Descovy 200 mg + 10 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Descovy 200 mg / 10 mg
Descovy е показан в комбинация с други антиретровирусни средства за лечение на възрастни и юноши (на и над 12 години, с телесно тегло най-малко 35 kg), инфектирани с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) (вж. точки 5.1).
Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на HIV инфекциите. Дозировка
Descovy трябва да се прилага, както е посочено в Таблица 1.
Таблица 1: Доза Descovy съобразно третото средство в схемата на лечение на HIV
| Доза Descovy | Трето средство в схемата на лечение на HIV (вж. точка 4.5) |
| Descovy 200 mg/10 mg един път дневно | Атазанавир с ритонавир или кобицистат Дарутанавир с ритонавир или кобицистат1Лопинавир с ритонавир |
| Descovy 200 mg/25 mg единпът дневно | Долутегравир, ефавиренц, маравирок,невирапин, рилпивирин, ралтегравир |
1 Descovy 200 mg/10 mg в комбинация с дарунавир 800 mg и кобицистат 150 mg, прилагани като комбинация с фиксирани дози, е проучен при нелекувани пациенти, вижте точка 5.1.
Пропуснати дози
Ако пациентът пропусне една доза Descovy в рамките на 18 часа от обичайното време за приемането й, той трябва да приеме Descovy възможно най-скоро и да продължи по обичайната схема на прилагане. Ако пациентът пропусне една доза Descovy с повече от 18 часа, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната схема на прилагане.
Ако пациентът повърне в рамките на 1 час след приема на Descovy, трябва да се приеме друга таблетка.
Старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата на Descovy при пациенти в старческа възраст (вж. точки 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата на Descovy при възрастни или юноши (на възраст най-малко
12 години и с тегло най-малко 35 kg) с изчислен креатининов клирънс (CrCl) ≥ 30 ml/min. Descovy трябва да се прекрати при пациенти с изчислен CrCl, който спада под 30 ml/min по време на лечение (вж. точка 5.2).
Не се налага адаптиране на дозата на Descovy при възрастни с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа; Descovy трябва по принцип да се избягва, но може да се използва при тези пациенти, ако се счита, че потенциалните ползи превишават потенциалните рискове (вж. точки 5.2). В дните на хемодиализа Descovy трябва да се прилага след завършване на хемодиализното лечение.
Descovy трябва да се избягва при пациенти с изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и < 30 ml/min или
< 15 ml/min, които не са на хронична хемодиализа, тъй като безопасността на Descovy не е установена при тези популации.
Липсват данни, за да бъдат дадени препоръки за дозировката при деца под 18 години с терминален стадий на бъбречна болест.
Чернодробно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата на Descovy при пациенти с чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Descovy при деца на възраст под 12 години или с тегло
< 35 kg, все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение
Перорално приложение
Descovy трябва да се приема веднъж дневно, със или без храна (вж. точка 5.2). Препоръчва се филмираните таблетки да не се дъвчат или разтрошават поради горчивия вкус.
При пациенти, които не могат да поглъщат таблетката цяла, таблетката може да се раздели наполовина и двете половини да се приемат една след друга, като се гарантира, че цялата доза е приета незабавно.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти, коинфектирани с HIV и вируса на хепатит B или C
Пациентите с хронична инфекция с хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, имат повишен риск за развитие на тежки и потенциално летални нежелани чернодробни реакции.
Безопасността и ефикасността на Descovy при пациенти, коинфектирани с HIV-1 и вируса на хепатит C (HCV), не са установени.
Тенофовир алафенамид е активен срещу вируса на хепатит В (HBV). Прекратяването на лечението с Descovy при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита. При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, при които се прекратява лечението с Descovy, трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни показатели в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението.
Чернодробно заболяване
Безопасността и ефикасността на Descovy при пациенти с налични значими чернодробни нарушения не са установени (вж. точки 5.2).
При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, вкл. активен хроничен хепатит, има повишена честота на отклонения в чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) и състоянието им трябва да се следи в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти има доказателство за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Митохондриална дисфункция след експозиция in utero
Нуклеоз(т)идните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е най-добре изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани реакции, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеоз(т)идни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези находки не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.
Синдром на имунна реактивация
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и тя да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите.
Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящите примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и, когато е необходимо, да се приложи лечение.
Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит) на фона на имунната реактивация; времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението.
Пациенти с HIV-1 с мутации
Descovy трябва да се избягва при пациенти с HIV-1 с K65R мутация, лекувани преди това с антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).
Тройна нуклеозидна терапия
Имало е съобщения за висока честота на вирусологичен неуспех и възникване на резистентност на ранен етап, когато тенофовир дизопроксил е бил комбиниран с ламивудин и абакавир, както и с ламивудин и диданозин, като схема на прилагане с прием един път дневно. Поради това същите проблеми могат да се наблюдават, ако Descovy се прилага с трети нуклеозиден аналог.
Опортюнистични инфекции
При пациенти, приемащи Descovy или друга антиретровирусна терапия, може да продължат да се развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на инфекцията с HIV и затова пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти със заболявания, свързани с HIV.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), има съобщения за случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало
HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Нефротоксичност
Получени са постмаркетингови съобщения за случаи на бъбречно увреждане, включително остра бъбречна недостатъчност и проксимална бъбречна тубулопатия, при употреба на съдържащи тенофовир алафенамид продукти. Не може да се изключи потенциален риск от нефротоксичност в резултат на хронична експозиция на ниски нива тенофовир поради приема на дози тенофовир алафенамид (вж. точка 5.3).
Препоръчва се бъбречната функция да се оценява при всички пациенти преди или при започване на лечение с Descovy, както и да се проследява по време на лечението при всички пациенти съгласно клиничната практика. При пациенти, които показват клинично значимо намаление на бъбречната функция или данни за проксимална бъбречна тубулопатия, трябва да се обмисли прекратяване на Descovy.
Пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа
По принцип Descovy трябва да се избягва, но може да се използва при възрастни с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа, ако потенциалните ползи превишават потенциалните рискове (вж. точка 4.2). В проучване на емтрицитабин + тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир + кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (E/C/F/TAF) при възрастни, инфектирани с HIV-1, с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа ефикасността се поддържа в продължение на 48 седмици, но експозицията на емтрицитабин е значително по-висока, отколкото при пациентите с нормална бъбречна функция. Въпреки че
няма идентифицирани нови проблеми, свързани с безопасността, значението на повишената експозиция на емтрицитабин остава неясно (вж. точки 5.2).
Едновременно приложение на други лекарствени продукти
Едновременното приложение на Descovy не се препоръчва с определени антиконвулсанти (напр. карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин), антимикобактериални средства (напр. рифампицин, рифабутин, рифапентин), жълт кантарион и HIV-протеазни инхибитори (ПИ), различни от атазанавир, лопинавир и дарунавир (вж. точка 4.5).
Descovy не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, емтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Descovy не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, емтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.
Емтрицитабин
In vitro и клинични фармакокинетични проучвания за взаимодействия от типа „лекарство- лекарство“ са показали, че потенциалът за CYP-медиирани взаимодействия, включващи емтрицитабин, с други лекарствени продукти, е нисък. Едновременното приложение на емтрицитабин с лекарствени продукти, които се елиминират чрез активна тубулна секреция, може да повиши концентрациите на емтрицитабин и/или на прилагания едновременно с него лекарствен продукт. Лекарствени продукти, които понижават бъбречната функция, могат да повишат концентрациите на емтрицитабин.
Тенофовир алафенамид
Тенофовир алафенамид се транспортира от Р-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP). Лекарствените продукти, които силно влияят върху действието на P-gp и BCRP, могат да доведат до промени в абсорбцията на тенофовир алафенамид. Лекарствените продукти, които индуцират действието на P-gp (напр. рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), се очаква да понижат абсорбцията на тенофовир алафенамид, водейки до намалена плазмена концентрация на тенофовир алафенамид, което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Descovy и развитие на резистентност. Едновременното прилагане на Descovy с други лекарствени продукти, които инхибират действието на P-gp и BCRP (напр. кобицистат, ритонавир, циклоспорин) се очаква да повиши абсорбцията и плазмената концентрация на тенофовир алафенамид. Въз основа на данни от едно in vitro проучване, едновременното прилагане на тенофовир алафенамид и инхибитори на ксантин оксидазата (напр. фебуксостат) не би повишило системната експозиция на тенофовир in vivo.
