Viramune 400 mg - Prolonged-release tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Viramune 400 mg
Viramune е показан в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на HIV-1 инфектирани юноши и деца, на възраст три години и повече, които са в състояние да поглъщат таблетки (вж. точка 4.2).
Таблетките с удължено освобождаване не са подходящи за 14-дневната фаза на въвеждане при пациенти започващи лечение с невирапин. Трябва да се използват други форми на невирапин, като таблетки с незабавно освобождаване или орална суспензия (вж. точка 4.2).
Повечето от наблюденията с Viramune са направени, когато той е приложен в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ). Изборът на последваща терапия, след лечение с Viramune, трябва да се базира на клиничен опит и тестове за резистентност (вж. точка 5.1).
Viramune трябва да бъде предписван от лекари, които имат опит в лечението на HIV-инфекции. Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза Viramune за пациенти, които започват терапия с невирапин е една таблетка с незабавно освобождаване от 200 mg дневно през първите 14 дни (този период на постепенно натоварване трябва да бъде спазен поради факта, че с това се намалява честотата на обривите), последвана от една 400 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно в комбинация с най-малко две допълнителни антиретровирусни средства.
Пациенти, които приемат Viramune с незабавно освобождаване два пъти дневно: Пациентите, които вече са на терапевтична схема с приемане на Viramune с незабавно освобождаване два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни агенти могат да преминат на лечение с Viramune 400 mg с удължено освобождаване веднъж дневно без въвеждащ период с Viramune с незабавно освобождаване.
Viramune трябва да се приема в комбинация с най-малко две допълнителни антиретровирусни средства. За приложението на съпътстваща терапия трябва да се спазва указаната доза от производителя.
Ако е установено, че е пропусната доза до 12 часа, след като е трябвало да бъде приета, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза колкото е възможно по-скоро. Ако е пропусната доза и са изминали повече от12 часа, пациентът трябва само да приеме следващата доза в обичайното време.
Педиатрична популация
Деца на три и над 3 години, и юноши
Според препоръките за доза при деца Viramune 400 mg таблетки с удължено освобождаване могат също да бъдат приемани от деца, като се следва схемата на дозиране за възрастни, ако те:
-
са ≥ 8 годишна възраст и тежат 43,8 кg или повече
-
са < 8 годишна възраст и тежат 25 кg или повече
-
имат телесна повърхност 1,17 m2 или повече според формулата на Mosteller.
Деца на възраст под 3 години
Безопасността и ефикасността на Viramune таблетки с удължено освобождаване при деца на възраст под три години не са установени. Липсват данни.
За пациенти на възраст под 3 години и за всички останали групи според възрастта, теглото и телесната повърхност е налична пероралната форма на суспенсия с незабавно освобождаване (моля, вж. съответната Кратка характеристика на продукта).
Съображения за определяне на подходяща дозировка
Общата дневна доза за всеки период на на лечение не трябва да надвишава 400 mg за всеки един пациент. Пациентите трябва да бъдат информирани за необходимостта да приемат Viramune всеки ден както е предписано.
Пациенти, при които се появи обрив по време на 14-дневния период на натоварване с 200 mg дневно не трябва да започват лечение с Viramune таблетки с удължено освобождаване, докато обривът не премине. Обривът трябва да бъде внимателно наблюдаван (вж. точка 4.4).
Въвеждащата схемата на прилагане на 200 mg Viramune таблетки с незабавно освобождаване веднъж дневно не трябва да се продължава повече от 28 дни, като своевременно трябва да се потърси алтернативно лечение, поради възможен риск от недостатъчна експозиция и резистентност.
При пациенти, при които се прекъсне приемането на невирапин за повече от 7 дни, трябва да се започне отново с препоръчителната схема на прилагане на Viramune с незабавно освобождаване за въвеждащ период от две седмици.
Съществуват токсични прояви, изискващи прекъсване на терапията с Viramune (вж. точка 4.4).
Старческа възраст
Не са провеждани конкретни проучвания с невирапин при пациенти на възраст над 65 години.
Бъбречно увреждане
При възрастни пациенти с бъбречна дисфункция, налагаща диализа, се препоръчва добавянето на 200 mg невирапин с незабавно освобождаване след всяка диализна сесия. Пациенти с клирънс CLcr ≥ 20 ml/min не изискват адаптиране на дозата, вижте точка 5.2.
При педиатрични пациенти с бъбречно дисфункция, които са подложени на диализа, се препоръчва след всяка диализна сесия, пациентите да приемат допълнителна доза Viramune перорална суспенсия или таблетки с незабавно освобождаване, което представлява 50% от препоръчителната дневна доза Viramune перорална суспенсия или таблетки с незабавно освобождаване, което ще помогне да се компенсират ефектите на диализата върху клирънса на невирапин. Viramune таблетки с удължено освобождаване не са проучени при пациенти с бъбречна дисфункция и трябва да се използват Viramune таблетки с незабавно освобождаване.
Чернодробно увреждане
Невирапин не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане
(Child-Pugh C, вж. точка 4.3). Не е необходимо адаптиране на дозата при пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 и 5.2). Viramune таблетки с удължено освобождаване не са изучени при пациенти с чернодробно увреждане и трябва да се използват Viramune таблетки с незабавно освобождаване.
Начин на приложение
Таблетките с удължено освобождаване трябва да се приемат с течност и не трябва да се разтрошават или дъвчат.
Viramune може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Повторно прилагане при които се е наложило трайно прекъсване на лечението, поради тежък обрив или обрив, придружен с клинични симптоми, реакции на свръхчувствителност или клинично изявен хепатит, дължащ се на невирапин.
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) или при пациенти, които преди лечението имат ASAT или ALAT > 5 UNL, докато стойностите на ASAT/ ALAT се стабилизират до < 5 UNL.
Повторно прилагане при пациенти, които са имали ASAT или ALAT > 5 UNL по време на лечение с невирапин и при които след повторно приложение на невирапин отново е настъпило влошаване на чернодробните функции (вж. точка 4.4).
Едновременно приложение с билкови продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), поради риск от понижение на плазмените концентрации и намаление на клиничните ефекти на невирапин (вж. точка 4.5).
Viramune трябва да се прилага най-малко с две други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).
Viramune не трябва да се използва като самостоятелно активно антиретровирусно средство, тъй като монотерапията с което и да е антиретровирусно средство води до вирусна резистентност.
Първите 18 седмици от терапията с невирапин са критичен период, който изисква внимателно проследяване на пациентите, за да се открие потенциалната поява на тежки и животозастрашаващи кожни реакции (включително случаи на синдром на
Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN)) и тежък хепатит/чернодробна недостатъчност. Рискът от възникване на чернодробни и кожни нежелани реакции е най-голям през първите 6 седмици от лечението. Въпреки това, рискът от възникване на всякакъв вид чернодробни нарушения продължава и след този период и пациентите трябва да бъдат проследявани на чести интервали. Женският пол и високите стойности на CD4+ клетките (> 250/mm3 за жени и > 400 mm3 за мъже) при започване на лечението с невирапин са свързани с по-висок риск от възникване на чернодробни нежелани реакции, ако пациентът е с установими нива на HIV-1 РНК в плазмата (т.е. концентрация ≥ 50 копия/ml) в началото на терапията с невирапин . Тъй като при контролирани и неконтролирани изпитвания се наблюдава сериозна хепатотоксичност основно при пациенти с нива на вирусния товар в плазмата
50 копия/ml и по-високи, не трябва да се започва приема на невирапин от жени със стойности на CD4+ клетките по-големи от 250 клетки/mm3 или от мъже със стойности на CD4+ клетките по-големи от 400 клетки/mm3, при които се установява HIV-1 РНК в плазмата,освен когато ползата надвишава риска от терапията.
В някои случаи чернодробните нарушения прогресират независимо, че лечението е прекъснато. Пациентите, при които се появят симптоми на хепатит, тежки кожни реакции или реакции на свръхчувствителност трябва да прекратят приема на невирапин и да се подложат незабавно на медицински преглед. Приемът на невирапин не трябва да се подновява след възникване на хепатит, тежки кожни реакции или реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.3).
Дозата трябва да се спазва стриктно, особено през 14-дневния период на въвеждане (вж. точка 4.2).
Кожни реакции
При пациенти, лекувани с невирапин са наблюдавани тежки и животозастрашаващи кожни реакции, включително смъртни случаи, главно през първите 6 седмици от терапията.
Наблюдавани са случаи на синдрома на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обриви, клинични симптоми и висцерални усложнения. Пациентите трябва да бъдат интензивно проследявани през първите 18 седмици на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно, ако се наблюдават изолирани обриви. Лечението с невирапин трябва да бъде трайно прекратено при всеки пациент, развиващ тежки кожни реакции или обрив, характеризиращ се с клинични прояви (повишена температура, поява на мехури, лезии в устата, конюнктивит, едем на лицето, мускулни или ставни болки или общо неразположение), включително синдром на
Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза. Лечението с невирапин трябва да бъде трайно прекратено при всеки пациент, който е показал реакции на свръхчувствителност (характеризиращи се с обрив с клинични симптоми с висцерално усложнение като хепатит, еозинофилия, гранулоцитопения и бъбречна дисфункция), вж. точка 4.4.
Приложението на невирапин над препоръчителната доза може да доведе до увеличаване на честотата и сериозността на кожните реакции като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза.
Рабдомиолиза е наблюдавана при пациенти, при които са възникнали кожни и/или чернодробни реакции, свързани с употребата на невирапин.
Едновременното приложение с преднизон (40 mg/ден през първите 14 дни на лечението с Viramune с незабавно освобождаване не намалява развитието на невирапин -свързаните обриви и може да е свързано с увеличаване честотата на поява и тежестта на обривите през първите
6 седмици от лечението с невирапин.
