Ekterly 300 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ekterly 300 mg
Ekterly е показан за симптоматично лечение на остри пристъпи на наследствен ангиоедем (НАЕ) при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години.
Решението да се започне лечение с перорално приеман себетралстат трябва да бъде взето от медицински специалист с опит в лечението на пациенти с HAE.
Дозировка
Възрастни и юноши на възраст 12 и повече години
Препоръчителната доза е една таблетка 300 mg Ekterly, приложена при най-ранното разпознаване на пристъп. Втора доза може да се приеме 3 часа след първата доза, ако отговорът е недостатъчен или ако симптомите се влошават или рецидивират. За период от 24 часа не трябва да се прилагат повече от две дози.
Пациенти с нормален C1-INH HAE (nC1 INH)
Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти с нормален C1-INH HAE (nC1-INH), ако не се наблюдава клиничен отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти над 65-годишна възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A или B).
Не се препоръчва употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) (вж. точка 5.2).
При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане, които приемат силен инхибитор на CYP3A4, се препоръчва единична доза 300 mg при лечение на пристъп на HAE (вж. точка 4.5).
Пациенти, приемащи индуктори на CYP3A4
Не е необходима корекция на дозата при прием на слаби индуктори на CYP3A4.
При пациенти, които приемат умерени или силни индуктори на CYP3A4, се препоръчва единична доза 900 mg (3 x 300 mg таблетки) при лечение на пристъп на HAE (вж. точка 4.5).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността при деца под 12 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ekterly е предназначен за перорално приложение.
Филмираните таблетки могат да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ларингеални пристъпи
След лечението на ларингеални пристъпи, пациентите трябва незабавно да потърсят лекарска помощ. Ако симптомите на ларингеалния пристъп се влошат след лечение, пациентите трябва да се лекуват в подходящо лечебно заведение.
Нормален инхибитор на С1 естеразата (nC1-INH)
Липсват данни за употребата на Ekterly при пациенти с HAE с nC1-INH.
Някои подкатегории nC1-INH HAE може да не се повлияят от лечението поради алтернативни пътища, които не включват активиране на плазмения каликреин. Препоръчва се да се извърши генетично изследване, ако има такава възможност, в съответствие с настоящите насоки за HAE, и да се прекрати лечението, ако не се наблюдава клиничен отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).
Удължаване на QT интервала
В клинично изпитване, оценяващо сърдечните параметри при здрави лица, е открит потенциал на себетралстат за удължаване на QT интервала, но само при високи концентрации, които не се очаква да бъдат достигнати с препоръчаната доза. Липсват данни за употребата на себетралстат при пациенти с независими рискови фактори за удължаване на QT интервала, като например известно вече съществуващо удължаване на QT интервала (придобито или вродено),
електролитни нарушения, чернодробно увреждане, съпътстваща употреба на лекарства, взаимодействащи с метаболизма на себетралстат, или съпътстваща употреба на други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала. Необходимо е повишено внимание по отношение на риска от удължаване на QT интервала при тези пациенти, особено при пациенти, които имат повече от един рисков фактор (вж. точка 5.1).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху себетралстат
Себетралстат е субстрат на CYP3A4
Итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4, увеличава Cmax на себетралстат със 135%, а AUC с 420%. Умереният инхибитор на CYP3A4 верапамил увеличава Cmax на себетралстат със 76%, а AUC със 102%. Едновременното приложение със слабия инхибитор на CYP3A4 циметидин не води до промяна в експозицията на себетралстат. Не е необходима корекция на дозата при прием на инхибитори на CYP3A4.
Фенитоин, силен индуктор на CYP3A4, намалява Cmax на себетралстат с 66%, а AUC с 83%. Умереният индуктор на CYP3A4 ефавиренц намалява Cmax на себетралстат с 63%, а AUC със 79%. Едновременното приложение със слабия инхибитор на CYP3A4 модафинил не води до промяна в експозицията на себетралстат. Не е необходима корекция на дозата при прием на слаби индуктори на CYP3A4.
