Darunavir Krka 600 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Darunavir 600 mg
Дарунавир Krka, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, е показан за употреба в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на пациенти с инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1) (вж. точка 4.2).
Дарунавир Krka 600 mg таблетки може да се използват за прилагане на подходящи дозови режими (вж. точка 4.2):
-
за лечението на HIV-1 инфекция при възрастни пациенти, на които е прилагана антиретровирусна терапия (Antiretroviral therapy, ART), включително и тези, които са интензивно лекувани преди това;
-
за лечението на HIV-1 инфекция при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и с тегло минимум 15 kg.
При вземането на решение за започване на лечение с дарунавир, едновременно с ниска доза ритонавир, трябва да се обсъди внимателно провежданото преди това лечение при всеки отделен пациент и видовете мутации, свързани с различните средства. Използването на дарунавир трябва да се ръководи от изследванията на генотипа и фенотипа (когато са възможни) и провежданото преди това лечение (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Лечението трябва да бъде започнато от медицински специалист с опит в лечението на HIV инфекция. След започване на лечение с дарунавир, пациентите трябва да се съветват да не променят дозата, лекарствената форма или да не прекратяват терапията без да го обсъдят с медицинския си специалист.
Дозировка
Дарунавир трябва винаги да се прилага перорално заедно с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер (усилвател) и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти. Следователно, преди започването на лечение с дарунавир, трябва да бъде направена справка с Кратката характеристика на продукта ритонавир.
Дарунавир Krka 600 mg филмирани таблетки не трябва да се дъвчат или разтрошават. Тази дозова форма не е подходяща за приложение при дози под 600 mg. С този продукт не е
възможно да се прилагат всички педиатрични дози. Налична са и таблетки с друго количество на активното вещество и други лекарствени форма на дарунавир.
Възрастни пациенти, на които е прилаганa ART
Препоръчителната схема на прилагане е 600 mg два пъти дневно, приемана с ритонавир 100 mg два пъти дневно с храна. Таблетки Дарунавир Krka 600 mg може да се използват за изграждането на схема от 600 mg два пъти дневно.
Възрастни пациенти, на които не е прилаганa ART
За препоръчителните дози при пациенти, на които не е прилаганa ART вижте кратката характеристика на продукта за Дарунавир Krka 400 mg и 800 mg таблетки.
Педиатрични пациенти, на които не е прилагана ART (на възраст 3-17 години с минимално тегло 15 kg)
В таблицата по-долу са представени дозите дарунавир и ритонавир в зависимост от теглото при педиатрични пациенти.
Таблица 1. Препоръчителна доза дарунавир и ритонавир при педиатрични пациенти (3- 17 години), на които не е прилагано лечениеa| Тегло (kg) | Доза (веднъж дневно с храна) |
| ≥ 15 kg to < 30 kg | 600 mg дарунавир/100 mg ритонавир веднъж дневно |
| ≥ 30 kg to < 40 kg | 675 mg дарунавир/100 mg ритонавир веднъж дневно |
| ≥ 40 kg | 800 mg дарунавир/100 mg ритонавир веднъж дневно |
a ритонавир перорален разтвор: 80 mg/ml
Педиатрични пациенти, на които е прилаганa ART (на възраст 3-17 години с минимално тегло 15 kg)
Препоръчва се употребата на дарунавир и ритонавир два пъти дневно с храна.
При пациенти, на които са прилагани антиретровирусни лекарствени продукти, но без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAMs*) и с плазмени нива на HIV-1
РНК < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 106/L, може да се приложи схема от дарунавир с ритонавир веднъж дневно, приети с храна.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Препоръчителната доза дарунавир с ниска доза ритонавир при педиатрични пациенти зависи от телесното тегло и не трябва да надвишава препоръчителната доза за възрастни (600/100 mg
два пъти дневно или 800/100 mg веднъж дневно).
Таблица 2. Препоръчителна доза дарунавир и ритонавир при педиатрични пациенти (3- 17 години), на които е прилагано лечениеа| Тегло (kg) | Доза (веднъж дневно с храна) | Доза (два пъти дневно с храна) |
| ≥ 15 kg – < 30 kg | 600 mg дарунавир/100 mgритонавир веднъж дневно | 375 mg дарунавир/50 mg ритонавирдва пъти дневно |
| ≥ 30 kg – < 40 kg | 675 mg дарунавир/100 mgритонавир веднъж дневно | 450 mg дарунавир/60 mg ритонавирдва пъти дневно |
| ≥ 40 kg | 800 mg дарунавир/100 mgритонавир веднъж дневно | 600 mg дарунавир/100 mg ритонавирдва пъти дневно |
a ритонавир перорален разтвор: 80 mg/ml
При пациенти, на които е прилагана ART се препоръчва генотипно изследване на HIV. В случай, че генотипното изследване на HIV не е възможно, препоръчителната схема на прилагане на дарунавир/ритонавир при педиатрични пациенти, на които не са прилагани HIV
протеазни инхибитори е веднъж дневно и два пъти дневно при пациенти, на които са прилагани HIV протеазни инхибитори.
Съвет при пропуснати дози
В случай, че доза от даруанвир и/или ритонавир бъде пропусната до 6 часа от обичайното време за прием, пациентът трябва да бъде инструктиран да приеме колкото е възможно по- скоро с храна предписаната доза дарунавир и ритонавир. Ако са изминали повече от 6 часа от обичайното време за прием, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи по обичайната схема на прилагане.
Тази препоръка се базира на 15 часа полуживот на дарунавир, при наличието на ритонавир и на препоръчителния дозов интервал на прилагане от приблизително 12 часа.
Ако пациент повърне до 4 часа след приема на този лекарствен продукт, трябва да вземе друга доза дарунавир с ритонавир с храна възможно най-скоро. Ако пациент повърне повече от 4 часа след приема на този лекарствен продукт, не трябва да приема друга доза дарунавир с ритонавир до следващото обичайно планирано време.
Специални популации
Старческа възраст
За приложението при тази популация е налична ограничена информация и затова дарунавир трябва да се прилага с повишено внимание в тази възрастова група (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Дарунавир се метаболизира от чернодробната система. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh) или умерено (Kлас B по класификацията на Child-Pugh) чернодробно увреждане, но дарунавир трябва да се прилага внимателно при такива пациенти. Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тежкото чернодробно увреждане може да доведе до повишаване на експозицията на дарунавир и до влошаване на профила му на безопасност.
Следователно, дарунавир не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Kлас C по класификацията на Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане не е необходимо адаптиране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Дарунавир/ритонавир не трябва да се прилагат при деца, с тегло под 15 kg, тъй като дозата за тази популация не е установена при достатъчен брой пациенти (вж. точка 5.1).
Дарунавир/ритонавир не трябва да се прилагат при деца на възраст под 3 години поради съображения за безопасност (вж. точки 4.4 и 5.3).
В таблиците по-горе е представена схема на приложение на дарунавир и ритонавир, базирана на теглото.
Бременност и след раждане
Не се налага корекция на дозата на дарунавир/ритонавир по време на бременност и след раждане. Дарунавир/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск (вж. точки 4.4, 4.6 и 5.2).
Начин на приложение
Пациентите трябва да се инструктират да приемат дарунавир с ниска доза ритонавир до 30 минути след приключване на храненето. Видът на храната не повлиява експозицията на дарунавир (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по класификацията на Child-Pugh). Комбинирането на рифампицин с дарунавир и ниска доза ритонавир (вж. точка 4.5). Едновременно приложение с комбинираният продукт лопинавир/ритонавир (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение с растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum)(вж. точка 4.5).
Едновременна употреба на дарунавир и ниска доза ритонавир с активни вещества, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които повишените плазмени концентрации са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи събития. Тези активни вещества включват например:
-
алфузозин
-
амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин,
-
астемизол, терфенадин
-
колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (вж. точка 4.5)
-
ерго производни (например дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)
-
елбасвир/гразопревир
-
цизаприд
-
дапоксетин
-
домперидон
-
налоксегол
-
луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (вж. точка 4.5)
-
триазолам, мидазолам приложен перорално (за предпазните мерки при парентерално приложение на мидазолам, вж. точка 4.5)
-
силденафил - когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония, аванафил
-
симвастатин, ловастатин и ломитапид (вж. точка 4.5).
-
тикагрелор (вж. точка 4.5).
Препоръчва се редовно оценяване на вирусологичния отговор. В случай на липса или загуба на вирусологичен отговор трябва да се извърши изследване за резистентност.
Дарунавир винаги трябва да се прилага перорално с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точка 5.2). Преди започване с лечението с дарунавир трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта ритонавир.
Увеличението на дозата ритонавир спрямо препоръчаната в точка 4.2 не оказва значителен ефект върху концентрациите на дарунавир. Не се препоръчва да се променя дозата на ритонавир.
Дарунавир се свързва предимно с α1-кисел гликопротеин. Това свързване с протеини е зависимо от концентрацията, показателно за насищане на връзката. Следователно, не може да се изключи протеиново изместване от лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с α1-киселия гликопротеин (вж. точка 4.5).
Пациенти, преминали ART – прилагане веднъж дневно
Дарунавир, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир веднъж дневно при пациенти, преминали ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетките < 100 клетки x 106/L (вж. точка 4.2). Комбинации с оптимизиран основен режим (optimized background regimen, OBR), различни от ≥ 2 нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), не са проучени в тази популация. Няма достатъчно налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B (вж. точка 5.1).
Педиатрична популация
Не се препоръчва употребата на дарунавир при педиатрични пациенти на възраст под 3 години или с тегло под 15 kg (вж. точки 4.2 и 5.3).
Бременност
Дарунавир/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск. Изисква се повишено внимание при бременни жени със съпътстващо лечение, което може допълнително да потисне експозицията на дарунавир (вж. точки 4.5 и 5.2).
Старческа възраст
Тъй като за употребата на дарунавир при пациенти на възраст 65 и повече години е налична ограничена информация, трябва да се внимава при предписването на дарунавир на пациенти в старческа възраст, което е отражение на по-голямата честота на понижена чернодробна функция и съпътстващи заболявания или друга терапия (вж. точки 4.2 и 5.2).
Тежки кожни реакции
В хода на програмата за клинично разработване на дарунавир/ритонавир (N=3 063) при 0,4% от пациентите се съобщава за тежки кожни реакции, които може да са придружени с треска и/или повишаване на стойностите на трансаминазите. В редки случаи (< 0,1%) се съобщава за лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) и синдром на Stevens-Johnson, а по време на постмаркетинговия опит се съобщава за токсична епидермална некролиза и остра генерализирана екзантемна пустулоза. Лечението с дарунавир трябва да бъде незабавно преустановено, в случай че се появят признаци или симптоми на тежки кожни реакции. Те може да включват, но без да се ограничават до: тежък обрив или обрив, придружен с треска, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устната кухина, конюктивит, хепатит и/или еозинофилия.
Обриви се появяват по-често при пациенти, на които е прилагано антиретровирусно лечение и които получават терапевтични схеми, съдържащи дарунавир/ритонавир + ралтегравир, в сравнение с пациенти, получаващи дарунавир/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир (вж.точка 4.8).
Дарунавир съдържа сулфонамидна група. Дарунавир трябва да се използва внимателно при пациенти с известна алергия към сулфонамиди.
Хепатотоксичност
При употребата на дарунавир се съобщава за случаи на лекарствено индуциран хепатит (например остър хепатит, цитолитичен хепатит). В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,5% от пациентите, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия (combination antiretroviral therapy, CART) с дарунавир/ритонавир, се съобщава за случаи на хепатит. При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, включително и хроничен активен хепатит В или С, съществува повишен риск от
нарушена чернодробна функция, в това число тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля прочетете съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.