Тенофовир алафенамид не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Той не е инхибитор или индуктор на CYP3A in vivo. Тенофовир алафенамид е субстрат на OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. Разпределението на тенофовир алафенамид в организма може да бъде повлияно от действието на OATP1B1 и OATP1B3.
Други взаимодействия
Тенофовир алафенамид не е инхибитор на човешката уридин-дифосфат- глюкуронилтрансфераза (uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) 1A1 in vitro. Не e известно дали тенофовир алафенамид е инхибитор на други UGT ензими. Емтрицитабин не инхибира глюкуронирането на неспецифичен UGT субстрат in vitro.
Взаимодействия между съставките на Descovy с евентуално едновременно прилагани лекарствени продукти са изброени в Таблица 2 (повишаването е отбелязано с “↑”, понижаването с “↓”, липсата на промяна с “↔”). Описаните взаимодействия се базират на проучвания, проведени с Descovy или със съставките на Descovy като отделни лекарствени продукти и/или в комбинация, или са потенциални взаимодействия от типа „лекарство- лекарство“, които може да възникнат с Descovy.
Таблица 2: Взаимодействия между отделните съставки на Descovy и други лекарствени продукти
| Лекарствени продукти по терапевтични области1 | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна на2AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Descovy |
| АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Антимикотични средства | ||
| Кетоконазол Итраконазол | Взаимодействието не е проучвано с нито една от съставките на Descovy.Едновременното приложение на кетоконазол или итраконазол, които са мощни P-gp инхибитори, се очаква да повиши плазменитеконцентрации на тенофовир алафенамид. | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/10 mg веднъж дневно. |
| Флуконазол Исавуконазол | Взаимодействието не е проучвано с нито една от съставките на Descovy.Едновременното приложение на флуконазол или исавуконазол може да повиши плазменитеконцентрации на тенофовир алафенамид. | Дозирайте Descovy според съпътстващите антиретровирусни средства (вж. точка 4.2). |
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифабутин Рифампицин Рифапентин | Взаимодействието не е проучвано с нито една от съставките на Descovy.Едновременното приложение на рифампицин, рифабутин и рифапентин, всички от които са индуктори на P-gp, може да понижи плазмените концентрации на тенофовир алафенамид, което може да доведе до загуба натерапевтичния ефект и развитие на резистентност. | Не се препоръчва едновременното приложение на Descovy и рифабутин, рифампицин или рифапентин. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области1 | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна на2AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Descovy |
| Антивирусни лекарствени продукти срещу хепатитС | ||
| Ледипасвир (90 mg веднъж дневно)/софосбувир (400 mg веднъж дневно), емтрицитабин (200 mg веднъж дневно)/ тенофовир алафенамид (10 mg веднъж дневно)3 | Ледипасвир:AUC: ↑ 79%Cmax: ↑ 65%Cmin: ↑ 93%Софосбувир:AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 29%Метаболит на софосбувир GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66%Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата на ледипасвир или софосбувир. Дозирайте Descovy според съпътстващите антиретровирусни средства (вж. точка 4.2). |
| Ледипасвир (90 mg веднъж дневно)/софосбувир (400 mg веднъж дневно), емтрицитабин (200 mg веднъж дневно)/ тенофовир алафенамид (25 mg веднъж дневно)4 | Ледипасвир:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔Метаболит на софосбувир GS-331007:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Тенофовир алафенамид: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата на ледипасвир или софосбувир. Дозирайте Descovy според съпътстващите антиретровирусни средства (вж. точка 4.2). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области1 | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmi 2n | Препоръки относно едновременното приложение с Descovy |
| Софосбувир (400 mg веднъж дневно)/велпатасвир (100 mg веднъж дневно), емтрицитабин (200 mg веднъж дневно)/ тенофовир алафенамид (10 mg веднъж дневно)3 | Софосбувир:AUC: ↑ 37%Cmax: ↔Метаболит на софосбувир GS- 331007:AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58% | Не се налага адаптиране на дозата на софосбувир, велпатасвир или воксилапревир. Дозирайте Descovy според съпътстващите антиретровирусни средства (вж. точка 4.2). |
| Велпатасвир: AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 30%Cmin: ↑ 60% | ||
| Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↓ 20% | ||
| Софосбувир/велпатасвир/ | Софосбувир: | |
| воксилапревир | AUC: ↔ | |
| (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg | Cmax: ↑ 27% | |
| веднъж дневно)7/ | ||
| емтрицитабин (200 mg веднъж | Метаболит на софосбувир | |
| дневно)/ тенофовир алафенамид | GS-331007: | |
| (10 mg веднъж дневно)3 | AUC: ↑ 43% | |
| Cmax: ↔ | ||
| Велпатасвир: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmin: ↑ 46% | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Воксилапревир: | ||
| AUC: ↑ 171% | ||
| Cmin: ↑ 350% | ||
| Cmax: ↑ 92% | ||
| Емтрицитабин: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Тенофовир алафенамид: | ||
| AUC: ↔Cmax: ↓ 21% |
| Лекарствени продукти по терапевтични области1 | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmi 2n | Препоръки относно едновременното приложение с Descovy |
| Софосбувир/велпатасвир/ | Софосбовир: | Не се налага адаптиране на дозата на софосбувир, велпатасвир или воксилапревир. Дозирайте Descovy според съпътстващите антиретровирусни средства (вж. точка 4.2). |
| воксилапревир | AUC: ↔ | |
| (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg | Cmax: ↔ | |
| веднъж дневно)7/ | ||
| емтрицитабин (200 mg веднъж | Метаболит на софосбувир | |
| дневно)/ тенофовир алафенамид | GS-331007: | |
| (25 mg веднъж дневно)4 | AUC: ↔ | |
| Cmin: ↔ | ||
| Велпатасвир: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Воксилапревир: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Емтрицитабин: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Тенофовир алафенамид: | ||
| AUC: ↑ 52%Cmax: ↑ 32% | ||
| АНТИРЕТРОВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| HIV-протеазни инхибитори | ||
| Атазанавир/кобицистат (300 mg/150 mg веднъждневно), тенофовир алафенамид (10 mg) | Тенофовир алафенамид: AUC: ↑ 75%Cmax: ↑ 80% | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/10 mg веднъж дневно. |
| Атазанавир: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Атазанавир/ритонавир (300/100 mg веднъж дневно), тенофовир алафенамид (10 mg) | Тенофовир алафенамид: AUC: ↑ 91%Cmax: ↑ 77% | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/10 mg веднъж дневно. |
| Атазанавир: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични области1 | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmi 2n | Препоръки относно едновременното приложение с Descovy |
| Дарунавир/кобицистат (800/150 mg веднъж дневно), тенофовир алафенамид (25 mgведнъж дневно)5 | Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↔ | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/10 mg веднъж дневно. |
| Тенофовир: AUC: ↑ 224%Cmax: ↑ 216%Cmin: ↑ 221% | ||
| Дарунавир: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Дарунавир/ритонавир (800/100 mg веднъж дневно), тенофовир алафенамид (10 mgведнъж дневно) | Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↔ | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/10 mg веднъж дневно. |
| Тенофовир: AUC: ↑ 105%Cmax: ↑ 142% | ||
| Дарунавир: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Лопинавир/ритонавир (800/200 mg веднъж дневно), тенофовир алафенамид (10 mgведнъж дневно) | Тенофовир алафенамид: AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 119% | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/10 mg веднъж дневно. |
| Лопинавир: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Типранавир/ритонавир | Взаимодействието не е проучвано с нито една от съставките на Descovy.Типранавир/ритонавир води до индукция на P-gp. Експозицията на тенофовир алафенамид се очаква да се понижи, когатотипранавир/ритонавир се използва в комбинация с Descovy. | Едновременно приложение с Descovy не се препоръчва. |
| Други протеазни инхибитори | Ефектът не е известен. | Няма налични данни, за да се дадат препоръки относно дозирането за едновременнотоприложение с други протеазни инхибитори. |
| Други антиретровирусни средства за лечение на HIV | ||
| Долутегравир (50 mg веднъж дневно), тенофовир алафенамид (10 mg веднъж дневно)3 | Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↔ | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/25 mg веднъж дневно. |
| Долутегравир: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични области1 | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна на2AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Descovy |