При пациенти, които приемат силни или умерени индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, ефавиренц, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), за лечение на пристъп на HAE се препоръчва доза 900 mg (3 x 300 mg таблетки).
При пациенти с умерено чернодробно увреждане, които приемат силен инхибитор на CYP3A4 (напр. еритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), за лечение на пристъп на HAE се препоръчва единична доза 300 mg.
Средства, редуциращи стомашната киселинност
Не е провеждано специално in vivo проучване на взаимодействието лекарство-лекарство (drug-drug interaction, DDI) със средства, редуциращи стомашната киселинност. Поради това не е известен ефектът на редуциращите стомашната киселинност средства върху фармакокинетиката на себетралстат. Трябва да се подхожда предпазливо при едновременното приложение на Ekterly с модифициращи стомашното pH средства като антиациди, инхибитори на протонната помпа и антагонисти на хистамин 2 рецепторите.
Ефекти на себетралстат върху други лекарствени продукти
Не са провеждани клинични проучвания на DDI, оценяващи ефекта на себетралстат върху други лекарствени продукти.
Данните in vitro показват, че себетралстат може да инхибира CYP2C9, UGT1A4 и UGT1A9, както и транспортерите OCT2, OATP1B3, MATE1 и MATE2 K. Клиничното значение на тези данни понастоящем не е известно. Едновременното приложение на себетралстат със субстрати на тези ензими и транспортери, които имат тесен терапевтичен индекс (напр. варфарин, микофенолова киселина, циклоспорин, такролимус), трябва да се избягва, освен ако не е клинично обосновано, предвид риска от повишена фармакокинетична експозиция на тези съвместно прилагани лекарства и по този начин от токсичност. Ако едновременното
приложение е неизбежно, се препоръчва внимателно клинично наблюдение, когато това е възможно.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Ekterly и за период от 24 часа след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на Ekterly при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Ekterly трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса (напр. за лечение на потенциално животозастрашаващи ларингеални пристъпи).
Кърмене
Не е известно дали себетралстат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на себетралстат и/или неговите метаболити в млякото (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови/да не се приложи терапията с Ekterly или да се преустанови кърменето за 24 часа след приема на Ekterly, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма данни за въздействието на Ekterly върху фертилитета при хора. В проучванията при животни не е наблюдавано въздействие върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Ekterly повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
След употребата на Ekterly се съобщава за замайване. Този симптом може да се появи и в резултат на пристъп на HAE. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, ако се чувстват замаяни.
Резюме на профила на безопасност
Ekterly е приложен на общо 411 здрави лица и 239 пациенти с наследствен ангиоедем. При клиничните изпитвания, използвани за регистрация, с Ekterly са лекувани 1945 пристъпа на HAE.
Най-честата нежелана реакция при пациенти с HAE, лекувани с Ekterly, е главоболие (съобщавана от 9,2% от пациентите). Съобщените случаи на главоболие обикновено са били леки до умерени по своята тежест, несериозни и са отшумели без допълнителна намеса.
Табличен списък на нежеланите реакции
Честотата на всички нежелани реакции, изброени в таблицата по-долу, е определена, като е използвана следната условност:
Много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000
до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).
Таблица 1. Обобщение на нежеланите реакции по системо-органен клас и честота
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Замайване | Чести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане | Чести |
| Гадене | Чести | |
| Коремна болка* | Чести | |
| Диария | Чести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в гърба | Чести |
| Съдови нарушения | Горещи вълни | Чести |
* Включва събития на болка в корема и в горната част на корема. Педиатрична популация
При 32 пациенти в юношеска възраст от 12 до < 18 години със себетралстат са лекувани общо
390 пристъпа на HAE. Профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при възрастни. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Ekterly 300 mg
Фармакотерапевтична група: Други хематологични средства, лекарства, използвани при наследствен ангиоедем, ATC код: B06AC08.
Механизъм на действие
Себетралстат е конкурентен, обратим инхибитор на плазмения каликреин (PKa). Чрез инхибиране на PKa себетралстат блокира разцепването на кининоген с високо молекулно тегло (HK) и последващото генериране на брадикинин (BK), като по този начин спира прогресията на пристъпа на HAE, който е свързан с повишена съдова пропускливост и образуване на отоци.
