Drovelis 3 mg + 14.2 mg - Film-coated tablet

Перорална контрацепция.

Решението да се предпише Drovelis трябва да се вземе след като се преценят настоящите рискови фактори при всяка отделна жена, в частност свързаните с венозна тромбоемболия (ВТЕ), както и как рискът от ВТЕ при употреба на Drovelis се съотнася с риска при употреба на други комбинирани хормонални контрацептиви (КХК) (вж. точки 4.3 и 4.4).

Дозировка

Как да започнете да приемате Drovelis

• Без предходно хормонално контрацептивно приложение (през изминалия месец) Приемът на таблетките трябва да започне през първия ден от естествения цикъл на жената (т.е. първия ден от менструалното кървене). В този случай не са необходими допълнителни мерки за контрацепция.

  Ако първата таблетка се приеме на 2 до 5 ден от менструацията на жената, този лекарствен продукт ще бъде ефективен едва след първите 7 последователни дни на прием на розова активна таблетка. Следователно през тези първите 7 дни трябва допълнително да се използва надежден бариерен метод за контрацепция, като презерватив. Трябва да се обмисли възможността за настъпила бременност преди прием на Drovelis.

• Преминаване от комбиниран хормонален контрацептив (комбиниран перорален контрацептив (КПК), вагинален пръстен или трансдермален пластир)

  За предпочитане е жената да започне приема на Drovelis на следващия ден след приема на последната активна таблетка (последната таблетка, съдържаща активни вещества) от нейния предишен КПК или най-късно в деня след периода без прием на таблетки, или периода на прием на плацебо таблетки от нейния предишен КПК.

  В случай на използване на вагинален пръстен или трансдермален пластир, за предпочитане е жената да започне приема на Drovelis в деня на отстраняването му или най-късно в деня за следващотоприложение.

• Преминаване от метод само с прогестаген (хапче само с прогестоген, инжекция, имплант) или от вътрематочна система освобождаваща прогестоген (ВМС)

  Жената може да премине във всеки ден от периода на прием на хапче само с прогестоген (от имплантант или вътрематочна система в деня на изваждането, от инжекционна форма, когато трябва да се прилага следващата инжекция), но при всички тези случаи трябва да бъде посъветвана да прилага и бариерен метод през първите 7 дни от приемане на таблетките.

• След аборт в първи триместър на бременността

  Жената може да започне веднага. Когато прави това, тя не нужно да взема допълнителни противозачатъчни мерки.

• След раждане или аборт във втория триместър на бременността

  Жените трябва да бъдат посъветвани да започнат приема между 21-ия и 28-ия ден след раждане или аборт във втория триместър. Когато започне по-късно, жената трябва да бъде посъветвана да използва допълнителен бариерен метод през първите 7 дни. Ако обаче вече е бил осъществен полов контакт, трябва да бъде изключена бременност преди действителното започване на КХК или жената трябва да изчака първия си менструален период.

  За кърмещи жени вижте точка 4.6.

  Пропуснати или забавен прием на дози

  Белите плацебо таблетките от последната редица от блистера, могат да бъдат игнорирани. В същото време, те трябва да бъдат изхвърлени, за да се избегне по невнимание удължаване на периода на приемане на плацебо таблетки.

  Следният съвет се отнася само за пропуснати розови активни таблетки:

  Ако жената е закъсняла с по-малко от 24 часа с приема, на която и да е розова активна таблетка, контрацептивната защита не е намалена. Жената трябва да приеме таблетката веднага щом си спомни и да продължи със следващите таблетки в обичайното време.

  Ако жената е закъсняла с 24 часа или повече с приема, на която и да е розова активна таблетка, контрацептивната защита може да е намалена. При пропуснат прием на таблетки трябва да се спазват следните две основни правила:

  1. Препоръчителният интервал между таблетките без хормони е 4 дни, приемът на таблетките никога не трябва да се прекъсва за повече от 4 дни.

  2. За постигане на адекватно потискане на хипоталамо-хипофизарно-овариалната ос е необходим 7-дневен непрекъснат прием на розови активни таблетките.

  В съответствие с това, за нуждите на всекидневната практика се препоръчва следното:

  Ден 1-7

  Пациентката трябва да вземе пропуснатата таблетка веднага след като си спомни, дори това да означава прием на две таблетки едновременно. След това приемът на таблетки продължава в обичайното избрано от пациентката време. През следващите 7 дни трябва да се използва и допълнителен бариерен метод, напр. кондом. Ако в предходните 7 дни е бил осъществен полов акт, трябва да се има предвид възможността за настъпила бременност. Рискът от бременност е толкова по-голям, колкото повече таблетки са пропуснати и колкото по-близо са те до фазата с плацебо таблетки.

  Ден 8-17

  Пациентката трябва да вземе пропуснатата таблетка веднага след като си спомни, дори това да означава прием на две таблетки едновременно. След това приемът на таблетки продължава в обичайното избрано от пациентката време. При условие, че жената е приемала правилно таблетките си през 7-те дни, предхождащи първата пропусната таблетка, не е необходимо да се използват допълнителни контрацептивни средства. Ако обаче е пропусната повече от 1 таблетка, жената трябва да бъде посъветвана да използва допълнителни предпазни мерки докато не приключи 7–дневен непрекъснат прием на розови, активни таблетки.