Преди започване на терапия с дарунавир/ритонавир трябва да се проведат подходящи лабораторни изследвания и пациентите трябва да се следят по време на лечението.Трябва да се предвиди често проследяване на стойностите на AST/ALT, при пациенти с установен хроничен хепатит, цироза или при пациенти, чиито стойности на трансаминазите са завишени преди лечението, особено през първите няколко месеца от терапията с дарунавир/ритонавир.
При наличието на данни за поява на ново или влошаване на съществуващо чернодробно заболяване (клинично значимо повишаване на стойностите на чернодробните ензими и/или симптоми като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб, хепатомегалия) при пациенти, лекувани с дарунавир/ритонавир, трябва да се вземе своевременно решение за прекъсване или прекратяване на лечението.
Пациенти със съпътстващи заболявания
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на дарунавир не са установени при пациенти с тежки основни чернодробни нарушения и следователно е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради повишаването на плазмената концентрация на несвързания дарунавир, дарунавир трябва да бъде използван внимателно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Няма специални предупреждения или необходимост от коригиране на дозата на дарунавир/ритонавир при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като дарунавир и ритонавир се свързват във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен при хемодиализа или перитонеална диализа. Ето защо, не се изискват специални предпазни мерки или коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти, страдащи от хемофилия
Има съобщения за увеличено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти, страдащи от хемофилия тип А и тип В и лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е прилаган допълнително фактор VІІІ. При повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или е започнато отново, ако е било прекъснато. Предполага се съществуването на причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Следователно пациентите, страдащи от хемофилия, трябва да бъдат предупредени за вероятността от увеличено кървене.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се смята за многофакторна (включително употребата на кортикостероиди, консумацията на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесната маса), случаите на остеонекроза са съобщавани особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или продължително приложение на CART. Пациентите трябва да се посъветват да потърсят лекарска консултация ако изпитват ставни болки, скованост на ставите
или затруднения при движение.
Възпалителен синдром при имунно възстановяване
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност, към момента на започване на CART може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или резидуални опортюнистични патогени, която да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите седмици или месеци след началото на CART. Съответни примери са ринит, причинен от цитомегаловирус, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (по-рано известна като Pneumocystis carinii). Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и ако е необходимо да бъде назначено лечение. В допълнение, реактивиране на херпес симплекс и херпес зостер е наблюдавано в клинични проучвания с дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир.
В условията на имунно възстановяване сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по- променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).
Взаимодействие с лекарствени продукти
Проведени са няколко проучвания за лекарствени взаимодействия с дарунавир в дози по-ниски от препоръчатилните. По този начин, ефектите на едновременно прилаганите лекарствени продукти може да не бъдат достатъчно оценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността. За пълната информация за взаимодействия с други лекарствени продукти вижте точка 4.5.
Приложението на ефавиренц в комбинация с потенциран дарунавир веднъж дневно може да доведе до субоптимална Cmin на дарунавир. Ако се налага прием на ефавиренц в комбинация с дарунавир, трябва да се приложи схема дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.5).
Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A и P-гликопротеин (P-gp вж. точки 4.3 и 4.5).
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Лекарствени продукти, които могат да бъдат повлияни от дарунавир, потенциран с ритонавир
Дарунавир и ритонавир са инхибитори на CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Съвместното приложение на дарунавир/ ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A и/или CYP2D6 или се транспортират от P-gp, може да доведе до повишена системна експозиция на тези лекарствени продукти, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект или нежелани реакции.
Едновременното приложение на потенциран дарунавир с лекарствени продукти, които имат активен(и) метаболит(и), образуван(и) чрез CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на тези активни метаболити, потенциално водещи до загуба на терапевтичния им ефект (виж таблицата на взаимодействията по-долу).
Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които увеличената системна експозиция е свързана със сериозни и/или животозастрашаващи събития (тесен терапевтичен индекс) (вж. точка 4.3).
Общият усилващ фармакокинетичен ефект на ритонавир се изразява в приблизително 14 пъти повишаване на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир е приложена перорално в комбинация с ритонавир 100 mg два пъти дневно. Следователно, дарунавир трябва да бъде използван единствено в комбинация с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер (вж. точки 4.4 и 5.2).
Клинично изпитване, при което е използвана комбинация от лекарствени продукти, които се метаболизират от цитохром CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, демонстрира повишение на активността на CYP2C9 и CYP2C19 и инхибиране на активността на CYP2D6 в присъствието на дарунавир/ритонавир, което вероятно се дължи на наличието на ниска доза ритонавир.
Едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2D6 (като флекаинид, пропафенон, метопролол), може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти, което би могло да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C9 (като варфарин) и CYP2C19 (като метадон), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което би могло да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.
Въпреки че ефектът върху CYP2C8 е проучен само in vitro, едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C8 (като паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което би могло да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.
Ритонавир инхибира транспортерите P-гликопротеини OATP1B1 и OATP1B3, и съвместното прилагане със субстрати на тези транспортери може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези съединения (напр. дабигатран етексилат, дигоксин, статини и бозентан, вж. таблицата за взаимодействията по-долу).
Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир/ритонавир
Дарунавир и ритонавир се метаболизират от CYP3A. Очаква се, лекарствените продукти, които индуцират активността на CYP3A да увеличат клирънса на дарунавир и ритонавир, което води до по-ниски плазмени концентрации на дарунавир и ритонавир (например: рифампицин, жълт кантарион, лопинавир). Едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с други лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да намали клирънса на дарунавир и ритонавир, което може да доведе до повишени плазмени концентрации на дарунавир и ритонавир (например: индинавир, азолни антимикотици като клотримазол). Тези взаимодействия са описани в таблицата за взаимодействията по-долу.
Таблица на взаимодействията
В таблицата по-долу са изброени взаимодействията между дарунавир/ритонавир и антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти.
Посоката на стрелката за всеки фармакокинетичен параметър се основава на 90% доверителен интервал на геометричното средно съотношение, което е в рамките на (↔), под (↓) или над (↑) диапазона 80-125% (“неустановено” с “ND”).
Няколко проучвания за лекарствени взаимодействия (отбелязани с # в таблицата по-долу) са проведени с по-ниски от препоръчителните дози дарунавир или с различна схема на прилагане (вж. точка 4.2 Дозировка). По този начин ефектите върху едновременно прилаганите лекарствени продукти може да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността.
Списъкът с примери на взаимодействия от типа лекарство-лекарство по-долу не е изчерпателен
и следователно трябва да се направи справка с продуктовата информация на всички лекарствени продукти, които се прилагат едновременно с дарунавир, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и специфичните действия, които трябва да се предприемат по отношение на едновременното приложение.
Таблица 3. Лекарствени взаимодействия и препоръчителни дози с други лекарствени продукти| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна (%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| HIV АНТИРЕТРОВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| Интегразни инхибитори | ||
| Долутегравир | долутегравир AUC ↓ 22% долутегравир C24h ↓ 38% долутегравир Cmax ↓ 11% дарунавир ↔** Използване на фармакокинетичните данни, получени от кръстосани проучвания, сравнени с историческиданни | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и долутегравир могат да се използват без адаптиране на дозата. |
| Ралтегравир | Някои клинични проучвания показват, че ралтегравир може да доведе до умерено понижение в плазмените концентрации на дарунавир. | Понастоящем ефектът на ралтегравир върху плазмената концентрация на дарунавир не изглежда да е клинично значим.Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и ралтегравир, може да се използва без адаптиране на дозата. |
| Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI) | ||
| Диданозин400 mg веднъж дневно | диданозин AUC ↓ 9% диданозин Cmin ND диданозин Cmax ↓16% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↔ дарунавир Cmax ↔ | Едновременно приложение на дарунавир с ниска доза ритонавир и диданозин може да се използва без адаптиране на дозата.Диданозин е приложен на празен стомах, като трябва да се прилага 1 час преди или 2 часаслед приема на дарунавир/ритонавир повреме на хранене. |
| Тенофовирдизопроксил 245 mg веднъж дневно | тенофовир AUC ↑ 22% тенофовир Cmin ↑ 37% тенофовир Cmax ↑ 24% #дарунавир AUC ↑ 21% #дарунавир C min↑ 24% #дарунавир C max↑ 16%(↑ тенофовир от ефекта върхуMDR-1транспорта в бъбречните тубули) | При комбиниране на тенофовир дизопроксил с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да е необходимо проследяване на бъбречните функции, особено при пациенти с анамнеза за системно или бъбречно заболяване, или при пациенти приемащинефротоксични средства. |
| Емтрицитабин/тенофовир алафенамид | Тенофовир алафенамид ↔ Тенофовир ↑ | Препоръчителната доза на емтрицитабин/тенофовир алафенамид е 200/10 mg веднъж дневно, когато сеизползва с дарунавир и ниска доза ритонавир. |
| АбакавирЕмтрицитабин | Не е проучено. Порадиразличните пътища за елиминиране на | Дарунавир, приложенедновременно с ниска доза |
| Ламивудин Ставудин Зидовудин | другите NRTI зидовудин, емтрицитабин, ставудин, ламивудин, които се екскретират предимно чрез бъбреците и абакавир, чийто метаболизъм не е медииран от CYP450, не се очакват взаимодействия при комбинирането им с дарунавир, прилаган съвместно с нискадоза ритонавир. | ритонавир, може да се използва с тези NRTI без адаптиране на дозата. |
| Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) | ||
