Alecensa 150 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Alecensa 150 mg
Адювантно лечение на резециран недребноклетъчен рак на белите дробове (НДКРБД)
Alecensa като монотерапия е показан за адювантно лечение след пълна резекция на тумора при възрастни пациенти с ALK-позитивен НДКРБД с висок риск от рецидив (вж. точка 5.1 за критерии на подбор).
Лечение на авансирал НДКРБД
Alecensa като монотерапия е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с ALK-
позитивен, авансирал НДКРБД
Alecensa като монотерапия е показан за лечението на възрастни пациенти с ALK-позитивен,
авансирал НДКРБД, лекувани преди това с кризотиниб.
Лечението с Alecensa трябва да се започва и наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Необходим е валидиран тест за ALK за подбор на пациенти с ALK-позитивен НДКРБД. ALK-
позитивният статус на НДКРБД трябва да се установи преди започване на терапия с Alecensa.
Дозировка
Препоръчителната доза Alecensa е 600 mg (четири капсули от 150 mg), приемани два пъти дневно с храна (обща дневна доза 1 200 mg).
Пациенти с подлежащо тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) трябва да получават начална доза 450 mg два пъти дневно с храна (обща дневна доза 900 mg).
Продължителност на лечението
Адювантно лечение на резециран НДКРБД
Лечението с Alecensa трябва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 2 години.
Лечение на авансирал НДКРБД
Лечението с Alecensa трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Закъснение или пропускане на дози
Ако се пропусне планирана доза Alecensa, пациентите могат да компенсират тази доза, освен ако следващата доза не трябва да се приеме до 6 часа. Пациентите не трябва да приемат две дози едновременно, за да компенсират пропуснатата доза. Ако след приема на доза Alecensa настъпи повръщане, пациентите трябва да приемат следващата доза в планираното време.
Коригиране на дозата
Лечението на нежеланите събития може да налага понижаване на дозата, временно прекъсване или преустановяване на лечението с Alecensa. Дозата на Alecensa трябва да се понижи със стъпки по 150 mg два пъти дневно въз основа на поносимостта. Лечението с Alecensa трябва трайно да се преустанови, ако пациентите не могат да понeсaт доза от 300 mg два пъти дневно.
Препоръка за изменение на дозата е дадена по-долу в Таблици 1 и 2.
Таблица 1 Схема за понижаване на дозата
| Схема за понижаване на дозата | Дозово ниво |
| Доза | 600 mg два пъти дневно |
| Първо понижаване на дозата | 450 mg два пъти дневно |
| Второ понижаване на дозата | 300 mg два пъти дневно |
Таблица 2 Препоръка за изменение на дозата при определени нежелани лекарствени реакции (вж. точки 4.4 и 4.8)
| Степен по CTCAE | Лечение с Alecensa |
| Интерстициална белодробна болест (ИББ)/ пневмонит от всякаква степен на тежест | Незабавно прекъснете и трайно преустановете лечението с Alecensa, ако не са идентифицирани други потенциални причини за ИББ/ пневмонит. |
| Повишение на ALT или AST > 5 пъти над ГГН с общ билирубин ≤ 2 пъти над ГГН | Временно преустановете до възстановяване до изходно ниво или ≤ 3 пъти над ГГН, след това подновете с намалена доза (вж. Таблица 1). |
| Повишение на ALT или AST > 3 пъти над ГГН с повишение на общия билирубин> 2 пъти над ГГН при липса на холестаза или хемолиза | Трайно преустановете Alecensa. |
| Степен по CTCAE | Лечение с Alecensa |
| Брадикардияa степен 2 или степен 3 (симптоматична, може да бъде тежка и медицински значима, показана медицинска интервенция) | Временно преустановете до възстановяване до (безсимптомна) брадикардия ≤ степен 1 или до сърдечна честота ≥ 60 удара/мин. Оценете едновременно прилаганите лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват брадикардия, както и антихипертензивните лекарствени продукти.Ако се установи едновременно прилаган лекарствен продукт, който допринася за брадикардията, и той се преустанови или дозата му се коригира, подновете с предишната доза след възстановяване до (безсимптомна) брадикардия ≤ степен 1 или до сърдечна честота ≥ 60 удара/мин.Ако не се установи едновременно прилаган лекарствен продукт, който допринася за брадикардията, или ако допринасящите едновременно прилагани лекарствени продукти не се преустановят или дозата не се коригира, подновете с намалена доза (вж.Таблица 1) след възстановяване до (безсимптомна) брадикардия ≤ степен 1 или до сърдечна честота ≥ 60 удара/мин. |
| Брадикардияa степен 4 (животозастрашаващи последствия, показана спешна интервенция) | Трайно преустановете, ако не се установи едновременно прилаган лекарствен продукт, който допринася за брадикардията.Ако се идентифицира и преустанови едновременно прилаган лекарствен продукт, който допринася за брадикардията, или дозата му се коригира, подновете с намалена доза (вж. Таблица 1) след възстановяване до (безсимптомна) брадикардия ≤ степен 1 или до сърдечна честота ≥ 60 удара/мин., с често проследяване, както е клинично показано.Трайно преустановете в случай на рецидив. |
| Повишаване на CPK > 5 пъти над ГГН | Временно преустановете до пълно възстановяване до изходното ниво или до≤ 2,5 пъти над ГГН, след което подновете със същата доза. |
| Повишаване на CPK > 10 пъти над ГГН, или повторно повишаване на CPK > 5 пъти над ГГН | Временно преустановете до пълно възстановяване до изходното ниво или до≤ 2,5 пъти над ГГН, след което подновете с намалена доза, съгласно Таблица 1. |
| Степен по CTCAE | Лечение с Alecensa |
| Хемолитична анемия с хемоглобин < 10 g/dl (степен ≥ 2) | Временно преустановете до възстановяване, след което подновете с намалена доза (вж. Таблица 1) |
ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; CPK = креатин фосфокиназа; CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events); ИББ = интерстициална белодробна болест; ГГН = горна граница на нормата
a Сърдечна честота под 60 удара в минута (удара/мин).
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с подлежащo чернодробно увреждане от лека (ChildPugh А) или умерена (ChildPugh В) степен. Пациенти с подлежащо тежко чернодробно увреждане (ChildPugh C) трябва да получават начална доза 450 mg два пъти дневно (обща доза 900 mg) (вж. точка 5.2). При всички пациенти с черноробно увреждане се препоръчва подходящо проследяване (напр. маркери на чернодробната функция), вижте точка 4.4.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Alecensa не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. Тъй като обаче елиминирането на алектиниб чрез бъбреците е пренебрежимо малко, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Старческа възраст (≥ 65 години)
Ограничените данни за безопасност и ефикасност на Alecensa при пациенти на възраст 65 и повече години не предполагат необходимост от коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). Липсват данни при пациенти на възраст над 80 години.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Alecensa при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.
Изключително високо телесно тегло (> 130 kg)
Въпреки че фармакокинетичните (ФК) симулации с Alecensa не показват ниска експозиция при пациенти с изключително високо телесно тегло (т.e. > 130 kg), алектиниб има голям обем на разпределение и в клиничните проучвания с алектиниб са включени пациенти с телесно тегло в границите 36,9 – 123 kg. Липсват данни при пациенти с телесно тегло над 130 kg.