  Ден 18-24

  Рискът от намаляване на надеждността е възможен поради наближаващата фаза на плацебо таблетки. Въпреки това, намаляването на контрацептивната защита може да бъде предотвратено чрез адаптиране на схемата на прием. При придържане към един от следните два варианта, няма нужда от използване на допълнителни контрацептивни предпазни мерки, при условие че през 7-те дни, предшестващи първата пропусната таблетка, жената е приемала всички таблетки

  правилно. Ако случаят не е такъв, жената трябва да се придържа към първия от тези два варианта и също да използва допълнителни предпазни мерки докато не приключи 7–дневен непрекъснат прием на розови, активни таблетки.

  1. Жената трябва да приеме последната пропусната таблетка веднага щом си спомни, дори това да означава прием на две таблетки едновременно. След това тя продължава да приема таблетките в обичайното време докато розовите активни таблетки свършат. 4-те плацебо таблетки от последния ред трябва да се изхвърлят. Веднага трябва да се започне следваща опаковка. Малко вероятно е жената да получи кървене поради прекъсване на приема преди края на розовите активни таблетки от втората опаковка, но в дните на прием на розовите активни таблетки може да получи зацапване или пробивнокървене.

  2. Жената може също да бъде посъветвана да прекрати приема на розовите активни таблетки от настоящата опаковка. След това тя трябва да приема белите плацебо таблетки от последния ред в продължение на максимум 4 дни, включително дните, в които тя е пропуснала прием на таблетки, и след това да продължи със следващата блистерна опаковка.

  Ако жената е пропуснала да приеме таблетки и впоследсвтие не се появи отпадно кървене във фазата на прием на плацебо таблетки, трябва да се обмисли възможността за настъпила бременност.

  Съвет в случай на стомашно-чревни нарушения

  В случай на тежки стомашно-чревни смущения (напр. повръщане или диария), абсорбцията може да не е пълна и трябва да се приложат допълнителни контрацептивни мерки. Ако се появи повръщане в рамките на 3-4 часа след приема на розовата активна таблетка, трябва да се приеме нова активна (заместваща) таблетка колкото е възможно по-скоро. Новата розова, активна таблетка трябва да се вземе в рамките на 24 часа от обичайното време за приемане на таблетката, ако е възможно. Ако са изминали повече от 24 часа, важи съветът за пропуснати таблетки, даден в точка 4.2 “Пропуснати или забавен прием на дози”. Ако жената не желае да промени обичайната си схема на прием, тя трябва да вземе извънредна(-и) таблетка(-и) от друга блистерна опаковка.

  Как да се отложи отпадно кървене

  За да се отложи менструация, жената трябва да продължи с приема на друг блистер от лекарствения продукт, без да приема белите плацебо таблетки от настоящата блистерна опаковка. Тя може да удължи отлагането на менструацията толкова, колкото желае, но не по-дълго от края на розовите активни таблетки от втората опаковка. По време на отлагането жената може да има пробивно кървене или зацапване. Редовният прием на Drovelis трябва да се поднови след фазата на прием на плацебо таблетки.

  За да измести менструацията в друг ден от седмицата, различен от деня по текущата схема, жената може да бъде посъветвана да съкрати предстоящата фаза на приема на плацебо таблетки, с колкото дни желае. Колкото по-къс е този интервал, толкова по-голям е рискът тя да не получи отпадно кървене, а да се появи пробивно кървене и зацапване по време на приема на таблетки от следващата опаковка (точно когато е времето на изместената менструация).

  Специални популации

  Старческа възраст

  Drovelis не е показан след менопаузата.

  Бъбречно увреждане

  Въз основа на наличните към момента данни е противопоказан при жени с тежка бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.3).

  Не се препоръчва при жени с умерена степен на бъбречно увреждане.

  Не е необходимо коригиране на дозата за Drovelis при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

  Чернодробно увреждане

  Проучване, оценяващо ефекта на чернодробно заболяване върху фармакокинетиката на естетрол, е представено в точка 5.2. Резултатите от проучването показват повишена плазмена експозиция на естетрол при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция, което може да е от клинично значение.

  Въз основа на наличните към момента данни е противопоказан при жени с тежко чернодробно заболяване, докато стойностите на чернодробните функционални показатели не се нормализират (вж. точка 4.3).

  Въз основа на наличните към момента данни не е необходимо коригиране на дозата Drovelis при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

  Педиатрична популация

  Безопасността на Drovelis при девойки под 18 години след поява на менархе е установена. Очаква се контрацептивната ефикасност да бъде еднаква при девойки след поява на менархе с тези на 18 и повече години. Наличните към момента данни за безопасност и ефикасност са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2.

  Няма съответно приложение на Drovelis при девойки преди менархе. Начин на приложение

  Перорално приложение.

  В продължение на 28 последователни дни трябва да се приема по една таблетка дневно. Таблетките трябва да се вземат всеки ден по едно и също време, ако е необходимо с малко течност, по реда указан върху блистера. Всяка опаковка започва с 24 розови активни таблетки, последвани от 4 бели плацебо таблетки. Всяка следващата опаковка се започва в деня след вземане на последната таблетка от предишната опаковка.

  Осигурени са стикери, маркирани със 7-те дни от седмицата, стикерът за съответния ден от седмицата трябва да бъде залепен върху блистера на таблетката като индикатор кога е взета първата таблетка.