| Ефавиренц600 mg веднъж дневно | ефавиренц AUC ↑ 21% ефавиренц Cmin ↑ 17% ефавиренц Cmax ↑ 15% #дарунавир AUC ↓ 13% #дарунавир C min↓ 31% # дарунавир C max↓ 15%(↑ ефавиренц от CYP3A инхибиране) (↓ дарунавир от CYP3A индукция) | При комбинирането на ефавиренц с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да се наложи клинично наблюдение на токсичността върху централната нервна система, свързана с повишената експозиция на ефавиренц.Приложението на ефавиренц в комбинация с дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно може да доведе до субоптимална Cmin на дарунавир. Ако се налага прием на ефавиренц в комбинация с дарунавир/ритонавир, трябва да се приложи схема дарунавир/ритонавир600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.4). |
| Етравирин100 mg два пъти дневно | етравирин AUC ↓ 37% етравирин Cmin ↓ 49% етравирин Cmax ↓ 32% дарунавир AUC ↑ 15%дарунавир Cmin ↔ дарунавир Cmax ↔ | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, и етравирин 200 mg два пъти дневноможе да се прилага без адаптиране на дозата. |
| Невирапин200 mg два пъти дневно | невирапин AUC ↑ 27% невирапин Cmin ↑ 47% невирапин Cmax ↑ 18% #дарунавир: концентрациите са всъответствие с историческитe данни. (↑ невирапин от CYP3A инхибиране) | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и невирапин, може да се прилага без адаптиране на дозата. |
| Рилпивирин150 mg веднъж дневно | рилпивирин AUC↑ 130% рилпивирин Cmin ↑ 178% рилпивирин Cmax ↑ 79% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 11%дарунавир Cmax ↔ | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и рилпивирин, може да се използва без адаптиране на дозата. |
| HIV протеазни инхибитори (PI) – без съвместно прилагане на ниска доза ритонавир † | ||
| Атазанавир300 mg веднъж дневно | атазанавир AUC ↔ атазанавир Cmin↑ 52% атазанавир Cmax ↓ 11% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир C min↔ #дарунавир C max↔Атазанавир: атазанавир/ритонавир 300/100 mg веднъж дневно сравнено с | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и атазанавир, може да се използва без адаптиране на дозата. |
| атазанавир 300 mg веднъж дневно в комбинация с дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно; Дарунавир: дарунавир/ритонавир 400/100 mgдва пъти дневно сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно в комбинация с атазанавир 300 mg веднъж дневно | ||
| Индинавир800 mg два пъти дневно | индинавир AUC ↑ 23% индинавир Cmin ↑ 125% индинавир Cmax ↔ #дарунавир AUC ↑ 24% #дарунавир C min↑ 44% #дарунавир C max↑ 11%Индинавир: индинавир/ритонавир 800/100 mg два пъти дневно сравнено с индинавир/дарунавир/ритонавир 800/400/100 mg два пъти дневно Дарунавир: дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg вкомбинация с индинавир 800 mg два пъти дневно | Случаите на непоносимост могат да са основание за адаптиране на дозата на индинавир от 800 mgдва пъти дневно на 600 mg два пъти дневно, когато се комбинира с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. |
| Саквинавир1 000 mg два пъти дневно | #дарунавир AUC ↓ 26% #дарунавир C min↓ 42% #дарунавир C max↓ 17% саквинавир AUC ↓ 6% саквинавир Cmin ↓ 18% саквинавир Cmax ↓ 6%Саквинавир: саквинавир/ритонавир1 000/100 mg два пъти дневно, сравнено със саквинавир/дарунавир/ритонавир1 000/400/100 mg два пъти дневно Дарунавир: дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно,сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg в комбинация със саквинавир 1 000 mgдва пъти дневно. | Не се препоръчва комбинирането на дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, със саквинавир. |
| HIV протеазни инхибитори (PI) - (със съвместно прилагане на ниска доза ритонавир) † | ||
| Лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневноЛопинавир/ритонавир 533/133,3 mg два пъти дневно | лопинавир AUC ↑ 9% лопинавир Cmin ↑ 23% лопинавир Cmax ↓ 2% дарунавир AUC ↓ 38%‡ дарунавир Cmin ↓ 51%‡ дарунавир Cmax ↓ 21%‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир Cmin ↑ 13% лопинавир Cmax ↑ 11% дарунавир AUC ↓ 41% дарунавир Cmin ↓ 55% дарунавир Cmax ↓ 21%‡ базирано на стойности, които не са ненормализирани за дози | Поради намаляване на експозицията (AUC) на дарунавир с 40%, подходящите дози за комбинацията не са установени. Следователно, съпътстващото приложение на дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и комбинирания продукт лопинавир/ритонавир, епротивопоказано (вж. точка 4.3) |
| CCR5 АНТАГОНИСТИ | ||
| Маравирок150 mg два пъти дневно | маравирок AUC ↑ 305% маравирок Cmin ND маравирок Cmax ↑ 129%дарунавир, ритонавир концентрациите са в съответствие с историческите данни | Дозата маравирок трябва да е 150 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с дарунавирс ниска доза ритонавир. |
| α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Алфузозин | Въз основа на теоретични съображения,се очаква дарунавир да повиши | Едновременнотоприложение на дарунавир |
| плазмените концентрации на алфузозин. (CYP3A инхибиране) | с ниска доза ритонавир и алфузозин епротивопоказано (вж. точка 4.3). | |
| АНЕСТЕТИЦИ | ||
| Алфентанил | Не е проучено. Метаболизмът на алфентанил се медиира чрез CYP3A и може да бъде инхибиран от дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. | Съпътстващата употреба на дарунавир и ниска доза ритонавир може да наложи понижаване на дозата на алфентанил и изисква наблюдение поради риск от продължителна или късна респираторнадепресия. |
| АНТИСТЕНОКАРНИ/АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно)Мексилетин ПропафенонАмиодарон Бепридил Дронедарон Ивабрадин Хинидин Ранолазин | Не е проучено. Дарунавир се очаква да повиши плазмените концентрации на тези антиаритмични средства. (CYP3A и/или CYP2D6 инхибиране) | При едновременното приложение на тези антиаритмични средства с дарунавир, съвместно с ниска доза ритонавир се препоръчва повишено внимание и ако е възможно, проследяване на терапевтичните концентрации.Дарунавир, едновременно приложен с ниска доза ритонавир и амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин или ранолазин са противопоказани (вж. точка 4.3). |
| Дигоксин0,4 mg единична доза | дигоксин AUC ↑ 61% дигоксин Cmin ND дигоксин Cmax ↑ 29%(↑ дигоксин от възможното инхибиране на P-gp) | Като се има предвид тесния терапевтичен индекс на дигоксин, се препоръчва първоначално да се предпише най- ниската му възможна доза в случай, че дигоксин се прилага на пациенти на терапия с дарунавир/ритонавир.Дозата на дигоксин трябва да бъде внимателно титрирана до постигане на желания клиничен ефект и при оценка на цялостното клинично състояние напациента. |
| АНТИБИОТИЦИ | ||
| Кларитромицин500 mg два пъти дневно | кларитромицин AUC ↑ 57% кларитромицин Cmin ↑ 174% кларитромицин Cmax ↑ 26% #дарунавир AUC ↓ 13% #дарунавир C min↑ 1%# дарунавир C max↓ 17%концентрации на 14-OH-кларитромицин не се долавят, когато се комбинира с дарунавир/ритонавир(↑ кларитромицин от CYP3A инхибиране | Трябва да се внимава, когато кларитромицин се комбинира с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавирПри пациенти с бъбречноувреждане трябва да се направи справка с кратката |
| и възможно инхибиране на P-gp). | характеристика на продукта кларитромицинотносно препоръчителната доза. | |
| АНТИКОАГУЛАНТ/ИНХИБИТОР НА ТРОМБОЦИТНАТА АГРЕГАЦИЯ | ||
| Апиксабан Ривароксабан | Не е проучено. Едновременното приложение на потенциран дарунавир с тези антикоагуланти може да повиши концентрациите на антикоагулантите. (CYP3A и/или P-gp инхибиране). | Не се препоръчва използването на потенциран дарунавир с директни перорални антикоагуланти (DOAC), които се метаболизират от CYP3A4 и се транспортират от P-gp, тъй като това може да доведе до повишен риск откървене.. |
| Дабигатран етексилат ЕдоксабанТикагрелорКлопидогрел | дабигатран етексилат (150 mg): дарунавир/ритонавир 800/100 mg единична доза:дабигатран AUC ↑ 72% дабигатран Cmax ↑ 64%дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно:дабигатран AUC ↑ 18% дабигатран Cmax ↑ 22Въз основа на теоретични съображения едновременното приложение на потенциран дарунавир с тикагрелор може да повиши концентрациите на тикагрелор (инхибиране на CYP3A и/или на P гликопротеин).Не е проучено. Едновременното приложение на клопидогрел с потенциран дарунавир се очаква да понижи плазмената концентрация на активния метаболит на клопидогрел, което може да намали антитромбоцитната му активност. | Дарунавир/ритонавир: Трябва да се има предвид клинично наблюдение и/или намаляване на дозата на DOAC, когато DOAC, транспортиран от P gp, но неметаболизиран от CYP3A4, включително дабигатран етексилат и едоксабан, се прилага едновременно с дарунавир/rtv.Съпътстващо приложение с потенциран дарунавир с тикагрелор е противопоказано (вж. точка 4.3).Едновременното приложение на клопидогрел с потенциран дарунавир не се препоръчва.Употребата на други инхибитори на тромбоцитната агрегация, които не се повлияват от CYP инхибиране или индукция (напр. прасугрел) епрепоръчителна |
| Варфарин | Не е проучено. Концентрациите на варфарин могат да бъдат повлияни при едновременното му приложение с дарунавир с ниски дози ритонавир. | Препоръчва се да се проследява международното нормализирано съотношение (INR), когато варфарин се комбинира с дарунавир, прилаган едновременно с ниска дозаритонавир. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Фенобарбитал Фенитоин | Не е проучено. Фенобарбитал и фенитоин се очаква да понижат плазмените концентрации на дарунавир. и неговия фармакоенхансер (индуциране на CYP450 ензими) | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с тези лекарственипродукти. |
| Карбамазепин200 mg два пъти дневно | карбамазепин AUC ↑ 45% карбамазепин Cmin ↑ 54% карбамазепин Cmax ↑ 43% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 15% дарунавир Cmax ↔ | Не се препоръчва адаптиране на дозата за дарунавир/ритонавир. Ако има нужда от комбиниране на дарунавир/ритонавир с карбамазепин, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за потенциални нежелани реакции, свързани с карбамазепин.Концентрациите на карбамазепин трябва да се наблюдават и дозата му трябва да бъде титрирана за адекватен отговор. Въз основа на тези находки може да е необходимо намаляване на дозата на карбамазепин с 25% до50% в присъствието на дарунавир/ритонавир. |
| Клоназепам | Не е проучено. Едновременното приложение на потенциран дарунавир с клоназепам може да повишиконцентрациите на клоназепам (инхибиране на CYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато потенциран дарунавир сеприлага едновременно с клоназепам. |
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
| Пароксетин20 mg веднъж дневноСетралин50 mg веднъж дневноАмитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон | пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин Cmin ↓ 37% пароксетин Cmax ↓ 36% #дарунавир AUC ↔# дарунавир Cmin↔ # дарунавир Cmax↔ сетралин AUC ↓ 49% сетралин Cmin ↓ 49% сетралин Cmax ↓ 44% #дарунавир AUC ↔#дарунавир C ↓ 6%#дарунавир C ↔Съпътстващата употреба на дарунавир едновременно с ниска доза ритонавир и тези антидепресанти може да повиши концентрацията на антидепресанта. (CYP2D6 и/или CYP3A инхибиране) | В случай на едновременно приложение на антидепресанти с дарунавир и ниска доза ритонавир, препоръчителният подход е титриране на дозата на антидепресанта, въз основа на клиничната оценка на отговора към антидепресанта. В допълнение, пациентите на стабилна доза антидепресанти, които започват лечение с дарунавир и ниска доза ритонавир трябва да бъдат наблюдавани за отговора към антидепресанта.Препоръчва се клинично проследяване при съвместната употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и тези антидепресанти, възможное да се наложи корекция на дозата на антидепресанта. |
| АНТИЕМЕТИЦИ | ||
| Домперидон | Не е проучено. | Едновременното приложение на домперидонс потенциран дарунавир е противопоказано. |
| АНТИМИКОТИЦИ | ||
| Вориконазол | Не е проучено. Ритонавир може да понижи плазмените концентрации на вориконазол. (индуциране на CYP450 ензими) | Вориконазол не трябва да се комбинира с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, освен ако оценката на съотношението полза/риск не оправдае приложениетому. |