Идентифицирани са някои рискови фактори за развитието на тежки кожни реакции, които включват неспазване на началната дозировка по време на периода на натоварване и продължителен интервал от време между началните симптоми и консултацията с лекар. При жените се забелязва по-голям риск от възникване на обрив, отколкото при мъжете, независимо дали лечението, което провеждат съдържа или не невирапин.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че основната проява на токсичност на невирапин е обрива. Те трябва да бъдат посъветвани, незабавно да съобщят на своя лекар, ако се появи обрив и без да отлагат да се консултират веднага след поява на симптомите. Повечето случаи на обриви, свързани с невирапин се наблюдават през първите 6 седмици от началото на лечението. Поради това пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за появата на обрив по време на този период.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че не трябва да започват лечение с Viramune таблетки с удължено освобождаване докато всеки обрив, появил се по време на 14-дневния период на въвеждане не изчезне. Схемата на прилагане веднъж дневно на 200 mg Viramune с незабавно освобождаване не трябва да се продължава повече от 28 дни, като своевременно трябва да се потърси алтернативно лечение, поради възможен риск от недостатъчна експозиция и резистентност.
Пациент, при които се наблюдава тежък обрив или обрив, свързан с клинични симптоми като повишена температура, поява на мехури, лезии в устата, конюнктивит, едем на лицето, мускулни или ставни болки или общо неразположение, трябва да прекъсне приема на лекарствения продукт и да се подложи незабавно на медицински преглед. При такива пациенти не трябва да се започва отново лечение с невирапин.
Ако при пациентите се появи обрив, за който се предполага, че е свързан с невирапин , трябва да се направят изследвания на чернодробните функции. Лечението с невирапин трябва бъде трайно преустановено при пациентите със средно до голямо увеличение на стойностите (ASAT или ALAT > 5 UNL).
При поява на реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив с клинични симптоми като повишена температура, артралгия, миалгия и лимфаденопатия с висцерално усложнение като хепатит, еозинофилия, гранулоцитопения и бъбречна дисфункция, лечението с невирапин трябва да се прекъсне окончателно, без последващо подновяване (вж. точка 4.3).
Чернодробни реакции
При пациенти, лекувани с невирапин, са наблюдавани тежка и животозастрашаваща хепатотоксичност, включително фатален фулминантен хепатит. Първите 18 седмици от лечението са критичен период, който изисква внимателно проследяване. Рискът от възникване на чернодробни нежелани реакции е най-голям през първите 6 седмици от лечението. Въпреки това, съществува риск и след този период и наблюдението трябва да продължи на чести интервали през целия период на лечение.
Рабдомиолиза е наблюдавана при пациенти, при които са възникнали кожни и/или чернодробни реакции, свързани с употребата на невирапин.
Повишените нива на ASAT или ALAT ≥ 2,5 ULN и/или придружаваща инфекция с хепатит В и/или С в началото на антиретровирусно лечение се свързва с повишен риск от чернодробни нежелани реакции в периода на антиретровирусното лечение като цяло, включително лечението, което съдържа невирапин.
При пациентите от женски пол и пациентите с по-високи стойности на CD4+ клетките, които са лекувани за пръв път, началото на терапията с невирапин е свързано с по-голям риск от възникване на чернодробни нежелани реакции. В ретроспективен анализ на проведени клинични проучвания с Viramune таблетки с незабавно освобождаване, жените показват три
пъти по-голям риск от възникване на симптоматични чернодробни реакции, често свързани с обрив, отколкото мъжете (5,8% спрямо 2,2%), докато и при двата пола пациентите с по-високи стойности на CD4+ клетките, лекувани за пръв път, при които се отчита HIV-1 РНК в плазмата, при започване на лечението с невирапин, са изложени на по-голям риск от възникване на симптоматични чернодробни реакции след прилагане на невирапин. Основно при пациенти с HIV-1 вирусен товар в плазмата 50 копия/ml и по-висок, показват че при жени с брой CD4+ клетки > 250 клетки/mm3 съществува 12 пъти по-голям риск от възникване на симптоматични чернодробни нежелани реакции, в сравнение с жените с брой CD4+ клетки < 250 клетки/mm3 (11,0% спрямо 0,9%). Повишен риск се наблюдава и при мъже с установима HIV-1 РНК в плазмата и брой CD4+ клетки > 400 клетки/mm3 (6,3% спрямо 1,2% за мъжете с брой CD4+ клетки < 400 клетки/mm3). Такъв повишен риск от токсичност, базиран на броя CD4+ клетки не е бил установен при пациенти с неустановими (< 50 копия/ml) нива на плазмения вирусен товар.
Пациентите трябва да бъдат информирани, че чернодробните реакции са основна токсична проява на лечението с невирапин, изискваща внимателно проследяване през първите
18 седмици. Те трябва да бъдат информирани, че при поява на симптоми, предполагащи наличие на хепатит, трябва да прекратят приема на невирапин и да се подложат незабавно на медицински преглед, който да включва изследвания на чернодробните функции.
Чернодробно проследяване
Преди започване на терапия с невирапин и през съответни интервали по време на терапията, трябва да се провеждат клинично-химични изследвания, които включват чернодробни функционални тестове.
Има съобщения за отклонения във функционалните чернодробни показатели при лечение с невирапин , особено през първите няколко седмици.
Често се описват асимптоматични колебания в чернодробните ензими, които не са непременно противопоказание за приложението на невирапин. Асимптоматичното повишаване на GGT не е противопоказание за продължаване на лечението.
Проследяването на чернодробната функция трябва да се извършва на всеки две седмици през първите 2 месеца от лечението, на третия месец и регулярно след това. Препоръчва се също, чернодробното проследяване да се извършва, ако пациентите усетят прояви или симптоми, предполагащи хепатит и/или реакции на свръхчувствителност.
При пациенти на схема на лечение с Viramune таблетки с незабавно освобождаване, приемани два пъти дневно, които преминават към Viramune таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно, няма нужда от промяна на режима на проследяване.
Ако ASAT или ALAT ≥ 2,5 ULN преди или в периода на лечение, чернодробните функции трябва да бъдат проследявани по-често по време на обичайните клинични визити. Невирапин не трябва да се използва при пациенти, които преди лечението с невирапин имат ASAT или ALAT > 5 UNL, докато стойностите на ASAT/ ALAT се стабилизират до < 5 UNL (вж.
точка 4.3).
Лекарите и пациентите трябва да следят за продромални симптоми или находки за хепатит, като анорексия, гадене, жълтеница, билирубинурия, ахолични изпражнения, хепатомегалия или болезненост на черния дроб. Пациентите трябва да бъдат инструктирани, ако тези симптоми се появят да потърсят незабавно медицинска помощ.
Ако ASAT или ALAT се повишат до > 5 ULN в периода на лечение, употребата на невирапин трябва незабавно да бъде преустановена. Ако стойностите на ASAT и ALAT се върнат към базовите и ако не се наблюдават клинични прояви или симптоми на хепатит, обрив, общи симптоми или находки, предполагащи органна дисфункция, може да се въведе отново невирапин според индивидуалния случай при начална доза една таблетка с незабавно освобождаване Viramune от 200 mg, за 14 дни, последвани от една таблетка Viramune таблетки с удължено освобождаване от 400 mg, веднъж дневно. При тези случаи се изисква по-често проследяване на чернодробната функция. Ако се появят отново нарушения на чернодробната функция, лечението с невирапин трябва да бъде трайно преустановено.
Ако се появи клинично изявен хепатит, характеризиращ се с анорексия, гадене, повръщане, жълтеница И лабораторни находки (като средни или тежки нарушения в тестовете за чернодробна функция (с изключение на GGT), лечението с невирапин трябва да бъде окончателно преустановено. Viramune не трябва да се въвежда отново при пациенти, при които се е наложило окончателно прекъсване, поради клинично изявен хепатит, дължащ се на невирапин.
Чернодробна болест
Безопасността и ефикасността на Viramune при пациенти със значими предшестващи чернодробни нарушения не са установени. Viramune е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C, вж. точка 4.3). Фармакокинетичните резултати предполагат, че при пациенти с умерена чернодробна дисфункция (Child-Pugh B) невирапин трябва да се прилага с повишено внимание. При пациенти с хроничен хепатит В или С, които са подложени на комбинирана антиретровирусна терапия съществува повишен риск от възникване на тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С трябва да се има предвид съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.
При пациентите със съществуваща преди лечението чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит, е налице повишена честота на отклоненията в чернодробните функции в периода на прилагане на комбинираната антиретровирусна терапията и те трябва да бъдат проследявани според установената практика. Ако съществуват данни за влошена чернодробна болест, трябва да се обмисли възможността за прекъсване или прекратяване на лечението при тези пациенти.
Други предупреждения
Профилактика след експозиция: При неинфектирани с HIV индивиди, получили многократна доза Viramune за профилактика след експозиция (PEP) (неразрешена употреба) се съобщава за случаи на сериозна хепатотоксичност, включително чернодробна недостатъчност, изискваща трансплантация. Използването на Viramune не е оценено в рамките на специално проучване за PEP, особено по отношение продължителността на лечение и по тази причина категорично не се препоръчва.
Комбинираното лечение с невирапин не е средство за излекуване на HIV-1 инфекция. Пациентите могат да продължат да боледуват от заболявания, свързани с напреднала HIV-1 инфекция, включително с изявата на опортюнистични инфекции.
Хормонални методи за контрол на раждаемостта, различни от депо-медроксипрогестерон ацетат (ДМПА) не трябва да бъдат използвани като единствен метод на контрацепция при жени, приемащи Viramune, тъй като невирапин може да понижи плазмената концентрация на тези лекарствени продукти. Поради тази причина и за намаляване риска от предаване на HIV се препоръчва бариерна контрацепция (например кондоми). Освен това, при приложение на постменопаузална хормонална терапия по време на лечението с невирапин, нейният терапевтичен ефект трябва да бъде мониториран.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
При клинични проучвания Viramune се свързва с повишаване на HDL холестерола и цялостно подобрение в съотношението общ към HDL холестерол. Въпреки това, поради липса на конкретни проучвания, клиничната значимост на тези находки не е известна. В допълнение, не се доказва нарушение на глюкозния метаболизъм от Viramune.