  Отпадното кървене обикновено започва 2-3 дни след започване на белите плацебо таблетки и може да не е приключило преди започването на следващата опаковка. Вижте „Контрол на цикъла“ в точка 4.4

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1.

Въпреки че все още липсват епидемиологични данни за КХК, съдържащи естрадиол, противопоказанията за КХК, съдържащи етинилестрадиол, се смятат за приложими при употребата на Drovelis. Комбинираните хормонални контрацептиви (КХК) не трябва да се използват при следните състояния. Ако някое от състоянията възникне за първи път по време на употребата на Drovelis, приемътна лекарствения продукт трябва незабавно да бъде преустановен.

• Наличие на или риск от венозна тромбоемболия (ВТЕ)

  • Венозна тромбоемболия – настояща ВТЕ (на антикоагуланти) или анамнеза за такъв (напр. дълбока венозна тромбоза [ДВТ] или белодробна емболия [БЕ]).

  • Известно наследствено или придобито предразположение към венозна тромбоемболия, като резистентност към активиран протеин С (APC) (включително фактор V на Leiden), дефицит на антитромбин III, дефицит на протеин C, дефицит на проетин S.

  • Голяма хирургична намеса с продължителна имобилизация (вж. точка 4.4).

  • Висок риск за венозна тромбоемболия вследствие на наличие на множество рискови фактори (вж. точка 4.4).

• Наличие на или риск от артериална тромбоемболия (АТЕ)

  • Артериална тромбоемболия – настояща АТЕ, анамнеза за артериална тромбоемболия (напр. миокарден инфаркт) или продромално състояние (напр. стенокардия).

  • Мозъчно-съдова болест – настоящ инсулт, анамнеза за инсулт или продромално състояние (напр. преходна исхемична атака, ПИА).

  • Известно наследствено или придобито предразположение към артериална тромбоемболия, като хиперхомоцистеинемия и антифосфолипидни антитела (антикардиолипинови антитела, лупусен антикоагулант).

  • Анамнеза за мигрена с фокални неврологични симптоми.

  • Висок риск от артериална тромбоемболия вследствие на множество рискови фактори (вж. точка 4.4) или на наличието на един сериозен рисков фактор, като например:

    • захарен диабет със засягане на съдовете;

    • тежка хипертония;

    • тежка дислипопротеинемия.

• Наличие или анамнеза за тежко чернодробно заболяване, при което функционалните чернодробни проби не са се нормализирали.

• Тежка бъбречна недостатъчност или остра бъбречна недостатъчност.

• Наличие или анамнеза за чернодробни тумори (доброкачествени или злокачествени).

• Известни или подозирани в миналото заболявания, повлияни от полови стероиди (напр. на половите органи или гърдите).

• Вагинално кръвотечение с неясен произход.

Ако някое от посочените по-долу състояния или рискови фактори е налице, с жената трябва да се обсъди дали употребата на Drovelis е подходяща, преди тя да реши да започне да го използва .

В случай на влошаване или първа поява на някое от тези състояния или рискови фактори, жената трябва да бъде посъветвана да се свърже със своя лекар, за да се определи дали употребата на Drovelis трябва да се прекрати. Всички представени по-долу данни се основават на епидемиологични данни, събрани за КХК, съдържащи етинилестрадиол. Това лекарство съдържа естетрол. Тъй като все още липсват епидемиологични данни за приложение на КХК, съдържащи естетрол, се смята, че предупрежденията са приложими при употреба на Drovelis.

В случай на подозирана или потвърдена тромбоза приложението на КХК трябва се прекрати. В случай, че се стартира антикоагулантна терапия, подходяща алтернативна нехормонална контрацепция трябва да се започне поради тератогенността на антикоагулантна терапия (кумарини).

Циркулаторни нарушения

Риск от венозна тромбоемболия (ВТЕ)

Употребата на който и да е комбиниран хормонален контрацептив (КХК) повишава риска от венозна тромбоемболия (ВТЕ) в сравнение с този при лицата, които не употребяват КХК. Продукти, които съдържат ниска доза етинилестрадиол (< 50 µg етинилестрадиол) комбинирани с левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, са с най-нисък риск от ВТЕ. Все още не е известно какъв е рискът при употреба на Drovelis в сравнение с употребата на тези по-нискорискови продукти. Решението за употреба на който и да e продукт, различен от тези, за които е известно, че са спо-нисък риск за ВТЕ, трябва да се вземе само след обсъждане с жената, за да се гарантира, че тя разбира риска за ВТЕ при употреба на КХК, как настоящите рискови фактори при нея повлияват този риск и че рискът от развитие на ВТЕ е най-висок през първата година на употреба.

Съществуват също някои доказателства, че рискът се повишава, когато употребата на КХК се възобнови след прекъсване от 4 седмици или повече.

При жени, които не използват КХК и не са бременни, около 2 от 10 000 ще развият ВТЕ за период от една година. При всяка отделна жена, обаче, рискът може да е далеч по-висок, в зависимост от съпътстващите рискови фактори при нея (вж. по-долу).

Епидемиологични проучвания при жени, приемащи нискодозирани комбинирани хормонални контрацептиви (< 50 µg етинилестрадиол), показват, че между 6 и 12 от 10 000 жени ще развият ВТЕ в рамките на една година.

Изчислено e¹, че от 10 000 жени, които използват КХК, съдържащи етинилестрадиол и дроспиренон, между 9 и 12 жени ще развият ВТЕ в рамките на една година; това е сравнимо с около 6² от 10 000 жени, които използват КХК, съдържащи левоноргестрел.