Начин на приложение
Alecensa е предназначен за перорално приложение. Твърдите капсули трябва да се гълтат цели и не трябва да се отварят или разтварят. Те трябва да се приемат с храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към алектиниб или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит
Случаи на ИББ/пневмонит се съобщават при клиничните изпитвания с Alecensa (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват за белодробни симптоми, показателни за пневмонит.
Alecensa трябва незабавно да се прекъсне при пациентите с диагностициранa ИББ/пневмонит и трябва трайно да се преустанови, ако не се установят други потенциални причини за ИББ/пневмонит (вж. точка 4.2).
Хепатотоксичност
Повишения на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST) по-големи от 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН), както и повишения на билирубина повече от 3 пъти над ГГН са настъпили при пациенти в основните клинични изпитвания с Alecensa (вж. точка 4.8). По-голямата част от тези събития са настъпили през първите 3 месеца от лечението. В основните клинични изпитвания се съобщава, че трима пациенти с повишения на AST/ALT степен 3 – 4 са имали лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане.
Едновременни повишения на ALT или AST, по-големи или равни на 3 пъти над ГГН и общ билирубин, по-висок или равен на 2 пъти над ГГН при нормална алкална фосфатаза, са наблюдавани при един пациент, лекуван в клиничните изпитвания с Alecensa.
Чернодробната функция, включително ALT, AST и общ билирубин, трябва да се проследява на изходно ниво и след това през 2 седмици по време на първите 3 месеца на лечение. След това проследяването трябва да се извършва периодично, тъй като събития могат да настъпят и след 3 месеца, с по-често тестване при пациенти, които развият повишение на аминотрансферазите и билирубина. Според тежестта на нежеланата лекарствена реакция приложението на Alecensa трябва да се прекъсне и да се поднови с намалена доза, или трайно да се преустанови, както е описано в Таблица 2 (вж. точка 4.2).
Тежка миалгия и повишаване на креатин фосфокиназата (CPK)
Миалгия или мускулно-скелетна болка се съобщават при пациенти в основните изпитвания с
Alecensa, включително събития степен 3 (вж. точка 4.8).
Повишения на CPK са настъпили в основните изпитвания с Alecensa, включително събития степен 3 (вж. точка 4.8). Медиана на времето до повишение на CPK степен ≥ 3 е 15 дни в клинични изпитвания (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всяка необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост. Нивата на CPK трябва да се оценяват на всеки две седмици през първия месец от лечението и според клиничните показания при пациенти, които съобщават за симптоми. В зависимост от тежестта на повишението на CPK, Alecensa трябва да се преустанови, а след това да се възобнови или дозата да се намали (вж. точка 4.2).
Брадикардия
Симптоматична брадикардия може да възникне при лечение с Alecensa (вж. точка 4.8). Сърдечната честота и кръвното налягане трябва да се проследяват, както е клинично показано. Не се налага изменение на дозата в случай на безсимптомна брадикардия (вж. точка 4.2). Ако пациентите получат симптоматична брадикардия или животозастрашаващи събития, трябва да се направи оценка на едновременно прилаганите лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват брадикардия, както и на антихипертензивните лекарствени продукти, и лечението с Alecensa трябва да се коригира, както е описано в Таблица 2 (вж. точки 4.2 и 4.5 „субстрати на Pgp“ и „субстрати на BCRP“).
Хемолитична анемия
Хемолитична анемия се съобщава с Alecensa (вж. точка 4.8). Ако концентрацията на хемоглобин е под 10 g/dl и има съмнения за хемолитична анемия, Alecensa трябва временно да се преустанови и да се започнат подходящи лабораторни изследвания. Ако се потвърди
хемолитична анемия, Alecensa трябва да се поднови с намалена доза след възстановяване, както е описано в Таблица 2 (вж. точка 4.2).
Стомашно-чревна перфорация
Съобщават се случаи на стомашно-чревна перфорация при пациенти, лекувани с алектиниб, с повишен риск (напр. анамнеза за дивертикулит, метастази в стомашно-чревния тракт, съпътстваща употреба на лекарствени продукти с установен риск от стомашно-чревна перфорация). При пациенти със стомашно-чревна перфорация трябва да се обмисли преустановяване на Alecensa. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на стомашно-чревна перфорация и да бъдат посъветвани незабавно да потърсят консултация в случай на поява.
Фоточувствителност
Съобщава се за чувствителност към слънчева светлина при приложение на Alecensa (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат съветвани да избягват продължително излагане на слънце, докато приемат Alecensa, и в продължение най-малко на 7 дни след преустановяване на лечението. Пациентите трябва също да бъдат съветвани да използват широкоспектърно слънцезащитно средство против ултравиолетови лъчи A (UVA)/ ултравиолетови лъчи B (UVB) и балсам за устни (слънцезащитен фактор [SPF] ≥ 50), които да помогнат за предпазване от потенциално слънчево изгаряне.
Ембриофетална токсичност
Alecensa може да предизвика фетално увреждане, когато се прилага на бременни жени. Пациентките с детероден потенциал, получаващи Alecensa, трябва да използват високоефективни контрацептивни методи по време на лечението и в продължение най-малко на 5 седмици след последната доза Alecensa (вж. точки 4.5, 4.6 и 5.3). Пациенти от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и най-малко 3 месеца след последната доза Alecensa (вж. точки 4.6 и 5.3).
Непоносимост към лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, вроден лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 48 mg натрий в една дневна доза (1 200 mg), еквивалентeн на 2,4% от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий при възрастни.
Ефекти на други лекарствени продукти върху алектиниб
Според in vitro данни CYP3A4 е основният ензим, медииращ метаболизма на алектиниб и неговия основен активен метаболит M4, като CYP3A допринася за 40% – 50% от общия чернодробен метаболизъм. In vitro M4 е показал подобна сила на действие и активност срещу ALK.
Индуктори на CYP3A
Едновременното приложение веднъж дневно на многократни перорални дози 600 mg рифампицин, силен индуктор на CYP3A, с единична перорална доза от 600 mg алектиниб намалява Cmax и AUCinf на алектиниб съответно с 51% и 73% и повишава Cmax и AUCinf на М4 съответно 2,20 и 1,79 пъти. Ефектът върху комбинираната експозиция на алектиниб и M4 е незначителен като Cmax и AUCinf се намаляват съответно с 4% и 18%. Въз основа на ефектите върху комбинираната експозиция на алектиниб и M4, не се налага коригиране на дозата, когато Alecensa се прилага едновременно с индуктори на CYP3A. Препоръчва се подходящо проследяване при пациенти, които приемат едновременно силни индуктори на CYP3A
(включващи, но не ограничени до карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum)).
Инхибитори на CYP3A
Едновременното приложение два пъти дневно на многократни перорални дози 400 mg позаконазол, силен инхибитор на CYP3A, с единична перорална доза от 300 mg алектиниб повишава експозицията на алектиниб Cmax и AUCinf съответно 1,18 и 1,75 пъти и намалява Cmax и AUCinf на М4 съответно с 71% и 25%. Ефектът върху комбинираната експозиция на алектиниб и M4 е незначителен като Cmax се намалява със 7% и AUCinf се увеличава 1,36 пъти. Въз основа на ефектите върху комбинираната експозиция на алектиниб и М4, не се налага коригиране на дозата, когато Alecensa се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A. Препоръчва се подходящо проследяване при пациенти, които приемат едновременно силни инхибитори на CYP3A (включващи, но не ограничени до ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, грейпфрут или горчиви портокали).