Остеонекроза: Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Синдром на имунно реактивиране: При инфектирани с НІV пациенти с тежък имунен дефицит към момента на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КAРT) може да се появи възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични прояви или влошаване на симптомите. Обикновено, такива реакции са наблюдавани през първите няколко седмици или месеци след започване на КAРT. Съответни примери за това са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микробактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценявани и при необходимост да бъдат лекувани. В хода на имунно реактивиране се съобщават и някои автоимунни заболявания (като базедова болест и автоимунен хепатит); въпреки това, съобщаваното до началото на заболяването време варира, и тези събития могат да възникнат много месеци след започване на лечението.
Наличните фармакокинетични данни предполагат, че едновременната употреба на рифампицин и невирапин не е препоръчителна (вж. точка 4.5). Освен това, не се препоръчва комбинирането на следните активни вещества с Viramune: ефавиренц, кетоконазол, етравирин, рилпивирин, елвитегравир (в комбинация с кобицистат), атазанавир (в комбинация с ритонавир), фосампренавир (ако не се прилага едновременно с ниска доза ритонавир).
Често със зидовудин се свързва гранулоцитопения. По тази причина при пациенти, които приемат невирапин и зидовудин едновременно и особено педиатрични пациенти, и пациенти, приемащи по-високи дози зидовудин, или пациенти с недостатъчен резерв от костен мозък, особено при онези с напреднало HIV заболяване има повишен риск от гранулоцитопения.
Хематологичните параметри при такива пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Лактоза: Viramune таблетки с удължено освобождаване съдържат 400 mg лактоза в максималната препоръчителна дневна доза.
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Някои пациенти съобщават за наличие във фецеса на остатъци, които биха могли да наподобяват интактни таблетки. Наличните до момента данни не показват, че това повлиява терапевтичния отговор.
Следните данни са генерирани на базата на Viramune таблетки с незабавно освобождаване, но се очаква, че са валидни за всички дозови форми.
Невирапин е индуктор на CYP3A и потенциално на CYP2B6, с максимална индукция, проявяваща се в рамките на 2-4 седмици след започване на терапия с многократни дози.
Съединения, използващи този метаболитен път, могат да покажат намалени плазмени концентрации при едновременно приложение с невирапин. Препоръчва се внимателно мониториране на терапевтичната ефективност на метаболизираните от P450 лекарствени продукти, когато се приемат в комбинация с невирапин.
Абсорбцията на невирапин не се повлиява от храна, антиацидни средства или лекарствени продукти, които съдържат алкални буферни агенти.
Данните за взаимодействие са представени като геометрична средна стойност с 90% доверителен интервал (95% ДИ), когато тези данни са налични. НУ = Неустановено,
↑ = Повишаване, ↓ = Понижаване, ↔ = Няма ефект
| Лекарства споредтерапевтичната област | Взаимодействие | Препоръки относноедновременното приложение |
| АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Антиретровирусни средства | ||
| НИОТ | ||
| Диданозин100-150 mg два пъти дневно | Диданозин AUC ↔ 1,8 (0,921,27) Диданозин Cmin НУДиданозин Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) | Диданозин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да секоригира дозата. |
| Емтрицитабин | Емтрицитабин не е инхибитор на човешките CYP 450 ензими. | Viramune и емтрицитабин може да се прилагат едновременно без коригиране на дозата. |
| Абакавир | В чернодробните микрозоми при човек, абакавир не инхибира изоформите на цитохром P450. | Viramune и абакавир може да се прилагат едновременно без коригиране на дозата. |
| Ламивудин150 mg два пъти дневно | Не се наблюдават промени в клирънса и обема на разпределение на ламивудин, което не предполага индукционен ефект на невирапинвърху клирънса на ламивудин. | Ламивудин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Ставудин30/40 mg два пъти дневно | Ставудин AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Ставудин Cmin НУСтавудин Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)Невирапин: в сравнение с предишните контроли нивата на невирапин са непроменени. | Ставудин и Viramune могат да бъдат използвани, без да се коригира дозата. |
| Тенофовир300 mg един път дневно | Плазмените нива на тенофовир остават непроменени, когато се прилага едновременно с невирапин.Плазмените нива на невирапин не се променят при едновременното приложение на тенофовир. | Тенофовир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Зидовудин100-200 mg три пъти дневно | Зидовудин AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Зидовудин Cmin НУЗидовудин Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)Невирапин: зидовудин не оказва ефект върху фармакокинетиката. | Зидовудин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата.Често със зидовудин се свързва гранулоцитопения. По тази причина при пациенти, които приемат невирапин и зидовудин едновременно и особено педиатрични пациенти, и пациенти, приемащи по-високи дози зидовудин, или пациенти с недостатъчен резерв от костен мозък, особено при онези с напреднало HIV заболяване има повишен риск от гранулоцитопения.Хематологичните параметри при такива пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани. |
| ННИОТ | ||
| Ефавиренц600 mg един път дневно | Ефавиренц AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)Ефавиренц Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)Ефавиренц Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) | Не се препоръчва да се прилагат едновременно ефавиренц и Viramune (вж. точка 4.4) поради допълнителна токсичност и липса на полза по отношение на ефикасността спрямо използването на ННИОТ самостоятелно (за резултати от 2NN проучване, вижте точка 5.1). |
| Етравирин | Едновременното приложение на етравирин и невирапин може да причини значително понижение на плазмените концентрации на етравирин и загуба на терапевтиченефект. | Не се препоръчва едновременното прилагане на Viramune и ННИОТ (вж. точка 4.4). |
| Рилпивирин | Взаимодействието не е проучено. | Не се препоръчва едновременното прилагане на Viramune и ННИОТ (вж.точка 4.4). |
| ПИ | ||
| Атазанавир/ ритонавир300/100 mg един път дневно400/100 mg един път дневно | Атазанавир/р 300/100 mg: Атазанавир/р AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)Атазанавир/р Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)Атазанавир/р Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)Атазанавир/р 400/100 mg: Атазанавир/р AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)Атазанавир/р Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)Атазанавир/р Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (сравнен с 300/100 mg без невирапин)Невирапин AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)Невирапин Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)Невирапин Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25) | Не се препоръчва да се прилагат едновременно атазанавир/ритонавир и Viramune (вж. точка 4.4). |
| Дарунавир/ритонави р 400/100 mg два пъти дневно | Дарунавир AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Дарунавир Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)Дарунавир Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)Невирапин AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)Невирапин Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)Невирапин Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) | Дарунавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Фосампренавир1 400 mg два пъти дневно | Ампренавир AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)Ампренавир Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)Ампренавир Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)Невирапин AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)Невирапин Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)Невирапин Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) | Не се препоръчва да се прилагат едновременно фосампренавир и Viramune, ако фосампренавир не е приложен заедно с ритонавир (вж. точка 4.4). |
| Фосампренавир/ ритонавир700/100 mg два пъти дневно | Ампренавир AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Ампренавир Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)Ампренавир Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)Невирапин AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)Невирапин Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)Невирапин Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Фосампренавир/ритонавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Лопинавир/ритонави р (капсули)400/100 mg два пъти дневно | Възрастни:Лопинавир AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Лопинавир Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)Лопинавир Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Препоръчва се повишаване на дозата лопинавир/ритонавир на 533/133 mg (4 капсули) или 500/125 mg (5 таблетки от 100/20 mg всяка) два пъти дневно с храна, когато се приема в комбинация с Viramune. Не се изисква коригиране на дозата, когато Viramune се прилага едновременно с лопинавир. |
| Лопинавир/ритонави р (перорален разтвор)300/75 mg/m2 два пъти дневно | При деца:Лопинавир AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)Лопинавир Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)Лопинавир Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) | При деца трябва да се има предвид повишаване на дозата лопинавир/ритонавир на 300/75 mg/m2 два пъти дневно с храна, когато се приема в комбинация с Viramune, особено при пациенти, при които се подозира намалена чувствителност към лопинавир/ритонавир. |
| Ритонавир600 mg два пъти дневно | Ритонавир AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)Ритонавир Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)Ритонавир Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)Невирапин: едновременно приложение на ритонавир не води до клинично значима промяна в плазмените нива на невирапин. | Ритонавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Саквинавир/ ритонавир | Ограничените данни, които съществуват относно саквинавир меки желатинови капсули, подсилени от ритонавир, не показват каквото и да е клинично значимо взаимодействие между саквинавир меки желатинови капсули, подсилени от ритонавир и невирапин. | Саквинавир/ритонавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Типранавир/ ритонавир500/200 mg два пъти дневно | Не е провеждано специално проучване за взаимодействието.Ограничените данни от проучване фаза IIa при инфектирани с НІV пациенти показват клинично незначимо понижение на Cmin на TPV с 20%. | Типранавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Инхибитори на сливането | ||
| Енфувиртид | Поради метаболитния път не се очакват клинично значими фармакокинетични взаимодействия между енфувиртид и невирапин. | Енфувиртид и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Маравирок300 mg един път дневно | Маравирок AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55) Маравирок Cmin НУМаравирок Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) в сравнение с предишните контролиКонцентрациите на невирапин не са измервани, не се очаква повлияване. | Маравироки Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Интегразни инхибитори | ||