| Флуконазол Изавуконазол Итраконазол ПозаконазолКлотримазол | Не е проучено. Дарунавир може да повиши плазмените концентрации на антимикотиците и позаконазол изавуконазол, итраконазол или флуконазол, могат да повишат концентрацията на дарунавир. (CYP3A и/или P-gp инхибиране)Не е проучено. Съвместното системно приложение на клотримазол и дарунавир, приложен едновременно с ниска доза ритонавир може да повиши плазмените концентрации на дарунавир и/или клотримазол.дарунавир AUC24h ↑ 33% (основано на популационен фармакокинетичен модел) | Препоръчва се повишено внимание и клинично наблюдение. Когато е необходимо съвместно приложение, дневната доза итраконазол не трябва да надхвърля 200 mg |
| АНТИПОДАГРОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Колхицин | Не е проучено. Съпътстващата употреба на колхицин и дарунавир, съвместно с ниска доза ритонавир може да повиши експозицията на колхицин.(CYP3A и/или P-gp инхибиране) | Препоръчва се намаляване на дозата на колхицин или прекъсване на лечението с колхицин при пациенти с нормална бъбречна или чернодробна функция, ако е необходимо приложение на дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. При пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане прилагането на колхицин едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир епротивопоказано(вж. точки 4.3 и 4.4). |
| АНТИМАЛАРИЙНИ СРЕДСТВА | ||
| Артеметер/Лумефантрин 80/480 mg, 6 дози на 0, 8, 24, 36, 48 и 60 час. | артеметер AUC ↓ 16% артеметер Cmin ↔артеметер Cmax ↓ 18% дихидроартемизин AUC ↓ 18% дихидроартемизин Cmin ↔ дихидроартемизин Cmax ↓ 18% лумефантрин AUC ↑ 175%лумефантрин Cmin ↑ 126% лумефантрин Cmax ↑ 65% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 13%дарунавир Cmax ↔ | Комбинацията от дарунавир и артеметер/лумефантрин може да се използва без адаптиране на дозата; но поради повишаване експозицията на лумефантрин, комбинацията трябва да се използва с повишеновнимание. |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ | ||
| Рифампицин | Не е проучено. Рифапентин и | Комбинирането на |
| Рифапентин | рифампицин са мощни CYP3А4 индуктори и е доказано, че предизвикват силно понижаване на концентрациите на други протеазни инхибитори, което може да доведе до вирусологичен неуспех и развитие на резистентност (CYP450 ензимна индукция). При опитите да се преодолее намалената експозиция чрез увеличаване на дозата на другите протеазни инхибитори, приложени с ниска доза ритонавир, се наблюдава висока честота на чернодробни реакции срифампицин. | рифапентин с дарунавир, приложен съпътстващос ниска доза ритонавир не се препоръчва.Комбинирането на рифампицин с дарунавир, който се прилага с ниска доза ритонавир, е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Рифабутин150 mg веднъж на два дни | рифабутин AUC** ↑ 55% рифабутин Cmin**↑ ND рифабутин Cmax**↔ дарунавир AUC ↑ 53% дарунавир Cmin ↑ 68% дарунавир Cmax ↑ 39%** сума от активното вещество рифабутин и неговия активен метаболит (основно съединение + 25-O-дезацетил метаболит)Изпитването за лекарствени взаимодействия е показало сходни дневни системни експозиции на рифабутин, приложен самостоятелно в доза 300 mg веднъж дневно и приложен в комбинация с Дарунавир/ритонавир (600/100 mgдва пъти дневно) в доза 150 mg през ден, с около 10-кратно увеличение на дневната експозиция на активния метаболит25-O-дезацетилрифабутин. Освен това AUC на сума от активното вещество рифабутин и неговия активен метаболит (основно съединение + 25-O-дезацетил метаболит)се е увеличила 1,6 пъти, докато Cmax е останала в същите граници.Няма налични данни от сравнение с референтна доза от 150 mg веднъж дневно.(Рифабутин е индуктор и субстрат на CYP3A4. При едновременната употреба на дарунавир и 100 mg ритонавир с рифабутин (150 mg веднъж на два дни) се наблюдава увеличение на системната експозиция на дарунавир.) | Дозата на рифабутин трябва да се намали със 75% от обичайната доза от 300 mg/дневно (т.е. рифабутин 150 mg веднъж на два дни), а проследяването на нежеланите събития във връзка с употребата на рифабутин трябва да се засили при пациенти, приемащи комбинацията с дарунавир, съвместно с ритонавир. В случай на проблеми с безопасността трябва да се обмисли допълнително увеличаване на дозовия интервал на рифабутин и/или проследяване на нивата на рифабутин.Трябва да се вземат предвид официалните насоки за подходящо лечение на туберкулоза при пациенти с HIV инфекция.Предвид профила на безопасност на дарунавир/ритонавир това увеличение на експозицията на дарунавир в присъствието на рифабутин не изисква промяна на дозата на дарунавир/ритонавир. На базата на фармакокинетично моделиране, това намаляване на дозата със 75% се прилага и ако пациентите получаватрифабутин в дози, различни от 300 mg/ден. |
| АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ | ||
| Дазатиниб НилотинибВинбластин Винкристин ЕверолимусИринотекан | Не е проучено. Очаква се дарунавир да повиши плазмените концентрации на тези антинеопластични средства.(CYP3A инхибиране) | Концентрациите на тези лекарствени продукти могат да се повишат при едновременнотоприложение дарунавир с |
| ниска доза ритонавир, което води до възможност за увеличаване на нежеланите събития, обикновено свързвани с тези средства.Трябва да се внимава при комбинирането на всяко едно от тези антинеопластични средства с дарунавир и ниска доза ритонавир.Съвместната употреба на еверолимус или иринотекан с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир не сепрепоръчва. | ||
| АНТИПСИХОТИЦИ/НЕВРОЛЕПТИЦИ | ||
| Кветиапин | Не е проучено. Очаква се дарунавир да повиши плазмените концентрации на този антипсихотик.(CYP3A инхибиране) | Съпътстващата употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и кветиапин е противопоказана, тъй като може да повиши токсичността, свързана с кветиапин. Повишената концентрация накветиапин може да доведе до кома (вж. точка 4.3). |
| Перфеназин Рисперидон Tиоридазин Луразидон Пимозид Сертиндол | Не е проучено. Очаква се дарунавир да повиши плазмените концентрации на тези антипсихотици.(CYP3A, CYP2D6 и/или P-gp инхибиране) | Когато се прилагат едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир може да е необходимо намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.Съпътстващото приложение на дарунавир с ниска доза ритонавир, луразидон, пимозид и сертиндол е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| β-БЛОКЕРИ | ||
| Карведилол Метопролол Тимолол | Не е проучено. Очаква се дарунавир да повиши плазмените концентрации на тези β-блокери.(CYP2D6 инхибиране) | Препоръчва се клинично проследяване в случаите на едновременно приложение на дарунавир с β-блокери. Трябва да се обмисли използването напо-ниска доза β-блокер. |
| БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ | ||
| Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил | Не е проучено. дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се очаква да повиши плазмените концентрации на блокерите на калциевите канали.(CYP3A и/или CYP2D6 инхибиране) | Препоръчва се клинично проследяване на терапевтичния ефект и нежеланите реакции, когато тези лекарствени продукти се комбинират сдарунавир с ниска доза |
| ритонавир. | ||
| КОРТИКОСТЕРОИДИ | ||
| Кортикостероиди, метаболизирани предимно чрез CYP3A (включително бетаметазон, будезонид, флутиказон,мометазон, преднизон, триамцинолон) | Флутиказон: в едно клинично изпитване, където ритонавир 100 mg капсулидва пъти дневно са прилагани съвместно с 50 μg интраназален флутиказон пропионат (4 пъти дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, плазмените концентрации на флутиказон пропионат се увеличават значително, докатовътрешните нива на кортизола намаляват приблизително с 86% (90% доверителен интервал – 82-89%). Могат да се очакват по-големи ефекти, когато флутиказон се инхалира. Системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и потискане на надбъбречните жлези, са съобщавани при пациенти, получаващи ритонавир и инхалаторен или интраназален флутиказон. Ефектите от високата системна експозиция на флутиказон върху плазмените нива на ритонавир са неизвестни.Други кортикостероиди: взаимодействието не е проучено. Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да се повишат при едновременно прилагане с дарунавир и ниска доза ритонавир, което да доведе до понижаване на серумните концентрации на кортизол. | Съпътстващатаупотреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и кортекостероиди(всички пътища на въвеждане), които се метаболизират чрез CYP3A може да увеличи риска от развитие на системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и надбъбречна недостатъчност.Не се препоръчва едновременно прилагане с кортикостероиди, които се метаболизират чрез CYP3A, освен ако потенциалната полза за пациента не превишава риска, в който случай пациентите трябва да се наблюдават за системни кортикостероидни ефекти. Трябва да се обмисли употребата на алтернативни кортикостероиди, които са по- слабо зависими от CYP3A метаболизма, напр.беклометазон, особено за дългосрочна употреба. |
| Дексаметазон (системен) | Не е проучено. Дексаметазон може да намали плазмената концентрация на дарунавир.(CYP3A индукция) | Системният дексаметазон трябва да се използва внимателно, когато се комбинира с дарунавир,прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. |
| ЕНДОТЕЛИН РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Бозентан | Не е проучено. Съпътсващата употреба на бозентан и дарунавир, едновременно с ниска доза ритонавир може да повиши плазмената концентрация на бозентан.Очаква се бозентан да понижи плазмената концентрация на дарунавир и/или неговия фармакоенхансер.(CYP3A индукция) | Когато се прилага съпътсващос дарунавир и ниска доза ритонавир, трябва да се проследява поносимостта на пациента към бозентан. |
| АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА ДИРЕКТНО ДЕЙСТВАЩИ СРЕЩУ ВИРУСА НА ХЕПАТИТ С (HCV) | ||
| NS3-4A протеазни инхибитори | ||
| Елбасвир/гразопревир | Дарунавир с ниска доза ритонавир може да повиши експозицията на гразопревир. (CYP3A и OATP1B инхибиране) | Съпътсващата употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и елбасвир/гразопревир е противопоказана (вж.точка 4.3). |
| Глекапревир/пибрентазвир | Въз основа на теоретични съображения потенциран дарунавир може да повишиекспозицията на глекапревир и | Не се препоръчва едновременно прилаганена потенциран дарунавир с |
| пибрентазвир.(P-gp, BCRP и/или OATP1B1/3 инхибиране) | глекапревир/пибрентазвир. | |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum) | Не е проучено. Жълтият кантарион се очаква да понижи плазмените концентрации на дарунавир и ритонавир. (CYP450 индукция) | Дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, не трябва да се използва едновременно с продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.3). Ако пациентът вече приема жълт кантарион, той трябва да се спре и ако е възможно, да се проверят вирусните нива.Експозицията на дарунавир (също и на ритонавир) може да се увеличи при спирането на жълтия кантарион.Индуциращият ефект може да продължи поне2 седмици след спиране на лечението с жълт кантарион. |
| HMG CО–A РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ | ||
| Ловастатин Симвастатин | Не е проучено. Очаква се ловастатин и симвастатин да имат подчертано повишени плазмени концентрации, когато се прилагат заедно с дарунавир, приложен с ниска доза ритонавир. (CYP3A инхибиране) | Повишените плазмени концентрации на ловастатин или симвастатин може да причинят миопатия, включително рабдомиолиза.Следователно едновременната употреба на дарунавир, прилаган съпътсващо с ниска доза ритонавир, с ловастатин и симвастатин е противопоказана (вж.точка 4.3). |
| Аторвастатин10 mg веднъж дневно | аторвастатин AUC ↑ 3-4 пъти аторвастатин Cmin ↑≈5,5-10 пъти аторвастатин Cmax ↑ ≈2 пъти# дарунавир/ритонавир | Когато е необходимо приложение на аторвастатин и дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, препоръчва се да се започне с доза на аторвастатина от 10 mg веднъж дневно. Едно постепенно увеличение на дозата аторвастатин може да бъде направено в зависимост от клиничнияотговор. |