Лекарствени продукти, които повишават стомашното pH
Многократното приложение на дози езомепразол, инхибитор на протонната помпа, 40 mg веднъж дневно не показва клинично значим ефект върху комбинираната експозиция на алектиниб и M4. Поради това, не се налага коригиране на дозата, когато Alecensa се прилага едновременно с инхибитори на протонната помпа или други лекарствени продукти, които повишават стомашното pH (напр. антагонисти на H2 рецепторите или антиациди).
Ефект на транспортерите върху разпределението на алектиниб
M4 е субстрат на P-гликопротеин (P-gp). Тъй като алектиниб инхибира P-gp, не се очаква едновременното лечение с P-gp инхибитори да има значим ефект върху експозицията на M4.
Ефекти на алектиниб върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP
In vitro алектиниб и M4 показват слабо, зависещо от времето инхибиране на CYP3A4, а алектиниб в клинични концентрации показва слаб индукционен потенциал по отношение на CYP3A4 и CYP2B6.
Многократното приложение на дози 600 mg алектиниб не повлияват експозицията на мидазолам (2 mg), който е чувствителен субстрат на CYP3A. Поради това не се налага коригиране на дозата при едновременно приложение на субстрати на CYP3A.
Не може напълно да се изключи рискът за индукция на CYP2B6 и ензимите, регулирани от прегнановия Х рецептор (PXR), освен CYP3A4. Ефективността на пероралните контрацептиви може да бъде намалена при едновременното им приложение.
Субстрати на P-gp
In vitro алектиниб и неговият основен активен метаболит M4 са инхибитори на ефлуксния транспортер P-gp. Поради това алектиниб и М4 може да имат потенциал да повишават плазмените концентрации на едновременно прилагани субстрати на P-gp. Когато Alecensa се прилага едновременно със субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран етексилат, топотекан, сиролимус, еверолимус, нилотиниб и лапатиниб), се препоръчва подходящо мониториране.
Субстрати на протеина на резистентност на рак на гърдата (Breast cancer resistance protein, BCRP)
In vitro алектиниб и M4 са инхибитори на ефлуксния транспортер BCRP. Поради това
алектиниб и М4 може да имат потенциал да повишават плазмените концентрации на едновременно прилагани субстрати на BCRP. Когато Alecensa се прилага едновременно със субстрати на BCRP (напр. метотрексат, митоксантрон, топотекан и лапатиниб), се препоръчва подходящо мониториране.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато се лекуват с Alecensa (вж. точка 4.4).
Контрацепция при пациентки
Пациентките с детероден потенциал, получаващи Alecensa, трябва да използват високоефективни контрацептивни методи по време на лечението и в продължение най-малко на 5 седмици след последната доза Alecensa (вж. точка 4.4 и 4.5).
Контрацепция при пациенти от мъжки пол
Пациенти от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и най-малко 3 месеца след последната доза Alecensa (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на алектиниб при бременни жени. Въз основа на механизма си на действие алектиниб може да предизвика фетално увреждане, когато се прилага при бременна жена. Проучванията при животни показат репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Пациентки, които забременеят по време на прием на Alecensa или 5 седмици след последната доза Alecensa, трябва да се свържат със своя лекар и трябва да бъдат уведомени за потенциалната вреда за плода.
Пациенти от мъжки пол с партньорки, които забременеят, докато мъжът приема Alecensa или през 3-те месеца след последната доза, трябва да се свържат с лекаря си, а партньорката им трябва да потърси лекарски съвет поради потенциалното увреждане на плода, дължащо се на анеугенния потенциал на продукта (вж. точка 5.3).
Кърмене
Не е известно дали алектиниб и/или метаболитите му се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Майките трябва да бъдат посъветвани да не кърмят, докато получават Alecensa.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за фертилитета при животни за оценка на ефекта на алектиниб. Не са наблюдавани нежелани ефекти вържу репродуктивни органи при мъжки и женски животни в общите токсикологични проучвания (вж. точка 5.3).
Alecensa повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Необходимо е внимание при шофиране или работа с машини, тъй като пациентите може да получат симптоматична брадикардия (напр. синкоп, замайване, хипотония) или зрителни нарушения, докато приемат Alecensa (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Данните, описани по-долу, отразяват експозицията на Alecensa при 533 пациенти с резециран или авансирал ALK-позитивен НДКРБД. Тези пациенти са получили препоръчителната доза Alecensa 600 mg два пъти дневно в основните клинични изпитвания за адювантно лечение на резециран НДКРБД (BO40336, ALINA) или за лечение на авансирал НДКРБД (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Вижте точка 5.1 за допълнителна информация относно участниците в клиничното изпитване.
В BO40336 (ALINA; N = 128) медианата на продължителност на експозицията на Alecensa е 23,9 месеца. При BO28984 (ALEX; N = 152) медианата на продължителност на експозицията на Alecensa е 28,1 месеца. В клиничните изпитвания фаза II (NP28761, NP28673; N = 253) медианата на продължителност на експозиция на Alecensa е 11,2 месеца.
Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) (≥ 20%) са запек, миалгия, оток, повишен билирубин, повишена AST, анемия, обрив и повишена ALT.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В Таблица 3 са изброени НЛР, възникнали при пациенти, получавали Alecensa в клинични изпитвания (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).
НЛР, изброени в Таблица 3, са представени по системо-органен клас и категория по честота, определени в съответствие със следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). В рамките на всеки системо-органен клас, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната честота и тежест. Във всяка група с една и съща честота и тежест нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3 НЛР, съобщени в клинични изпитвания с Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)
| Системо-органен класНЛР (MedDRA) | Alecensa N = 533 | |
| Категория почестота (всички степени) | Категория по честота (степени 3 – 4) | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Анемия1) | Много чести | Чести |
| Хемолитична анемия2) | Чести | -* |
| Нарушения на нервната система | ||
| Дисгеузия 3) | Чести | Нечести |
| Нарушения на очите | ||
| Нарушения на зрението4) | Чести | -* |
| Сърдечни нарушения | ||
| Брадикардия5) | Много чести | -* |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Интерстициална белодробнаболест/пневмонит | Чести | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диария | Много чести | Чести |
| Повръщане | Мното чести | Нечести |
| Запек | Много чести | Нечести |
| Гадене | Много чести | Нечести |
| Стоматит6) | Чести | Нечести |
| Системо-органен класНЛР (MedDRA) | Alecensa N = 533 | ||
| Категория по честота (всички степени) | Категория по честота (степени 3 – 4) | ||
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Повишена AST | Много чести | Чести | |
| Повишена ALT | Много чести | Чести | |
| Повишен билирубин7) | Много чести | Чести | |
| Повишена алкална фосфатаза | Много чести | Нечести | |
| Лекарствено-индуцираночернодробно увреждане8) | Нечести | Нечести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив9) | Много чести | Чести | |
| Фоточувствителност | Чести | Нечести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Миалгия10) | Много чести | Нечести | |
| Повишена креатинфосфокиназа в кръвта | Много чести | Чести | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |||
| Повишен креатинин в кръвта | Много чести | Нечести** | |
| Остро бъбречно увреждане | Чести | Нечести** | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Оток11) | Много чести | Нечести | |
| Изследвания | |||
| Повишено тегло | Много чести | Нечести | |
| Метаболизъм и хранителни разтройства | |||
| Хиперурикемия12) | Чести | -* | |
* Не са наблюдавани НЛР степен 3 – 4.