| Елвитегравир/ кобицистат | Взаимодействието не е проучено. Кобицистат, инхибитор на цитохром P450 3A, инхибира в значителна степен чернодробните ензими, както и другите метаболитни пътища. Затова едновременното приложение е по-вероятно да доведе до изменение в плазмените концентрации на кобицистат и Viramune. | Не се препоръчва едновременно приложение на Viramune с елвитегравир в комбинация с кобицистат (вж. точка 4.4). |
| Ралтегравир 400 mg два пъти дневно | Няма клинични данни. Поради метаболитния път на ралтегравир не се очаква взаимодействие. | Ралтегравири Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Антибиотици | ||
| Кларитромицин 500 mg два пъти дневно | Кларитромицин AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)Кларитромицин Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)Кларитромицин Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)Метаболит 14-ОН кларитромицин AUC ↑ 1.42 (1,16-1,73)Метаболит 14-ОН кларитромицин Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)Метаболит 14-ОН кларитромицин Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)Невирапин AUC ↑ 1,26 Невирапин Cmin ↑ 1,28 Невирапин Cmax ↑ 1,24в сравнение с предишните контроли. | Значимо се понижава експозицията на кларитромицин, а експозицията на 14-ОН матаболита се повишава. Тъй като активният метаболит на кларитромицин има намалена активност спрямо mycobacterium avium – интрацелуларен комплекс, общата активност спрямо този патоген може да бъде променена. Трябва да се има предвид алтернативно лечение на това с кларитромицин, като например с азитромицин.Препоръчва се внимателно проследяване за чернодробните отклонения. |
| Рифабутин150 или 300 mg един път дневно | Рифабутин AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Рифабутин Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)Рифабутин Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)Метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)Метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)Метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68)Съобщено е клинично незначимо увеличение на привидния клирънс на невирапин (до 9%), сравнен с предишни данни. | Не са наблюдавани клинично значими промени в средните фармакокинетичните параметри на рифабутин и Viramune. Рифабутин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. Въпреки това, поради високата интериндивидуална вариабилност, при някои пациенти може да се наблюдава голямо повишаване наекспозицията на рифабутин и увеличен риск от |
| токсичност на рифабутин. Следователно е необходимо повишено внимание при едновременно прилагане. | ||
| Рифампицин 600 mg един път дневно | Рифампицин AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Рифампицин Cmin НУРифампицин Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)Невирапин AUC ↓ 0,42 Невирапин Cmin ↓ 0,32 Невирапин Cmax ↓ 0,50в сравнение с предишните контроли | Не се препоръчва едновременното прилагане на рифампицин и Viramune (вж. точка 4.4). Лекарите, на които се налага да лекуват пациенти със съпътстваща туберкулоза и използват медикаментозен режим, включващ Viramune, трябва да обмислят едновременното прилагане на рифабутин вместорифампицин. |
| Антимикотични средства | ||
| Флуконазол200 mg един път дневно | Флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Флуконазол Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)Флуконазол Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)Експозиция на невирапин: ↑ 100% в сравнение с предишни данни от самостоятелно прилагане на невирапин. | Поради риска от повишено излагане на Viramune при едновременното прилагане на тези два продукта е необходимо повишено внимание и редовно проследяване на пациентите. |
| Итраконазол 200 mg един път дневно | Итраконазол AUC ↓ 0,39 Итраконазол Cmin ↓ 0,13 Итраконазол Cmax ↓ 0,62Невирапин: няма значима промяна във фармакокинетичните параметри на невирапин. | Трябва да се има предвид повишаване на дозата на итраконазол при едновременното прилагане на тези два продукта. |
| Кетоконазол 400 mg един път дневно | Кетоконазол AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Кетоконазол Cmin НУКетоконазол Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)Плазмени нива на невирапин : ↑ 1,15-1,28 в сравнение с предишните контроли | Не се препоръчва едновременното прилагане на кетоконазол и Viramune (вж. точка 4.4). |
| АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА ЗА ХРОНИЧЕН ХЕПАТИТ B И C | ||
| Адефовир | Резултатите от проучванията in vitro показват слаб антагонизъм на адефовир към навирапин (вж.точка 5.1); това не се потвърждава от клиничните изпитвания и не се очаква понижение на ефикасността.Адефовир не повлиява нито една от изоформите на CYP, които участват в метаболизма на лекарствата при човека, и се отделя чрез бъбреците. Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия. | Резултатите от проучванията in vitro показват слаб антагонизъм на адефовир към навирапин (виж точка 5.1). Адефовир не повлиява нито една от изоформите на CYP, които участват в метаболизма на лекарствата при човек, и се отделя чрез бъбреците. Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия. |
| Ентекавир | Ентекавир не е субстрат, индуктор или инхибитор на цитохром P450 (CYP450) ензимната система. Поради метаболитния път на ентекавир, не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Ентекавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Интерферони (пегилирани интерферони алфа 2a и алфа 2b) | Интерфероните нямат известен ефект върху CYP 3A4 или 2B6. Не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Интерферони и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Рибавирин | Резултатите от проучванията in vitro показват слаб антагонизъм на рибавирин към невирапин (вж.точка 5.1); това не се потвърждава от клиничните изпитвания и не се очаква понижение на ефикасността.Рибавирин не инхибира цитохром P450 ензимната система, и няма доказателство от изпитванията за токсичност, че рибавирин индуцира чернодробните ензими. Не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Рибавирин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Телбивудин | Телбивудин не е субстрат, индуктор или инхибитор на цитохром P450 (CYP450) ензимната система. Поради метаболитния път на телбивудин не сеочаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Телбивудин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| АНТИАЦИДНИ СРЕДСТВА | ||
| Циметидин | Циметидин: не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетичните параметри на циметидин.Невирапин Cmin ↑ 1,07 | Циметидин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| АНТИТРОМБОТИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Варфарин | Взаимодействието между невирапин и антитромботичното средство варфарин е сложно, с потенциал както за повишаване, така и за понижаване навремето на съсирване при едновременна употреба. | Налага се внимателно проследяване на нивото на антикоагулация. |
| КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Депо-медроксипрогестеро н ацетат (ДМПА) 150 mg всеки3 месеца | ДМПА AUC ↔ДМПА Cmin ↔ДМПА Cmax ↔Невирапин AUC ↑ 1,20 Невирапин Cmax ↑1,20 | Едновременното прилагане на Viramune не променя ефектите на ДМПА върху потискане на овулацията. ДМПА и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Етинилестрадиол (EE) 0,035 mg | EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)EE Cmin НУEE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Пероралните хормонални контрацептивине трябва да бъдат използвани като единствен метод на контрацепция при жени, приемащи Viramune (вж. точка 4.4).По отношение на безопасност и ефикасност не са установени подходящи дози хормонални контрацептиви (перорални или други форми на приложение), различни от ДМПА, в комбинация с Viramune. |
| Норетиндрон (НЕТ) 1,0 mg един път дневно | НЕТ AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)НЕТ Cmin НУНЕТ Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| БОЛКОУСПОКОЯВАЩИ СРЕДСТВА/ОПИОИДИ | ||
| Метадон индивидуално дозиране | Метадон AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)Метадон Cmin ↓ НУМетадон Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) | Лекуваните с метадон пациенти, започващи терапия с Viramune, трябва да бъдат проследени за абстиненция и дозата на метадон трябва да бъде съответно променена. |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион | Серумните нива на невирапин може да | Не трябва да се прилагат |
| спаднат при едновременна употреба с | едновременно билкови | |
| билковия продукт жълт кантарион | препарати, съдържащи жълт | |
| (Hypericum perforatum). Това се дължи | кантарион, и Viramune (вж. | |
| на индукция на ензимите | точка 4.3). Ако пациентът | |
| метаболизиращи лекарствения | вече взема жълт кантарион, | |
| продукт и/или транспортните | проверете нивата на | |
| протеини от жълтия кантарион. | невирапин и по възможност | |
| вирусните нива и спрете | ||
| жълтия кантарион. Нивата | ||
| на невирапин може да | ||
| нараснат при спиране на | ||
| жълтия кантарион. Може да | ||
| се наложи адаптиране на | ||
| дозата Viramune. | ||
| Индуциращият ефект може | ||
| да продължи до 2 седмици | ||
| след спиране на лечението с | ||
| жълт кантарион. | ||
Друга информация:
Метаболити на невирапин: Проучвания, при които се използват човешки чернодробни микрозоми показват, че образуването на хидроксилирани метаболити на невирапин не е повлияно от наличието на дапсон, рифабутин, рифампицин и триметоприм/сулфаметоксазол. Кетоконазол и еритромицин инхибират значимо формирането на невирапин хидроксилирани метаболити.
Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени
Жени с детероден потенциал не трябва да използват пероралните контрацептиви като единствен метод за контрол на раждаемостта, тъй като невирапин може да понижи плазмените концентрации на тези лекарствени продукти (вж. точка 4.4 и 4.5).
Бременност
Наличните данни при бременни жени не показват малформации или фетална/неонатална токсичност. До момента няма други значими епидемиологични данни. При проучвания на репродуктивността, проведени при бременни плъхове и зайци не е наблюдавана изразена тератогенност (вж. точка 5.3). Няма проведени адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Трябва с особено внимание да се предписва невирапин на бременни жени (вж. точка 4.4). Тъй като при пациенти от женски пол със стойности на CD4+ клетките над
250 клетки/mm3 и установима HIV-1 РНК в плазмата (50 и повече копия/ml) по-често се появява хепатотоксичност, това състояние трябва да се има предвид, когато се взема решение за лечението (вж. точка 4.4). Няма достатъчно данни за да се потвърди, че липсата на повишен риск от поява на токсичност в началото на терапията с невирапин при предварително лекувани жени с неустановим вирусен товар (по-малък от 50 копия/ml на HIV-1 в плазмата) и стойности на CD4+ клетките над 250 клетки/mm3 се отнася и за бременни жени. Всички рандомизирани изпитвания, които имат за цел решаването на този проблем изключват бременни жени, като те са слабо представени в кохортните изпитвания, както и в мета-анализите.
Кърмене
Препоръчва се жени, инфектирани с HIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.
Фертилитет
При токсикологични изпитвания върху репродуктивността данни за увреждане на фертилитета се наблюдават при плъхове.