Себетралстат също така потиска активирането на механизма на положителна обратна връзка на системата каликреин-кинин (ККS), като по този начин намалява образуването на фактор XIIa (FXIIa) и допълнителен PKa.
Клинична ефикасност и безопасност
Изпитване KONFIDENT
Ефикасността на Ekterly за лечение на пристъпи на HAE при възрастни и юноши на възраст над 12 години е проучена в изпитването KONFIDENT – рандомизирано, двойносляпо,
плацебо-контролирано, тристранно кръстосано проучване.
При общо 110 пациенти са лекувани 264 пристъпа. Медианата на възрастта на пациентите е 39,5 години и варира от 13 до 74 години. По-специално това включва 13 [11,8%] юноши и само 4 [3,6%] пациенти в старческа възраст. В изпитването са представени пациенти с HAE тип 1 (101 пациенти [91,8%]) и тип 2 (9 пациенти [8,2 %]). Пациентите са включени в изпитването или с конвенционално лечение при необходимост (86 [78,2%]), или с дългосрочно профилактично лечение (24 [21,8%]). Изходните характеристики на лекуваните пристъпи включват всички степени на тежест на пристъпите (113 [42,8%] леки, 102 [38,6%] умерено
тежки, 38 [14,4%] тежки и 7 [2,7%] много тежки) и всички анатомични локализации (142
[53,8%] подкожни, 120 [45,5%] лигавични (от които 8 [3%] са ларингеални)). Медианата на времето до началото на лечението (IQR) е 41 (6 до 140) минути.
От 264-те лекувани пристъпа 87 са лекувани с 300 mg себетралстат, 93 са лекувани с 600 mg себетралстат, а 84 са лекувани с плацебо. След лечението на всеки пристъп, след най-малко 3 часа, при нужда може да се вземе допълнителна доза според преценката на пациента в зависимост от симптомите.
Първичната крайна точка за ефикасност е времето до началото на облекчаване на симптомите, определена като поне „малко по-добре“ (две последователни времеви точки) в рамките на 12 часа след първото приложение на себетралстат , оценена с помощта на докладваното от пациента глобално впечатление за промяна (Patient Reported Global Impression of Change,
PGI-C). PGI-C изисква от пациентите да оценят симптомите на своите пристъпи по седемстепенна скала („много по-зле“ до „много по-добре“). За да бъде постигната първичната крайна точка, пациентът трябва да отчете положителен и траен отговор от поне „малко по-добре“ в две последователни времеви точки на PGI-C в рамките на 12 часа.
Установено е статистически значимо по-бързо време до началото на облекчаване на симптомите при 300 mg себетралстат (коригирано по Bonferroni p < 0,0001) и 600 mg себетралстат (коригирано по Bonferroni p < 0,0013) в сравнение с плацебо (Фигура 1).
Фигура 1. Изпитване KONFIDENT - графика на Kaplan-Meier за времето до началото на облекчаване на симптомите в рамките на 12 часа от приложението
Делът на пациентите, приели втора доза в рамките на 12 часа, е 29,9% и 37,6% съответно за 300 mg себетралстат и 600 mg себетралстат, което е по-малко от плацебото (48,8%). Делът на пациентите, които са постигнали първичната крайна точка без втори прием или преди втори прием на 300 mg себетралстат или 600 mg себетралстат, е съответно 93,9% и 95,8%.
Първата основна вторична крайна точка е времето до първата поява на намаление на тежестта спрямо изходното ниво (две последователни времеви точки) в рамките на 12 часа след първото приложение на себетралстат по глобалното впечатление на пациента за тежестта (Patient Global Impression of Severity, PGI-S). PGI-S изисква от пациентите да оценят симптомите на своите пристъпи по седемстепенна скала (от „никакви“ до „много тежки“). За да бъде постигната първата основна вторична крайна точка, пациентът трябва да отчете положително намаление от поне една стъпка по PGI-S в рамките на 12 часа.