** Включва едно събитие степен 5 (наблюдаван при авансирал НДКРБД).
1) включва случаи на анемия, намален хемоглобин и нормохромна нормоцитна анемия.
2) случаи се съобщават в проучване BO40336 (N = 128).
3) включва случаи на дисгеузия, хипогеузия и нарушение на вкуса.
4) включва случаи на замъглено зрение, зрително нарушение, мътнини в стъкловидното тяло, намалена зрителна острота, астенопия, диплопия, фотофобия и фотопсия.
5) включва случаи на брадикардия и синусова брадикардия.
6) включва случаи на стоматит и язви в устата.
7) включва случаи на повишен билирубин в кръвта, хипербилирубинемия, повишен конюгиран билирубин и повишен неконюгиран билирубин в кръвта.
8) включва двама пациенти със съобщен термин по MedDRA лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, както и един пациент със съобщено повишаване на AST и ALT степен 4, който има лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане, документирано с чернодробна биопсия.
9) включва случаи на обрив, макуло-папулозен обрив, дерматит, акнеиформен дерматит, еритем, папулозен обрив, сърбящ обрив, макулозен обрив, ексфолиативен обрив и еритематозен обрив.
10) включва случаи на миалгия, мускулно-скелетна болка и артралгия.
11) включва случаи на периферен оток, оток, генерализиран оток, оток на клепачите, периорбитален оток, лицев оток, локализиран оток, периферно подуване, подуване на лицето, подуване на устните, подуване, подуване на ставите и подуване на клепачите.
12) включва случаи на хиперурикемия и повишена пикочна киселина в кръвта.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит
В клиничните изпитвания ИББ/пневмонит възниква при 1,7% от пациентите, лекувани с Alecensa, 0,4% от тези случаи са степен 3 и прекъсване на лечението поради ИББ/пневмонит настъпва при 1,1% от пациентите, като при 0,4% от пациентите, събитието води до изменения на дозата. В клиничното изпитване фаза III BO28984, не са наблюдавани случаи на ИББ/ пневмонит степен 3 или 4 при пациенти, получаващи Alecensa, спрямо 2,0% от пациентите,
получаващи кризотиниб. Няма случаи на ИББ с летален изход в нито едно от клиничните изпитвания. Пациентите трябва да се проследяват за белодробни симптоми, показателни за пневмонит (вж. точки 4.2 и 4.4).
Хепатотоксичност
В клиничните изпитвания трима пациенти са имали документирано лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане (включително двама пациенти с докладвано лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане и един пациент с докладвано повишение степен 4 на AST и ALT, които са имали лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане, документирано с чернодробна биопсия). Повишени нива на AST и ALT (съответно 23,6% и 20,5%) се съобщават като нежелана реакция при пациенти, лекувани с Alecensa в клинични изпитвания. Повечето от тези събития са с интензитет степен 1 и 2, а събития степен ≥ 3 се съобщават съответно при 3,0% и 3,2% от пациентите за повишени нива на AST и ALT. Събитията основно възникват през първите 3 месеца на лечение, обикновено са преходни и отзвучават при временно прекъсване на лечението с Alecensa (съобщени съответно при 2,3% и 3,6% от пациентите) или при понижаване на дозата (съответно 1,7% и 1,5%). Повишенията на AST и ALT са довели до прекъсване на лечението с Alecensa съответно при 1,3% и 1,5% от пациентите. Повишение на ALT и AST степен 3 или 4 са наблюдавани при 4,6% и 5,3% от пациентите, получаващи Alecensa, спрямо 16,6% и 10,6% от пациентите, получаващи кризотиниб, в клинично изпитване фаза III BO28984.
Повишения на билирубина се съобщават като нежелана реакция при 25,9% от пациентите, лекувани с Alecensa в клинични изпитвания. Повечето от събитията са с интензитет степен 1 и 2; събития степен ≥3 се съобщават при 3,9% от пациентите. Събитията основно възникват през първите 3 месеца на лечение, обикновено са преходни и по-голяма част отзвучават при промяна на дозата. При 8,3% от пациентите, повишенията на билирубина са довели до промяна на дозата, а при 2,1% повишенията на билирубина са довели до прекъсване на лечението с Alecensa. В клиничното изпитване фаза III BO28984, повишения на билирубин степен 3 или 4 са настъпили при 5,9% от пациентите, получаващи Alecensa, спрямо нито един пациент, получаващ кризотиниб.
Едновременни повишения на ALT или AST, по-големи или равни на три пъти над ГГН, и общ билирубин, по-висок или равен на два пъти над ГГН при нормална алкална фосфатаза, са наблюдавани при един пациент (0,2%), лекуван в клиничните изпитвания с Alecensa.
Трябва да се проследява чернодробната функция на пациентите, включително ALT, AST и общия билирубин, както е отбелязано в точка 4.4, и да се лекуват, както се препоръчва в точка 4.2.
Брадикардия
Случаи на брадикардия (11,3%) степен 1 или 2 се съобщават при пациенти, лекувани с Alecensa в клинични изпитвания. Няма пациенти, получили събития с тежест степен ≥ 3. 102 от
521 пациенти (19,6%), лекувани с Alecensa, за които са налични серийни ЕКГ, са имали стойности на сърдечната честота след приема под 50 удара в минута (bpm). В клинично изпитване фаза III BO28984, 12,4% от пациентите, лекувани с Alecensa, са имали стойности на сърдечната честота след приема под 50 bpm спрямо 17,6% от пациентите, лекувани с кризотиниб. Пациентите, които развият симптоматична брадикардия, трябва да се лекуват, както е препоръчано в точки 4.2 и 4.4. Нито един от случаите с брадикардия не е довел до прекъсване на лечението с Alecensa.
Тежка миалгия и повишения на CPK
Случаи на миалгия (35,3%), включващи събития на миалгия (24,2%), артралгия (16,3%) и мускулно-скелетна болка (0,8%), се съобщават при пациентите, лекувани с Alecensa в клинични изпитвания. Повечето събития са степен 1 или 2, а петима пациенти (0,9%) имат събитие степен 3. Промяна на дозата при лечение с Alecensa поради тези нежелани събития се е наложило при девет пациенти (1,7%). Лечението с Alecensa не е прекъснато поради тези събития на миалгия. Повишения на CPK са настъпили при 56,2% от 491 пациенти с налични
лабораторни данни за CPK в клинични изпитвания с Alecensa. Честотата на повишаване на CPK степен ≥ 3 e 5,5%. Медиана на времето до повишаване на CPK степен ≥ 3 е 15 дни в изпитвания. Промяна на дозата поради повишаване на CPK е имало при 5,4% от пациентите. Лечението с Alecensa не е прекъсвано поради повишение на СРК. В клинично изпитване BO28984 тежка артралгия се съобщава при един пациент (0,7%) в рамото с алектиниб и при двама пациенти (1,3%) в рамото с кризотиниб. Повишение на CPK степен ≥ 3 се съобщава при 3,3% от пациентите, получавaщи Alecensa и 4,6% от пациентите, получаващи кризотиниб.