Не са провеждани конкретни проучвания на способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечението с невирапин могат да имат нежелани реакции като например умора. Затова се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини. Ако пациентите изпитват умора, те трябва да избягват дейностите с потенциален риск като шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с лечението с Viramune таблетки с удължено освобождаване при лекувани за пръв път пациенти (включително въвеждащата фаза с таблетки с незабавно освобождаване) в клинично проучване 1100.1486 (VERxVE) са обрив, гадене, отклонения във функционалните чернодробни показатели, главоболие, умора, хепатит, коремна болка, диария, и пирексия. Няма нежелани реакции на Viramune таблетки с удължено освобождаване, които да не са били вече наблюдавани с Viramune таблетки с незабавно освобождаване и перорална суспенсия.
Постмаркетинговите наблюдения на невирапин показват, че най-сериозните нежелани реакции са синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза и сериозно чернодробно заболяване/чернодробна недостатъчност и нежелана лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, характеризиращи се с клинични прояви като повишена температура, артралгия, миалгия и лимфаденопатия заедно с висцерално усложнение, като хепатит, еозинофилия, гранулоцитопения и бъбречна дисфункция. Първите 18 седмици от лечението са критични, което налага строго наблюдение (вж. точка 4.4).
Обобщение в табличен вид на нежеланите реакации
Съобщавани са следните нежелани реакции, които могат да бъдат причинно свързани с приложението на Viramune таблетки с удължено освобождаване. Честотите, дадени по-долу, се основават на необработени стойности на разпределение на нежелани реакции, наблюдавани в групи на Viramune с незабавно освобождаване (въвеждаща фаза, табл. 1) и Viramune таблетки с удължено освобождаване (рандомизирана фаза/поддържаща фаза, табл. 2) в клинично проучване 1100.1486 с 1 068 пациенти с експозиция на Viramune, към основна терапия с тенофовир/емтрицитабин.
Честотата е определена като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до <1/1 000), много редки (< 1/10 000).
Таблица 1: Въвеждаща фаза с Viramune с незабавно освобождаване
Нарушения на кръвта и лимфна система
Нечести гранулоцитопения
Редки анемия
Нарушения на имунната система
Нечести: свръхчувствителност (вкл. анафилактична реакция, ангиоедем,уртикария), нежелана лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, анафилактична реакция
Нарушения на нервната система
Чести главоболие
Стомашно-чревни нарушения
Чести гадене, коремна болка, диария
Нечести повръщане
Хепатобилиарни нарушения
Нечести жълтеница, фулминантен хепатит (който може да бъде фатален)
Редки хепатит (включително тежка и животозастрашаваща хепатотоксичност) (0,09%)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести обрив (6,7%)
Нечести синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза (която може да бъде фатална) (0,2%), ангиоедем, уртикария
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Нечести артралгия, миалгия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести пирексия, умора
Изследвания
Нечести отклонения във функционалните чернодробни показатели (повишени нива на аланинаминотрансферазата, трансаминазите, аспартат аминотрансферазата, гама-глутамилтрансферазата, чернодробните ензими; наличие на хипертрансаминаземия), намалено съдържание на фосфор в кръвта, повишено кръвно налягане
Таблица 2: Поддържаща фаза с Viramune таблетки с удължено освобождаване
Нарушения на кръвта и лимфна система
Нечести анемия, гранулоцитопения
Нарушения на имунната система
Нечести свръхчувствителност (вкл. анафилактична реакция,ангиоедем,уртикария) нежелана лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, анафилактична реакция
Нарушения на нервната система
Чести главоболие
Стомашно-чревни нарушения
Чести коремна болка, гадене, повръщане, диария
Хепатобилиарни нарушения
Чести хепатит (включително тежка и животозастрашаваща хепатотоксичност (1,6%) Редки жълтеница, фулминантен хепатит (който може да бъде фатален)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести обрив (5,7%)
Нечести синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза (която може да бъде фатална) (0,6%), ангиоедем, уртикария
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Нечести артралгия, миалгия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести умора
Нечести повишена температура
Изследвания
Чести отклонения във функционалните чернодробни показателите (повишени нива на аланинаминотрансферазата, трансаминазите, аспартат аминотрансферазата, гама-глутамилтрансферазата, чернодробните ензими; наличие на хипертрансаминаземия), намалено съдържание на фосфор в кръвта, повишено кръвно налягане
Описание на избрани нежелани реакции
Следните нежелани реакции са установени при други проучвания с невирапин или по време на постмаркетингово наблюдение, но не е наблюдавана при рандомизираното, контролирано клинично проучване 1100.1486. Тъй като при проучване 1100.1486 не са наблюдавани гранулоцитопения, нежелана лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, анафилактична реакция, жълтеница, фулминантен хепатит (който може да бъде фатален), уртикария, понижено количество фосфор в кръвта и повишено кръвно налягане, както по време на въвеждащата фаза с Viramune таблетки с незабавно освобождаване, категорията на честотата е определена посредством статистическо изчисляване, базирано на общия брой пациенти, с експозиция на невирапин с незабавно освобождаване по време на въвеждащата фаза на рандомизираното контролирано клинично проучване 1100.1486 (n = 1 068).
Тъй като при проучване 1100.1486 не са наблюдавани анемия, гранулоцитопения, анафилактична реакция, жълтеница, синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза (която може да бъде фатална), ангиоедем, понижено ниво на фосфор в кръвта и повишено кръвно налягане, като по време на въвеждащата фаза с Viramune таблетки с незабавно освобождаване, категорията на честотата е определена посредством статистическо изчисляване, базирано на общия брой пациенти с експозиция на невирапин с незабавно освобождаване по време на поддържащата фаза на рандомизираното контролирано клинично проучване 1100.1486 (n = 505).
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Съобщавани са също следните нежелани реакции при приложение на невирапин в комбинация с други антиретровирусни агенти: панкреатит, периферна невропатия и тромбоцитопения. Тези нежелани реакции са свързани предимно с други антиретровирусни агенти и може да се очаква да се появят при приложение на невирапин в комбинация с други агенти, въпреки че е малко вероятно да се дължат на лечението с невирапин. Рядко са съобщавани синдроми на чернодробно-бъбречна недостатъчност.
В периода на започване на комбинирано антиретровирусно лечение (КAРT) при HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит може да се появи възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени. В хода на имунно реактивиране се съобщават и някои автоимунни заболявания (като базедова болест и автоимунен хепатит); въпреки това, съобщаваното до началото на заболяването време варира, и тези събития могат да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Основната клинично значима проява на токсичност на невирапин е появата на обрив. Обривите са обикновено леки до умерени, макулопапуларни еритематозни кожни обриви с или без
пруритус, локализирани върху торса, лицето и крайниците. Съобщавана е свръхчувствителност (вкл. анафилаксия, ангиоедем, уртикария). Обривите се наблюдават самостоятелно или вследствие на нежелана лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, характеризиращи се с клинични прояви като повишена температура, артралгия, миалгия и лимфаденопатия заедно с висцерално усложнение, като хепатит, еозинофилия, гранулоцитопения и бъбречна дисфункция.
Тежки и животозастрашаващи кожни реакции са наблюдавани при пациенти, третирани с невирапин, включително синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN). Съобщени са случаи на SJS, TEN и нежелана лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми с фатален изход. Повечето от тежките обриви се появяват през първите
6 седмици от лечението, като някои изискват хоспитализация, а един пациент е подложен на хирургическа интервенция (вж. точка 4.4).
В проучване 1100.1486 (VERxVE) пациенти, нелекувани с антиретровирусни средства получават въвеждаща доза Viramune 200 mg с незабавно освобождаване веднъж дневно за
14 дни (n = 1 068) и след това са рандомизирани да получават или Viramune 200 mg с незабавно освобождаване два пъти дневно, или Viramune 400 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно. Всички пациенти са били на основна терапия с тенофовир + емтрицитабин.
Данните за безопасността включват всички визити на пациенти до момента, в който са изминали 144 седмици от включването на последния пациент в изпитването. Включени са и данните от визитите на пациенти по време на отворено удължаване на клиничното изпитване след седмица 144 (в което влизат пациентите от всяка от групите на лечение, завършили сляпата 144-седмична фаза). Тежки обриви са се появили съответно при 1,4% и 0,2% в групите на Viramune с незабавно освобождаване и Viramune таблетки с удължено освобождаване по време на фазата на рандомизиране. По време на фазата на рандомизиране на това проучване не са съобщени животозастрашаващи обриви, за които се смята че са вследствие употребата на Viramune. По време на проучването са съобщени шест случая на Stevens-Johnson Syndrome; всички, с изключение на един, са възникнали по време на първите 30 дни на лечение с невирапин.
В проучване 1100.1526 (TRANxITION), пациенти на лечение с Viramune 200 mg таблетки с незабавно освобождаване два пъти дневно за най-малко 18 седмици са рандомизирани да получават или Viramune 400 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно (n = 295), или са останали на лечение с Viramune с незабавно освобождаване (n = 148). В това проучване не са наблюдавани обриви от степен 3 или 4 в нито една от групите.
Хепатобилиарни нарушения
Най–честите отклонения в лабораторните тестове са колебания в стойностите на чернодробните функции, включително ALAT, ASAT, GGT, тотален билирубин и алкална фосфатаза. Най-чести са асимптоматичните повишения на нивата на GGT. Съобщени са случаи на жълтеница. При пациенти, лекувани с невирапин, са наблюдавани случаи на хепатит (тежка и животозастрашаваща хепатотоксичност, включително фулминантен хепатит с фатален изход). Най-добрият критерий за сериозно чернодробно усложнение са повишените стойности при тестове на чернодробна функция. Първите 18 седмици са критичен период, който изисква строго мониториране (вж. точка 4.4).
В проучване 1100.1486 (VERxVE) пациенти, нелекувани с антиретровирусни средства получават въвеждаща доза Viramune 200 mg с незабавно освобождаване веднъж дневно за 14 дни и след това са рандомизиран да получават или Viramune 200 mg с незабавно освобождаване два пъти дневно, или Viramune 400 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно. Всички пациенти са били на основна терапия с тенофовир + емтрицитабин.