| Рилпивирин (25 mg веднъж дневно), тенофовир алафенамид (25 mg веднъж дневно) | Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↔Рилпивирин: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/25 mg веднъж дневно. |
| Ефавиренц (600 mg веднъждневно), тенофовир алафенамид (40 mg веднъж дневно)4 | Тенофовир алафенамид: AUC: ↓ 14%Cmax: ↓ 22% | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/25 mg веднъж дневно. |
| Маравирок Невирапин Ралтегравир | Взаимодействието не е проучвано с нито една от съставките на DescovyНе се очаква експозицията на тенофовир алафенамид да бъде повлияна от маравирок, невирапин или ралтегравир, нито пък той се екскретира, за да окаже влияние върху пътищата на метаболизиране и екскреция намаравирок, невирапин или ралтегравир. | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/25 mg веднъж дневно. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин | Взаимодействието не е проучвано с нито една от съставките на Descovy.Едновременното приложение на окскарбазепин, фенобарбитал или фенитоин, всички от които са индуктори на P-gp, може да намали плазмените концентрации на тенофовир алафенамид, което може да доведе до загуба натерапевтичния ефект и развитие на резистентност. | Не се препоръчва едновременното приложение на Descovy и окскарбазепин, фенобарбитал или фенитоин |
| Карбамазепин (с титриране на дозата от 100 mg до 300 mg два пъти дневно), емтрицитабин/тенофовир алафенамид (200 mg/25 mg веднъж дневно)5,6 | Тенофовир алафенамид: AUC: ↓ 55%Cmax: ↓ 57%Едновременното приложение на карбамазепин, който е индуктор на P-gp, понижава плазмените концентрации на тенофовир алафенамид, което може да доведе до загуба на терапевтичния ефекти развитие на резистентност. | Не се препоръчва едновременното приложение на Descovy и карбамазепин. |
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
| Сертралин (50 mg веднъж дневно), тенофовир алафенамид (10 mg веднъж дневно)3 | Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↔Сертралин: AUC: ↑ 9%Cmax: ↑ 14% | Не се налага адаптиране на дозата на сертралин. Дозирайте Descovy според съпътстващите антиретровирусни средства (вж. точка 4.2). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области1 | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна на2AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Descovy |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион (Hypericumperforatum) | Взаимодействието не е проучвано с нито една от съставките на Descovy.Едновременното приложение на жълт кантарион, индуктор на P-gp, може да намали плазмените концентрации на тенофовир алафенамид, което може да доведедо загуба на терапевтичния ефект и развитие на резистентност. | Едновременното приложение на Descovy с жълт кантарион не се препоръчва. |
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Циклоспорин | Взаимодействието не е проучвано с нито една от съставките на Descovy.Едновременното приложение на циклоспорин, мощен P-gp инхибитор, се очаква да повиши плазмените концентрации натенофовир алафенамид. | Препоръчителната доза Descovy е 200 mg/10 mg веднъж дневно. |
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Норгестимат (0,180/0,215/0,250 mg веднъж дневно), етинилестрадиол (0,025 mg веднъж дневно), емтрицитабин/тенофовир алафенамид (200 mg/25 mg веднъж дневно)5 | Норелгестромин: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Норгестрел: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Етинилестрадиол: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата на норгестимат/ етинилестрадиол. Дозирайте Descovy според съпътстващите антиретровирусни средства (вж. точка 4.2). |
| СЕДАТИВНИ СРЕДСТВА/ХИПНОТИЦИ | ||
| Приложен перорално мидазолам (2.5 mg единичнадоза), тенофовир алафенамид (25 mg веднъж дневно) | Мидазолам: AUC: ↔Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата на мидазолам. Дозирайте Descovy според съпътстващите антиретровирусни средства (вж. точка 4.2). |
| Приложен интравенозно мидазолам (1 mg единичнадоза), тенофовир алафенамид (25 mg веднъж дневно) | Мидазолам: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
1 Когато са дадени дози, това са дозите, използвани в клиничните проучвания за взаимодействия от типа
„лекарство-лекарство“.
2 При налични данни от проучвания за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“.
3 Проучването е проведено с използване на таблетка с комбинация с фиксирани дози елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид.
4 Проучването е проведено с използване на таблетка с комбинация с фиксирани дози емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир алафенамид.
5 Проучването е проведено с Descovy.
6 В това проучване емтрицитабин/тенофовир алафенамид е приеман с храна
7 Проучване, проведено с допълнителен воксилапревир 100 mg до постигане на експозициите на воксилапревир, очаквани при инфектирани с HCV пациенти.
Бременност
Липсват достатъчно и подходящо контролирани клинични проучвания на Descovy или на неговите съставки при бременни жени. Липсват или има ограничени данни (за изхода на по- малко от 300 случая на бременност) от употребата на тенофовир алафенамид при бременни жени. Обаче голям обем данни при бременни жени (повече от 1 000 случая на завършила бременност с експозиция) не показват малформативна, нито фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти на емтрицитабин, свързани с параметрите на фертилитета, бременността, феталното развитие, раждането или постнаталното развитие. Проучванията на тенофовир алафенамид при животни не показват вредни ефекти върху параметрите на фертилитета, бременността или феталното развитие (вж. точка 5.3).
Descovy трябва да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали тенофовир алафенамид се екскретира в кърмата. Емтрицитабин се екскретира в кърмaта. Проучванията при животни показват, че тенофовир се екскретира в млякото.
Има недостатъчна информация за ефектите на емтрицитабин и тенофовир при новородени/кърмачета. Затова Descovy не трябва да се използва в периода на кърмене.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Липсват данни, свързани с фертилитета, от употребата на Descovy при хора. В проучванията при животни не е имало ефекти на емтрицитабин и тенофовир алафенамид върху чифтосването или параметрите на фертилитета (вж. точка 5.3).
Descovy може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че има съобщения за замаяност по време на лечението с Descovy.
Обобщение на профила на безопасност
Оценката на нежеланите реакции се основава на данните за безопасност от всички проучвания фаза 2 и 3, в които инфектирани с HIV-1 пациенти са получавали лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин и тенофовир алафенамид, и от постмаркетинговия опит. В клинични проучвания при нелекувани възрастни пациенти, получаващи емтрицитабин и тенофовир алафенамид с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози елвитегравир 150 mg/кобицистат 150 mg/емтрицитабин 200 mg/тенофовир алафенамид (като фумарат) 10 mg (Е/C/F/TAF) в продължение на 144 седмици, най-често съобщаваните нежелани реакции са диария (7%), гадене (11%) и главоболие (6%).
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Нежеланите реакции в Таблица 3 са изброени по системо-органен клас и честота. Честотата им се определя както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100).
Таблица 3: Списък на нежеланите реакции в табличен вид1
| Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Нечести: | анемия2 |
| Психични нарушения | |
| Чести: | патологични сънища |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести: | главоболие, замаяност |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести: | гадене |
| Чести: | диария, повръщане, абдоминална болка, флатуленция |
| Нечести: | диспепсия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести: | обрив |
| Нечести: | ангиоедем3,4, пруритус, уртикария4 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Нечести | артралгия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести: | умора |
1 С изключение на ангиоедем, анемия и уртикария (вж. бележки под линия 2, 3 и 4), всички нежелани реакции са установени от клинични проучвания с продукти, съдържащи F/TAF. Честотата е получена от клинични проучвания фаза 3 с E/C/F/TAF при 866 нелекувани възрастни пациенти в продължение на 144 седмици на лечение (GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111).
2 Тази нежелана реакция не е наблюдавана при клиничните проучвания на продукти, съдържащи F/TAF, а е установена при клинични проучвания или постмаркетинговия опит за емтрицитабин, когато се използва заедно с други антиретровирусни средства.
3 Тази нежелана реакция е установена в периода на постмаркетингово наблюдение на продукти, съдържащи емтрицитабин
4 Тази нежелана реакция е установена в периода на постмаркетингово наблюдение на продукти, съдържащи тенофовир алафенамид.