| Правастатин40 mg единична доза | правастатин AUC ↑ 81%¶ правастатин Cmin ND правастатин Cmax ↑ 63%¶ до петкратно увеличение е наблюдавано вограничена подгрупа от пациенти | Когато е необходимо приложение на правастатин и дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, сепрепоръчва започване с |
| най-ниската възможна доза правастатин и след това титриране до желания клиничен ефект, с едновременнопроследяване на безопасността. | ||
| Розувастатин10 mg веднъж дневно | розувастатин AUC ↑ 48%║ розувастатин Cmax ↑ 144%║║ въз основа на публикувани данни с дарунавир/ритонавир | Когато е необходимо приложение на розувастатин и дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се препоръчва започване с най-ниската възможна доза розувастатин и след това титриране до желания клиничен ефект, с едновременно проследяване набезопасността. |
| ДРУГИ ЛИПИДОМОДИФИЦИРАЩИ СРЕДСТВА | ||
| Ломитапид | Въз основа на теоретични съображения се очаква потенциран дарунавир да повиши експозицията на ломитапид при едновременно приложение.(инхибиране на CYP3A) | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Н2-РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Ранитидин150 mg два пъти дневно | #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ | Дарунавир, приложен с ниска доза ритонавир.може да се прилага в комбинация с Н2- рецепторни антагонисти безкоригиране на дозата. |
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Циклоспорин Сиролимус Такролимус Еверолимус | Не е проучено. Експозицията на тези имуносупресори ще се увеличи при съвместното им приложение с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир.(CYP3A инхибиране) | В случай на комбинирано приложение трябва да бъде провеждано терапевтично проследяване нивата на имуносупресора.Не се препоръчва съпътсващата употреба на еверолимус и дарунавир, приложен съвместно сниска доза ритонавир. |
| ИНХАЛАТОРНИ БЕТА АГОНИСТИ | ||
| Салметерол | Не е проучено. Съпътсващатаупотреба на салметерол и дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да повиши плазмената концентрация на салметерол. | Съпътстващата употреба на салметерол и дарунавир съвместно с ниска доза ритонавир не се препоръчва. Комбинацията може да доведе до повишен риск отсърдечно- съдови нежелани събития със салметерол, включително удължаване на QT- интервала, палпитации и синусова тахикардия. |
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ/ ЛЕЧЕНИЕ НА ОПИОИДНА ЗАВИСИМОСТ | ||
| Метадон | R(-) метадон AUC ↓ 16% | Когато се започва |
| индивидуални дози, вариращи от 55 mg до 150 mg веднъж дневно | R(-) метадон Cmin ↓ 15% R(-) метадон Cmax ↓ 24% | едновременно прилагане с потенциран дарунавир, не се изисква адаптиране на дозата на метадон. Все пак може да е необходима корекция на дозата метадон, когато се прилага съпътстващо за по-дълъг период от време. Затова се препоръчва клинично проследяване, тъй като поддържащото лечениепри някои пациенти може да изисква корекция. |
| Бупренорфин/ налоксон8/2 mg–16/4 mg веднъж дневно | бупренорфин AUC ↓ 11% бупренорфин Cmin ↔бупренорфин Cmax ↓ 8% норбупренорфин AUC ↑ 46% норбупренорфин Cmin ↑ 71% норбупренорфин Cmax ↑ 36%налоксон AUC ↔ налоксон Cmin ND налоксон Cmax ↔ | Клинично значимо увеличение на фармакокинетичните параметри на норбупренорфина не е установено. Може да не е необходимо коригиране на дозата бупренорфин, когато се прилага съвместно с потенциран дарунавир, но се препоръчва внимателно клинично наблюдение запризнаци на опиоидна токсичност. |
| Фентанил Оксикодон Трамадол | Въз основа на теоретични съображения се очаква, че потенциран дарунавир може да повиши плазмените концентрации на тези аналгетици.(инхибиране на CYP2D6 и/или CYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато потенциран дарунавир се прилага едновременно стези аналгетици. |
| ЕСТРОГЕН-БАЗИРАНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Дроспиренон Етинилестрадиол(3 mg/0,02 mg веднъж дневно)Етинилестрадиол Норетиндрон35 µg/1 mg веднъж дневно | Не е проучено с дарунавир/ритонавиретинилестрадиол AUC ↓ 44%β етинилестрадиол Cmin ↓ 62% β етинилестрадиол Cmax ↓ 32% β норетиндрон AUC ↓ 14% β норетиндрон Cmin ↓ 30% β норетиндрон Cmax ↔ ββ с дарунавир/ритонавир | Когато дарунавир се прилага едновременно с продукти, съдържащи дроспиренон, се препоръчва клинично проследяване поради потенциал за хиперкалиемия.Препоръчват се алтернативни или допълнителни контрацептивни мерки, когато естроген-базирани контрацептиви се прилагат съвместно дарунавир и ниска доза ритонавир.Пациентите, които използват естрогени като хормонална заместителна терапия, трябва да бъдат клинично наблюдавани за признаци на естрогенендефицит. |
| ОПИОИДНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Налоксегол | Не е проучено. | Едновременното |
| приложение на потенциран дарунавир иналоксегол е противопоказано. | ||
| ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА ТИП 5 (PDE-5) | ||
| За лечение на еректилна дисфункция Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил | В едно изпитване за лекарствени взаимодействия#, е наблюдавана сравнима системна експозиция на силденафил при единичен прием на 100 mg силденафил, самостоятелно или при единичен прием на 25 mg силденафил, прилаган едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир. | Комбинацията на аванафил идарунавир съвместно с ниска доза ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3).Съпътващотоприложение на други инхибитори на PDE5 за лечение на еректилна дисфункция с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, трябва да става с повишено внимание. Ако има показания за съпътстващо приложение на дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, със силденафил, варденафил или тадалафил, препоръчва се силденафил да бъде в единична доза, не по-голяма от 25 mg за 48 часа, варденафил да бъде в единична доза, не по-голяма от 2,5 mg за72 часа, а тадалафил да бъде в единична доза, не по-голяма от 10 mg за72 часа. |
| За лечение на белодробна артериална хипертония СилденафилТадалафил | Не е проучено. Съпътсващата употреба на силденафил или тадалафил за лечение на белодробна артериална хипертония съвместно с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да повиши плазмените концентрации на силденафил и тадалафил.(CYP3A инхибиране) | Не е установена безопасна и ефективна доза на силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония, приложена едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир.Съществува повишена възможност за нежелани събития, свързани със силденафил (включително зрителни смущения, хипотония, удължена ерекция и синкоп). Ето защо едновременната употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и силденафил използван за лечение на белодробна артериална хипертония е противопоказана (вж. точка 4.3). Едновременно прилагане на тадалафил за лечение на белодробна хипертония с дарунавир и ниска доза ритонавир не сепрепоръчва. |
| ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА | ||
| Омепразол20 mg веднъж дневно | #дарунавир AUC ↔ #дарунавир C min↔ #дарунавир C max ↔ | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да се прилага в комбинация с инхибитори на протоннатапомпа без коригиране на дозата. |
| СЕДАТИВНИ СРЕДСТВА/ХИПНОТИЦИ | ||
| Буспирон Клоразепат Диазепам Естазолам ФлуразепамМидазолам (парентерален) ЗолпидемМидазолам (перорален) Триазолам | Не е проучено. Седативни средства/хипнотици екстензивно се метаболизират от CYP3А. Едновременното приложение с дарунавир/ритонавир, може да причини значително повишение на концентрацията на тези лекарствени продукти.Едновременната употреба на парентерално приложен мидазолам с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да причини значително повишение на концентрацията на този бензодиазепин. Данните от съпътстащатаупотреба на парентерално приложен мидазолам с други протеазни инхибитори предполагат възможност за 3-4 кратно повишение на плазмените нива на мидазолам. | Препоръчва се клинично наблюдение, когато се прилага дарунавир съвместно с тези седативни средства/хипнотици, като трябва да се обмисли по- ниска доза за седативните средства/хипнотиците.Ако дарунавир, съвместно с ниска доза ритонавир се приложи едновременно с парентерално приложен мидазолам, това трябва да се направи в интензивно или такъв тип отделение, което осигурява непосредствено клинично наблюдение и подходящо медицинско лечение в случай на респираторна депресия и/или продължително седиране. Трябва да се обмисли корекция на дозата на мидазолам, особено ако се прилага повече от една доза мидазолам.Приложението на дарунавир и ниска доза ритонавир с триазолам или перорален мидазолам е противопоказано (вж.точка 4.3). |
| ЛЕЧЕНИЕ НА ПРЕЖДЕВРЕМЕННА ЕЯКУЛАЦИЯ | ||
| Дапоксетин | Не е проучено. | Едновременното приложение на потенциран дарунавир с дапоксетин епротивопоказано. |
| УРОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВА | ||
| Фезотеродин Солифенацин | Не е проучено. | Да се прилага с повишено внимание. Да се проследява за нежеланиреакции по отношение на фезотеродин и |
| солифенацин. Може да е необходимо понижаванена дозата на фезотеродин и солифенацин. |
# Проучванията са проведени с дарунавир при дози, по-ниски от препоръчителните или с различна схема на дозиране (вж. точка 4.2 Дозировка).
† Ефикасността и безопасността при употребата на дарунавир със 100 mg ритонавир и друг HIV PI (напр. (фоз)ампренавир и типранавир) не са проучени при пациенти с HIV. Във връзка с настоящите указания за лечение, двойна терапия с протеазни инхибитори по принцип не се препоръчва.
‡ Проучването е проведено с тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно.
Бременност
По правило когато се взема решение за използване на антиретровирусни средства за лечение на HIV инфекция при бременни жени и впоследствие за намаляване на риска от предаване на HIV по вертикален път на новороденото, трябва да се вземат под внимание данните от проучванията с животни, както и клиничният опит при бременни жени.
Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания за изхода от бремеността с дарунавир при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, трябва да се използва по време на бременност единствено, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск.
Кърмене
Не е известно дали дарунавир се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват, че дарунавир се екскретира в млякото и при високи нива (1 000 mg/kg/дневно) води до токсичност в потомството.
Поради потенциала от нежелани реакции при кърмачета, жените трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат Дарунавир Krka.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на дарунавир върху фертилитета при хора. При прилагане на дарунавир при плъхове не се наблюдава ефект върху чифтосването или фертилитета (вж. точка 5.3).
Дарунавир в комбинация с ритонавир не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при някои пациенти, чиито лечебни схеми включват дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, се съобщава за замаяност и това трябва да се има предвид, когато се обсъжда способността на пациента да шофира или да работи с машини (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
В хода на програмата за клинично разработване (N=2 613 лекувани досега пациенти, които са започнали терапия с дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно), при 51,3% от
пациентите се появява минимум една нежелана реакция. Общата средна продължителност на лечението е 95,3 седмици. Най-честите нежелани реакции, съобщавани в клинични проучвания и спонтанни съобщения са диария, гадене, обрив, главоболие и повръщане. Най-често наблюдаваните сериозни реакции са остра бъбречна недостатъчност, инфаркт на миокарда, възпалителен синдром при имунно възстановяване, тромбоцитопения, остеонекроза, диария, хепатит и пирексия.
В анализ на седмица 96 профилът на безопасност на дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, прилагани при нелекувани досега пациенти, е подобен на този, който се наблюдава при дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, прилагани при вече лекувани пациенти, с изключение на гаденето, което се наблюдава по-често при нелекувани досега пациенти.