Включени са пациенти със стойности на CD4+ < 250 клекти/mm3 за жените и < 400 клекти/mm3 за мъжете. Проспективно са събирани данните за потенциални симптоми на хепатит. Данните за безопасността включват всички визити на пациентите до момента, в който и последният пациент завършва 144 седмица от проучването. Честотата на симптоматичните чернодробни
събития за които се счита, че са свързани с лечението с невирапин по време на въвеждащата фаза с Viramune незабавно освобождаване е 0,5% .След въвеждащия период честотата на симптоматичните чернодробни събития е била 2,8% при пациентите в групата на Viramune с незабавно освобождаване и 1,6% в групата на Viramune таблетки с удължено освобождаване. Като цяло се наблюдава сравнима честота на симптоматичните чернодробни събития сред мъжете и жените, включени във VERxVE.
В проучване 1100.1526 (TRANxITION не са наблюдавани клинични чернодробни събития от степен 3 или 4 в нито една от групите.
Педиатрична популация
Базирайки се на данните от клинично проучване с Viramune таблетки с незабавно освобождаване и перорална суспенсия при 361 деца, повечето, от които са подложени на комбинирано лечение с зидовудин или/и диданозин, може да се заключи, че най-честите нежелани лекарствени реакции, свързвани с невирапин са сходни с тези при възрастни. Гранулоцитопенията е по-често наблюдавана при деца. При отворено клинично проучване (ACTG 180) гранулоцитопения, оценена като свързана с лекарствения продукт , се наблюдава при 5/37 (13,5%) от пациентите. В двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване ACTG 245 честотата на сериозна свързана с лекарствения продукт гранулоцитопения е 5/305 (1,6%). В тази популация са наблюдавани изолирани случаи на синдром на Stevens-Johnson или синдром на преход Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не е известен антидот при предозиране с невирапин. Съобщени са случаи на предозиране на Viramune с незабавно освобождаване с дози, вариращи от 800 mg до 6 000 mg дневно, в продължение на 15 дни. При пациентите е наблюдаван едем, нодозна еритема, умора, треска, главоболие, безсъние, гадене, белодробни инфилтрати, обрив, вертиго, повръщане, повишение на трансаминазите и загуба на тегло. Всички тези нежелани лекарствени реакции са наложили прекъсване на лечението с невирапин.
Педиатрична популация
Съобщава се за един случай на случайно предозиране при новородено. Погълнатата доза е била 40 пъти по-висока от препоръчителната доза 2 mg/kg/ден. Наблюдавана е умерена неутропения и хиперлактатемия, като симптомите спонтанно отшумяли след седмица, без да има никакви клинични усложнения. Година по-късно, развитието на детето е било нормално.
Фармакологични свойства - Viramune 400 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ATC код: J05AG01
Механизъм на действие
Невирапин е ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (ННИОТ) на HIV-1. Невирапин е неконкурентен инхибитор на обратната транскриптаза на HIV-1, но няма
биологично значим инхибиращ ефект върху HIV-2 обратната транскриптаза или върху ДНК полимеразите α,β,γ или ᵝ при еукариоти.
Антивирусна активност in vitro:
Невирапин има медиана на стойността на ЕС50 (50% инхибиторна концентрация) 63 nM спрямо панел от HIV-1 група M изолати, съдържащи обвивка A, C, D, F, G и H и циркулиращи рекомбинантни форми (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF, реплициращи в човешки 293 клетки от ембрионален бъбрек. В панел от 2 923 предимно подтип В HIV-1 клинични изолати средната стойност на ЕС50 е 90 nM. Сходни стойности на ЕС50 се наблюдават при измерване на антивирусна активност на невирапин в мононуклеарни клетки от периферна кръв, макрофаги, произхождащи от моноцити или лимфобластоидна клетъчна линия. Невирапин няма антивирусна активност в клетъчна култура спрямо изолати от група О HIV-1 и HIV2.
Невирапин в комбинация с ефавиренц показва in vitro силно антагонистична анти-HIV-1 активност (вж. точка 4.5), която се засилва в комбинация с протеазния инхибитор ритонавир или фузионния инхибитор енфувиртид. Невирапин показва адитивна до синергична анти-HIV-1 активност в комбинация с протеазните инхибитори ампренавир,атазанавир, индинавир, лопинавир, саквинавир и типранавир и с нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин. Анти-HВV лекарственият продукт адефовир и анти-HСV лекарственият продукт рибавирин противодействат на анти-HIV-1 активността на невирапин.
Резистентност
В клетъчна култура се появяват HIV-1 изолати с редуцирана чувствителност към невирапин (100-250 пъти). Генотипният анализ показва мутации в HIV-1 RT ген Y181C и/или V106A в зависимост от използвания вирусен щам и клетъчна линия. Времето до поява на резистентност към невирапин в клетъчна култура е непроменено, когато избора включва невирапин в комбинация с някои ННИОТ.
Генотипният анализ на изолати от антиретровирусно нелекувани преди това пациенти, имащи вирусологичен неуспех (n = 71), приемащи невирапин един път дневно (n = 25) или два пъти дневно (n = 46) в комбинация с ламивудин и ставудин за 48 седмици показва, че изолати съответно от 8/25 и 23/46 пациенти, съдържат едно или повече от следните замествания, свързани с ННИОТ резистентност:Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L и M230L.
Генотипният анализ е проведен на изолати от 86 нелекувани с антиретровирусни средства пациенти, които са отпаднали от VERxVE проучването (1100.1486) след виросологичен неуспех (рибаунд, частичен отговор), поради нежелана реакция, или такива, които са имали преходно увеличение на вирусния товар по време на проучването. Анализът на тези проби от пациенти, които са получавали Viramune с незабавно освобождаване два пъти дневно или Viramune с удължено освобождаване веднъж дневно в комбинация с тенофовир и емтрицитабин показва, че изолатите от 50 пациенти съдържат мутации обуславящи резистентност, очаквани при схема на лечение с невирапин. От тези 50 пациента, 28 са развили резистентност към ефавиренц, а 39 са развили резистетност към етравирин (като най-често появяващата се мутация е Y181С). Няма разлики на базата на приеманата лекарствена форма (таблетки с незабавно освобождаване два пъти дневно или таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно).
Наблюдаваните мутации при неуспех са тези, които се очакват при схема на лечение с невирапин. Наблюдавани са две нови замествания на кодони, свързвани преди това с резистентност към невирапин: един пациент с Y181I от групата на Viramune с удължено освобождаване и един пациент с Y188N от групата на Viramune с незабавно освобождаване; резистентността към невирапин е потвърдена от фенотипа.
Кръстосана резистентност
In vitro е наблюдавана бърза поява на HIV-щамове с кръстосана резистентност към ННИОТ. Очаква се кръстосана резистентност към ефавиренц след вирусологичен неуспех с невирапин. В зависимост от резултатите от изследванията за резистентност, след това може да се използва лечение, включващо етравирин. Кръстосана резистентност между невирапин и HIV протеазни инхибитори, HIV интегразни инхибитори или HIV инхибитори на сливането е малко вероятна поради това, че участващите таргетни ензими са различни. Подобно, възможността за кръстосана резистентност между невирапин и НИОТ е малка, поради това, че молекулите имат различни свързващи центрове за обратната транскриптаза.
Клинични резултати
Viramune е оценен при лечение на нелекувани и вече лекувани пациенти. Клинични проучвания с таблетки с удължено освобождаване
Клиничнатат ефикасност на Viramune с удължено освобождаване се базира на данните на
48-седмица от рандомизирано, двойно-сляпо, двойно-заслепено фаза 3 проучване (VERxVE - проучване 1100.1486) при нелекувани пациенти и на данните на 24 седмица от рандомизирано, открито проучване при пациенти, които преминават от Viramune таблетки с незабавно освобождаване, прилагани два пъти дневно към Viramune таблетки с удължено освобождаване, прилагани веднъж дневно (TRANxITION- проучване 1100.1526).
Нелекувани пациенти
VERxVE (проучване 1100.1486) е фаза 3 проучване, в което нелекувани пациенти получават Viramune 200 mg таблетки с незабавно освобождаване веднъж дневно за 14 дни и след това приемат рандомизирано или Viramune 200 mg с незабавно освобождаване два пъти дневно, или Viramune 400 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно. Всички пациенти са били на основна терапия с тенофовир + емтрицитабин. Рандомизацията е стратифицирана чрез скрининг на HIV-1 РНК нивата (≤ 100 000 копия/ml и > 100 000 копия/ml). Избраните демографски характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво са представени в Таблица 1.
Таблица 1: Демографски характеристики и характеристики на заболяваето на изходно ниво в проучване 1100.1486
| Viramune незабавно освобождаванеn = 508* | Viramune удължено освобождаванеn = 505 | |
| Пол | ||
| - Мъжки | 85% | 85% |
| - Женски | 15% | 15% |
| Раса | ||
| - Бели | 74% | 77% |
| - Чернокожи | 22% | 19% |
| - Азиатци | 3% | 3% |
| - Други** | 1% | 2% |
| Регион | ||
| - Северна Америка | 30% | 28% |
| - Европа | 50% | 51% |
| - Латинска Америка | 10% | 12% |
| - Африка | 11% | 10% |
| Плазмени нива на HIV-1 РНК на изходно ниво (log10 копия/ml) | ||
| - Средно (SD) | 4.7 (0.6) | 4.7 (0.7) |
| - ≤ 100 000 | 66% | 67% |
| - > 100 000 | 34% | 33% |
| Брой CD4+ (клетки/mm3) на изходно ниво | ||
| - Средно (SD) | 228 (86) | 230 (81) |
| HIV-1 субтип | ||
| - B | 71% | 75% |
| - Не-B | 29% | 24% |
** Включва американски индианци/местни жители на Аляска и Хавай/Тихоокенски острови
Таблица 2 описва резултатите на седмица 48 в проучването VERxVE (1100.1486). Тези резултати включват всички пациенти, рандомизирани след 14-дневния въвеждащ период с Viramune с незабавно освобождаване и са получили поне една заслепена доза от лекарствения продукт.