Установено е статистически значимо по-бързо време до намаление на тежестта при 300 mg себетралстат (коригирано по Bonferroni p = 0,0036) и 600 mg себетралстат (коригирано по Bonferroni p = 0,0032) в сравнение с плацебо (Фигура 2).
Фигура 2. Изпитване KONFIDENT - графика на Kaplan-Meier за времето до намаляване на тежестта в рамките на 12 часа от приложението
Втората основна вторична крайна точка е времето до пълното отшумяване на пристъпа, определено според PGI-S в рамките на 24 часа след приложението. За да бъде постигната втората основна вторична крайна точка, пациентът трябва да отчете „никакви“ по PGI-S в рамките на 24 часа.
Установено е статистически значимо по-бързо време до пълно отшумяване на пристъпа при 300 mg себетралстат (коригирано по Bonferroni p = 0,0022) и 600 mg себетралстат (коригирано по Bonferroni p < 0,0001) в сравнение с плацебо (Фигура 3).
Фигура 3. Изпитване KONFIDENT - графика на Kaplan-Meier за времето до пълно отшумяване на пристъпа в рамките на 24 часа от приложението
Оценката на резултатите от първичната и основните вторични крайни точки за ефикасност в изпитването KONFIDENT във всички предварително дефинирани подгрупи, включително лечение само при нужда или дългосрочно профилактично лечение, съответства на резултатите в общата популация.
Изпитване KONFIDENT-S
В откритото изпитване KONFIDENT-S пациентите са лекувани с Ekterly за множество пристъпи 600 mg себетралстат в продължение на максимум 2 години. При общо 134 пациенти (включително 23 юноши) са лекувани 1706 пристъпа. Медианата на броя на лекуваните пристъпи според пациентите е 8 и варира от 1 до 61 пристъпа. Медианата на броя на лекуваните пристъпи варира от 0 до 2 пристъпа на месец. Медианата на времето от началото на пристъпа до лечението е 10 минути. Медианата на времето от началото на пристъпа до лечението на пациенти в юношеска възраст е 4 минути. Резултатите за ефикасност съответстват на резултатите от изпитването KONFIDENT. Ефикасността се запазва при многократни лечения.
Ларингеални пристъпи на НАЕ
В клиничните изпитвания с Ekterly са лекувани общо 36 ларингеални пристъпа. В изпитването KONFIDENT са лекувани 4 ларингеални пристъпа на HAE (2 с 300 mg себетралстат, 2 с 600 mg себетралстат). В откритото изпитване KONFIDENT-S 32 ларингеални пристъпа са лекувани с 600 mg себетралстат. Резултатите са сходни с тези при пациенти с неларингеални пристъпи по отношение на времето до началото на облекчаване на симптомите. Не се съобщават случаи на затруднено преглъщане на таблетките Ekterly.
Популация с НАЕ с нормален C1-INH
Липсват данни за употребата на Ekterly при пациенти с HAE с nC1-INH (вж. точки 4.2 и 4.4).
Сърдечна електрофизиология
В клиничното изпитване, посветено на оценката на сърдечната електрофизиология, е открит потенциал на себетралстат да удължава QT-интервала, но само при високи концентрации, които не се очаква да бъдат достигнати с препоръчаната доза. Най-голямото средно увеличение на QTc интервала е 10,4 ms (горен доверителен интервал = 15,3 ms) след приложение на Ekterly (5 пъти максималната препоръчителна доза) при здрави хора. Удължаването на QTc интервала е зависимо от концентрацията (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ekterly в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на наследствен ангиоедем (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След прием на доза 300 mg себетралстат се абсорбира бързо, като пиковите плазмени концентрации настъпват приблизително след 1 час.
Ефект на храната
При оценка на ефекта на храната не е наблюдавана разлика в AUC на себетралстат след прием на доза 600 mg с храна с високо съдържание на мазнини. Наблюдава се приблизително 29% понижение на Cmax, а медианата на Tmax се забавя с 2 часа. При клиничните изпитвания за безопасност и ефикасност Ekterly е прилаган без оглед на храната и може да се приема със или без храна.