Гаденето преминава с лека интензивност. В анализ на седмица 192 при нелекувани досега пациенти, при които средната продължителност на лечението с дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно е 162,5 седмици, не са установени нови данни за безопасността.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове (SOC) и категория по честота. Във всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 4. Нежелани реакции, наблюдавани с дарунавир/ритонавир в клинични проучвания и в постмаркетинговия период| Системо-органен клас по MedDRAКатегория по честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| нечести | херпес симплекс |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| нечести | тромбоцитопения, неутропения, анемия, левкопения |
| редки | повишаване на броя на еозинофилите |
| Нарушения на имунната система | |
| нечести | възпалителен синдром при имунно възстановяване,(лекарствена) свръхчувствителност |
| Нарушения на ендокринната система | |
| нечести | хипотиреоидизъм, повишаване на тиреоид-стимулиращия хормон в кръвта |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| чести | захарен диабет, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия |
| нечести | подагра, анорексия, понижен апетит, намаляване на телесното тегло, увеличаване на телесното тегло, хипергликемия, резистентност към инсулин, намаляване на липопротеините с висока плътност, повишен апетит, полидипсия, повишаване на лактатдехидрогеназата в кръвта |
| Психични нарушения | |
| чести | безсъние |
| нечести | депресия, дезориентация, тревожност, нарушение на съня, необичайни сънища, кошмари, намалено либидо |
| редки | състояние на обърканост, променливо настроение, безпокойство |
| Нарушения на нервната система | |
| чести | главоболие, периферна невропатия, замаяност |
| нечести | летаргия, парестезия, хипоестезия, промяна на вкуса, нарушение на вниманието, увреждане на паметта, сънливост |
| редки | синкоп, конвулсии, загуба на вкуса, нарушаване на фазите на съня |
| Нарушения на очите | |
| нечести | конюнктивална хиперемия, сухи очи |
| редки | нарушение на зрението |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| нечести | световъртеж |
| Сърдечни нарушения | |
| нечести | инфаркт на миокарда, ангина пекторис, удължен QT- интервал на електрокардиограмата, тахикардия |
| редки | остър инфаркт на миокарда, синусова брадикардия, палпитации |
| Съдови нарушения | |
| нечести | хипертония, зачервяване на лицето |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| нечести | диспнея, кашлица, епистаксис, раздразнено гърло |
| редки | ринорея |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| много чести | диария |
| чести | повръщане, гадене, болка в корема, повишаване на нивото на амилазата в кръвта, диспепсия, раздуване на корема, флатуленция |
| нечести | панкреатит, гастрит, гастро-езофагеална рефлуксна болест, афтозен стоматит, повдигане, сухота в устата, коремен дискомфорт, запек, повишаване на липазата, оригване, нарушена чувствителност на устата |
| редки | стоматит, хематемеза, хейлит, сухи устни, обложенезик |
| Хепато-билиарни нарушения | |
| чести | повишена аланин-аминотрансфераза |
| нечести | хепатит, цитолитичен хепатит, хепатална стеатоза, хепатомегалия, повишена трансаминаза, повишена аспартат-аминотрансфераза, повишен билирубин в кръвта, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена гама-глутамилтрансфераза |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| чести | обрив (включително макуларен, макулопапулозен, папулозен, еритематозен и пруритичен обрив), пруритус |
| нечести | ангиоедем, генерализиран обрив, алергичен дерматит, уртикария, екзема, еритема, хиперхидроза, нощно изпотяване, алопеция, акне, суха кожа, пигментация на ноктите |
| редки | DRESS, синдром на Stevens-Johnson, мултиформен еритем, дерматит, себореен дерматит, кожни лезии, ксеродерма |
| с неизвестна честота | токсична епидермална некролиза, остра генерализирана екзантематозна пустулоза |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| нечести | миалгия, остеонекроза, мускулни спазми, мускулна слабост, болка в ставите, болки в крайниците, остеопороза, повишена креатин-фосфокиназа в кръвта |
| редки | мускулно-скелетна скованост, артрит, скованост на ставите |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| нечести | остра бъбречна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, нефролитиаза, повишен креатинин в кръвта, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, полакиурия |
| редки | намален бъбречен креатининов клирънс |
| редки | кристална нефропатия§ |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| нечести | еректилна дисфункция, гинекомастия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| чести | астения, умора |
| нечести | пирексия, болка в гърдите, периферен едем, неразположение, топли вълни, раздразнителност, болка |
| редки | студени тръпки, неестествено усещане, ксероза |
§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.
Описание на избрани нежелани реакции
Обрив
В проведените клинични проучвания обривите са предимно леки до умерени, често се появяват през първите 4 седмици от лечението и изчезват с продължаване приема на лекарството. За случаи на тежки кожни реакции вижте предупрежденията в точка 4.4.
По време на програмата за клинично разработване на ралтегравир, прилаган при лекувани досега пациенти, независимо от причинно-следствената връзка, обриви се наблюдават по-често при терапевтични схеми, съдържащи дарунавир/ритонавир + ралтегравир, в сравнение със съдържащите дарунавир/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир/ритонавир.
Обриви, считани от изследователя за свързани с лекарството, настъпват с подобна честота. Експозиционно-коригираната честота на обривите (при всички причинно-следствени връзки) е съответно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациентогодини (ПГ), а свързаната с лекарството честота е съответно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПГ. Обривите, наблюдавани в клинични проучвания, са леки до умерени по тежест и не водят до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Нарушения на мускулно-скелетната система
Увеличена креатин фосфокиназа (CPK), миалгия, миозит и рядко рабдомиолиза се съобщават при употребата на протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTI.
Съобщени са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължително приложение на CART. Честотата на тези случаи е неизвестна (вж. точка 4.4).
Възпалителен синдром при имунно възстановяване
При пациенти, инфектирани с вируса на HIV, с тежка имунна недостатъчност, в момента на започване на CART, може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Кървене при пациенти с хемофилия
Има съобщения за увеличено спонтанно кървене при пациенти, страдащи от хемофилия, които получават антиретровирусни протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Оценката на безопасността при педиатрични пациенти е направена на базата на 48-седмичен анализ на данните за безопасност от три Фаза ІІ прочувания. Оценени са следните популации пациенти (вж. точка 5.1):
-
80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 6 до
17 години и с минимално тегло 20 kg, които са приемали дарунавир таблетки с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.
-
21 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 3
до < 6 години и телесно тегло между 10 и < 20 kg (16 участници с тегло от 15 kg до 20 kg), които са приемали дарунавир перорална суспензия с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.
-
12 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до 17 години и с минимално тегло 40 kg, които са получавали дарунавир таблетки с ниска доза ритонавир веднъж дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).
Като цяло профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е подобен на профила, наблюдаван при популацията от възрастни.
Други специални популации
Пациенти, ко-инфектирани с вируса на хепатит В и/или вируса на хепатит С
От 1 968 лекувани преди това пациенти, получаващи дарунавир, прилаган съвместно с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, 236 са били инфектирани едновременно и с хепатит В или С. При коинфектираните пациенти има по-голяма вероятност за повишаване на чернодробните трансаминази в началото и по време на лечението, отколкото при пациентите
без хроничен вирусен хепатит (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът от остро предозиране с дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, при човека е ограничен. Единични дози до 3 200 mg дарунавир под формата на перорален разтвор самостоятелно и до 1 600 mg дарунавир под форма на таблетки в комбинация с ритонавир, са прилагани на здрави доброволци без появата на неблагоприятни симптоматични ефекти.
Няма специфичен антидот при предозиране с дарунавир. Лечението на предозиране с дарунавир се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента.
Тъй като дарунавир се свързва във висока степен с протеини, е малко вероятно диализата да бъде от полза за значително отстраняване на активното вещество.
Фармакологични свойства - Darunavir 600 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, протеазни инхибитори, АТС код: J05AE10.
Механизъм на действие
Дарунавир представлява инхибитор на димеризацията и на каталитичната активност на HIV-1 протеазата (KD от 4,5 x 10-12M). Той селективно инхибира разцепването на -кодираните Gag-Pol полипротеини на HIVв инфектираните от вируса клетки, като по този начин предотвратява образуването на зрели инфекциозни вирусни частици.
In vitro антивирусна активност
Дарунавир показва активност срещу лабораторни щамове и клинични изолати на HIV-1 и лабораторни щамове на HIV-2 при остро инфектирани Т-клетъчни линии, човешки мононуклеарни клетки от периферна кръв и човешки моноцити/макрофаги със стойности на медианата наЕС50 от 1,2 до 8,5 nM (0,7 до 5,0 ng/ml). Дарунавир показва антивирусна активност in vitro срещу широк панелот HIV-1 група М (A, B, C, D, E, F, G) и група О- първични изолати, при стойности на ЕС50 вариращи от < 0,1 до 4,3 nM.
Тези стойности на ЕС50 са доста под 50% от концентрациите за клетъчна токсичност в диапазона от 87 μМ до > 100 μМ.
Резистентност
In vitro селекцията на резистентни към дарунавир вируси от изходния HIV-1 тип е продължителна (> 3 години). Селектираните вируси не могат да се развиват в присъствието на дарунавир при концентрации над 400 nM. Вирусите, селектирани в тези условия и показващи намалена чувствителност към дарунавир (от 23 до 50 пъти), носят 2 до 4 аминокиселинни субституции в протеазния ген. Намалената чувствителност към дарунавир при новопоявилите се вируси при селекцията не може да се обясни с появата на тези мутации в протеазата.
Данните от клинични проучвания при пациенти, лекувани вече с ART (изпитване TITAN и сборен анализ на проучвания POWER 1, 2 и 3 и DUET 1 и 2), показват, че вирусологичният отговор към дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, намалява, когато на изходно ниво присъстват три или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V) или когато тези мутации се развият по време на лечението.
Увеличението на изходната многократна промяна (fold change, FC) на дарунавир в EC50 е свързано с намаляването на вирусологичния отговор. Определени са долна и горна клинична прагова стойност – 10 и 40. Изолатите с изходна FC ≤ 10 са чувствителни, изолатите с FC > 10- 40 са с намалена чувствителност, а изолатите с FC > 40 са резистентни (вж. Клинични резултати).
Вируси, изолирани от пациенти на дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно с вирусологичен неуспех, получили ребаунд, които са били чувствителни към типранавир на изходно ниво, в голяма част от случаите са останали чувствителни към него и след лечението.
Най-ниските степени на развитие на резистентен HIV вирус се наблюдават при пациенти, на които досега не е прилагана ART и които за първи път се лекуват с дарунавир в комбинация с друга ART.
В таблицата по-долу са показани развитието на HIV-1 протеазни мутации и загубата на чувствителност към протеазни инхибитори (PI) в случаите на вирусологичен неуспех в крайна точка на проучвания ARTEMIS, ODIN и TITAN.
Таблица 5. Развитието на HIV-1 протеазни мутации и загуба на чувствителност към протеазни инхибитори (PI) при вирусологични неуспехи в крайна точка в проучванията ARTEMIS, ODIN и TITAN| ARTEMISСедмица 192 | ODINСедмица 48 | TITANСедмица 48 | ||
| Дарунавир/ Ритонавир800/100 mg веднъж дневно N=343 | Дарунавир/ ритонавир 800/100 mg веднъж дневно N=294 | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пъти дневно N=296 | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mgдва пъти дневно N=298 | |
| Общ брой случаи на вирусологичен неуспехa, n (%) | 55 (16,0%) | 65 (22,1%) | 54 (18,2%) | 31 (10,4%) |
| Пациенти с ребаунд | 39 (11,4%) | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 16 (5,4%) |
| Пациенти без супресия | 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) |
| Брой пациенти с вирусологичен неуспех и сдвоен генотип изходно ниво/крайна точка, развили мутацииb като крайна точка, n/N | ||||
| Основни (главни) мутации, свързани с протеазните инхибитори | 0/43 | 1/60 | 0/42 | 6/28 |
| Мутации, свързани с резистентност към протеазни инхибитори (PI RAM) | 4/43 | 7/60 | 4/42 | 10/28 |
| Брой пациенти с вирусологичен неуспех и сдвоен фенотип изходно ниво/крайна точка, проявили загуба на чувствителност към протеазни инхибитори като крайна точка в сравнение с изходно ниво, n/N | ||||
| Протеазен инхибитор: | ||||
| дарунавир | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 |
| ампренавир | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 |
| атазанавир | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 |
| индинавир | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 |
| лопинавир | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 |
| саквинавир | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 |
| типранавир | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
-
Цензуриран алгоритъм TLOVR (време на загуба на вирусологичен отговор) без вирусологичен неуспех на базата на HIV-1 РНК < 50 копия/ml, с изключение на TITAN (HIV-1 РНК < 400 копия/ml)
-
Списъци на IAS-USA
Кръстосана резистентност
FC на дарунавир е по-малка от 10 на 90% от 3 309-те клинични изолата, резистентни към ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и/или типранавир, което показва, че вирусите, резистентни към повечето протеазни инхибитори остават чувствителни към дарунавир.
При вирусологичен неуспех лечение в проуването ARTEMIS не е наблюдавана кръстосана резистентност с друг протеазен инхибитор.
Клинични резултати
Възрастни пациенти
За резултати от клинични проучвания при възрастни пациенти, на които не е прилагана ART, вижте кратката характеристика на продукта Дарунавир Krka 400 mg и 800 mg таблетки.