Таблица 2: Резултати на седмица 48 в проучване 1100.1486*
| Viramune незабавно освобождаванеn = 506 | Viramune удължено освобождаване n = 505 | |
| Вирусологично отговорили (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) | 75,9% | 81,0% |
| Вирусологичен неуспех | 5,9% | 3,2% |
| 2,6%3,4% | 1,0%2,2% | |
| Прекратяване на лекарствения продукт преди седмица 48 | 18,2% | 15,8% |
| 0,6%8,3%9,3% | 0,2%6,3%9,4% |
-
Не са потиснати до седмица 48
-
Рибаунд
-
Смърт
-
Нежелани събития
-
Други**
Пациентите, които са прекратили лечението по време на въвеждащия период са изключени.
** Включва пациенти невъзможни за проследяване, оттеглили се по споразумение, поради липса на съдействие, поради липса на ефикасност, бременност и др.На седмица 48, средната промяна от изходно ниво базовата стойност на CD4+ клетките е съотвенто 184 клетки/mm2 за групите, получаващи Viramune с незабавно освобождаване и 197 клетки/mm2 за групите на Viramune с удължено освобождаване.
Таблица 3 показва резултатите на седмица 48 от проучване 1100.1486 (след рандомизация) според базовия вирусен товар.
Таблица 3: Резултати на седмица 48 от проучване 1100.1486 според вирусния товар на изходно ниво*
| Брой повлияни/общ брой (%) | Разлика в% (95% CI) | ||
| Viramune незабавноосвобождаване | Viramune удълженоосвобождаване | ||
| HIV-1 вирусен товар на изходно ниво(копия/ml) | |||
| - ≤ 100 000 | 240/303 (79,2%) | 267/311 (85,0%) | 6.6 (0,7, 12,6) |
| - > 10 000 | 144/203 (70,9%) | 142/194 (73,2%) | 2.3 (-6,6, 11,1) |
| Общо | 384/506 (75,9%) | 409/505 (81,0%) | 4.9 (-0,1, 10,0)** |
Пациентите, прекратили лечението след въвеждащия период са изключени.
** Въз основа на статистистическия метод на Кохран с постоянна условна вариацияОбщият процент на отговорилите на лечението, наблюдаван в проучване 1100.1486 (включително по време на въвеждащата фаза) без отчитане на приложената лекарствена форма е 793/1 068 = 74,3%. Цифрата на знаменателят 1 068 включва 55 пациент, които са прекратили лечението по време на въвеждащата фаза и двама пациенти, които са били рандомизирани, но никога не са били лекувани с рандомизирана доза. Числителят 793 е броят на пациентите, които са отговорили на лечението на 48 седмица (384 от групата с незабавно освобождаване и 409 от групата с удължено освобождаване).
Липиди, промяна спрямо изходно ниво
Промените на липидите на гладно, спрямо изходно ниво са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Обобщение на лабораторните стойности на липидите на изходно ниво (скрининг) и на седмица 48 – проучване 1100.1486
| Viramune незабавно освобождаване | Viramune удължено освобождаване | |||||
| Изходно ниво(средно) n = 503 | Седмица 48(средно) n = 407 | Промяна впроцент* n=406 | Изходно ниво(средно) n = 505 | Седмица 48(средно) n = 419 | Промяна впроцент* n = 419 | |
| LDL (mg/dL) | 98,8 | 110,0 | +9 | 98,3 | 109,5 | +7 |
| HDL (mg/dL) | 38,8 | 52,2 | +32 | 39.,0 | 50,0 | +27 |
| Общ холестерол | 163,8 | 186,5 | +13 | 163,2 | 183,8 | +11 |
| (mg/dL) | ||||||
| Общ холестерол/HDL | 4,4 | 3,8 | -14 | 4,4 | 3,9 | -12 |
| Триглицериди | 131,2 | 124,5 | -9 | 132,8 | 127,5 | -7 |
| (mg/dL) | ||||||
Пациенти, пеминаващи от Viramune таблетки с незабавно освобождаване към Viramune с удължено освобождаване
TRANxITION (проучване 1100.1526) е Фаза 3 проучване за оценяване на безопасността и антивирусната активност при пациенти, които преминават от Viramune с незабавно освобождаване на Viramune с удължено освобождаване. В това открито проучване
443 пациенти, вече подложени на антивирусна терапия, съдържаща Viramune 200 mg с незабавно освобождаване два пъти дневно с HIV-1 РНК < 50 копия/ml са рандомизирани в пропорция 2:1 към Viramune 400 mg с удължено освобождаване веднъж дневно или Viramune 200 mg с незабавно освобождаване два пъти дневно. Приблизително половината пациенти приемат тенофовир + емтрицитабин като основна терапия, а остналите приемат абакавир сулфат + ламивудин или зидовудин + ламивудин. Приблизително половината пациенти имат поне 3 години предварителна експозиция на Viramune с незабавно освобождаване до присъединяването си към проучване 1100.1526.
На етап седмица 24 след рандомизацията в проучването TRANxITION, съответно 92,6% отпациентите получаващи Viramune 200 mg с незабавно освобождаване два пъти дневно и 93,6% от пациентите, получаващи Viramune 400 mg с удължено освобождаване веднъж дневно, са продължили да имат HIV-1 РНК < 50 копия/ml.
Педиатрична популация
Резултатите от 48-седмичния анализ на проучването в Южна Африка BI 1100.1368 потвърждават, че дозата в групите на невирапин 4/7 mg/kg и 150 mg/m2 е с добра поносимост и ефективна при лечението на нелекувани с антиретровирусни средства педиатрични пациенти. Наблюдава се значимо процентно подобрение на CD4+ клетките през 48-та седмица и при двете дозови групи. Също така, и двете схеми на прилагане са ефективни за намаляване на вирусния товар. В това 48-седмично проучване не са наблюдавани неочаквани находки по отношение на безопасността и при двете дозови групи.
Абсорбция:
Фармакокинетиката на невирапин е изследвана в проучване с еднократно прилагане (проучване 1100.1485) на Viramune с удължено освобождаване при 17 здрави доброволци. Относителната бионаличност на невирапин при доза от 400 mg Viramune с удължено освобождаване в сравнение с две таблетки Viramune 200 mg с незабавно освобождаване, е приблизително 75%. Средната пикова плазмена концентрация на невирапин е 2 060 ng/ml, измерена средно 24,5 часа след прилагане на 400 mg Viramune таблетки с удължено освобождаване.
Фармакокинетиката на Viramune с удължено освобождаване също така е изследвана във фармакокинетично проучване с многократно прилагане (проучване 1100.1489) при 24 пацинти, инфектирани с HIV-1, които са преминали от продължително лечение с Viramune с незабавно освобождаване към лечение с Viramune с удължено освобождаване. AUC0-24, ss и Cmin, ss на невирапин, измерени след 19 дни приемане на Viramune 400 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно на гладно са били приблизително съответно 80% и 90% от AUC0-24, ss и Cmin, ss, измерени когато пациентите са приемали Viramune 200 mg таблетки с незабавно освобождаване два пъти дневно. Средно геометричната стойност на невирапин Cmin,ss e 2 770 ng/ml.
Когато Viramune с удължено освобождаване се приема с храни с високо съдържание на мазнини, AUC0-24, ss и Cmin, ss на невирапин са приблизително съответно 94% и 98% от AUC0-24, ss и Cmin, ss на , измерени когато пациентите са приемали Viramune таблетки с незабавно освобождаване. Разликата във фармакокинетиката на невирапин, наблюдавана, когато Viramune таблетки с удължено освобождаване се приемат на гладно или в сито състояние, не се счита за клинично значима. Таблетките Viramune с удължено освобождаване могат да се приемат със или без храна.
Някои пациенти съобщават за наличие във фецеса на остатъци, които биха могли да наподобяват интактни таблетки. Наличните до момента данни не показват, че това повлиява терапевтичния отговор.
Разпределение: Невирапин е липофилен и напълно нейонизиран, при физиологично рН. След интравенозно приложение на здрави възрастни, обемът на разпределение на невирапин е 1,21 ± 0,09L/kg, което предполага, че при хора невирапин е широко разпределен. Невирапин бързо преминава през плацентата и се открива в майчиното мляко. В около 60% невирапин е свързан с плазмените протеини в плазмени концентрации от 1-10 µg/ml. Концентрациите на невирапин в човешката цереброспинална течност (n = 6) са 45% (± 5%) от концентрациите в плазмата. Това съотношение е приблизително еднакво с фракцията, която не е свързана с плазмените протеини.
Биотрансформация и елиминиране: In vivo проучвания при хора и in vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че невирапин се биотрансформира чрез цитохромен Р450 (оксидативен) метаболизъм до няколко хидроксилирани метаболити. In vitro изпитвания с човешки чернодробни микрозоми предполагат, че оксидативният метаболизъм на невирапин е медииран най-напред от цитохромни Р450 изозими от семейството на CYP3A, въпреки, че други изозими могат да имат вторична роля. В пълно изследване на наличност/екскреция при 8 здрави мъже доброволци, дозирани до достигане на стационарно състояние с невирапин
200 mg, даден 2 пъти дневно, последвано от единична доза от 50 mg от 14С-невирапин, приблизително 91,4 ± 10,5% от радиобелязаното количество е възстановено, с урината (81,3 ± 11,1%), което представя първичния път на екскреция, в сравнение с фекалиите
(10,1 ± 1,5%). Повече от 80% от радиоактивността в урината е създадена от глюкуронидните конюгати на хидроксилираните метаболити. Следователно цитохромния Р450 метаболизъм, глюкуронидната конюгация и екскрецията чрез урината на глукуронидните метаболити представлява първичния път на биотрансформацията на невирапин и елиминирането при хора. Само малка фракция (< 5%) от радиоактивността в урината (представляваща < 3% от общата доза) е в резултат от основното съединение. Поради това, бъбречната екскреция играе слаба роля в елиминирането на сродни съединения.