Хемолитична анемия
Хемолитична анемия е наблюдавана при 3,1% от пациентите, лекувани с Alecensa в условията на клинично изпитване. Тези случаи са били степен 1 или 2 (несериозни) и не са довели до прекратяване на лечението (вж. точки 4.2 и 4.4).
Стомашно-чревни ефекти
Най-често съобщаваните реакции от страна на стомашно-чревния (СЧ) тракт са запек (39,6%), диария (18,8%), гадене (17,6%) и повръщане (12,4%). Повечето от тези събития са с лека или умерена тежест; събития степен 3 се съобщават за диария (1,1%), гадене (0,4%), запек (0,4%) и повръщане (0,2%). Тези събития не са довели до прекъсване на лечението с Alecensa.
Медианата на времето до настъпване на събития на запек, гадене, диария и/или повръщане в клинични изпитвания е 21 дни. Честотата на събитията намалява след първия месец от лечението. В клинично изпитване фаза III BO28984 събития степен 3 и 4 на гадене и запек се съобщават при един пациент (0,7%), докато диария се съобщава при 2 пациенти (1,3%) в рамото с алектиниб; честотата на събития степен 3 и 4 на гадене, повръщане и диария в рамото с кризотиниб е съответно 3,3%, 3,3% и 2,0%.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Alecensa 150 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитор на протеин киназата; ATC код: L01ED03.
Механизъм на действие
Алектиниб е високо селективен и мощен инхибитор на ALK и тирозин киназите за пренареждане при трансфекция (RET). В предклиничните проучвания инхибиране на активността на ALK тирозин киназата води до блокиране на низходящите сигнални пътища, включително сигналния трансдуктор и активатор на транскрипцията 3 (STAT 3) и фосфоинозитид 3-киназата (PI3K)/протеин киназа B (AKT), и индукция на смърт на туморните клетки (апоптоза).
Алектиниб показва in vitro и in vivo активност срещу мутантните форми на ензима ALK, включително мутации, отговорни за резистентността към кризотиниб. Главният метаболит на алектиниб (M4) показва in vitro подобна сила на действие и активност.
Според предклиничните данни алектиниб не е субстрат на P-gp или BCRP, които са ефлуксни транспортери в кръвно-мозъчната бариера, и поради това той може да се разпредели и да се задържи в централната нервна система.
Клинична ефикасност и безопасност
Адювантно лечение на резециран ALK-позитивен НДКРБД
Ефикасността на Alecensa за адювантно лечение на пациенти с ALK- позитивен НДКРБД след пълна резекция на тумора е установена в глобално рандомизирано отворено клинично изпитване фаза III (BO40336; ALINA). Подходящите пациенти трябва да имат НДКРБД стадий IB (тумори ≥ 4 cm) - стадий IIIA според 7-мо издание на Съюз за международен контрол на рака/Обединен американски комитет по система за стадиране на рак (Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), с ALK-позитивно заболяване, идентифицирано чрез извършен на място ALK тест с CE маркировка или централно извършен чрез имунохистохимичен (IHC) анализ Ventana ALK (D5F3).
Следните критерии за подбор определят пациентите с висок риск от рецидив, които са включени в терапевтичното показание и отразяват популацията пациенти с НДКРБД стадий IB (тумори ≥ 4 cm) – IIIA, съгласно критериите за стадиране на 7-мо издание на UICC/AJCC:
Размер на тумора ≥ 4 cm; или тумори с всякакъв размер, които са придружени от статус N1 или N2; или тумори, които са инвазивни в гръдните структури (директно навлизат в париеталната плевра, гръдната стена, диафрагмата, диафрагмалния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, тялото на прешлен, карината); или тумори, които включват главния бронх < 2 cm дистално от карината, но без засягане на карината; или тумори, които са свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит на целия бял дроб; или тумори с отделен(ни) възел(ли) в същия лоб или различен ипсилатерален лоб като първичния.
Проучването не включва пациенти, които са имали статус N2 с тумори, също инвазиращи медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, тялото на прешлен, карината или с отделен(ни) туморен(ни) възел(ли) в различен ипсилатерален лоб.
Пациентите са били рандомизирани (1:1) да получат Alecensa или химиотерапия на базата на платина след резекция на тумора. Рандомизацията е била стратифицирана по раса (азиатци и с произход, различен от азиатски) и стадий на заболяването (IB, II и IIIA). Alecensa е прилаган в препоръчителната перорална доза от 600 mg два пъти дневно в продължение на общо 2 години или до рецидив на заболяването, или неприемлива токсичност. Химиотерапията на базата на платина е прилагана интравенозно в продължение на 4 цикъла, като всеки цикъл е траел 21 дни, съгласно една от следните схеми:
Цисплатин 75 mg/m2 в Ден 1 плюс винорелбин 25 mg/m2 в Ден 1 и 8
Цисплатин 75 mg/m2 в Ден 1 плюс гемцитабин 1 250 mg/m2 в Ден 1 и 8
Цисплатин 75 mg/m2 в Ден 1 плюс пеметрексед 500 mg/m2 в Ден 1
В случай на непоносимост към схемата на базата на цисплатин, вместо цисплатин е прилаган карбоплатин в горните комбинации при доза, водеща до площ несвързан карбоплатин в плазмата/време (AUC) 5 mg/ml/min или AUC 6 mg/ml/min.
Първичната крайна точка за ефикасност е била преживяемостта без заболяване (DFS) според оценката на изследователя. DFS се определя като времето от датата на рандомизация до датата на настъпване на някое от следните събития: първи документиран рецидив на заболяването, нов първичен НДКРБД или смърт по каквато и да е причина, което от тези събития настъпи първо. Вторичните и експлораторните крайни точки за ефикасност са общата преживяемост (OS) и времето до рецидив в ЦНС или смърт (CNS-DFS).
Проучени са общо 257 пациента: 130 пациенти са рандомизирани в рамото на Alecensa, а 127 пациенти са рандомизирани в рамото на химиотерапия. Като цяло медианата на възрастта е 56 години (граници: 26 до 87), като 24% са ≥ 65 години, 52% са жени, 56% са азиатци, 60%
никога не са пушили, 53% са имали ECOG PS 0, 10% от пациентите са имали заболяване стадий
IB, 36% стадий II, а 54% стадий IIIA.
ALINA е демонстрирало статистически значимо подобрение на DFS при пациентите, лекувани с Alecensa, в сравнение с пациентите, лекувани с химиотерапия в (ITT) популациите пациенти със стадий II-IIIA и стадий IB (≥ 4 cm) - IIIA. Данните за OS не са били достатъчни по време на анализа на DFS, като общо са съобщени 2,3% смъртни случаи. Медианата на продължителност на проследяването на преживяемостта е била 27,8 месеца в рамото на Alecensa и 28,4 месеца в рамото на химиотерапия.
Резултатите за ефикасност за DFS са обобщени в Таблица 4 и Фигура 1.