Описание на избрани нежелани реакции
Синдром на имунна реактивация
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Остеонекроза
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоизвестни рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).
Промени в лабораторни изследвания на липидите
В проучвания при нелекувани досега пациенти са наблюдавани повишения спрямо изходното ниво, както в групата на лечение, съдържащо тенофовир алафенамид фумарат, така и в групата на лечение, съдържащо тенофовир дизопроксил фумарат, при показателите на липидите на гладно общ холестерол, директен холестерол в липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с висока плътност (HDL), и триглицериди, през седмица 144. Медианата на повишението от изходно ниво за тези показатели е била по-голяма в групата на лечение с E/C/F/TAF в сравнение с групата на лечение с елвитегравир 150 mg/кобицистат
150 mg/емтрицитабин 200 mg/тенофовир дизопроксил (като фумарат) 245 mg (E/C/F/TDF) през седмица 144 (p < 0,001 за разликата между групите на лечение за общ холестерол, директен LDL- и HDL-холестерол и триглицериди на гладно). Медианата (Q1; Q3) на промяната спрямо изходно ниво на отношението общ холестерол към HDL-холестерол през седмица 144 е била 0,2 (-0,3; 0,7) в групата на лечение с E/C/F/TAF и 0,1 (-0,4; 0,6) в групата на лечение с E/C/F/TDF (p = 0,006 за разликата между групите на лечение).
В проучване при пациенти с вирусна супресия, преминаващи от емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат към Descovy, като се запазва третото антиретровирусно средство (проучване GS-US-311-1089), е наблюдавано повишение спрямо изходното ниво на показателите на липидите на гладно - общ холестерол, директен LDL-холестерол и триглицериди в рамото на Descovy в сравнение с малка промяна в рамото на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (p ≤ 0,009 за разликата между групите по отношение на промените спрямо изходното ниво). На седмица 96 и в двете рамена на лечение има малка промяна спрямо изходните нива в медианата на стойностите на гладно на
HDL-холестерол и глюкоза или в съотношението между общия холестерол и HDL-холестерол на гладно. Никоя от промените не се счита за клинично значима.
В проучване при възрастни пациенти с вирусна супресия, преминаващи от абакавир/ ламивудин към Descovy, като се запазва третото антиретровирусно средство
(проучване GS-US-311-1717), са наблюдавани минимални промени в липидните показатели.
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид е оценявана в продължение на 48 седмици в едно открито клинично проучване (GS-US-292-0106), в което инфектирани с HIV-1, нелекувани педиатрични пациенти на възраст от 12 до < 18 години са получавали емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози. Профилът на безопасност на емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с елвитрегравир и кобицистат при 50 пациенти в юношеска възраст, е бил подобен на този при възрастни (вж. точка 5.1).
Други специални популации
Пациенти с бъбречно увреждане
Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид е оценявана в продължение на 144 седмици в едно открито клинично проучване (GS-US-292-0112), в което 248 пациенти, инфектирани с HIV-1, които не са били лекувани (n = 6) или са били с вирусна супресия
(n = 242), с леко до умерено бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация по метода на Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min), са получавали емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози. Профилът на безопасност при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане е бил подобен на този при пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 5.1).
Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид е оценена до 48 седмици в еднораменно, открито клинично проучване (GS-US-292-1825), при което 55 пациенти с вирусна супресия, инфектирани с HIV-1, с терминален стадий на бъбречна болест (eGFRCG < 15 ml/min) на хронична хемодиализа получават емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози. Няма идентифицирани нови проблеми, свързани с безопасността, при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа, получаващи емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир + кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (вж. точка 5.2).
Пациенти, коинфектирани с HIV и HBV
Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози (елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид [E/C/F/TAF]), е оценена при 72 пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, получаващи лечение за HIV в едно открито клинично проучване (GS-US-292-1249), до седмица 48, когато пациентите са преминали от друга антиретровирусна схема (включваща тенофовир дизопроксил фумарат [DTF] при 69 от
72 пациенти) към E/C/F/TAF. На базата на тези ограничени данни профилът на безопасност на емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози при пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, е подобен на този при пациенти с моноинфекция с HIV-1 (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случаи на предозиране състоянието на пациентите трябва да се следи за данни за интоксикация (вж. точка 4.8). Лечението на предозиране на Descovy включва общи поддържащи мерки, включително мониториране на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на пациента.
Емтрицитабин може да се отстрани чрез хемодиализа, която отстранява приблизително 30% от дозата на емтрицитабин за 3-часов диализен период, започващ в рамките на 1,5 часа от приема на дозата емтрицитабин. Тенофовир се отстранява ефективно чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 54%. Не е известно дали емтрицитабин или тенофовир може да се отстранят чрез перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Descovy 200 mg / 10 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05AR17.
Механизъм на действие
Емтрицитабин е нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (НИОТ) и нуклеозиден аналог на 2’-дезоксицитидин. Емтрицитабин се фосфорилира от клетъчните ензими до емтрицитабин трифосфат. Емтрицитабин трифосфат инхибира репликацията на HIV, чрез включване във вирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), чрез обратна транскриптаза (ОТ) на HIV, което води до прекъсване на ДНК-веригата. Емтрицитабин има действие срещу HIV-1, HIV-2 и HBV.
Тенофовир алафенамид е нуклеотиден инхибитор на обратната транскриптаза (НТИОТ) и фосфонамидатно предлекарство на тенофовир (аналог на 2’-дезоксиаденозин монофосфат). Тенофовир алафенамид може да влезе в клетките и вследствие на повишената плазмена стабилност и интрацелуларното активиране чрез хидролиза от катепсин A, тенофовир алафенамид е по-ефективен от тенофовир дизопроксил фумарат за концентриране на тенофовир в мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) или HIV таргетни клетки,
включително лимфоцити и макрофаги. Интрацелуларният тенофовир впоследствие се фосфорилира до фармакологично активния метаболит тенофовир дифосфат. Тенофовир дифосфат инхибира репликацията на HIV чрез включване във вирусната ДНК чрез ОТ на HIV, което води до прекъсване на ДНК-веригата.
Тенофовир има действие срещу HIV-1, HIV-2 и HBV. Антивирусно действие in vitro
Емтрицитабин и тенофовир алафенамид показват синергична антивирусно действие в клетъчна култура. Не е наблюдаван антагонизъм при комбиниране на емтрицитабин или тенофовир алафенамид с други антиретровирусни средства.
Антивирусното действие на емтрицитабин срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, клетъчната линия MAGI CCR5 и PBMC. Стойностите на 50% ефективна концентрация (ЕС50) на емтрицитабин са в интервала от 0,0013 до 0,64 μM. Емтрицитабин показва антивирусно действие в клетъчна култура срещу
HIV-1 субтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от 0,007 до 0,075 μM) и щамово-специфично действие срещу HIV-2 (стойностите за EC50 варират от 0,007 до 1,5 μM).
Антивирусното действие на тенофовир алафенамид срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 субтип B е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, PBMC, първични моноцити/макрофаги и CD4+ T лимфоцити. Стойностите за ЕС50 за тенофовир алафенамид са в интервала от 2,0 до 14,7 nM. Тенофовир алафенамид показва антивирусното действие в клетъчна култура срещу всички групи HIV-1 (M, N и O), включително субтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от 0,10 до 12,0 nM) и показват щамово-специфично действие срещу HIV-2 (стойностите на EC50 варират от 0,91 до 2,63 nM).
Резистентност
In vitro
Намалената чувствителност към емтрицитабин е свързана с мутации M184V/I в ОТ на HIV-1.
Изолати на HIV-1, с намалена чувствителност към тенофовир алафенамид, експресират K65R мутация в ОТ на HIV-1; в допълнение преходно е наблюдавана K70E мутация в ОТ на HIV-1.