Невирапин показва, че е индуктор на чернодробните цитохром Р450 метаболитни ензими. Фармакокинетиката на автоиндукцията се характеризира с около 1,5 до 2 пъти повишаване на установения орален клирънс на невирапин при лечение, започващо с единична доза, за
2-4 седмици при дозиране с 200-400 mg/ден. Автоиндукцията се изразява в съответстващо понижаване в терминалната фаза на полуживот на невирапин в плазмата от около 45 часа (единична доза) до около 25-30 часа след многократно дозиране с 200-400 mg/ден.
Бъбречно увреждане: Фармакокинетиката при еднократно дозиране на невирапин с незабавно освобождаване е сравнена при 23 пациенти с лека (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), умерена
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min) или тежка (CLcr < 30 ml/min) бъбречна дисфункция, бъбречна недостатъчност или бъбречно заболяване в краен стадий, изискващо диализа, спрямо
8 пациента с нормална бъбречна функция (CLcr > 30 ml/min). Бъбречната недостатъчност (лека, умерено тежка и тежка) не води до значителни промени във фармакокинетиката на невирапин. Въпреки това, пациентите с бъбречно заболяване в краен стадий, което налага диализа, имат 43,5% намаление на областта под кривата на невирапин след едноседмичен прием. Наблюдава се също акумулация на невирапин хидрокси-метаболити в плазмата. Резултатите говорят, че добавянето на още 200 mg невирапин с незабавно освобождаване , към вече провежданото лечение на възрастни , след всяка диализа ще помогне да се избегнат ефектите на диализата върху клирънса на невирапин. Във всички останали случаи пациентите с CLcr < 20 ml/min не се нуждаят от промяна в дозата невирапин. При педиатрични пациенти с бъбречна дисфункция, които са подложени на диализа, се препоръчва след всяка диализна сесия пациентите да приемат допълнителна доза Viramune перорална суспенсия или таблетки с незабавно освобождаване, представляваща 50% от препоръчителната дневна доза Viramune перорална суспенсия или таблетки с незабавно освобождаване, което ще подпомогне компенсирането на ефекта на диализата върху клирънса на невирапин. Viramune таблетки с удължено освобождаване не са изучавани при пациенти с бъбречна дисфункция и трябва да се използват Viramune таблетки с незабавно освобождаване.
Чернодробно увреждане: Проведено е проучване на стационарните състояния, сравняващо 46 пациенти с
лека (n = 17, степен по Ishak 1-2),
умерено тежка (n = 20, степен по Ishak 3-4)
или тежка (n = 9, степен по Ishak 5-6, Child-Pugh A при 8 пациенти, не е приложимо за 1 Child-Pugh резултат) чернодробна фиброза като степен на чернодробно увреждане.
Проучваните пациенти са подложени на антиретровирусна терапия, съдържаща Viramune 200 mg таблетки с незабавно освобождаване два пъти дневно, за период от най-малко
6 седмици преди фармакокинетичното измерване, с медиана на продължителност на лечението 3,4 години. В това проучване фармакокинетичното разпределение на многократна доза невирапин и петте оксидативни метаболита не е променено.
Въпреки това, приблизително 15% от тези пациенти с чернодробна фиброза имат стойност на концентрация на невирапин в края на дозовия интервал над 9 000 ng/ml (два пъти обичайната средна стойност). Пациентите с чернодробно увреждане трябва да бъдат внимателно мониторирани за признаци на лекарствено индуцирана токсичност.
Във фармакокинетично проучване на 200 mg Viramune таблетки с незабавно освобождаване еднократна доза при HIV-негативни пациенти с леко и умерено тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) е наблюдавано значимо покачване на AUC при един пациент с Child-Pugh В и с асцит, което предполага, че пациентите с влошаваща се чернодробна функция и асцит може да са изложени на риск от кумулиране на невирапин в системното кръвообращение. Тъй като при многократно дозиране невирапин индуцира собствения си метаболизъм, това проучване на еднократна доза може да не отразява влиянието на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на многократната доза.(вж. точка 4.4).
Viramune с таблетки удължено освобождаване не са изследвани при пациенти с чернодробно увреждане и трябва да се използват Viramune таблетки с незабавно освобождаване.
Пол
В мултинационално 2NN проучване на Viramune таблетки с незабавно освобождаване е проведено популационно фармакокинетично подпроучване при 1 077 пациенти, 391 от които са от женски пол. Пациентите от женски пол показват 13,8% по-нисък клирънс на невирапин, отколкото пациентите от мъжки пол. Тази разлика не се счита за клинично свързана. Тъй като нито телесното тегло, нито индексът на телесна маса (ИТМ) оказват влияние върху клирънса на невирапин, резултата от полово обусловените разлики не може да бъде обяснен с телесния размер.
Ефектите на пола върху фармакокинетиката на Viramune с удължено освобождаване са изследвани в проучване 1100.1486. Пациентите от женски пол показват по-високи (приблизително 20-30%) най-ниски концентрации както при групата на лечение с Viramune с удължено освобождаване, тако и с Viramune с незабавно освобождаване.
Старческа възраст
Фармакокинетиката на невирапин при възрастни пациенти, ифектирани с HIV-1 не се променя с възрастта (от 18 до 68 години). Невирапин не е изследван при пациенти над 65 годишна възраст. Чернокожите пациенти (n = 80/група) в проучване 1100.1486 са показали приблизително 30% по-високи най-ниски концентрации от пациентите от европеиден произход (250-325 пациента/група) както в групите на лечение с Viramune с удължено освобождаване, така и в групите на лечение с Viramune с незабавно освобождаване в продължение на
48 седмици с 400 mg дневно.
Педиатрична популация
Данните, отнасящи се до фармакокинетиката на невирапин са получени от два основни източника: едно 48 седмично педиатрично проучване в Южна Африка (BI 1100.1368), включващо 123 HIV-1 положителни, антиретровируснo необременени пациенти на възраст от
3 месеца до 16 години и един обобщен анализ от протоколите на пет педиатрични групи в клинични проучвания за СПИН, обхващащи 495 пациенти на възраст от 14 до 19 години.
Фармакокинетичните данни от 33 пациенти (на възраст между 0,77-13,7 години ) в интензивните опитни групи показват, че клирънса на невирапин се повишава с покачване на възрастта по начин, свързан с повишаване на телесната повърхност. Доза от 150 mg/m2 два пъти дневно (след две седмици период на натоварване с 150 mg/m2 един път дневно) показва средна геометрична стойност или средна стойност на концентрация на невирапин в края на дозовия интервал между 4-6 µg/ml (както е заложено в данните при възрастни.) Също така, наблюдаваните концентрации на невирапин в края на дозовия интервал са сравними за двата метода.
Обобщените анализи от протоколи 245, 356, 366, 377 и 403 на пет педиатрични групи в клинични проучвания за СПИН позволяват оценяването на педиатрични пациенти на възраст по-малка от 3 месеца (n = 17), включени в тези проучвания. Наблюдаваните плазмени концентрации на невирапин са в обхвата, наблюдаван при възрастни и при останалата педиатрична популация, но са по-вариабилни сред пациентите, особено през втория възрастов месец.
Фармакокинетиката на Viramune с удължено освобождаване е изучавана в проучване 1100.1518. Осемдесет и пет пациента (3 до < 18 години) са получили Viramune с незабавно освобождаване , дозиран според теглото или телесната повърхност, в продължение на
18 седмици и след това са преминали на лечение с Viramune таблетки с удължено освобождаване (2 × 100 mg, 3 × 100 mg или 1 × 400 mg веднъж дневно) в комбинация с други антивирусни средства за 10 дни. Наблюдаваните средно геометрични съотношения на Viramune с удължено освобождаване към Viramune с незабавно освобождаване са били ~90% за AUCss и Cmin, ss с 90% доверителни интервали в рамките на 80%-125%; отношениетоза Сmax е по-ниско и в съответствие с формата с удължено освобождаване, приемана веднъж дневно. Средно геометричното на най-ниските плазмени концентрации в края на дозовия интервал на Viramune с удължено освобождаване в стационарно състояние са съответно 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml
и 5 350 ng/ml във възрастови групи от 3 до < 6години, 6 до < 12 години и 12 до < 18 години. Като цяло, експозицията при децата е подобна на наблюдаваната при възрастни пациенти, приемали Viramune с удължено освобождаване в проучване 1100.1486.
В паралелногрупови проучвания за бионаличност с еднократно прилагане (проучвания 1100.1517 и 1100.1531) Viramune от 50 mg и 100 mg таблетки с удължено освобождаване показват характеристики на продължително освобождаване на удължена абсобрбция и по-ниски максимални концентрации, подобно на наблюдаваните при сравнението на таблетка Viramune 400 mg с удължено освобождаване с таблетка 200 mg Viramune с незабавно освобождаване.
Фармацевтични данни - Viramune 400 mg
Лактоза (като монохидрат) Хипромелоза
Железен оксид жълт Магнезиев стеарат
3 години
Ако е в бутилка, лекарственият продукт трябва да бъде използван в рамките на 2 месеца след отваряне.
Опаковки за поддържащо лечение:
Опаковка от поливинил хлорид (PVC)/алуминиево фолио блистерни ленти.
Опаковките съдържат 30 таблетки с удължено освобождаване или 90 таблетки с удължено освобождаване.
или
Пластмасова бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) и вакуумно запечатана с фолио, с пластмасова капачка. Бутилките съдържат 30 таблетки с удължено освобождаване.