да използват ефективна контрацепция (методи, които са показали по-малко от 1% коефициент на бременност) по време на лечението и за период от 6 месеца след него. Не е известно дали гилтеритиниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви и затова жените, които използват хормонални контрацептиви, трябва да добавят бариерен метод на контрацепция. Мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за период от поне 4 месеца след последната доза гилтеритиниб (вж. точка 4.4).

Бременност

Гилтеритиниб може да причини увреждания на плода, когато се прилага на бременни жени. Липсват или има ограничени данни за употребата на гилтеритиниб при бременни жени.

Проучвания за репродукцията при плъхове показват, че гилтеритиниб причинява забавен вътреутробен растеж на плода, ембриофетална смъртност и тератогенност (вж. точка 5.3). Гилтеритиниб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция.

Кърмене

Не е известно дали гилтеритиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните данни при животни показват екскреция на гилтеритиниб и неговите метаболити в млякото на плъхове в период на лактация и разпространение в тъканите на малките чрез млякото (вж. точка 5.3).

Не може да се изключи риск за кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови за периода на лечението с гилтеритиниб и за поне два месеца след последната доза.

Фертилитет

Няма данни за ефекта на гилтеритиниб върху фертилитета при човека.

Гилтеритиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за замаяност при пациенти, приемащи гилтеритиниб, и трябва да се вземе предвид при оценката на способността на пациента за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на Xospata е оценена при 319 пациенти с рецидивирала или рефрактерна ОМЛ, които са получили поне една доза от 120 mg гилтеритиниб.

Най-честите нежелани реакции на гилтеритиниб са повишена аланин аминотрансфераза (ALT) (82,1%), повишена аспартат аминотрансфераза (AST) (80,6%), повишена алкална фосфатаза в кръвта (68,7%), повишена креатин фосфокиназа в кръвта (53,9%), диария (35,1%), умора (30,4%), гадене (29,8%), запек (28,2%), кашлица (28,2%), периферен оток (24,1%), диспнея

(24,1%), замаяност (20,4%), хипотония (17,2%), болка в крайник (14,7%), астения (13,8%),

артралгия (12,5%) и миалгия (12,5%).

Най-честите сериозни нежелани реакции са остро бъбречно увреждане (6,6%), диария (4,7%), повишена ALT (4,1%), диспнея (3,4%), повишена AST (3,1%) и хипотония (2,8%). Другите клинично значими сериозни нежелани реакции включват синдром на диференциация (2,2%), удължен QT интервал в електрокардиограмата (0,9%) и синдром на постериорна обратима енцефалопатия (0,6%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания, са изброени в таблицата по-долу според системо-органен клас по MedDRA и според категорията по честота.

Категориите по честота са определени както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до

<1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 2: Нежелани реакции

* Честотата се базира на стойностите, получени в централна лаборатория. Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на диференциация

Синдром на диференциация е възникнал при 11 (3%) от общо 319 пациенти, лекувани с Xospata в клиничните проучвания. Синдромът на диференциация е свързан с бърза пролиферация и диференциация на миелоидните клетки и може да е животозастрашаващ или летален, ако не се лекува. Симптомите и клиничните находки на синдрома на диференциация при пациенти, лекувани с Xospata, включват треска, диспнея, плеврален излив, перикарден излив, белодробен оток, хипотония, рязко наддаване на тегло, периферен оток, обрив и бъбречна дисфункция. В някои случаи възниква съпътстваща остра фебрилна неутрофилна дерматоза. Синдромът на диференциация възниква най-рано след един ден и до 82 дни след започване на Xospata и се наблюдава със или без съпътстваща левкоцитоза. 9 (82%) от общо 11 пациенти, при които възниква синдром на диференциация, се възстановяват след лечението или след прекъсване на приложението на Xospata. За препоръки в случай на съмнение за синдром на диференциация вижте точки 4.2 и 4.4.

PRES

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) възниква при 0,6% от общо 319 пациенти, лекувани с Xospata в клиничните проучвания. PRES е рядко, обратимо, неврологично нарушение, което може да се прояви с бързо развитие на симптомите,

включително припадъци, главоболие, обърканост, зрителни и неврологични разстройства, със или без свързана хипертония. Симптомите се облекчават след прекратяване на лечението

(вж. точки 4.2 и 4.4).

Удължаване на QT интервала

4 (1%) от общо 317 пациенти, лекувани с доза от 120 mg Xospata, със стойност на QTC след изходното ниво в клиничните проучвания, имат QTcF >500 msec. Освен това при всички дози 12 (2,3%) пациенти с рецидивирала/рефрактерна ОМЛ имат максимален QTcF интервал

>500 msec след изходното ниво (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма известен специфичен антидот на Xospata. В случай на предозиране лечението с Xospata трябва да се спре. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично и поддържащо лечение, като се вземе предвид дългият период на полуживот, изчислен на 113 часа.