Таблица 4 Резултати за DFS, оценени от изследователя в ALINA
| Параметър на ефикасност | Стадий II-IIIA | ITT популация | ||
| Alecensa n = 116 | Химиотерапияn = 115 | Alecensa n = 130 | Химиотерапияn = 127 | |
| Брой събития на DFS (%) | 14 (12,1) | 45 (39,1) | 15 (11,5) | 50 (39,4) |
| Медиана на DFS, месеци(95% CI) | NE(NE, NE) | 44,4(27,8, NE) | NE(NE, NE) | 41,3(28,5, NE) |
| Стратифициран HR(95% CI)* | 0,24(0,13, 0,45) | 0,24(0,13, 0,43) | ||
| p-стойност (log-rank)* | <0,0001 | <0,0001 | ||
DFS = преживяемост без заболяване; ITT = подлежаща на лечение; CI = доверителен интервал; NE = не може да се изчисли; HR = коефициент на риск *стратифициран по раса в Стадий II-IIIA, стратифициран по раса и стадий в Стадий IB-IIIA.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за DFS, оценена от изследователя в ITT -популацията
Лечение на авансирал ALK-позитивен НДКРБД
Нелекувани преди това пациенти
Безопасността и ефикасността на Alecensa са проучени в едно глобално рандомизирано открито клинично изпитване фаза III (BO28984, ALEX ) при пациенти с ALK-позитивен НДКРБД, които не са лекувани преди това. Преди рандомизирането в проучването е изискано изследване в централна лаборатория на тъканни проби от всички пациенти за положителна експресия на ALK протеин чрез Ventana anti-ALK (D5F3) имунохистохимия.
Общо 303 пациенти са включени в клиничното изпитване фаза III, 151 пациенти са рандомизирани в рамото с кризотиниб и 152 пациенти в рамото с Alecensa за получаване на Alecensa перорално при препоръчителната доза 600 mg два пъти дневно.
Функционалният статус според Източната кооперативна онкологична група ((ECOG PS) (0/1 спрямо 2)), раса (азиатски произход спрямо произход, различен от азиатски) и метастази в централната нервна система (ЦНС) на изходно ниво (да спрямо не) са стратификационните фактори при рандомизирането. Първичната крайна точка на клиничното изпитване е доказване на превъзходство на Alecensa спрямо кризотиниб въз основа на преживяемост без прогресия (PFS) според оценката на изследователя при използване на Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) версия 1.1. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването за Alecensa са медиана на възрастта 58 години (54 години за кризотиниб), 55% жени (58% за кризотиниб), 55% с произход, различен от азиатски (54% за кризотиниб), 61% без анамнеза за тютюнопушене (65% за кризотиниб), 93% с ECOG PS 0 или 1 (93% за кризотиниб),
97% заболяване стадий IV (96% за кризотиниб), 90% хистология за аденокарцином (94% за кризотиниб), 40% метастази в ЦНС на изходно ниво (38% за кризотиниб) и 17%, получавали преди това облъчване на ЦНС (14% за кризотиниб).
Клиничното изпитване е постигнало своята първична крайна точка при първичния анализ, като показва статистически значимо подобрение на PFS според изследователя. Данните за ефикасност са обобщени в Таблица 5, а кривите на Kaplan-Meier за PFS според оценката на изследователя е показана на Фигура 2. Освен това кривите на Kaplan-Meier за общата преживяемост от окончателния анализ на OS са показани на Фигура 3.
Taблица 5 Обобщение на резултатите за ефикасност от проучване BO28984 (ALEX)
| Кризотинибn = 151 | Alecensa n = 152 | |
| Медиана на продължителността на проследяване (месеци) | 23,3(граници 0,3 – 123,5) | 53,5(граници 0,5 – 126,8) |
| Първичен показател за ефикасностPFS (INV) †Брой пациенти със събитие n (%)Медиана (месеци)[95% CI]HR [95% CI]Стратифицирана log-rank p-стойност | 102 (68%)11,1[9,1; 13,1] | 62 (41%) NE[17,7; NE] |
| 0,47[0,34; 0,65]p < 0,0001 | ||
| Вторични показатели за ефикасност | 92 (61%)10,4[7,7; 14,6] | 63 (41%)25,7[19,9; NE] |
| PFS (IRC)*, †Брой пациенти със събитие n (%) Медиана (месеци)[95% CI] | ||
| HR [95% CI]Стратифицирана log-rank p-стойност | 0,50[0,36; 0,70]p < 0,0001 | |
| Време до прогресия в ЦНС (IRC)*, **, †Брой пациенти със събитие n (%) | 68 (45%) | 18 (12%) |
| Специфичен за причината HR[95% CI]Стратифицирана log-rank p-стойност | 0,16[0,10; 0,28]p < 0,0001 | |
| 12-месечна кумулативна честота на прогресия в ЦНС (IRC)[95% CI] | 41,4%[33,2; 49,4] | 9,4%[5,4; 14,7] |
| ORR (INV)*, ***, † Респондери n (%) [95% CI] | 114 (75,5%)[67,8; 82,1] | 126 (82,9%)[76,0; 88,5] |
| Обща преживяемост*, ‡Брой пациенти със събитие n (%)Медиана (месеци) [95% CI] | 73 (48,3%)54,2[34,6; 75,6] | 76 (50,0%)81,1[62,3; NE] |
| HR [95% CI] | 0,78[0,56; 1,08] | |
| Продължителност на отговора (INV) Медиана (месеци)[95% CI] | n = 11511,1[7,9; 13,0] | n = 12642,3[31,1; 51,3] |
| Кризотинибn = 151 | Alecensa n = 152 | |
| CNS-ORR при пациенти с измерими метастазив ЦНС на изходно ниво | n = 22 | n = 21 |
| ЦНС респондери n (%) | 11 (50,0%) | 17 (81.0%) |
| [95% CI] | [28,2; 71,8] | [58,1; 94,6] |
| CNS-CR n (%) | 1 (5%) | 8 (38%) |
| CNS-DOR, медиана (месеци) | 5,5 | 17,3 |
| [95% CI] | [2,1, 17,3] | [14,8, NE] |
| CNS-ORR при пациенти с измерими и | n = 58 | n = 64 |
| неизмерими метастази в ЦНС на изходно ниво | ||
| (IRC) | ||
| ЦНС респондери n (%) | 15 (25,9%) | 38 (59,4%) |
| [95% CI] | [15,3; 39,0] | [46,4; 71,5] |
| CNS-CR n (%) | 5 (9%) | 29 (45%) |
| CNS-DOR, медиана (месеци) | 3.7 | NE |
| [95% CI] | [3,2, 6,8] | [17,3, NE] |
* Основни вторични крайни точки на йерархическото тестване
** Конкурентен анализ на риска от прогресия в ЦНС, системна прогресия и смърт като конкурентни събития
*** 2 пациенти в рамото с кризотиниб и 6 пациенти в рамото с алектиниб имат CR
† Данни от първичния анализ
‡ Данни от окончателния анализ на OS, проведен след настъпване на 149 смъртни случая. CI = доверителен интервал; CNS = централна нервна система; CR = пълен отговор;
DOR = продължителност на отговора; HR = коефициент на риск; IRC = Независима комисия за преглед на данните (Independent Review Committee); INV = изследовател; NE = не може да се изчисли;
ORR = честота на обективен отговор; PFS = преживяемост без прогресия
Ползата по отношение на PFS съответства при пациентите с метастази в ЦНС на изходно ниво (кофициент на риск (HR) = 0,40, 95% доверителен интервал (CI): 0,25 – 0,64, медиана на PFS за Alecensa = не може да бъде изчислен (NE), 95% CI: 9,2 – NE, медиана на PFS за кризотиниб = 7,4 месеца, 95% CI: 6,6 – 9,6) и без метастази в ЦНС на изходно ниво (HR = 0,51, 95% CI: 0,33 – 0,80, медиана на PFS за Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, медиана на PFS за кризотиниб =
14,8 месеца, 95% CI:10,8 – 20,3), което показва по-голяма полза от Alecensa спрямо кризотиниб в двете подгрупи.