Ефикасност на дарунавир 600 mg два пъти дневно, прилаган едновременноо със 100 mg ритонавир два пъти дневно при пациенти, лекувани с ART
Доказателствата за ефикасността на дарунавир, прилаган едновременно с ритонавир
(600/100 mg два пъти дневно), при пациенти, на които е прилагана ART, са базирани на анализа на седмица 96 от проучването TITAN Фаза III при пациенти, нелекувани с лопинавир, които са били на ART, на анализа на седмица 48 от проучването ODIN Фаза III при пациенти, на които е прилагана ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир и анализа на седмица 96 от Фаза IIb, проучвания POWER 1 и 2 при пациенти, преминали ART, с високо ниво на резистентност към протеазни инхибитори.
TITAN е рандомизирано, контролирано, открито Фаза III изпитване, сравняващо едновременното прилагане на дарунавир с ритонавир (600/100 mg два пъти дневно), спрямо лопинавир/ритонавир (400/100 mg два пъти дневно), при HIV-1 инфектирани възрастни пациенти, на които е прилагана ART, но не са лекувани с лопинавир. И при двете рамена е използван оптимален основен режим (OBR), съставен най-малко от 2 антиретровирусни средства (NRTI със или без NNRTI).
В таблицата по-долу са представени данни за ефикасността от анализ на седмица 48 от проучването TITAN.
Таблица 6. Данни за ефикасност от анализ на седмица 48 от проучването TITANTITAN
| Резултати | Дарунавир/ ритонавир600/100 mg два пъти дневно + OBR N=298 | Лопинавир/ ритонавир400/100 mg два пъти дневно + OBR N=297 | Разлика между леченията(95% CI от разликата) |
| HIV-1 РНК < 50 копия/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5% (2,9; 18,1)b |
| медиана на промяна в броя на CD4+ клетки спрямо изходните стойности (x 106/L)c | 88 | 81 |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
Въз основа на нормална приблизителна стойност на разликата в процента на отговорите
-
NC=F
На седмица 48 не по-малка ефективност на вирусологичния отговор към лечението с дарунавир/ритонавир, изразен като процент на пациентите с плазмено ниво на HIV-1 РНК < 400 и < 50 копия/ml е демонстрирана (в предварително определената граница от 12% за липса на превъзходство) и в двете популации – ITT и OP. Тези резултати се потвърждават и при анализа на данните на седмица 96 от лечението в проучване TITAN, където 60,4% от пациентите в рамото на дарунавир/ритонавир имат ниво на HIV-1 РНК < 50 копия /ml на седмица 96 в сравнение с 55,2% в рамото на лопинавир/ритонавир [разлика: 5,2%, 95% CI (-2,8; 13,1)].
ODIN е Фаза III, рандомизирано, открито проучване, сравняващо дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно с дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно при HIV-1 инфектирани пациенти, преминали ART, чиито резултати от скрининг теста за генотипна резистентност не сочат мутации, свързани с резистентност към дарунавир (т.е. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) и скринингово ниво на HIV-1
РНК > 1 000 копия/ml. Анализът на ефикасността е направен въз основа на данните на седмица 48 от лечението (вж. таблицата по-долу). И при двете рамена е използван OBR ≥ 2 нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (NRTI).
Таблица 7. Анализ на ефикасността на проучването ODIN| ODIN | |||
| Резултати | Дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно + OBRN=294 | Дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно + OBRN=296 | Разлика между леченията(95% CI за разликата) |
| HIV-1 РНК< 50 копия/mla | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| С изходно ниво на HIV-1 РНК (копия/ml)< 100 000≥ 100 000 | 77,6% (198/255)35,9% (14/39) | 73,2% (194/265)51,6% (16/31) | 4,4% (-3,0; 11,9)-15,7% (-39,2; 7,7) |
| С изходен брой на CD4+ клетки (x106/L)≥ 100< 100 | 75,1% (184/245)57,1% (28/49) | 72,5% (187/258)60,5% (23/38) | 2,6% (-5,1; 10,3)-3,4% (-24,5; 17,8) |
| С HIV-1 субтип Тип BТип AE Тип C Другc | 70,4% (126/179)90,5% (38/42)72,7% (32/44)55,2% (16/29) | 64,3% (128/199)91,2% (31/34)78,8% (26/33)83,3% (25/30) | 6,1% (-3,4; 15,6)-0,7% (-14,0; 12,6)-6,1% (-2,6; 13,7)-28,2% (-51,0; -5,3) |
| средна промяна в броя | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
| на CD4+ клетките спрямо изходните стойности (x 106/L)e |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
Въз основа на нормална приблизителна стойност на разликата в процента на отговорите
-
Субтипове A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF и CRF06_CPX
-
Разлика в средните стойности
-
Приписана стойност от продължаващо последно наблюдение
На седмица 48 от лечението с дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно не е демонстрирано превъзходство на вирусологичния отговор, изразен като процент на пациентите с плазмено ниво на HIV-1 РНК < 50 копия/ml (в предварително определена 12% граница за липса на превъзходство) в сравнение с двете популации на лечение с дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно – ITT и OP.
Дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно при пациенти, преминали ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетки < 100 клетки x 106/L (вж. точки 4.2 и 4.4). Няма достатъчно налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B.
Проучванията POWER 1 и POWER 2 са рандомизирани, контролирани проучвания, сравняващи дарунавир, прилаган едновременно с ритонавир (600/100 mg два пъти дневно) и контролна група от инфектирани с HIV-1 пациенти с неуспех при повече от една схема на лечение, съдържаща протеазен инхибитор, които приемат протеазни инхибитори със схема по избор на изследователя. И в двете проучвания е използван оптимален основен режим (OBR), съдържащ минимум 2 нуклеозидни инхибиторa на обратната транскриптаза (NRTI) със или без енфувиртид (ENF).
Таблицата по-долу показва данните за ефикасността от 48-седмичните и 96-седмичните анализи от сборните проучвания POWER 1 и POWER 2.
Таблица 8. POWER 1 и POWER 2 сборни данни| Седмица 48 | Седмица 96 | |||||
| Резултати | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пъти дневно n=131 | Контро лна група n=124 | Разлика между леченията | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пъти дневно n=131 | Контро лна група n=124 | Разлика между леченията |
| HIV РНК | 45,0% | 11,3% | 33,7% | 38,9% | 8,9% | 30,1% |
| < 50 копия/mla | (59) | (14) | (23,4%; 44,1%)c | (51) | (11) | (20,1; 40,0)c |
| Средна промяна в | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| броя на CD4+ | (57; 114)c | (83,9; 153,4)c | ||||
| клетките спрямо | ||||||
| изходните | ||||||
| стойности | ||||||
| (x 106/L)b | ||||||
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
Според продължаване на наблюдението след получаване на последните данни
-
95% доверителни интервали
Анализите на данните до седмица 96 от лечението в проучвания POWER показват устойчива антиретровирусна ефикасност и имунологична полза.
От 59 пациенти, които отговарят на лечението с пълна супресия на вируса (< 50 копия/ml) на седмица 48, 47 пациенти (80% от тези, които отговарят на лечението на седмица 48) продължават да отговарят на лечението и на седмица 96.
Изходен генотип или фенотип и вирусологичен отговор
Изходният генотип и изходните FC на дарунавир (промяна в чувствителността спрямо нормата) са прогностичен фактор за вирусологичния резултат.
Таблица 9. Процент (%) на пациентите с отговор (HIV-1 РНК < 50 копия/ml на 24 седмица) към дарунавир, прилаган с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, според изходния генотипа и изходните FC на дарунавир и при употреба на енфувитрид (ENF): резултат от анализа на проучванията POWER и DUET.| Брой на изходните мутацииa | Изходна FC на дарунавирb | |||||||
| Отговор (HIV-1 РНК < 50 копия/ml на седмица 24)%, n/N | Всички граници | 0-2 | 3 | ≥ 4 | Всички граници | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| Всички пациенти | 45%455/1 014 | 54%359/660 | 39%67/172 | 12%20/171 | 45%455/1 014 | 55%364/659 | 29%59/203 | 8%9/118 |
| Пациенти, които не са приемали/лекувани преди това с ENFc | 39%290/741 | 50%238/477 | 29%35/120 | 7%10/135 | 39%290/741 | 51%244/477 | 17%25/147 | 5%5/94 |
| Пациенти, нелекувани досега с ENFd | 60%165/273 | 66%121/183 | 62%32/52 | 28%10/36 | 60%165/273 | 66%120/182 | 61%34/56 | 17%4/24 |
-
Брой на мутациите от списъка с мутации, свързани с намален отговор към дарунавир/ритонавир (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V или L89V)
-
Многократна промяна50в EC
-
„Пациенти, които не са приемали/лекувани преди това с ENF” са пациенти, които не са приемали ENF или
такива, които приемат ENF, но не за първи път
-
„Пациенти, нелекувани досега с ENF” са пациенти, които употребяват ENF за първи път
Педиатрични пациенти
За резултати от клинични проучвания при педиатрични пациенти на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до 17 години, вижте Кратката характеристика на продукта Дарунавир Krka 400 и 800 mg таблетки.
Педиатрични пациенти, на които е прилагана ART, на възраст от 6 до < 18 години и с минимално тегло 20 kg
DELPHI е открито Фаза II изпитване, оценяващо фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на дарунавир с ниска доза ритонавир при 80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция на възраст от 6 до 17 години и с минимално тегло 20 kg, на които е прилагана ART. Тези пациенти са получавали дарунавир/ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 4.2 за препоръчителни дози в зависимост от теглото). Вирусологичният отговор е определен като понижен вирусен товар на плазмената HIV-1 РНК с минимум 1,0 log10 спрямо изходните стойности.
В това проучване на пациентите с риск от прекратяване на терапията поради непоносимост към ритонавир перорален разтвор (напр. нетърпимост към вкуса) е било разрешено да преминат към прием на капсули. От 44 пациенти, приемащи ритонавир перорален разтвор, 27 са преминали към прием на капсула 100 mg и са надвишили дозата ритонавир спрямо теглото, но без промени в наблюдаваната безопасност.
Таблица 10. Резултати на седмица 48 в проучване Delphi| Резултати на седмица 48 | Дарунавир/ритонавирN=80 |
| HIV-1 РНК < 50 копия/mla | 47,5% (38) |
| Средна промяна в броя на CD4+ клетките спрямо изходните стойностиb | 147 |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
При незавършване се отбелязва неуспех: пациентите, които са прекъснали по-рано, се отбелязват с промяна, равна на 0
Съгласно цензурирания алгоритъм TLOVR 24 (30,0%) пациенти са имали вирусологичен неуспех, от които 17 (21,3%) са с рецидив, а 7 (8,8%) – с липсващ предшестващ отговор.
Педиатрични пациенти на възраст от 3 до < 6 години, на които е прилагана ART
Фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на дарунавир/ритонавир
два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства, при 21 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти, на които е прилагана ART, на възраст от 3 до < 6 години и тегло от 10 kg до < 20 kg, са оценени в отворено Фаза II проучване ARIEL. Пациентите са приемали базирана на теглото терапевтична схема на лечение с два приема дневно, пациентите с тегло от 10 kg до < 15 kg приемат доза дарунавир/ритонавир 25/3 mg/kg два пъти дневно, а тези с тегло от 15 kg до < 20 kg – 375/50 mg два пъти дневно. На седмица 48 вирусологичният отговор, дефиниран като процент пациенти с доказан плазмен вирусен товар < 50 HIV-1 РНК копия/ml, е бил оценен при 16 педиатрични пациенти с тегло от 15 kg до < 20 kg и 5 педиатрични пациенти с тегло от 10 kg до < 15 kg, получавали дарунавир/ритонавир в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 4.2 препоръки за дозиране на килограм телесно тегло).