При нелекувани пациенти
В един сборен анализ на пациенти, нелекувани с антиретровирусни средства, получаващи емтрицитабин и тенофовир алафенамид (10 mg), даван с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози, в проучвания фаза 3, GS-US-292-0104 и
GS-US-292-0111, е направено генотипизиране на плазмени изолати на HIV-1 от всички пациенти с HIV-1 РНК ≥ 400 копия/ml при потвърден вирусологичен неуспех в седмица 144 или към момента на ранно прекратяване на приема на проучваното лекарство. До седмица 144 е наблюдавано развитие на една или повече първични мутации, свързани с резистентност към емтрицитабин, тенофовир алафенамид или елвитегравир в изолати на HIV-1 от 12 от
22 пациенти с оценими генотипни данни от сдвоения анализ на изолати от изходно ниво и изолати при неуспешно лечение с E/C/F/TAF (12 от 866 пациенти [1,4%]) в сравнение с 12 от 20 изолати при неуспешно лечение от пациенти с оценими генотипни данни в групата на E/C/F/TDF (12 от 867 пациенти [1,4%]). В групата на E/C/F/TAF възникващите мутации са били M184V/I (n = 11) и K65R/N (n = 2) в ОТ и T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и
N155H (n = 2) в интегразата. В изолатите на HIV-1 при 12 пациенти с развитие на резистентност в групата на E/C/F/TDF възникващите мутации са били M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) и L210W (n = 1) в ОТ и E92Q/V (n = 4) и Q148R (n = 2), и N155H/S (n = 3) в интегразата. Повечето изолати на HIV-1 от пациенти в двете групи на лечение, които са развили мутации, свързани с резистентност към елвитегравир в интегразата, са развили и мутации, свързани с резистентност към емтрицитабин в ОТ.
При пациенти, коинфектирани с HIV-1 и HBV
В клинично проучване при пациенти с HIV и вирусна супресия, коинфектирани с хроничен хепатит B, които са приемали емтрицитабин и тенофовир алафенамид, прилаган с елвитегравир и кобисцитат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (E/C/F/TAF) в продължение на
48 седмици (GS-US-292-1249, n = 72), 2 пациенти са подходящи за анализ на резистентността. При тези 2 пациенти не са идентифицирани аминокиселинни замествания в HIV 1 или HBV, свързани с резистентност към който и да е от компонентите на E/C/F/TAF.
Кръстосана резистентност при пациенти, инфектирани с HIV-1, нелекувани или с вирусна супресия
Вирусите, резистентни към емтрицитабин, с M184V/I заместване, са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин.
Мутациите K65R и K70E водят до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, но запазват чувствителност към зидовудин.
Мултинуклеозид-резистентният HIV-1 с T69S мутация с двойна инсерция или с Q151M мутационен комплекс, включващ K65R, е показал намалена чувствителност към тенофовир алафенамид.
Клинични данни
Не са провеждани проучвания за ефикасност и безопасност с Descovy при нелекувани пациенти.
Клиничната ефикасност на Descovy е установена от проучвания, проведени с емтрицитабин и тенофовир алафенамид, когато продуктът е даван с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози E/C/F/TAF.
Инфектирани с HIV-1, нелекувани пациенти
В проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават емтрицитабин 200 mg и тенофовир алафенамид 10 mg (n = 866) един път дневно или емтрицитабин 200 mg + тенофовир дизопроксил (като фумарат) 245 mg (n = 867) един път дневно, и двете давани с елвитегравир 150 mg + кобицистат 150 mg, като
таблетка с комбинация с фиксирани дози. Средната възраст е била 36 години (интервал: 18-76), 85% са били от мъжки пол, 57% са били бели, 25% са били чернокожи и 10% са били азиатци. Деветнадесет процента от пациентите са били определени като латиноамериканци. Средната изходна плазмена HIV-1 РНК е била 4,5 log10 копия/ml (интервал: 1,3-7,0) и 23% са имали изходен вирусен товар > 100 000 копия/ml. Средният изходен брой на CD4+ клетки е бил
427 клетки/mm3 (интервал: 0-1 360), а 13% са имали брой на CD4+ клетки < 200 клетки/mm3.
E/C/F/TAF демонстрира статистическо превъзходство по отношение на постигане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml, когато се сравнява с E/C/F/TDF на седмица 144. Разликата в
проценти е 4,2% (95% CI: 0,6% до 7,8%). Сборни резултати от лечението през седмици 48 и 144 са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Сборни вирусологични резултати от лечението от проучвания GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 през седмици 48 и 144a,б
| Седмица 48 | Седмица 144 | |||
| E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDFe(n = 867) | E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDF(n = 867) | |
| HIV-1 РНК < 50 копия/ml | 92% | 90% | 84% | 80% |
| Разлика в лечението | 2,0% (95% CI: -0,7% до 4,7%) | 4,2% (95% CI: 0,6% до 7,8%) | ||
| HIV-1 РНК ≥ 50 копия/mlв | 4% | 4% | 5% | 4% |
| Липса на вирусологични данни във времевия периодпрез седмица 48 или 144 | 4% | 6% | 11% | 16% |
| Прекратен прием на проучваното лекарствопоради НС или смъртг | 1% | 2% | 1% | 3% |
| Прекратен прием на проучваното лекарство по други причини и последно измеренаHIV-1 РНК < 50 копия/mlд | 2% | 4% | 9% | 11% |
| Липсващи данни от времевия период, нопродължаващ прием на проучваното лекарство | 1% | < 1% | 1% | 1% |
| Процент (%) пациенти с HIV-1 РНК < 50 копия/mlпо подгрупа | ||||
| Възраст< 50 години≥ 50 години | 716/777 (92%)84/89 (94%) | 680/753 (90%)104/114 (91%) | 647/777 (83%)82/89 (92%) | 602/753 (80%)92/114 (81%) |
| ПолМъже Жени | 674/733 (92%)126/133 (95%) | 673/740 (91%)111/127 (87%) | 616/733 (84%)113/133 (85%) | 603/740 (81%)91/127 (72%) |
| РасаЧернокожиРазлични от чернокожи | 197/223 (88%)603/643 (94%) | 177/213 (83%)607/654 (93%) | 168/223 (75%)561/643 (87%) | 152/213 (71%)542/654 (83%) |
| Изходен вирусентовар≤ 100 000 копия/ml> 100 000 копия/ml | 629/670 (94%)171/196 (87%) | 610/672 (91%)174/195 (89%) | 567/670 (85%)162/196 (83%) | 537/672 (80%)157/195 (81%) |
| Изходен брой CD4+ клетки< 200 клетки/mm3≥ 200 клетки/mm3 | 96/112 (86%)703/753 (93%) | 104/117 (89%)680/750 (91%) | 93/112 (83%)635/753 (84%) | 94/117 (80%)600/750 (80%) |
| HIV-1 РНК < 20 копия/ml | 84,4% | 84,0% | 81,1% | 75,8% |
| Разлика в лечението | 0,4% (95% CI: -3,0% до 3,8%) | 5,4% (95% CI: 1,5% до 9,2%) | ||
E/C/F/TAF = елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид E/C/F/TDF = елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат
a Времевият период през седмица 48 е между ден 294 и ден 377 (включително); времевият период през седмица 144 е между ден 966 и ден 1049 (включително).
б И в двете проучвания пациентите са стратифицирани на база изходна HIV-1 РНК (≤ 100 000 копия/ml,
> 100 000 копия/ml до ≤ 400 000 копия/ml или > 400 000 копия/ml), по брой на CD4+ клетки (< 50 клетки/μl, 50-199 клетки/μl или ≥ 200 клетки/μl), и по регион (в САЩ или извън САЩ).
в Включва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48 или 144; пациенти, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност; пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса, или загуба на ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.
г Включва пациенти, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.
д Включва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност, напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването и др.
Средното повишаване на броя на CD4+ клетките в сравнение с изходния брой е било
230 клетки/mm3 при пациентите, получаващи E/C/F/TAF, и 211 клетки/mm3 при пациентите, получаващи E/C/F/TDF (p = 0,024), през седмица 48, и 326 клетки/mm3 при лекуваните с E/C/F/TAF пациенти и 305 клетки/mm3 при лекуваните с E/C/F/TDF пациенти (p = 0,06) през седмица 144.