Разпределение
Свързването с плазмените протеини при хората е приблизително 77%. След доза 600 mg радиомаркиран себетралстат съотношението на радиоактивност в кръвта и плазмата е приблизително 0,65. Средногеометричната стойност на привидния обем на разпределение (Vz/F) е 208 l след доза 300 mg.
Елиминиране
След прием на доза 300 mg средногеометричната стойност на елиминационния полуживот на себетралстат е 3,7 часа. Средногеометричната стойност на привидния клирънс (CL/F) е 38,5 l/h.
Метаболизъм
Себетралстат се метаболизира предимно чрез CYP3A4 in vitro. Себетралстат е субстрат на P-гликопротеин и BCRP in vitro. След доза 600 mg радиомаркиран себетралстат, той представлява 64,1% от общата плазмена радиоактивност AUC0-24, с 11 метаболита, всеки от които представлява между 0,39% и 7,1% от общата радиоактивност AUC0-24. Най-разпространеният плазмен метаболит не е фармакологично активен.
Себетралстат е in vitro инхибитор на CYP 3A4 и 2C9 и на транспортерите OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 и OATP1B3.
Себетралстат е индуктор на CYP3A4 in vitro. Като се има предвид периодичната му употреба и бързата му абсорбция и елиминиране, рискът от индукция на CYP3A4 не се счита за клинично значим.
Екскреция
След прилагане на доза 600 mg радиомаркиран себетралстат на здрави мъже приблизително 32% от радиоактивността се отделя с урината, а 63% - с изпражненията. Приблизително 8,7% и 12,5% от дозата се открива съответно в урината и изпражненията като непроменен себетралстат. Себетралстат се елиминира главно посредством чернодробен метаболизъм чрез фекалиите.
Линейност/нелинейност
В дозовия диапазон от 5 mg до 600 mg Cmax на себетралстат е пропорционална на дозата. AUC е по-голяма от пропорционалната на дозата, което вероятно се дължи на появата на по-дълга терминална фаза на елиминиране при по-високи дози.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на 600 mg себетралстат е проучена при пациенти с лека и умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас А или В). При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане Cmax се увеличава със 7%, а AUC - с 16% в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция. При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане Cmax се увеличава с 63%, а AUC се увеличава със 100%. При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане, които приемат силен инхибитор на CYP3A4, се препоръчва единична доза 300 mg за лечение на пристъп на HAE (вж. точки 4.2 и 4.5).
Бъбречно увреждане
Себетралстат не се елиминира предимно чрез бъбреците и не се прилага като хронично лечение. Фармакокинетиката на себетралстат не е проучвана при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Хора в старческа възраст
KONFIDENT не включва достатъчен брой пациенти на 65 и повече години, за да се определи дали те реагират различно от по-младите възрастни пациенти (вж. точка 4.2).
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Зависимото от концентрацията инхибиране на плазмения каликреин, измерено като намаляване на специфичната ензимна активност спрямо изходното ниво, се проявява като бързо, с почти пълно (≥ 95%) потискане на плазмения каликреин още 15 минути след приема на доза 300 mg Ekterly при пациенти с НАЕ.
Фармацевтични данни - Ekterly 300 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий (Е468) Повидон К30 (E1201)
Магнезиев стеарат (E470b) Филмово покритие
Макрогол поли(винилов алкохол), присаден съполимер (E1209) Талк (E553b)
Титанов диоксид (E171)
Глицерол монокаприлокапрат (тип 1) (E471) Поли(винилов алкохол) (E1203)
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, черен (E172) Малтодекстрин (E1400) Гуаров галактоманан (E412) Хипромелоза (Е464) Триглицериди, средноверижни
Блистери от oPA/Al/PVC с алуминиево покритие (по 1 филмирана таблетка в блистер).
Филмираните таблетки са опаковани в блистер, поставен в защитена от деца картонена опаковка тип „портфейл“. Опаковките тип „портфейл“ са поставени в картонена кутия.
Вид опаковка: 4 или 6 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.