Таблица 11. Резултати на седмица 48 в проучването Ariel| Резултати на седмица 48 | дарунавир/ритонавир | |
| 10 kg до < 15 kgN=5 | 15 kg до < 20 kgN=16 | |
| HIV-1 РНК < 50 копия/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| Промяна в процента CD4+спрямо изходните стойностиb | 4 | 4 |
| Средна промяна в броя на CD4+ клетките спрямо изходнитестойностиb | 16 | 241 |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
NC=F
Данните за ефикасност при педиатричните пациенти под 15 kg са ограничени и не могат да се правят препоръки за дозировката.
Бременност и след раждане
Дарунавир/ритонавир (600/100 mg два пъти дневно или 800/100 mg веднъж дневно) в комбинация с основен режим, са оценени в клинично проучване при 36 бременни жени (18 във всяко рамо) по време на втория и третия триместър и след раждането. Вирусологичният отговор е запазен през целия период на проучването в двете рамена. Няма настъпило предаване от майка на дете, при децата, родени от 31 пациентки, които са останали на антиретровирусното лечение до раждането. Няма нови клинично значими находки за безопасността в сравнение с познатия профил на безопасност на дарунавир/ритонавир при възрастни инфектирани с HIV-1 (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).
Фармакокинетичните свойства на дарунавир, прилаган съвместно с ритонавир, са оценени при здрави възрастни доброволци и при пациенти, инфектирани с HIV-1. Експозицията на дарунавир е по-висока при пациенти, инфектирани с HIV-1, отколкото при здравите индивиди.
Повишената експозиция на дарунавир при пациенти, инфектирани с HIV-1, в сравнение със здравите индивиди, може да бъде обяснена с по-високите концентрации на α1-кисел гликопротеин (AAG) при пациентите, инфектирани с HIV-1, което води до по-голямо свързване на дарунавир с плазмения α1-кисел гликопротеин и следователно до по-високи плазмени концентрации.
Дарунавир се метаболизира основно от цитохром CYP3A. Ритонавир инхибира CYP3A и по този начин значително увеличава плазмените концентрации на дарунавир.
Абсорбция
Дарунавир се абсорбира бързо след перорално приложение. Максималните плазмени концентрации на дарунавир в присъствието на ниска доза ритонавир като цяло се достигат в рамките на 2,5-4,0 часа.
Абсолютната бионаличност при перорално приложение на единична доза от 600 mg дарунавир, приложен самостоятелно, е приблизително 37% и се увеличава приблизително до 82% в присъствието на 100 mg ритонавир два пъти дневно. Общият ефект на фармакокинетично усилване от ритонавир е приблизително 14 пъти повишение на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир е приложена перорално в комбинация със 100 mg ритонавир два пъти дневно (вж. точка 4.4).
Когато се прилага без храна, относителната бионаличност на дарунавир в присъствието на ниска доза ритонавир е 30% по-ниска в сравнение с приема с храна. Следователно, дарунавир таблетки трябва бъде приеман с ритонавир и с храна. Видът на храната не се отразява на експозицията на дарунавир.
Разпределение
Дарунавир се свързва приблизително 95% с плазмените протеини. Дарунавир се свързва главно с плазмения α1-кисел гликопротеин (AAG).
След интравенозно приложение, обемът на разпределение на самостоятелно приложен дарунавир е 88,1 ± 59,0 l (средни стойности ± стандартно отклонение) и се увеличава до 131 ± 49,9 l (средни стойности ± стандартно отклонение) в присъствието на 100 mg ритонавир, приеман два пъти дневно.
Биотрансформация
In vitro експериментални проучвания с човешки чернодробни микрозоми (HLM) показват, че дарунавир претърпява основно оксидативен метаболизъм. Дарунавир се метаболизира в значителна степен от чернодробната CYP-система и почти изключително от изозима CYP3A4. Едно проучване с 14C-дарунавир при здрави доброволци показва, че основна част от радиоактивността в плазмата след единична доза дарунавир/ритонавир 400/100 mg се дължи на основното активно вещество. Най-малко три оксидативни метаболита на дарунавир са идентифицирани при хора, като всички показват активност, която е поне 10 пъти по-малка от активността на дарунавир срещу изходната форма на HIV (див тип вирус).
Елиминиране
След прием на единична доза 400/100 mg 14С-дарунавир с ритонавир, приблизително 79,5% и 13,9% от приложената доза 14С-дарунавир може да бъде открита съответно в изпражненията и урината. Непромененият дарунавир представлява около 41,2% и 7,7% от приложената доза съответно в изпражненията и урината. Терминалният елиминационен полуживот на дарунавир е приблизително 15 часа, когато е комбиниран с ритонавир.
Клирънсът на дарунавир при интравенозно приложение, приложен самостоятелно (150 mg) и в присъствието на ниска доза ритонавир, е съответно 32,8 l/h и 5,9 l/h.
Специални популации
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир два пъти дневно при
74 педиатрични пациенти, на които е прилагано лечение, на възраст 6-17 години и с минимално тегло 20 kg показва, че резултатът от приложените дози дарунавир/ритонавир в зависимост от теглото води до експозиция на дарунавир, подобна на тази при възрастни пациенти, приемащи дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир два пъти дневно при
14 педиатрични пациенти, на които вече е прилагано лечение, на възраст 3 до < 6 години и с минимално тегло от 15 kg до < 20 kg показва, че приложените дози дарунавир/ритонавир в зависимост от теглото води до експозиция на дарунавир, подобна на тази при възрастни пациенти, приемащи дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир, приеман веднъж дневно при 12 педиатрични пациенти, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до < 18 години и с минимално тегло 40 kg, показва че дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно води до експозиция на дарунавир сравнима с тази, постигната при възрастни пациенти, получаващи дарунавир/ ритонавир 800/100 mg веднъж дневно. Затова същата доза веднъж дневно може да се използва и при юноши, които са получавали лечение, на възраст от 12 до < 18 години и с минимално тегло 40 kg без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM)* и с плазмено ниво на HIV-1 РНК < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 106/L (вж. точка 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир, приеман веднъж дневно при 10 педиатрични пациенти, на които е прилагано лечение, на възраст от 3 до < 6 години и с минимално тегло от 14 до < 20 kg, показва, че дозите в зависимост от теглото водят до експозиция на дарунавир, сравнима с тази, постигната при възрастни пациенти, получаващи дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2). В допълнение, фармакокинетичното моделиране и симулация на експозициите на дарунавир при педиатрични пациенти, на възраст от 3 до < 18 години потвърждават, че експозициите на дарунавир са наблюдавани в клинични проучвания и позволяват идентифицирането на дозата в зависимост от теглото при схеми на прилагане веднъж дневно на дарунавир/ритонавир при педиатрични пациенти, с минимално тегло 15 kg, независимо дали са лекувани или не с ART, без DRV- RAM* и с плазмено ниво на HIV-1 РНК < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 106/L (вж. точка 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ при инфектирани с HIV пациенти показва, че фармакокинетиката на дарунавир не се различава значително при изследваната възрастова група (18 до 75 години) пациенти, инфектирани с HIV (n=12, възраст ≥ 65) (вж. точка 4.4). Все пак при пациентите над 65 години са налице само ограничени данни.
Пол
Популационният фармакокинетичен анализ показва малко по-голяма експозиция на дарунавир (16,8%) при жените, инфектирани с HIV в сравнение с мъжете. Тази разлика няма клинична значимост.
Бъбречно увреждане
Резултатите от едно проучване за баланс на масите с 14C-дарунавир с ритонавир показва, че приблизително 7,7% от приложената доза дарунавир се екскретира в урината непроменен.
Въпреки че дарунавир не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане, популационният
фармакокинетичен анализ показва, че фармакокинетиката на дарунавир не се повлиява значително при инфектирани с HIV пациенти с умерено бъбречно увреждане (CrCl между 30- 60 mg/min, n=20) (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Дарунавир се метаболизира и елиминира основно в черния дроб. Едно изпитване при многократно приложение на дарунавир, прилаган съвместно с ритонавир (600/100 mg) два пъти дневно, показва, че общите плазмени концентрации на дарунавир при индивиди с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh, n=8) и умерено (Клас В по класификацията на Child- Pugh, n=8) чернодробно увреждане, са сравними с тези при здрави индивиди. Същевременно концентрациите на несвързания дарунавир са съответно приблизително 55% (Клас А по класификацията на Child-Pugh) и 100% (Клас B по класификацията на Child-Pugh) по-високи.
Клиничното значение на това повишение не е известно, следователно дарунавир трябва да се използва внимателно при такива пациенти. Ефектът на тежкото чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на дарунавир все още не е проучен (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Бременност и след раждане
Експозицията на общия дарунавир и ритонавир, след прием на дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно и дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, като част от антиретровирусна схема като цяло е по-ниска по време на бременност в сравнение с тази след раждането. Въпреки това, за несвързания (т.е. активен) дарунавир, фармакокинетичните параметри намаляват по-слабо по време на бременност в сравнение с тези след раждането, поради повишение на несвързаната фракция на дарунавир по време на бременност в сравнение с тази след раждането.
Таблица 12. Фармакокинетични резултати на общия дарунавир след приложение на дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, като част от антиретровирусна схема, по време на втория триместър на бременността, на третия триместър на бременността и след раждането| Фармакокинетика на общия дарунавир (средно ± SD) | Втори триместър на бременността (n=12)a | Трети триместър на бременността (n=12) | След раждане (6-12 седмици) (n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4 668 ± 1 097 | 5 328 ± 1 631 | 6 659 ± 2 364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9 597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/mlb | 1 922 ± 825 | 2 661 ± 1 269 | 2 851 ± 2 216 |
a n=11 за AUC12h
Таблица 13. Фармакокинетични резултати на общия дарунавир след приложение на дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, като част от антиретровирусна схема, по време на втория триместър на бременността, на третия триместър на бременността и след раждането| Фармакокинетика на общия дарунавир (средно ± SD) | Втори триместър на бременността (n=17) | Трети триместър на бременността (n=15) | След раждане (6-12 седмици) (n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4 964 ± 1 505 | 5 132 ± 1 198 | 7 310 ± 1 704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ± 29 241 |
| Cmin, ng/mla | 1 248 ± 542 | 1 075 ± 594 | 1 473 ± 1 141 |
При жени, приемащи дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно по време на втория триместър на бременността, средните интра-индивидуални стойности на общия дарунавир Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 28%, 26% и 26% по-ниски, в сравнение с тези след раждането; по време на третия триместър на бременността, стойностите на общия дарунавир Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 18%, 16% по-ниски и 2% по-високи, в сравнение с тези след раждането.
При жени, приемащи дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно по време на втория триместър на бременността, средните интра-индивидуални стойности на общия дарунавир
Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 33%, 31% и 30% по-ниски, в сравнение с тези след раждането; по време на третия триместър на бременността, стойностите на общия дарунавир Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 29%, 32% и 50% по-ниски, в сравнение с тези след раждането.
Фармацевтични данни - Darunavir 600 mg
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална Кросповидон Хидроксипропилцелулоза
Силициев диоксид, колоиден безводен
Целулоза, микрокристална силисицирана (Целулоза, микрокристална,Силициев диоксид, колоиден безводен)
Магнезиев стеарат (E470b)
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) Макрогол
Титанов диоксид (E171) Талк (E553b)
Железен оксид, жълт (Е172) Железен оксид, червен (Е172)
Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да предпазите от влага.
За условията на съхранение след първо отваряне на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
Бутилка (HDPE), затворена със защитена от отваряне, защитена от деца запушалка от полипропилен (PP), със сушител:
-
30 таблетки: 1 бутилка с 30 филмирани таблетки,
-
60 таблетки: 2 бутилки с 30 филмирани таблетки,
-
90 таблетки: 3 бутилки с 30 филмирани таблетки,
-
180 таблетки: 6 бутилки с 30 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.