Клиничната ефикасност на Descovy при нелекувани пациенти е установена и от едно проучване, проведено с емтрицитабин и тенофовир алафенамид (10 mg), когато са давани с дарунавир (800 mg) и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози (D/C/F/TAF). В проучване GS-US-299-0102 пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават или комбинация с фиксирани дози D/C/F/TAF един път дневно (n = 103), или дарунавир и кобицистат и емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат един път дневно
(n = 50). Процентите на пациентите с плазмена HIV-1 РНК < 50 копия/ml и < 20 копия/ml са посочени в Таблица 5.
Таблица 5: Вирусологични резултати от проучване GS-US-299-0102 през седмица 24 и 48a
| Седмица 24 | Седмица 48 | |||
| D/C/F/TAF(n = 103) | Дарунавир, кобицистат и емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (n = 50) | D/C/F/TAF(n = 103) | Дарунавир, кобицистат и емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (n = 50) | |
| HIV-1 РНК< 50 копия/ml | 75% | 74% | 77% | 84% |
| Разлика в лечението | 3,3% (95% ДИ: -11,4% до 18,1%) | -6,2% (95% ДИ: -19,9% до 7,4%) | ||
| HIV-1 RNA≥ 50 копия/mlб | 20% | 24% | 16% | 12% |
| Липса на вирусологични данни във времевия периодпрез седмица 48 | 5% | 2% | 8% | 4% |
| Прекратен прием на проучванотолекарство поради НС или смъртг | 1% | 0 | 1% | 2% |
| Прекратен прием на проучваното лекарство по други причини и последно измеренаHIV-1 РНК< 50 копия/mlд | 4% | 2% | 7% | 2% |
| Липсващи данни от времевия период, но продължаващ прием на проучванотолекарство | 0 | 0 | 0 | 0 |
| HIV-1 РНК< 20 копия/ml | 55% | 62% | 63% | 76% |
| Разлика в лечението | -3,5% (95% ДИ: -19,8% до 12,7%) | -10,7% (95% ДИ: -26,3% до 4,8%) | ||
D/C/F/TAF = дарунавир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид
а Времевият период през седмица 48 е между ден 294 и ден 377 (включително).
б Включва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48; пациенти, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност; пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса, или загуба на ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.
в Включва пациенти, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.
г Включва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването и др.
Инфектирани с HIV-1 пациенти с вирусна супресия
В проучването GS-US-311-1089 са оценявани ефикасността и безопасността на преминаването от емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат към Descovy, като се запазва третото антиретровирусно средство, в рандомизирано, двойносляпо проучване при инфектирани с HIV-1 възрастни пациенти с вирусна супресия (n = 663). Пациентите е трябвало да са със стабилна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) на изходната си схема на лечение за най-малко 6 месеца и да са имали HIV-1 без мутации, свързани с резистентност към емтрицитабин или
тенофовир алафенамид, преди включване в проучването. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 да преминат на терапия с Descovy, като се запазва третото им антиретровирусно средство на изходно ниво (n = 333), или да останат на изходната си схема, съдържаща емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (n = 330). Пациентите са били стратифицирани по класа на третото средство в предишната им схема на лечение. На изходно ниво 46% от пациентите са получавали емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат в комбинация с усилени ПИ и 54% от пациентите са получавали емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат в комбинация с неусилено трето лекарствено средство.
Резултатите от лечението в проучване GS-US-311-1089 в продължение на 48 и 96 седмици са представени в Таблица 6.
Таблица 6: Вирусологични резултати от проучване GS-US-311-1089 през седмица 48a и 96б
| Седмица 48 | Седмица 96 | |||
| Схема, съдържаща Descovy(n = 333) | Cхема, съдържаща емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат(n = 330) | Схема, съдържаща Descovy(n = 333) | Схема, съдържаща емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат(n = 330) | |
| HIV-1 РНК< 50 копия/ml | 94% | 93% | 89% | 89% |
| Разлика в лечението | 1,3% (95% CI: -2,5% до 5,1%) | -0,5% (95% CI: -5,3% до 4,4%) | ||
| HIV-1 РНК≥ 50 копия/mlв | < 1% | 2% | 2% | 1% |
| Липса на вирусологични даннивъв времевия период през седмица 48 или 96 | 5% | 5% | 9% | 10% |
| Прекратен прием на проучваното лекарство поради НСили смъртг | 2% | 1% | 2% | 2% |
| Прекратен прием на проучваното лекарство по други причини и последно измерена HIV-1 РНК< 50 копия/mlд | 3% | 5% | 7% | 9% |
| Липсващи данни от времевия период при продължаващ прием на проучванотолекарство | < 1% | 0 | 0 | <1% |
| Седмица 48 | Седмица 96 | |||
| Схема, съдържаща Descovy(n = 333) | Cхема, съдържаща емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат(n = 330) | Схема, съдържаща Descovy(n = 333) | Схема, съдържаща емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат(n = 330) | |
| Процент (%) пациенти с HIV-1 РНК< 50 копия/ml по предишна схема на лечение | ||||
| Усилени ПИ | 142/155 (92%) | 140/151 (93%) | 133/155 (86%) | 133/151 (88%) |
| Други третилекарствени средства | 172/178 (97%) | 167/179 (93%) | 162/178 (91%) | 161/179 (90%) |
ПИ = протеазен инхибитор
а Времевият период през седмица 48 е между ден 294 и ден 377 (включително). б Времевият период през седмица 96 е между ден 630 и ден 713 (включително).
в Включва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48 или седмица 96; пациенти, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност; пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса, или загуба на ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.
г Включва пациенти, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.
д Включва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването и др.
В проучване GS-US-311-1717 пациетни с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) на схема на лечение с абакавир/ламивудин за най-малко 6 месеца са рандомизирани в съотношение 1:1 да преминат на терапия с Descovy (N = 280), като се запазва третото им средство от изходно ниво, или да останат на изходната схема на лечение, съдържаща абакавир/ламивудин (N = 276).
Пациентите са стратифицирани според класа на третото средство в предишната им схема на лечение. На изходно ниво 30% от пациентите са получавали абакавир/ламивудин в комбинация с усилен протеазен инхибитор и 70% от пациентите са получавали абакавир/ламивудин в комбинация с неусилено трето лекарствено средство. Честотата на вирусологичен успех на седмица 48 е: 89,7% (227 от 253 участници) за схемата, съдържаща Descovy и 92,7% (230 от 248 участници) за тази, съдържаща абакавир/ламивудин. Преминаването на седмица 48 към схема, съдържаща Descovy, е с не по-малка ефикасност в сравнение с оставането на изходната схема на лечение, съдържаща абакавир/ламивудин, при запазване на HIV-1 РНК < 50 копия/ml.
Инфектирани с HIV-1 пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане
В проучването GS-US-292-0112 са оценявани ефикасността и безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид в открито клинично проучване, в което 242 инфектирани с
HIV-1 пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (eGFRCG: 30-69 ml/min) са преминали на емтрицитабин и тенофовир алафенамид (10 mg), давани с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози. Пациентите са били с вирусна супресия (HIV-1 РНК
< 50 копия/ml) за най-малко 6 месеца преди преминаване.
Средната възраст е била 58 години (диапазон: 24-82), с 63 пациенти (26%), които са били
≥ 65-годишна възраст. Седемдесет и девет процента са били от мъжки пол, 63% са били бели, 18% са били чернокожи и 14% са били азиатци. Тринадесет процента от пациентите са били определени като латиноамериканци. На изходно ниво медианата на eGFR е била 56 ml/min и 33% от пациентите са имали eGFR от 30 до 49 ml/min. Средният изходен брой на CD4+ клетки е бил 664 клетки/mm3 (интервал: 126-1 813).
През седмица 144, 83,1% (197/237 пациенти) са запазили HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване към емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози.
В проучване GS-US-292-1825 ефикасността и безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид, приложени с елвитегравир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози, са оценени в еднораменно, открито клинично проучване при 55 възрастни, инфектирани с HIV-1, с терминален стадий на бъбречна болест (eGFRCG < 15 ml/min) на хронична хемодиализа за поне 6 месеца преди преминаване към емтрицитабин и тенофовир алафенамид, приложени с елвитегравир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози. Пациентите са били с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) за поне 6 месеца преди преминаването.