Фигура 2 Криви на Kaplan Meier на PFS, оценена от изследователя, в BO28984 (ALEX)
Фигура 3: Криви на Kaplan Meier за общата преживяемост в BO28984 (ALEX)
Коефициент на риск 0,78 (95% CI, 0,56 – 1,08)
Кризотиниб (N = 151) Alectinib (N = 152)
Цензурирани
Обща преживяемост
Продължителност на преживяемостта (месеци)
Пациенти, лекувани преди това с кризотиниб
Безопасността и ефикасността на Alecensa при пациенти с ALK-позитивен НДКРБД, лекувани преди това с кризотиниб, са проучени в две клинични изпитвания фаза I/II (NP28673 и NP28761).
NP28673
Проучване NP28673 е многоцентрово проучване фаза I/II с едно рамо, проведено при пациенти с ALK-позитивен авансирал НДКРБД с прогресия при предшестващо лечение с кризотиниб. В допълнение към кризотиниб, пациентите може да са получили предшестващо лечение с химиотерапия. Общо 138 пациенти са включени във фаза II на проучването и са получавали Alecensa перорално с препоръчителната доза от 600 mg два пъти дневно.
Първичната крайна точка е оценка на ефикасността на Alecensa чрез честотата на обективен отговор (ORR) според оценката на Централната независима комисия за преглед на данните (Independent Review Committee, IRC) с помощта на RECIST версия 1.1 в общата популация (със и без предшестваща експозиция на лечения с цитотоксична химиотерапия). Съставната първична крайна точка е оценката на ORR според оценката на централната IRC с помощта на RECIST 1.1 при пациенти с предшестваща експозиция на лечения с цитотоксична
химиотерапия. При по-ниска граница на доверителност за изчислената ORR над предварително определения праг от 35% ще се постигне статистически значим резултат.
Демографските данни на пациентите съответстват на тези на популацията с ALK-позитивен НДКРБД. Демографските характеристики в общата проучвана популация са 67% от бялата раса, 26% азиатци, 56% жени, а медианата на възрастта е 52 години. Повечето от пациентите нямат анамнеза за тютюнопушене (70%). ECOG PS на изходно ниво е 0 или 1 при 90,6% от
пациентите и 2 при 9,4% от пациентите. По времето на включване в проучването, 99% от пациентите имат заболяване стадий IV, 61% имат мозъчни метастази и при 96% от пациентите туморите са класифицирани като аденокарцином. Сред пациентите, включени в проучването, 20% са имали прогресия при предшестващо лечение само с кризотиниб, а 80% са имали прогресия при предшестващо лечение с кризотиниб и най-малко едно лечение с химиотерапия.
Проучване NP28761
Проучване NP28761 е многоцентрово проучване фаза I/II с едно рамо, проведено при пациенти с ALK-позитивен авансирал НДКРБД с прогресия при предшестващо лечение с кризотиниб. В допълнение към кризотиниб, пациентите може да са получили предшестващо лечение с химиотерапия. Общо 87 пациенти са включени във фаза II на проучването и са получавали Alecensa перорално с препоръчителната доза от 600 mg два пъти дневно.
Първичната крайна точка е оценка на ефикасността на Alecensa по ORR според оценката на централната IRC с помощта на RECIST версия 1.1. При по-ниска граница на доверителност за изчислената ORR над предварително определения праг от 35% ще се постигне статистически значим резултат.
Демографските данни на пациентите съответстват на тези на популацията с ALK-позитивен НДКРБД. Демографските характеристики в общата проучвана популация са 84% от бялата раса, 8% азиатци, 55% жени. Медиана на възрастта е 54 години. Повечето от пациентите нямат анамнеза за тютюнопушене (62%). ECOG PS на изходно ниво е 0 или 1 при 89,7% от пациентите, и 2 при 10,3% от пациентите. По времето на включване в проучването, 99% от пациентите имат заболяване стадий IV, 60% имат мозъчни метастази и при 94% от пациентите туморите са класифицирани като аденокарцином. Сред пациентите, включени в проучването, 26% са имали прогресия при предшестващо лечение само с кризотиниб, а 74% са имали прогресия при предшестващо лечение с кризотиниб и най-малко едно лечение с химиотерапия.
Основните резултати за ефикасност от проучвания NP28673 и NP28761 са обобщени в
Таблица 6. Обобщение на сборния анализ на крайните точки за ЦНС е представено в Таблица 7.
Таблица 6 Резултати за ефикасност от проучвания NP28673 и NP28761
| NP28673Alecensa 600 mgдва пъти дневно | NP28761Alecensa 600 mgдва пъти дневно | |
| Медиана на продължителността на проследяване (месеци) | 21(граници 1 – 30) | 17(граници 1 – 29) |
| Първични показатели за ефикасност | n = 67 б35 (52,2%)[39,7%, 64,6%] | |
| ORR (IRC) при RE популация Респондери n (%)[95% CI] | n = 122 a62 (50,8%)[41,6%, 60,0%] | |
| ORR (IRC) при пациенти, предварително лекувани с химиотерапияРеспондери n (%) [95% CI] | n = 9643 (44,8%)[34,6%, 55,3%] | |
| Вторични показатели за ефикасност | ||
| DOR (IRC)Брой пациенти със събития n (%)Медиана (месеци)[95% CI] | n = 6236 (58,1%)15,2[11,2, 24,9] | n = 3520 (57,1%)14,9[6,9, NE] |
| PFS (IRC)Брой пациенти със събития n (%) Медиана на продължителността (месеци)[95% CI] | n = 13898 (71,0%)8,9[5,6, 12,8] | n = 8758 (66,7%)8,2[6,3, 12,6] |
CI = доверителен интервал; DOR = продължителност на отговора; IRC = независима комисия за преглед на данните; NE = не може да се изчисли; ORR = честота на обективен отговор; PFS = преживяемост без прогресия; RE = оценим отговор
a 16 пациенти нямат измеримо заболяване на изходно ниво според IRC и не са включени в популацията, подходяща за оценка на отговора според IRC
б 20 пациенти нямат измеримо заболяване на изходно ниво според IRC и не са включени в популацията, подходяща за оценка на отговора според IRC
Резултатите за ORR в проучванията NP28673 и NP28761 си съотвестват в подгрупите по изходни характеристики на пациентите като възраст, пол, раса, ECOG PS, метастази в ЦНС и предшестваща употреба на химиотерапия, особено като се има предвид малкият брой на пациентите в някои подгрупи.