Все още не е известно какъв е рискът от ВТЕ при употребата на КХК, съдържащи естетрол и дросперинон, в сравнение с риска при употребата на КХК, съдържащи ниски дози левоноргестрел.

Броят ВТЕ за година, при употребата на ниски дози КХК, е по-малък от очаквания при жени по време на бременност или в периода след раждане.

ВТЕ може да бъде фатална в 1-2% от случаите.

Изключително рядко се съобщава за възникване на тромбоза в други кръвоносни съдове, напр. чернодробни, мезентериални, бъбречни или ретинални вени и артерии при жени, приемащи КХК.

Рискови фактори за ВТЕ

При жени, използващи КХК, рискът от венозни тромбоемболични усложнения може значително да се повиши, ако са налице допълнителни рискови фактори, особено ако има множество рискови фактори (вж. Таблица 1).

Drovelis е противопоказан, ако жената има множество рискови фактори, които я излагат на висок риск от венозна тромбоемболия (вж. точка 4.3). Ако жената има повече от един рисков фактор, е възможно повишаването на риска да е по-голямо от сумата на индивидуалните рискови фактори – в този случай трябва да се вземе предвид общият риск от ВТЕ при нея. В случай, че съотношението полза-риск се счита за отрицателно, не трябва да се предписва КХК (вж. точка 4.3).

Таблица 1: Рискови фактори за ВТЕ

1 Тези честоти са изчислени от съвкупността от данните от епидемиологичното проучване, като се използват относителни рискове за различните лекарствени продукти в сравнение с левоноргестрел-съдържащи КХК.

2 Средно 5-7 на 10 000 жена-години базирано на относителния риск от употребата на КХК, съдържащи левоноргестрел, спрямо приблизително 2,3 до 3,6 при лицата, които не употребяват КХК

Липсва консенсус относно възможната роля на варикозните вени и повърхностния тромбофлебит при възникването или прогресията на венознатромбоза.

Трябва да се вземе предвид повишеният риск от тромбоемболия по време на бременност и особено в 6-седмичния послеродов период (за информация относно „Бременност и кърмене“, вж. точка 4.6)

Симптоми на ВТЕ (дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия)

В случай на симптоми жените трябва да бъдат посъветвани да потърсят спешна медицинска помощ и да информират медицинския специалист, че приемат КХК.

Симптомите на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) може да включват:

• едностранен оток на крак и/или стъпало, или по хода на вена на крака;

• болка или чувствителност в крака, която може да се почувства само в изправено положение или приходене;

• затопляне в засегнатия крак, зачервяване или промяна в цвета на кожата на крака.

  Симптомите на белодробна емболия (БЕ) може да включват:

• внезапен пристъп на необясним задух или учестено дишане;

• внезапна кашлица, която може да бъде свързана с хемоптиза;

• остра болка в гръдния кош;

• силна замаяност или световъртеж;

• учестен или неправилен сърдечен ритъм.

  Някои от тези симптоми (напр. „задух“, „кашлица“) са неспецифични и може да бъдат неправилно интерпретирани като по-често срещани или не толкова тежки събития (напр. инфекции на дихателните пътища). Други признаци на съдова оклузия може да включват: внезапна болка, оток и леко посиняване на крайника.

  Ако оклузията се прояви в окото, симптомите може да варират от неболезнено замъгляване на зрението, което може да прогресира до загуба на зрението. Понякога загуба на зрение може да настъпи почти веднага.

  Риск от артериална тромбоемболия (ATE)

  Епидемиологични проучвания свързват употребата на КХК с повишен риск от артериална тромбоемболия (миокарден инфаркт) или мозъчно-съдов инцидент (напр. преходна исхемична атака, инсулт). Артериалните тромбоемболични инциденти могат да бъдат фатални.

  Рискови фактори за ATE

  Рискът от артериални тромбоемболични усложнения или от мозъчно-съдов инцидент при употреба на КХК се повишава при жени с рискови фактори (вж. таблицата 2). Употребата на Drovelis е противопоказана, ако жената има един сериозен или множество рискови фактори за АТЕ, което я поставя във висок риск от артериална тромбоза (вж. точка 4.3). Ако жената има повече от един рисков фактор, възможно е повишаването на риска да надвишава сумата от индивидуалните фактори – в този случай трябва да се вземе предвид общият риск при нея. Ако съотношението полза-риск се счита за отрицателно, не трябва да се предписва КХК (вж. точка 4.3).

  Таблица 2: Рискови фактори за АТЕ

  Рисков фактор	Коментар
  Напредване на възрастта	Особено над 35 години.
  Тютюнопушене.	Жените трябва да бъдат съветвани да не пушат, ако желаят да използват КХК. Жени над 35 години, които продължават да пушат, трябва настойчиво да бъдат съветвани даизползват различен метод на контрацепция.
  Хипертония.
  Наднормено тегло (индекс на телесна маса над 30 kg/m2).	Рискът значително се увеличава с повишаването на индекса на телесна маса (BMI).Особено важно при жени с допълнителни рискови фактори.
  Наличие на фамилна анамнеза (артериална тромбоемболия при брат/сестра или родител, особено в сравнително младавъзраст, напр. под 50 години).	Ако има съмнение за наследствено предразположение, жената трябва да се насочи за консултация със специалист,преди да реши дали да използва КХК.
  Мигрена.	Увеличаването на честотата или тежестта на мигренозните пристъпи по време на приемане на КХК (което може да е продромално състояние на мозъчно-съдов инцидент) може да стане причина занезабавно прекратяване на приема.
  Други заболявания, свързани с нежеланисъдови събития.	Захарен диабет, хиперхомоцистеинемия,клапно сърдечно заболяване и предсърдно

  мъждене, дислипопротеинемия и системенлупус еритематодес.

  Симптоми на ATE

  В случай на симптоми жените трябва да бъдат посъветвани да потърсят спешна медицинска помощ и да информират медицинския специалист, че приемат КХК.

  Симптомите на мозъчно-съдов инцидент може да включват:

• внезапно изтръпване или слабост на лицето, ръка или крак, особено в едната страна на тялото;

• внезапно затруднение при ходене, замаяност, загуба на равновесие или координация;

• внезапна обърканост, затруднен говор или затруднено разбиране на речта;

• внезапно затруднено виждане с едното или и с двете очи;

• внезапно, силно или продължително главоболие с неустановена причина;

• загуба на съзнание или припадък със или без гърч.

  Преходните симптоми може да означават, че става дума за преходна исхемична атака (ПИА). Симптомите на миокарден инфаркт може да включват:

• болка, дискомфорт, напрежение, тежест, усещане за стягане или тежест в гърдите, ръката или под гръдната кост;

• дискомфорт, пренасящ се към гърба, челюстта, гърлото, ръката, стомаха;

• усещане за ситост, лошо храносмилане или задавяне;

• изпотяване, гадене, повръщане или замаяност;

• прекомерна слабост, тревожност или задух;

• учестен или неправилен сърдечен ритъм.

Тумори

При някои епидемиологични проучвания се съобщава за повишен риск от цервикален карцином при лица употребявали продължително КХК (>5 години), но продължават да съществуват противоречиви мнения относно степента, до която подобни находки са резултат от смесени ефекти на сексуално поведение и други фактори като човешкия папилома вирус (HPV).

При употребата на високодозирани КПК (50 µg етинилестрадиол) намалява рискът от развитие на рак на ендометриума и яйчниците. Все още не е потвърдено дали това важи и за КПК, съдържащи естетрол.

Мета-анализ на 54 епидемиологични проучвания показва, че има леко повишен относителен риск (RR=1,24) за диагностициране на рак на гърдата при жени, които в момента приемат КХК, съдържащи етинилестрадиол. Повишеният риск постепенно изчезва в продължение на 10 години след спиране на употребата на КХК. Тъй като ракът на гърдата е рядко срещан при жени под 40-годишна възраст, повишеният брой диагностициран рак на гърдата при жени, използвали или в момента използващи КХК, е малък по отношение на общия риск от рак на гърдата. Ракът на гърдата, диагностициран при употребявалите някога КХК, е по-слабо изразен от клинична гледна точка отколкото карциномите, диагностицирани при лица, които никога не са употребявали КХК.

Наблюдаваният модел на повишен риск може да се дължи на по-ранната диагноза на рак на гърдата при използващите КХК, биологичните ефекти на КХК или на комбинация от двете.

В редки случаи, при употребявали КХК, съдържащи етинилестрадиол са наблюдавани доброкачествени чернодробни тумори, а още по-рядко и злокачествени чернодробни тумори. В изолирани случаи, тези тумори са довели до животозастрашаващи коремни кръвоизливи.

Следователно, чернодробен тумор трябва да се има предвид в диференциално-диагностичен план при силна болка в горната част на корема, уголемяване на черния дроб или белези на интраабдоминален кръвоизлив при жени, приемащи КХК.

Хепатит С

По време на клинични изпитвания с комбинирана терапевтична схема с омбитасвир/паритапревир/ритонавир, със и без дазабувир за лечение на вирусен хепатит С, повишени нива на АЛАТ повече от 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН) се наблюдават значително по-често при жени, които използват лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, като напр. КХК. Освен това, и при пациенти, лекувани с глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, са наблюдавани повишени нива на АЛАТ при жени, които използват лекарства, съдържащи етинилестрадиол, като напр. КХК. При жени, които използват лекарствени продукти, съдържащи естрогени, различни от етинилестрадиол, като естрадиол, степента на повишени нива на АЛАТ е сходна с тази при жени, които не приемат никакви естрогени; въпреки това, поради ограничения брой жени, приемащи тези различни естрогени, е необходимо повишено внимание при едновременното приложение на комбинирана терапевтична схема с омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, със или без рибавирин, както и при схема с глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Вижте точка 4.5.

Други условия

Прогестинната компонента в Drovelis, дроспиренон, е антагонист на алдостерона и има свойство да запазва калия. В повечето случаи не се очаква повишаване на нивата на калий. При клинично изпитване, обаче, при някои пациенти с леки или средни бъбречни увреждания, приемащи едновременно калий-съхраняващи лекарствени продукти, е имало леко, но не съществено повишаване на нивата на калий в серума по време на приема на 3 mg дроспиренон за 14 дни.

Поради това се препоръчва проверка на серумния калий по време на първия цикъл на лечение с Drovelis при пациенти с бъбречна недостатъчност, както и серумен калий преди лечението в горната референтна граница, и особено при едновременна употреба на калий-съхраняващи лекарствени продукти. Вижте също точка 4.5.

При жени с хипертриглицеридемия или фамилна анамнеза за такава може да има повишен риск за панкреатит при употреба на КХК.

Въпреки че при много жени, които използват КХК се съобщава за слабо повишение на артериалното налягане, случаите на клинично значимо повишение са редки. Не е доказана връзка между употребата на КХК и клиничната хипертония. Ако се развие трайна, клинично значима хипертония по време на употребата на КХК, тогава правилният подход от страна на лекаря ще бъде да прекрати приема на таблетките и да лекува хипертонията. Когато е уместно, употребата

на КХК може да се възобнови, ако се достигнат нормотензивни стойности с антихипертензивна терапия.

Има съобщения за възникване или влошаване на следните състояния както при бременност, така и при употреба на КХК, но доказателствата за връзка с КХК не са убедителни: жълтеница и/или сърбеж, свързани с холестаза; образуване на камъни в жлъчката; порфирия; системен лупус еритематозус; хемолитичен уремичен синдром; хорея на Сиденхам; гестационен херпес; загуба на слуха, свързана с отосклероза.

Екзогенните естрогени могат да предизвикат поява на наследствен и придобит ангиоедем или да влошат неговите симптоми.

Остри или хронични смущения на чернодробната функция може да наложат прекратяване на употребата на КХК, докато чернодробните функционални показатели се възтановят към нормата. Повторната поява на холестатична жълтеница, появила се първо по време на бременност или при предишна употреба на полови хормони, изискват прекратяване на приема на КХК.

Въпреки че КХК може да имат ефект върху периферната инсулинова резистентност и глюкозния толеранс, няма данни за необходимост от промяна на схемата на лечение на диабет по време на употреба на ниско дозирани КХК (съдържащи <50 µg етинилестрадиол). Жените с диабет, обаче, трябва да бъдат винмателно наблюдавани, особено в ранните стадии на употреба на КХК.

Има съобщения за влошаване на ендогенна депресия, епилепсия, болест на Крон и улцерозен колит при употребата на КХК.

Добре известни нежелани реакции при употребата на хормонални контрацептиви са депресивно настроение и депресия (вж. точка 4.8). Депресията може да бъде сериозна и е добре известен рисков фактор за суицидно поведение и самоубийство. Жените трябва да бъдат съветвани да се свържат с лекаря си в случай на промени в настроението и депресивни симптоми, включително и скоро след започване на лечението.

Понякога може да се появи хлоазма, особено при жени с анамнеза за chloasma gravidarum. Жените със склонност към хлоазма трябва да избягват излагането на слънце или ултравиолетова светлина, докато приемат КХК.

Медицински преглед/консултация

Преди започването или подновяването на приема на Drovelis да се снеме пълна анамнеза (включително фамилна анамнеза) и трябва да се изключи бременност. Трябва да се измери кръвното налягане и да се направи физикален преглед, ръководен от противопоказанията (вж. точка 4.3) и предупрежденията (вж. точка 4.4). Важно е вниманието на жената да се насочи към информацията за венозна и артериална тромбоза, включително риска при Drovelis, сравнен с този при другите КХК, симптомите на ВТЕ и АТЕ, известните рискови фактори и какво да се прави в случай на съмнение за тромбоза. Жената трябва да бъде инструктирана също така да прочете внимателно листовката за потребителя и да следва съветите в нея. Честотата и естеството на прегледите трябва да се базират на установените практически ръководства и да се адаптират индивидуално за всяка жена.

Жените трябва да бъдат предупредени, че хормоналните контрацептиви не предпазват от HIV инфекции (СПИН) и други болести, предавани по полов път.

Намалена ефикасност

Ефикасността на КХК може да бъде намалена в случай на: пропуснати таблетки (вж. точка 4.2), стомашно-чревни нарушения при прием на розовите активни таблетки (вж. точка 4.2) или при съпътстваща употреба с други лекарствени продукти (вж. точка 4.5).

Контрол на цикъла

При всички КХК може да се появи нередовно кръвотечение (зацапване или пробивно кървене), особено през първите месеци от приема. Ето защо оценката на каквото и да е нередовно кръвотечение има смисъл само след адаптационен период от около 3 цикъла. Нередовно кръвотечение или зацапване се наблюдава при 14% до 20% от жените, приемащи Drovelis.

Повечето от тези епизоди се отнасят само до зацапване.

Ако нередовните кръвотечения персистират или се появят след редовни цикли, тогава трябва да се има предвид нехормонални причини и да се предприемат необходимите диагностични изследвания, за да се изключи злокачествено заболяване или бременност. Това може да включва и кюретаж.

При малък поцент жени (6-8%) може да не се появи отпадно кървене през периода с прием на плацебо таблетки. Ако липсва кървене и Drovelis е приеман в съответствие с изброените в точка

4.2 указания, вероятността жената да е бременна е малка. Все пак, ако Drovelis не е приеман според указанията или е пропуснато кървене поради прекъсване на приема два пъти последователно, преди да продължи приемът на Drovelis, трябва да се изключи бременност.

Лабораторни изследвания

Употребата на хормонални контрацептиви може да повлияе резултатите от някои лабораторни изследвания, включително биохимичните показатели за функцията на черния дроб, щитовидната жлеза, надбъбречните жлези и бъбреците, плазмените нива на протеини (транспортери), например кортикостероид свързващ глобулин (CBG) и липидни/липопротеинови фракции, показатели за въглехидратния метаболизъм и показатели за коагулацията и фибринолизата. Като цяло промените остават в нормални лабораторни граници. Дроспиренон причинява повишаване на плазмената активност на ренин и плазмения алдостерон, индуциран от неговата лека анти-минералокортикоидна активност.

Помощни вещества с известно действие

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт. Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Фармакодинамични взаимодействия

Влияние на други лекарствени продукти върху Drovelis

Взаимодействията могат да възникнат с лекарствени продукти, индуциращи микрозомални ензими, които могат да доведат до повишаване на клирънса на половите хормони и могат да доведат до пробивно кървене и/или контрацептивен неуспех.

• Начин на действие

  Ензимна индукция вече може да се наблюдава след няколко дни на лечение. Максималната ензимна индукция обикновено се наблюдава в рамките на няколко седмици. След преустановяване на лекарствена терапия, ензимната индукция може да се поддържа за около 4 седмици.

• Краткосрочно лечение

  Жени, които са на лечение с лекарствени продукти, индуциращи ензими, трябва временно да използват бариерен метод или друг метод на контрацепция като допълнение на КХК. Бариерен метод трябва да бъде използван през цялото време на едновременното приложение на лекарственият продукт и в продължение на 28 дни след прекратяване на приема му. Ако терапията с лекарствения продукт продължи и след края на розовите активни таблетки в КХК опаковката, белите плацебо таблетките трябва да се изхвърлят и веднага трябва да се започне прием от следващата КХК опаковка.

• Дългосрочно лечение

  За жени, които са на продължително лечение с активни вещества, индуциращи чернодробните ензими, се препоръчва друг надежден, нехормонален метод на контрацепция.

  Следните взаимодействия се съобщават в литературата.

  Лекарствени продукти увеличаващи клирънса на КХК (ензимна индукция)

  Барбитурати, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и HIV-лекарствени продукти (напр. ритонавир, невирапин и ефавиренц), и евентуално също така фелбамат, гризеофулвин, окскарбазепин, топирамат, и билкови препарати съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum).

  Лекарствени продукти с променливи ефекти върху клирънса на КХК

  Когато се прилага едновременно с КХК, много комбинации от HIV протеазни инхибитори и не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, включително комбинации с HCV инхибитори могат да повишат или понижат плазмената концентрация на естроген или прогестагени. Ефектът от тези промени може да има клинично значение в някои случаи.

  Поради това, трябва да се направи справка с продуктовата информация на едновременно приеманите лекарства срещу HIV/HCV инхибитори, за да се установят потенциалните взаимодействия и всички свързани с това препоръки. В случай на съмнение, допълнителен бариерен метод за контрацепция трябва да се използва от жени на протеазен инхибитор или не-нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза.

  Лекарствени продукти, понижаващи клирънса на КХК (ензимни инхибитори)

  Клиничното значение на потенциалните взаимодействия с ензимни инхибитори не е известно. Едновременното приложение на силни инхибитори на CYP3A4 може да повиши плазмените концентрации на естрогени или прогестагени, или и на двете.

• Потенциални взаимодействия с дроспиренон

  При изпитване с многократни дози на комбинация от дросперидон (3 mg/дневно)/ етинилестрадиол (0,02 mg/дневно), едновременното приложение на силния CYP3A4 инхибитор кетоконазол в продължение на 10 дни увеличава площта под кривата за период от 24 часа (AUC(0-24h)) на дросперидон (и етинилестрадиол) с 2,7 (и 1,4 пъти, съответно).

• Потенциални взаимодействия с естетрол

Естетролът се глюкуронизира предимно от ензима UDP-глюкуронозилтрансфераза (UGT) 2B7 (вж. Точка 5.2 „Фармакокинетични свойства“). Не е наблюдавано клинично значимо взаимодействие с естетрол и силния UGT инхибитор валпроева киселина.

Влияние на Drovelis върху други лекарствени продукти

Пероралните контрацептиви могат да повлияят метаболизма на определени други активни вещества. В следствие на това, плазмените и тъканните концентрации могат да се повишат (напр. циклоспорин) или понижат (напр. ламотрижин).

Въз основа на in vitro проучвания за инхибиране и in vivo проучвания за взаимодействие при жени-доброволки, използващи омепразол, симвастатин или мидазолам като маркерни субстрати, е установено, че е малко вероятно взаимодействието между дроспиренон в доза 3 mg и метаболизма на други лекарствени продукти.

Въз основа на in vitro проучвания за инхибиране, взаимодействието на естетрол, съдържащ се в Drovelis, с метаболизма на други активни вещества е малко вероятно.

Фармакодинамични взаимодействия

Едновременнто приложение на HCV лекарствени продукти, съдържащи омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, със и без рибавирин, може да увеличи риска от повишаване на АЛАТ при жени, използващи лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, като КХК (вж. точка 4.4). При жени, използващи лекарствени продукти, съдържащи естрогени, различни от етинилестрадиол, степента на повишени нива на АЛАТ е сходна с тази при жени, които не използват никакви естрогени; все пак, поради ограничения брой жени, приемащи тези различни естрогени, е необходимо повишено внимание при съпътстващото приложение на комбинирана терапевтична схема с омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, със и без рибавирин, както и при схема с глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (вж. точка 4.4).

При пациентки без бъбречна недостатъчност, едновременното приложение на дроспиренон и АСЕ-инхибитори или НСПВС не е показала значителен ефект върху серумния калий.

Независимо от това, едновременното приложение на Drovelis и алдостеронов антагонист или

запазващ калий диуретик не е било проучвано. В този случай през първият цикъл на лечение трябва да се изследва серумния калий. Вж. също точка 4.4.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.

Бременност

Drovelis не е показан по време на бременност.

Ако настъпи бременност по време на прием на Drovelis, приемът трябва да бъде преустановен. Има ограничено количество данни за употребата на Drovelis при бременни жени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на тези данни не може да се изключат нежелани ефекти, поради хормоналното действие на активните съставки.

Повишеният риск от ВТЕ по време на следродовия период трябва да се има предвид при възобновяване на приема на Drovelis (вж. точки 4.2 и 4.4).

Кърмене

Малки количества от контрацептивните стероиди и техните метаболити могат да се екскретират в кърмата и това може да се отрази върху новородените/кърмачетата.

КХК може да повлияят кърменето, тъй като те може да намалят количеството и да променят състава на кърмата. Ето защо не се препоръчва приемът на КХК, докато майката не спре да кърми, а на жените, желаещи да кърмят, трябва да се предложи алтернативен контрацептивен метод.

Фертилитет

Drovelis е показан за предпазване от бременност. За информация по отношение на фертилитета вижте точка 5.1

Drovelis не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при Drovelis са метрорагия (4,3%), главоболие (3,2%), акне (3,2%), вагинален кръвоизлив (2,7%) и дисменорея (2,4%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Идентифицираните нежелани реакции са изброени в таблицата по-долу (вж. Таблица 3). Нежеланите лекарствени реакции са изброени според MedDRA системо-органен клас и категории по честота, като се използва следната конвенция: чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до

< 1/100) и редки(≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 3: Списък на нежеланите реакции

(1) включително засягане на лабилност, гняв, еуфорично настроение, раздразнителност, променено настроение и промени в настроението

(2) включително депресивно настроение, депресивен симптом, плач и депресия

(3) включително възбуда, тревожност, генерализирано тревожно разстройство и паническа атака

(4) включително емоционално разстройство, емоционален дистрес и плач

(5) включително нощно изпотяване, хиперхидроза и студена пот

(6) включително суха кожа, обрив и подуване на кожата

(7) включително дерматит и екзема

(8) включително хлоазма и хиперпигментация на кожата

(9) включително абнормно абстинентно кървене, аменорея, менструално разстройство, нередовна менструация, олигоменорея и полименорея

(10) включително вагинална миризма, вулвовагинален дискомфорт, вулвовагинална сухота, вулвовагинална болка, вулвовагинален пруритус и вулвовагинално усещане за парене

(11) включително неоплазмоза на гърдата и фиброкистозна болест на гърдата

(12) включително неразположение и намалена способност за работата Описание на избрани нежелани реакции

При жени, приемащи КХК, се наблюдава повишен риск от артериални и венозни тромбозни и тромбоемболични събития, включително миокарден инфаркт, инсулт, преходни исхемични атаки, венозна тромбоза и белодробна емболия, които са разгледани подробно в точка 4.4.

Следните сериозни нежелани лекарствени реакции са наблюдавани при жени използващи КХК, и са обсъдени в точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба:

• Венозни тромбемболични нарушение;

• Артериални тромбемболични нарушения;

• Хипертония;

• Чернодробни тумори;

• Поява или влошаване на състояния, за които връзката с КХК не е убедителна: болест на Крон, улцеративен колит, епилепсия, маточна миома, порфиририя, системен лупус еритематодес, гестационен херпес, хорея на Сиденхам, хемолитичен уремичен синдром, холестатична жълтеница;

• Хлоазма;

• Остро или хронично увреждане на чернодробната функция може да наложи прекратяване употребата на КХК до нормализиране на маркерите на чернодробната функция;

• Екзогенните естрогени могат да предизвикат поява на наследствен и придобит ангиоедем или да влошат неговите симптоми.

Честотата на диагностициран карцином на гърдата е много леко увеличена сред използвалите КХК. Тъй като карцином на гърдата се среща рядко при жени под 40 години, повишеният брой е малък отнесено към общия риск от карцином на гърдата. Причинно-следствената връзка с употребата на КХК е неизвестна. За допълнителна информация, вж. точки 4.3 и 4.4.

Взаимодействия

В резултат на взаимодействия с други лекарства (ензимни индуктори) с перорални контрацептиви може да се появи пробивно кървене и/или неуспех на контрацепцията (вж. точка 4.5).

Педиатрична популация

В проучване фаза 3, включващо 105 девойки на възраст от 12 до 17 години, Drovelis се понася добре за 6 цикъла на употреба и по време на проучването не са възникнали опасения относно безопасността.

Най-често съобщаваните нежелани реакции при девойките са били дисменорея (1,9%) и гадене (1,9%). Други нежелани реакции са докладвани при ≤ 1% от изследваната популация.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

До сега няма опит с предозиране на Drovelis. На базата на общия опит с комбинирани перорални контрацептиви симптоми, които могат да се появят при предозиране на розови, активни таблетки са: гадене, повръщане и вагинално кървене. Отпадно кървене може да се появи дори при

момичетата преди менархе, ако случайно приемат лекарствения продукт. Няма антидот и последващото лечение би следвало да бъде симптоматично.