Средната възраст е била 48 години (диапазон 23-64). Седемдесет и шест процента са били от мъжки пол, 82% са били чернокожи и 18% – от бялата раса. Петнадесет процента от пациентите са идентифицирани като испано-/латиноамериканци. Средният брой на CD4+ клетките на изходното ниво е 545 клетки/mm3 (диапазон 205-1 473). На седмица 48, 81,8% (45/55 пациенти) са поддържали HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване към емтрицитабин и тенофовир алафенамид, приложени с елвитегравир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози. Няма клинично значими промени в лабораторни изследвания на липидите на гладно при пациентите, които са преминали от друго лечение.
Пациенти, коинфектирани с HIV и HBV
В откритото проучване GS-US-292-1249 са оценени ефикасността и безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид, прилагани с елвитегравир и кобисцитат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (E/C/F/TAF) при възрастни пациенти, коинфектирани с HIV-1 и хроничен хепатит B. Шестдесет и девет от 72 пациенти преди това са на антиретровируснa терапия, включващa TDF. В началото на лечението с E/C/F/TAF тези 72 пациенти са с вирусна супресия на HIV (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) в продължение на поне 6 месеца, със или без супресия на HBV ДНК, и са с компенсирана чернодробна функция. Средната възраст е 50 години (от 28 до 67), 92% от пациентите са мъже, 69% – от бялата раса, 18% – чернокожи, 10% – от азиатски произход. Средният брой на CD4+ клетки на изходното ниво е 636 клетки/mm3 (диапазон от 263 до 1 498). Осемдесет и шест процента от пациентите (62/72) са със супресия на HBV (HBV ДНК < 29 IU/ml), a 42% (30/72) са HBeAg позитивни на изходното ниво.
От пациентите, които са HBeAg позитивни на изходното ниво, 1/30 (3,3%) са постигнали сероконверсия към анти-HBe на седмица 48. От пациентите, които са HBsAg позитивни на изходното ниво, 3/70 (4,3%) са постигнали сероконверсия към анти-HBs на седмица 48.
На седмица 48 92% от пациентите (66/72) са поддържали HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване на емтрицитабин и тенофовир алафенамид, прилагани с елвитегравир и кобисцитат като таблетка с комбинация с фиксирани дози. Средната промяна от изходното ниво в броя на CD4+ клетките на седмица 48 е -2 клетки/mm3. Деветдесет и два процента (66/72 пациенти) са имали HBV ДНК < 29 IU/ml през седмица 48, като е използван анализ на принципа „липса = неуспех“. От 62 пациенти, които на изходното ниво са със супресия на HBV, при 59 е запазена супресията, а при 3 няма данни. От 10 пациенти, които не са със супресия на HBV на изходното ниво (HBV ДНК ≥ 29 IU/ml), 7 е постигната супресия, при 2 стойностите са останали установими, а при 1 липсват данни.
Клиничните данни относно употребата на E/C/F/TAF при нелекувани досега пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, са ограничени.
Промени в измерванията на костната минерална плътност
В проучванията с нелекувани пациенти, емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с елвитегравир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози, са свързвани с по- малко намаление на костната минерална плътност (КМП), измерена чрез анализ с двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) на бедрена кост (средна промяна -0,8% спрямо -3,4%, p < 0,001) и на лумбалния сегмент на гръбнака (средна промяна -0,9% спрямо
-3,0%, p < 0,001), в сравнение с E/C/F/TDF в продължение на 144 седмици лечение. В отделно проучване емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с дарунавир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози, също са свързвани с по-малко намаление на КМП (измерена чрез анализ с DXA на бедрена кост и на лумбалния сегмент на гръбнака) в
продължение на 48 седмици лечение в сравнение с дарунавир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат.
В проучване при възрастни пациенти с вирусна супресия e забелязанo подобрениe на КМП, измерена чрез DXA анализ на бедрена кост (средна промяна от изходно ниво 1,9% спрямо
-0,3%, p < 0,001) и на лумбалния сегмент на гръбнака (средна промяна от изходно ниво 2,2% спрямо -0,2%, p < 0,001), в продължение на 96 седмици след преминаване към Descovy от схема, съдържаща TDF, в сравнение с минимални промени при запазването на схемата, съдържаща TDF.
В проучване при възрастни пациенти с вирусна супресия КМП, измерена чрез DXA анализ на бедрена кост (средна промяна от изходно ниво 0,3% спрямо 0,2%, p = 0,55) и на лумбалния сегмент на гръбнака (средна промяна от изходно ниво 0,1% спрямо < 0,1%, p = 0,78), не се променя значимо в продължение на 48 седмици след преминаване към Descovy от схема, съдържаща абакавир/ламивудин, в сравнение със запазване на схемата, съдържаща абакавир/ламивудин.
Промени в показателите за бъбречната функция
В проучванията с нелекувани пациенти, емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с елвитегравир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози в продължение на 144 седмици, са свързвани с по-слабо влияние върху показателите за безопасност по отношение на бъбреците (измерени след 144 седмици лечение чрез eGFRCG и отношение протеин в урината към креатинин и след 96 седмици лечение чрез отношение албумин в урината към креатинин) в сравнение с E/C/F/TDF. В продължение на 144 седмици лечение нито един участник не прекратява приема на E/C/F/TAF поради възникнало по време на лечението бъбречно нежелано събитие в сравнение с 12 участници, които са прекратили приема на E/C/F/TDF (p < 0,001).
В отделно проучване при нелекувани пациенти емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с дарунавир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози, са свързани с по-слабо влияние върху показателите за безопасност по отношение на бъбреците в продължение на
48 седмици лечение в сравнение с дарунавир и кобицистат, давани с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (вж. също точка 4.4).
В проучване при възрастни пациенти с вирусна супресия измерванията на тубулна протеинурия са сходни при пациенти, преминаващи към схема, съдържаща Descovy, в сравнение с пациенти, останали на изходната схема, съдържаща абакавир/ламивудин. В седмица 48 медианата на процентната промяна на съотношението ретинол-свързващ протеин в урината към креатинин е 4% в групата на Descovy и 16% при пациентите, останали на схема, съдържаща абакавир/ламивудин; съотношението бета-2 микроглобулин към креатинин е 4% спрямо 5%.
Педиатрична популация
В проучване GS-US-292-0106 са оценявани ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир алафенамид в открито проучване, в което 50 инфектирани с HIV-1, нелекувани юноши са получавали емтрицитабин и тенофовир алафенамид (10 mg), давани с елвитегравир и кобицистат, като таблетка с комбинация с фиксирани дози.
Пациентите са били на средна възраст 15 години (интервал: 12-17) и 56% са били от женски пол, 12% са били азиатци и 88% са били чернокожи. На изходно ниво средната плазмена HIV-1 РНК е била 4,7 log10 копия/ml, медианата на броя на CD4+ клетките е била
456 клетки/mm3 (интервал: 95-1 110), а медианата на CD4+% е била 23% (интервал: 7-45%).
Като цяло 22% са имали изходна плазмена HIV-1 РНК > 100 000 копия/ml. През
седмица 48 92% (46/50) са постигнали HIV-1 РНК < 50 копия/ml, подобна на степените на отговор в проучвания при нелекувани възрастни, инфектирани с HIV-1. Средното повишение от изходно ниво на броя на CD4+ клетките през седмица 48 е било 224 клетки/mm3. Не е забелязана възникваща резистентност към E/C/F/TAF до седмица 48.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Descovy в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на инфекция с HIV-1 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Емтрицитабин се абсорбира бързо и екстензивно след перорално приложение с пикови плазмени концентрации, получаващи се от 1 до 2 часа след прилагане на дозата. След многократно перорално приложение на доза емтрицитабин при 20 участници, инфектирани с HIV-1, пиковите плазмени концентрации на емтрицитабин (средни ± SD) в стационарно
състояние (Cmax) са били 1,8 ± 0,7 μg/ml и площта под кривата плазмена концентрация – време в продължение на 24-часов интервал на прилагане (AUC) е била 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Средната най- ниска плазмена концентрация в стационарно състояние 24 часа след прилагане на дозата е била равна на или по-голяма от средната in vitro IC90 стойност за анти-HIV-1 действие.
Системната експозиция на емтрицитабин не се повлиява, когато емтрицитабин се прилага с храна.
След прием на храна при здрави участници, пиковите плазмени концентрации се наблюдават приблизително 1 час след прилагане на дозата за тенофовир алафенамид, прилаган като F/TAF (25 mg) или E/C/F/TAF (10 mg). Средните Cmax и AUClast, (средни ± SD) след прием на храна, след прилагане на единична доза от 25 mg тенофовир алафенамид в Descovy, са били съответно 0,21 ± 0,13 μg/ml и 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Средните Cmax и AUClast след прилагане на единична доза от 10 mg тенофовир алафенамид в E/C/F/TAF, са били съответно 0,21 ± 0,10 μg/ml и
0,25 ± 0,08 μg•h/ml.
Спрямо прием на гладно, приложението на тенофовир алафенамид с храна с високо съдържание на мазнини (~800 kcal, 50% мазнини) е довело до намаление на Cmax (15-37%) и увеличение на AUClast (17-77%) на тенофовир алафенамид.
Разпределение
In vitro свързването на емтрицитабин с човешки плазмени протеини е < 4% и е независимо от концентрацията в интервала 0,02-200 μg/ml. При пикова плазмена концентрация, средното съотношение на концентрациите на лекарството в плазмата и в кръвта е ~1,0, а средното съотношение на концентрациите на лекарството в семенната течност и в плазмата е ~4,0.
In vitro свързването на тенофовир с човешки плазмени протеини е < 0,7% и е независимо от концентрацията в интервала 0,01-25 µg/ml. Ex vivo свързването на тенофовир алафенамид с човешки плазмени протеини в проби, взети по време на клинични проучвания, е приблизително 80%.
Биотрансформaция
In vitro проучванията показват, че емтрицитабин не е инхибитор на човешките CYP ензими. След приложение на [14C]-емтрицитабин пълното възстановяване на дозата емтрицитабин се постига в урината (~86%) и фекалиите (~14%). Тринадесет процента от дозата се възстановява в урината под формата на три предполагаеми метаболита. Биотрансформацията на емтрицитабин включва окисление на тиоловата група до получаване на 3’-сулфоксид диастереомери (~9% от дозата) и конюгиране с глюкуронова киселина до получаване на 2’-O-глюкуронид (~4% от дозата). Не са идентифицирани други метаболити.
Метаболизмът е основен път за елиминиране на тенофовир алафенамид при хора, отговорен за
> 80% от пероралната доза. In vitro проучвания са показали, че тенофовир алафенамид се метаболизира до тенофовир (основен метаболит) чрез катепсин A в PBMC (включително
лимфоцити и други таргетни за HIV клетки) и макрофаги; и от карбоксилестераза-1 в хепатоцитите. In vivo тенофовир алафенамид се хидролизира в клетките, за да образува тенофовир (основен метаболит), който се фосфорилира до активния метаболит тенофовир дифосфат. В клинични проучвания при хора перорална доза от 10 mg тенофовир алафенамид (даван с емтрицитабин и елвитегравир, и кобицистат) е довела до концентрации на тенофовир дифосфат > 4 пъти по-високи в PBMC и > 90% по-ниски концентрации на тенофовир в плазмата, в сравнение с перорална доза от 245 mg тенофовир дизопроксил (като фумарат) (даван с емтрицитабин и елвитегравир, и кобицистат).
In vitro тенофовир алафенамид не се метаболизира чрез CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид се метаболизира в минимална степен чрез CYP3A4. При едновременно прилагане със сонда – умерения индуктор на CYP3A ефавиренц, експозицията на тенофовир алафенамид не се повлиява значително. След приложение на тенофовир алафенамид, плазмената [14C]-радиоактивност е показала време-зависим профил с най-голямо присъствие на тенофовир алафенамид в първите няколко часа, и на пикочна киселина в оставащия период.
Елиминиране
Емтрицитабин се екскретира основно чрез бъбреците, като цялата приложена доза се възстановява в урината (приблизително 86%) и фекалиите (приблизително 14%). Тринадесет процента от общата доза емтрицитабин се възстановява в урината като три метаболита.
Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml/min. След перорално приложение елиминационният полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.
Бъбречната екскреция на интактен тенофовир алафенамид е второстепенен път, като < 1% от дозата се елиминира в урината. Тенофовир алафенамид се елиминира основно след метаболизъм до тенофовир. Тенофовир алафенамид и тенофовир имат медиана на плазмен полуживот съответно 0,51 и 32,37 часа. Тенофовир се елиминира чрез бъбреците посредством гломерулна филтрация и активна тубулна секреция.
Фармакокинетика при специални популации
Възраст, пол и етническа принадлежност
Не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката, свързани с възрастта, пола или етническата принадлежност, за емтрицитабин или тенофовир алафенамид.
Педиатрична популация
Експозициите на емтрицитабин и тенофовир алафенамид (давани с елвитегравир и кобицистат), постигнати при 24 педиатрични пациенти на възраст от 12 до < 18 години, които са получавали емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с елвитегравир и кобицистат, в проучване
GS-US-292-0106, са били подобни на тези, постигнати при нелекувани възрастни пациенти (Таблица 7).
Таблица 7: Фармакокинетика на емтрицитабин и тенофовир алафенамид при нелекувани с антиретровирусна терапия юноши и възрастни
| Юноши | Възрастни | |||||
| FTCа | TAFб | TFVб | FTCа | TAFв | TFVв | |
| AUCtau(ng•h/ml) | 14 424,4(23,9) | 242,8(57,8) | 275,8(18,4) | 11 714,1(16,6) | 206,4(71,8) | 292,6(27,4) |
| Cmax(ng/ml) | 2 265,0(22,5) | 121,7(46,2) | 14,6 (20,0) | 2 056,3(20,2) | 162,2(51,1) | 15,2(26,1) |
| Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)б | N/A | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | N/A | 10,6(28,5) |
E/C/F/TAF = елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид фумарат FTC = емтрицитабин; TAF = тенофовир алафенамид фумарат; TFV = тенофовир
N/A = неприложимо
Данните са представени като средни стойности (%CV).
a n = 24 юноши (GS-US-292-0106); n = 19 възрастни (GS-US-292-0102) б n = 23 юноши (GS-US-292-0106), популация за ФК анализ)
в n = 539 (TAF) или 841 (TFV) възрастни (GS-US-292-0111 и GS-US-292-0104, популация за ФК анализ)
Бъбречно увреждане
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид или тенофовир между здравите участници и пациентите с тежко бъбречно увреждане (изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и < 30 ml/min) в проучване фаза 1 на тенофовир алафенамид. В отделно проучване фаза 1 на емтрицитабин самостоятелно средната системна експозиция на емтрицитабин е била по-висока при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислен CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml), отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция (11,8 μg•h/ml). Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид не е установена при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и
< 30 ml/min).
Експозициите на емтрицитабин и тенофовир при 12 пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа, получаващи емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (E/C/F/TAF) в проучване GS-US-292-1825, са значително по-високи, отколкото при пациентите с нормална бъбречна функция. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа при сравнение с тези с нормална бъбречна функция. Няма идентифицирани нови проблеми, свързани с безопасността, при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа, получаващи емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир + кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (вж. точка 4.8).
Липсват фармакокинетични данни за емтрицитабин или тенофовир алафенамид при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min), които не са на хронична хемодиализа. Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид не е установена при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при участници с чернодробно увреждане; емтрицитабин, обаче, не се метаболизира в значителна степен от чернодробните ензими, така че влиянието на чернодробното увреждане би трябвало да е ограничено.
Не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид или неговия метаболит тенофовир при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане общите плазмени концентрации на тенофовир алафенамид и тенофовир са по-ниски от наблюдаваните при участници с нормална чернодробна функция. Когато се коригира за свързване с протеините, плазмената концентрация
на несвързания (свободен) тенофовир алафенамид при пациенти с тежко чернодробно увреждане и при участници с нормална чернодробна функция е подобна.
Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит С
Фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир алафенамид не е напълно оценена при пациенти, коинфектирани с HBV и/или HCV.