Таблица 7 Обобщение на сборния анализ на крайните точки за ЦНС от проучванията NP28673 и NP28761
| Показатели за ЦНС (NP28673 и NP28761) | Alecensa 600 mg два пъти дневно |
| Пациенти с измерими лезии в ЦНС на изходно нивоORR за ЦНС (IRC)Респондери (%) [95% CI]Пълен отговор Частичен отговорDOR за ЦНС (IRC)Брой на пациенти със събития (%) Медиана (месеца)[95% CI] | n = 5032 (64,0%)[49,2%, 77,1%]11 (22,0%)21 (42,0%)n = 3218 (56,3%)11,1[7,6, NE] |
CI = доверителен интервал; DOR= продължителност на отговора; IRC = независима комисия за преглед на данните; ORR = честота на обективен отговор; NE = не може да се изчисли
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Alecensa във всички подгрупи на педиатричната популация при белодробен карцином (дребноклетъчен и недребноклетъчен карцином) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните показатели на алектиниб и неговия основен активен метаболит (M4) са характеризирани при пациенти с ALK-позитивен НДКРБД и здрави лица. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, средните геометрични (коефициент на вариация %) Cmax, Cmin и AUC0-12hr в стационарно състояние за алектиниб са съответно приблизително
665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) и 7 430 ng*h/ml (45,7%). Средните геометрични Cmax, Cmin
и AUC0-12hr в стационарно състояние за M4 са съответно приблизително 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) и 2 810 ng*h/ml (45,9%).
Абсорбция
След перорално приложение на 600 mg два пъти дневно след хранене при пациенти с ALK-позитивен НДКРБД, алектиниб се резорбира бързо, като достига Tmax след приблизително 4 до 6 часа.
Алектиниб достига стационарно състояние в рамките на 7 дни при непрекъснато приложение на 600 mg два пъти дневно. Коефициентът на кумулиране при схема на лечение 600 mg два пъти дневно е приблизително 6 пъти по-висок. Популационният ФК анализ подкрепя пропорционалността на дозата за алектиниб в дозови граници от 300 до 900 mg след хранене.
Абсолютната бионаличност на алектиниб капсули е 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) след хранене при здрави лица.
След еднократно перорално приложение на 600 mg с висококалорийна храна с високо съдържание на мазнини, експозицията на алектиниб и М4 се повишава около 3 пъти в сравнение със състоянието на гладно (вж. точка 4.2).
Разпределение
Алектиниб и неговият основен метаболит M4 се свързват във висока степен с човешките плазмени протеини (> 99%), независимо от концентрацията на активното вещество. Средните съотношения in vitro на концентрацията в кръв към плазма на алектиниб и M4 при човека са съответно 2,64 и 2,50 при клинично значими концентрации.
Средният геометричен обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) на алектиниб след интравенозно приложение е 475 l, което показва екстензивно разпределение в тъканите.
Въз основа на in vitro данни, алектиниб не е субстрат на P-gp. Алектиниб и M4 не са субстрати на BCRP или на полипептида, транспортер на органични аниони (OATP) 1B1/B3.
Биотрансформация
In vitro проучвания върху метаболизма показват, че CYP3A4 е основният CYP изоензим, медииращ метаболизма на алектиниб и основния му метаболит M4, и е изчислено, че той участва в 40 – 50% от метаболизма на алектиниб. Резултатите от проучване на баланса на масата при човека показва, че алектиниб и M4 са основните съединения в плазмата, които съставляват 76% от общата радиоактивност в плазма. Средното геометрично съотношение метаболит/основно вещество в стационарно състояние е 0,399.
Метаболит M1b е открит като второстепенен метаболит in vitro и в човешка плазма на здрави лица. Образуването на метаболит M1b и неговия второстепенен изомер M1a вероятно се катализира от комбинация на CYP изоензими (включително изозими, различни от CYP3A) и алдехид дехидрогеназни (ALDH) ензими.
In vitro проучвания показват, че алектиниб и неговият основен активен метаболит (M4) в клинично значими концентрации не инхибират CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, или CYP2D6. In vitro в клинично значими концентрации aлектиниб не инхибира OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 или OCT2.
Елиминиране
След приложение на единична доза изотопно маркиран с 14C алектиниб, приложен перорално на здрави лица, повечето от радиоактивността се екскретира във фекалиите (средно възстановяване 97,8%) с минимална екскреция в урината (средно възстановяване 0,46%). Във фекалиите съответно 84% и 5,8% от дозата се екскретира като непроменен алектиниб или M4.
Въз основа на популационен ФК анализ привидният клирънс (CL/F) на алектиниб е 81,9 l/час. Средно геометричният индивидуален елиминационен полуживот, изчислен за алектиниб, е 32,5 часа. Съответните стойности за M4 са съответно 217 l/час и 30,7 часа.
Фармакокинетика при специални популации
Бъбречно увреждане
Незначителни количества от алектиниб и активния метаболит M4 се екскретират непроменени в урината (< 0,2% от дозата). Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ експозициите на алектиниб и M4 са подобни при пациенти с лека и умерена степен на бъбречно увреждане и такива с нормална бъбречна функция. Фармакокинетиката на алектиниб не е проучена при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Тъй като елиминирането на алектиниб се извършва предимно чрез метаболизъм в черния дроб, чернодробното увреждане може да повиши плазмената концентрация на алектиниб и/или неговия основен метаболит M4. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ експозициите на алектиниб и M4 са подобни при пациенти с леко чернодробно увреждане и такива с нормална чернодробна функция.
След прилагане на единична перорална доза 300 mg алектиниб при лица с тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане Cmax на алектиниб е същата, а AUCinf е 2,2 пъти по-висока в сравнение със същите показатели при съответстващи здрави лица. Cmax и AUCinf на М4 са съответно с 39% и 34% по-ниски, което води до комбинирана експозиция на алектиниб и M4 (AUCinf) 1,8 пъти по-висока при пациенти с тежко чернодробно увреждане в сравнение със съответстващи здрави лица.
Проучването при чернодробно увреждане включва също група с умерено (Child-Pugh B) чернодробно увреждане. В тази група се наблюдава малко по-висока експозиция на алектиниб в сравнение със съответстващи здрави лица. Участниците в групата с Child Pugh B обаче общо взето нямат отклонение в стойностите на билирубина, албумина или протромбиновото време, което показва, че те може да не са изцяло представителни за лица с умерено чернодробно увреждане с намален метаболитен капацитет.
Ефекти на възрастта, телесното тегло, расата и пола
Възрастта, телесното тегло, расата и полът нямат клинично значим ефект върху системната експозиция на алектиниб и M4. Границите на телесното тегло при пациентите, включени в клиничните проучвания, е 36,9 – 123 kg. Липсват данни при пациенти с изключително високо телесно тегло (> 130 kg) (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Alecensa 150 mg
Капсулно съдържимо Лактоза монохидрат Хидроксипропилцелулоза Натриев лаурилсулфат Магнезиев стеарат Кармелоза калций
Състав на капсулата Хипромелоза Карагенан
Калиев хлорид
Титанов диоксид (E171) Царевично нишесте Карнаубски восък
Печатно мастило
Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172)
Индиго-кармин алуминиев лак (E132) Карнаубски восък
Бял шеллак Глицерил моноолеат
Блистери
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Бутилки
Да се съхранява в оригиналната опаковка и съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага.
Блистери от алуминий/алуминий (PA/Alu/PVC/Alu), съдържащи 8 твърди капсули. Опаковка: 224 (4 опаковки по 56) твърди капсули.
HDPE бутилка със защитена от деца запушалка и вграден сушител. Опаковка: 240 твърди капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация