Kivexa 300 mg + 600 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група

Антивирусни средства за системно приложение, антивирусни средства за лечение на HIV

инфекции, комбинации. ATC код: J05AR02. Механизъм на действие

Абакавир и ламивудин са нуклеозидни аналози - инхибитори на обратната транскриптаза (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) и са мощни селективни инхибитори на репликацията на HIV-1 и HIV-2 (LAV2 и EHO). Абакавир и ламивудин се метаболизират последователно от вътреклетъчни кинази до съответните им 5-трифосфати (ТФ) – фармакологично активните им метаболити. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активната трифосфатна форма на абакавир) представляват субстрати и конкурентни инхибитори на ензима обратна транскриптаза на HIV. Техният основен антивирусен ефект, обаче, се осъществява чрез инкорпориране на монофосфатната форма във вирусната ДНК верига, което води до прекъсване на

веригата. Трифосфатните форми на абакавир и ламивудин имат значително по-малък афинитет към ДНК полимеразите на клетката-гостоприемник.

Не са наблюдавани антагонистични ефекти in vitro с ламивудин и други проучвани антиретровирусни средства (диданозин, невирапин и зидовудин). Антивирусната активност на абакавир в клетъчна култура не се антагонизира в комбинация с нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) диданозин, емтрицитабин, ставудин, тенофовир или зидовудин, ненуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) невирапин или протеазния инхибитор (PI) ампренавир.

Антивирусна активност in vitro

Абакавир и ламивудин са показали, че инхибират репликацията на лабораторни щамове и клинични изолати на HIV в различни типове клетки, включително трансформирани Т-клетъчни линии, клетъчни линии на моноцити/макрофаги и първични култури от активирани лимфоцити от периферна кръв (PBLs) и моноцити/макрофаги. Необходимата концентрация на лекарството за повлияване на вирусната репликация с 50% (EC50) или 50% инхибиторната концентрация (IC50) е била различна в зависимост от типа вирус и от типа клетка гостоприемник.

Средната EC50 стойност за абакавир срещу лабораторни щамове на HIV-1IIIB и HIV-1HXB2 е била от 1,4 до 5,8 ^µM. Медианата или средните стойности на EC50 за ламивудин срещу лабораторни щамове на HIV-1 са били от 0,007 до 2,3 ^µM. Средната EC50 срещу лабораторни щамове на HIV-2 (LAV2 и EHO) е била от 1,57 до 7,5 µM за абакавир и от 0,16 до 0,51 µM за ламивудин.

Стойностите на EC50 на абакавир срещу HIV-1 група M подтипове (A-G) са били от 0,002 до 1,179 µM, срещу група O са били от 0,022 до 1,21 µM, а срещу HIV-2 изолати са били от 0,024 до 0,49 ^µM. В мононуклеарни клетки от периферна кръв стойностите на EC50 на ламивудин срещу

HIV-1 подтипове (A-G) са били от 0,001 до 0,170 µM, срещу Група O от 0,030 до 0,160 µM и срещу

HIV-2 изолати от 0,002 до 0,20 µM.

HIV-1 проби на изходно ниво от нелекувани пациенти без замени на амино-киселини, свързани с резистентност, са оценени или с мулти-цикличен Virco Antivirogram™ тест (n=92 от COL40263) или с едноцикличен Monogram Biosciences PhenoSense™ тест (n=138 от ESS30009). Това е довело до стойности на медианите за EC⁵⁰ от 0,912 µM (в граници от 0,493 до 5,017 µM) и 1,26µM (в ^{граници от 0,72 до 1,91µM) съответно за абакавир, и стойности на медианите за EC}50 ^{от 0,429µM} (в граници от 0,200 до 2,007 µM) и 2,38 µM (1,37 до 3,68 µM) съответно за ламивудин.

Анализите за фенотипна чувстивтелност на клинични изолати от пациенти, които не са били на антиретровирусно лечение, с HIV-1 Група M не-B подтипове в три проучвания съобщават, че всички вируси са били напълно чувствителни към абакавир и ламивудин. Едното проучване е било при 104 изолата, включващи подтипове А и А1 (n=26), C (n=1), D (n=66) и циркулиращите рекомбинантни форми (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) и комплексен интер-подтип рекомбинантен_cpx (n=1). Второто проучване е било при 18 изолата, включващи подтип G (n=14) и CRF_AG (n=4) от Нигерия. Третото проучване е било при шест изолата (n=4 CRF_AG, n=1 A и n=1 неопределен) от Абиджан (Бряг на слоновата кост).

HIV-1 изолати (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; и подтип C или CRF_AC, n=13) от 37 нелекувани пациента в Африка и Азия са били чувствителни на абакавир (промяна на IC50 < 2,5 пъти) и ламивудин (промяна на IC50 < 3,0 пъти), с изключение на два CRF02_AG изолата с промяна от 2,9 и 3,4 пъти за абакавир. Изолати Група O от пациенти, които не са лекувани с антиретровирусни средства, тествани за активността на ламивудин, са били високо чувствителни.

Комбинацията на абакавир с ламивудин е показала антивирусна активност при клетъчни култури срещу изолати не-подтип В и HIV-2 изолати, която е била еквивалентна на антивирусната активност срешу изолати подтип В.

Резистентност

In vitro резистентност

Резистентни на абакавир изолати на HIV-1 са селектирани in-vitro при див тип щамове

HIV-1 (HXB2) и са свързани със специфични генотипни промени в областта на кодони за обратната транскриптаза (кодони M184V, K65R, L74V и Y115). Първо се е развила селекция за мутацията M184V, което е довело до 2-кратно повишаване на IC50. Продължителните пасажи в повишаващи се концентрации на лекарството са довели до селекция на двойни мутанти на обратната транскриптаза - 65R/184V и 74V/184V – или на тройни мутанти на обратната транскриптаза - 74V/115Y/184V. Две мутации са предизвикали 7 до 8-кратна промяна в чувствителността към абакавир, а за предизвикване на по-голяма от 8-кратна промяна в чувствителността са били необходими три мутации. Пасаж със зидовудин резистентния клиничен изолат RTMC също е селектирал мутацията 184V.

Резистентността на HIV-1 към ламивудин включва развитието на M184I или по-често M184V аминокиселинна промяна близо до активното място на вирусната обратна транскриптаза. Пасаж на HIV-1 (HXB2) в присъствието на повишаващи се 3TC концентрации е довел до високо ниво (> 100 до > 500 пъти) на ламивудин резистентни вируси и до бързо селектиране на мутацията RT M184I или V. IC50 за дивия тип HXB2 е 0,24 до 0,6 ^µM, докато IC50 за M184V съдържащ HXB2 е > 100 дo 500 µM.

Антивирусна терапия съгласно генотипна/фенотипна резистентност

In vivo резистентност (Пациенти, които не са били подлагани на терапия)

Вариантите M184V или M184I се появяват при HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, включваща ламивудин.

При изолати от повечето пациенти с вирусологичен неуспех при схема на лечение, съдържаща абакавир, в основните клинични изпитвания или не са наблюдавани промени от началното ниво (45 %), свързани с нуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза, или са установени само M184V или M184I селекция (45 %). Общата селекционна честота за M184V или M184I е била висока (54 %), а селекция на L74V (5 %), K65R (1 %) и Y115F (1 %) е наблюдавана по-рядко (вж. таблицата по-долу). Установено е, че включването на зидовудин към схемата на лечение намалява честотата на L74V и K65R селекцията в присъствието на абакавир (със зидовудин: 0/40, без зидовудин: 15/192, 8 %).

1. Combivir е комбинация от ламивудин и зидовудин във фиксирани дози

2. Включва три невирусологични неуспеха и четири непотвърдени вирусологични неуспеха.

3. Брой лица с ≥ 1 тимидин аналогови мутации (TAM).

Тимидин аналогови мутации може да бъдат селектирани, когато тимидиновите аналози са свързани с абакавир. В един метаанализ от шест клинични изпитвания тимидин аналогови мутации не са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир без зидовудин (0/127), но са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир и тимидиновия аналог зидовудин (22/86, 26 %).

In vivo резистентност (пациенти, които са били подлагани на терапия)

Вариантите M184V или M184I се появяват при HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, включваща ламивудин, и водят до развитие на високостепенна резистентност към ламивудин. In vitro данните насочват към предположението, че продължаването на приема на ламивудин като част от антиретровирусния режим, въпреки развитието на M184V, може да осигури остатъчна антиретровирусна активност (вероятно поради увреждане на състоянието на вируса). Клиничното значение на тези находки не е установено. Всъщност, наличните клинични данни са много ограничени и правят невъзможно всяко надеждно заключение по този въпрос. Във всеки случай започването на терапия с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), към които има чувствителност, трябва винаги да бъде предпочитано пред поддържането на лечението с ламивудин. Затова поддържането на лечението с ламивудин, въпреки появата на M184V мутация, трябва да се обмисля само при случаи, при които няма други активни NRTI.

Клинично значимо намаляване на чувствителността към абакавир е установено при клинични изолати от пациенти с неконтролирана вирусна репликация, които преди това са лекувани с други нуклеозидни инхибитори и са резистентни към тях. В един метаанализ от пет клинични изпитвания, при които за интензифициране на лечението е прибавен ABC, от 166 пациенти 123 (74 %) са имали M184V/I, 50 (30 %) са имали T215Y/F, 45 (27 %) са имали M41L, 30 (18 %) са имали K70R и 25 (15 %) са имали D67N. K65R не е открита, а L74V и Y115F са наблюдавани нечесто (≤ 3 %). Логистично регресионно моделиране на вероятното влияние на генотипа

(нагласено спрямо основните плазмени нива на HIV-1 РНК [вРНК], броят на CD4+ клетките, броят

и продължителността на предшестващите антиретровирусни лечения) е показало, че наличието на 3 или повече мутации, свързани с резистентност към нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, е свързано с намален отговор на Седмица 4 (p = 0,015) или на 4 или повече мутации – средно на Седмица 24 (p ≤ 0,012). Освен това, 69 инсерционен комплекс или Q151M мутация, обичайно в комбинация с A62V, V75I, F77L и F116Y, водят до високо ниво на резистентност към абакавир.

Фенотипна резистентност и кръстосана резистентност

Фенотипната резистентност към абакавир изисква M184V и поне една друга абакавир-селектирана мутация, или M184V с множествени тимидин аналогови мутации. При наличие само на мутациите M184V и M184I фенотипната кръстосана резистентност към други нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза е ограничена. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир запазват антиретровирусната си активност срещу такива варианти на HIV-1. Наличието на M184V с K65R предизвиква кръстосана резистентност между абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин, и M184V с L74V предизвиква кръстосана резистентност между абакавир, диданозин и ламивудин.

Наличието на M184V с Y115F предизвиква кръстосана резистентност между абакавир и ламивудин. Лесно достъпни алгоритми за интерпретиране на лекарствената резистентност и тестове за чувствителност, които са налични в търговската мрежа, дават гранични стойности за намалена активност към абакавир и ламивудин като отделни лекарствени средства, по които могат да се прогнозират чувствителност, частична чувствителност или резистентност въз основа на директно измерване на чувствителността или чрез изчисляване на HIV-1 фенотипната резистентност от вирусния генотип. Уместната употреба на абакавир и ламивудин може да бъде направлявана чрез използване на тези настоящи препоръчвани алгоритми за резистентността.

Малко вероятна е кръстосаната резистентност между абакавир или ламивудин и антиретровирусните лекарства от други класове (напр. протеазните инхибитори или ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза).

Клиничен опит

Клиничният опит с комбинацията от абакавир и ламивудин, приложена веднъж дневно, се основава главно на четири проучвания при нелекувани до момента пациенти, CNA30021, EPZ104057 (проучване HEAT), ACTG5202 и CNA109586 (проучване ASSERT) и две проучвания при лекувани пациенти - CAL30001 и ESS30008.

Нелекувани до момента пациенти

В подкрепа на комбинацията абакавир и ламивудин в един прием дневно е едно 48-седмично многоцентрово, двойносляпо, контролирано проучване (CNA30021) с участие на 770 инфектирани с HIV възрастни, нелекувани до момента, пациенти. Това са били основно асимптоматични инфектирани с HIV пациенти (CDC стадий А), рандомизирани да приемат или 600 mg абакавир (ABC) веднъж дневно, или 300 mg два пъти на ден, като към абакавир и в двата варианта се добавя ламивудин 300 mg веднъж дневно и ефавиренц 600 mg веднъж дневно. Резултатите от проучването са обобщени по подгрупи в следната таблица:

Резултати, свързани с ефикасността на седмица 48 при CNA30021 по изходни стойности на

HIV-1 РНК и CD4 категории (ITTe TLOVR ART – нелекувани пациенти).

При двата режима на лечение се наблюдава сходен клиничен успех (момент за оценка на терапевтична разлика: -1,7; 95 % CI –8,4; 4,9). Въз основа на тези резултати може да се заключи с 95 % доверителност, че действителната разлика в ефикасността е не повече от 8,4 % в полза на двукратния прием. Тази потенциална разлика е достатъчно малка, за да се направи заключение, че режимът на прием на абакавир веднъж дневно е с не по-малка ефикасност от режима на прием на абакавир два пъти дневно (non-inferiority).

Подобна обща ниска честота на вирусологичен неуспех (вирусно натоварване > 50 копия/ml) е установена при двете третирани групи – с прием веднъж и два пъти дневно (съответно 10 % и 8 %). В малка част от пробите за генотипен анализ е установена тенденция за повишено ниво на NRTI-свързаните мутации при терапевтичния режим с еднократен прием в сравнение с приема на абакавир два пъти дневно. Не може да се направи категорично заключение поради ограничените данни, получени от това изпитване.

Съществуват противоречиви данни от някои сравнителни изпитвания с Kivexa т.e. HEAT, ACTG5202 и ASSERT:

EPZ104057 (изпитване HEAT) е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-маскирано, 96-седмично, многоцентрово изпитване, чиято първична цел е била оценка на относителната ефикасност на абакавир/ламивудин (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) и тенофовир/емтрицитабин (TDF/FTC,

300 mg/200 mg), прилагани веднъж дневно в комбинация с лопинавир/ритонавир (LPV/r,

800 mg/200 mg) при инфектирани с HIV възрастни, които не са били лекувани досега. Първичният анализ на ефикасността е бил направен на 48-та седмица, като изпитването е било 96 седмици, и е показал не по-малка ефикасност. Резултатите са обобщени по-долу:

Вирусологичен отговор на база плазмена HIV-1 РНК < 50 копия/ml ITT-експонирана популация, с включено прехвърляне M=F

Наблюдаван е сходен вирусологичен отговор и при двете схеми (оценка на базата на извадка за разлика в лечението на 48-та седмица: 0,39 %, 95 % CI: -6,63; 7,40).

Изпитването ACTG 5202 е многоцентрово, сравнително, рандомизирано изпитване на двойнослепи абакавир/ламивудин или емтрицитабин/тенофовир в комбинация с открити ефавиренц или атазанавир/ритонавир при HIV-1 инфектирани пациенти, които не са били лекувани досега.

Пациентите са били стратифицирани при скрининга според нивата на плазмената HIV-1 РНК

< 100 000 и ≥ 100 000 копия/ml.

Междинен анализ от ACTG 5202 показва, че абакавир/ламивудин е свързан със статистически значим по-висок риск от вирусологичен неуспех в сравнение с емтрицитабин/тенофовир (определен като вирусно натоварване > 1 000 копия/ml на или след 16-та седмица и преди 24-та седмица или ниво на HIV-РНК > 200 копия/ml на или след 24-тата седмица) при лица с вирусно натоварване при скриниране ≥ 100 000 копия/ml (изчислен коефициент на риск: 2,33;

95 % CI: 1,46; 3,72, p = 0,0003). Съвета за проследяване на данните за безопасност (Data Safety Monitoring Board (DSMB)) препоръчва да се обмисли промяна в лечението на всички лица в подгрупата с високо вирусно натоварване поради наблюдаваните разлики в ефикасността. Лицата в подгрупата с ниско вирусно натоварване са останали заслепени и са продължили участието си в изпитването.

Анализът на данните от лицата в подгрупата с ниско вирусно натоварване не показва очевидна разлика между нуклеозидните аналози при пациентите, при които не е наблюдаван вирусологичен неуспех на 96-та седмица. Резултатите са представени по-долу:

• 88,3 % с ABC/3TC спрямо 90,3 % с TDF/FTC, когато е приеман с атазанавир/ритонавир като трето лекарство, разлика в лечението -2,0 % (95 % CI -7,5 %; 3,4 %),

• 87,4 % с ABC/3TC спрямо 89,2 % с TDF/FTC, когато е приеман с ефавиренц като трето лекарство, разлика в лечението -1,8 % (95 % CI -7,5 %; 3,9 %).

Изпитването CNA109586 (ASSERT) е многоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване на абакавир/ламивудин (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) и тенофовир/емтрицитабин (TDF/FTC,

300 mg/200 mg), приемани веднъж дневно с ефавиренц (EFV, 600 mg) при HIV-1 инфектирани възрастни, които не са били лекувани досега с ART, HLA-B*5701 отрицателни. Вирусологичните резултати са обобщени в таблицата по-долу:

Вирусологичен отговор на 48-та седмица ITT-експонирана популация < 50 копия/ml TLOVR

На 48-та седмица е наблюдавана по-ниска степен на вирусологичен отговор с ABC/3TC в сравнение с TDF/FTC (оценка на базата на извадка за разликата в лечението: 11,6 %,

95 % CI: 2,2; 21,1).

Лекувани пациенти

Данни от две изпитвания, CAL30001 и ESS30008 са показали, че Kivexa веднъж дневно има сходна вирусологична ефикасност с абакавир 300 mg два пъти дневно плюс ламивудин 300 mg веднъж дневно или 150 mg два пъти дневно при лекувани пациенти.

В изпитване CAL30001, 182 лекувани пациенти с вирусологичен неуспех са рандомизирани да получават в продължение на 48 седмици Kivexa веднъж дневно или 300 mg абакавир два пъти дневно и 300 mg ламивудин веднъж дневно, и при двата случая в комбинация с тенофовир и протеазен инхибитор (PI) или ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NNRTI).Наблюдавано е сходно намаляване на HIV-1 РНК, измерено посредством средната площ под кривата минус изходно ниво. Това показва не по-малка ефикасност на лечението при групата на Kivexa от тази при групата на абакавир плюс ламивудин два пъти дневно (AAUCMB, съответно

-1,65 log10 копия/ml срещу -1,83 log10 копия/ml 95 % –доверителен интервал [0,13; 0,38]). Във всяка група (ITT популация) са установени и подобни процентни дялове с HIV-1 RNA

< 50 копия/ml (50 % срещу 47 %) и < 400 копия/ml (54 % срещу 57 %) на седмица 48. Обаче, тъй като в това изпитване са били включени само умерено лекувани пациенти с непропорционалност на базовото вирусно натоварване между двете рамена, тези резултати трябва да се интерпретират внимателно.

В изпитване ESS30008, 260 пациенти с постигната вирусологична супресия при първоначален терапевтичен режим 300 mg абакавир и 150 mg ламивудин, два пъти дневно и протеазен инхибитор или ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза, са рандомизирани да продължат този режим или да превключат на лечение с Kivexa и PI или NNRTI за 48 седмици. Резултатите на седмица 48 са показали, че групата на Kivexa е с подобен вирусологичен изход (non-inferior), сравнена с групата на абакавир и ламивудин. Това заключение се основава на процентните дялове на лицата с HIV-1 RNA < 50 копия/ml (съответно 90 % и 85 %, 95 % доверителен интервал

[2,7; 13,5]).

Скор за генотипна чувствителност (GSS) не е установен от ПРУ за комбинацията абакавир/ламивудин. Процентът лекувани пациенти в проучването CAL30001 с HIV-РНК

< 50 копия/ml на седмица 48 по скора за генотипна чувствителност при оптимизирана основна терапия (optimized background therapy (OBT)) е представен в таблицата по-долу. Оценено е и влиянието върху отговора на основните мутации, определени от IAS-USA, към абакавир или ламивудин, както и влиянието на броя на мутациите, свързани с мулти-NRTI резистентност, от мутациите на изходно ниво. GSS е изведен от Monogram докладите с чувствителен вирус със стойности ‘1-4’ въз основа на броя лекарства в схемата на лечение, както и с вирус с намалена чувствителност със стойност ‘0’. Скорове за генотипна чувствителност не са получени за всички пациенти преди започване на лечението. Сходен процент пациенти в групите на лечение с абакавир веднъж или два пъти дневно в CAL30001 са имали GSS скор < 2 или ≥ 2 и са били потиснати успешно до < 50 копия/ml до седмица 48.

Процент пациенти в CAL30001 с < 50 копия/ml на седмица 48 по скор за генотипна чувствителност в OBT и брой изходни мутации

1 Основни, определени от IAS-USA, мутации към абакавир или ламивудин и мутации, свързани с мулти-NRTI резистентност

За проучванията CNA109586 (ASSERT) и CNA30021 при пациенти, които не са били лекувани, данни за генотипа са получени само за една част от пациентите при скрининг или преди започване на лечението, както и за тези пациенти, които са покрили критериите за вирусологичен неуспех.

Наличните частични данни за пациентите от CNA30021 са представени в таблицата по-долу, но трябва да се интерпретират внимателно. Скор за чувствителност към лекарството е даден за вирусния генотип на всеки пациент чрез ANRS 2009 HIV-1 алгоритъма за генотипна лекарствена резистентност. Всяко лекарство с чувствителност в схемата на лечение е получило скор 1, а лекарствата, за които ANRS алгоритъмът прогнозира резистентност, са получили стойност ‘0’.

Процент пациенти в CNA30021 с < 50 копия/ml на седмица 48 по скора за генотипна чувствителност при OBT и брой изходни мутации

1 Основни, определени от IAS-USA (декември 2009) мутации за абакавир или ламивудин

Педиатрична популация

Направено е сравнение на схема, включваща приложение веднъж дневно спрямо приложение два пъти дневно на абакавир и ламивудин в рандомизирано, многоцентрово, контролирано проучване при HIV-инфектирани педиатрични пациенти. 1 206 педиатрични пациенти на възраст от 3 месеца до 17 години са включени в изпитването ARROW (COL105677) и са приемали доза в съответствие с препоръките за дозиране в групите по телесно тегло в указанията за лечение на Световната здравна организация (Антиретровирусна терапия на HIV инфекция при кърмачета и деца, 2006 (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006)). След 36 седмици по схема, включваща приложение на абакавир и ламивудин два пъти дневно, 669 подходящи участници са рандомизирани да продължат с приложение два пъти дневно или да преминат на приложение веднъж дневно на абакавир и ламивудин за най-малко 96 седмици. В тази популация 104 пациенти, с телесно тегло най-малко 25 kg, са приемали 600 mg абакавир и 300 mg ламивудин под формата на Kivexa веднъж дневно със средна продължителност на експозиция 596 дни.

От 669 рандомизирани участници в това проучване (на възраст от 12 месеца до ≤17 години), при групата, приемаща абакавир/ламивудин веднъж дневно, е доказана неинфериорност спрямо групата на двукратен дневен прием според предварително определената граница за неинфериорност от -12% за първичната крайна точка < 80 c/ml на 48-ма седмица, както и на 96-та седмица (вторична крайна точка) и всички други изпитвани прагове (< 200 c/ml, < 400 c/ml,

< 1 000 c/ml), които попадат в границата на неинфериорност. Подгрупов анализ, изследващ хетерогенността на еднократен спрямо двукратен дневен прием, не показва значим ефект на пола, възрастта или вирусен товар при рандомизирането. Заключенията подкрепят неифериорност, независимо от метода на анализ.

Вирусната супресия е сходна при 104 пациенти, които са приемали Kivexa, включително тези, които са били между 40 kg и 25 kg.

Доказано е, че таблетката, съдъжаща комбинация с фиксирана доза абакавир/ламивудин (FDC), е биоеквивалентна на абакавир и ламивудин, прилагани поотделно. Това е установено в едно проучване за биоеквивалентност с приложение на еднократна доза, кръстосано в 3 периода на FDC (на гладно) срещу 2 х 300 mg абакавир таблетки плюс 2 x 150 mg ламивудин таблетки (на гладно) срещу FDC, приложена с богата на мазнини храна, при здрави доброволци (n = 30). На гладно не е установена значима разлика в степента на резорбция, измерена чрез площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) и в максималната пикова концентрация (C^max) на всеки от компонентите. Няма и клинично значим ефект на храната върху фармакокинетиката, която се

наблюдава при приложение на FDC на гладно и след хранене. Тези резултати показват, че FDC

може да се приема с или без храна. Фармакокинетичните свойства на абакавир са описани по-долу. Абсорбция

След перорално приложение абакавир и ламивудин се резорбират бързо и пълно в стомашно-чревния тракт. Абсолютната бионаличност при перорално приложение на абакавир и ламивудин при възрастни е съответно около 83 % и 80-85 % . Средното време за достигане на максимална серумна концентрация (tmax) е около 1,5 часа и 1,0 час съответно за абакавир и ламивудин. След еднократна доза абакавир от 600 mg средната (CV) Cmax е 4,26 µg/ml (28 %), а средната (CV) AUC∞ е 11,95 µg.h/ml (21 %). След многократно перорално приложение на ламивудин по 300 mg веднъж ^{дневно за седем дни средната равновесна (CV) C}max ^{е 2,04 µg/ml (26 %), а средната (CV) AUC}24 ^е 8,87 µg.h/ml (21 %).

Разпределение

В клинични проучвания след интравенозно приложение на абакавир и ламивудин, средният привиден обем на разпределение е съответно 0,8 и 1,3 l/kg. Проучвания in vitro относно свързването с плазмените протеини показват, че при терапевтични концентрации абакавир се свързва в ниска до умерена степен (~49 %) с човешките плазмени протеини. Ламивудин показва линейни зависимости на фармакокинетичните показатели в терапевтичния дозов интервал и се свързва in vitro в ограничена степен с плазмените протеини (< 36 %). Това показва малка вероятност за взаимодействие с други лекарства чрез изместване от комплекса с плазмените протеини.

Данните показват, че абакавир и ламивудин преминават в централната нервна система (ЦНС) и достигат цереброспиналната течност (ЦСТ). Проучвания с абакавир показват AUC отношение между ЦСТ и плазма между 30 и 44 %. Наблюдаваните стойности на пиковите концентрации са 9 пъти по-големи от IC50 на абакавир, която е 0,08 µg/ml или 0,26 µM, когато абакавир се прилага по 600 mg два пъти дневно. Средното отношение ЦСТ/серумна концентрация за ламивудин 2-4 часа след пероралното му приложение е около 12 %. Действителната степен на преминаване на ламивудин в ЦНС и връзката с клиничната му ефикасност не е изяснена.

Биотрансформация

Абакавир се метаболизира главно в черния дроб, като около 2 % от приложената доза се екскретира чрез урината в непроменен вид. Основните пътища на метаболизиране при човека са чрез алкохолдехидрогеназа и глюкурониране, при което се образуват 5’-карбоксилна киселина и 5’-глюкуронид, представляващи 66 % от приложената доза. Тези метаболити се екскретират в урината.

Малка част от ламивудин се елиминира чрез метаболизиране. Ламивудин се елиминира предимно чрез бъбречна екскреция в непроменен вид. Вероятността за метаболитни лекарствени взаимодействия с ламивудин е ниска, поради ниската степен на метаболизиране в черния дроб

(5-10 %).

Елиминиране

Средният полуживот на абакавир е около 1,5 часа. Не се установява значимо кумулиране след многократен перорален прием на 300 mg абакавир два пъти дневно. Елиминирането на абакавир се осъществява чрез метаболизиране в черния дроб и последваща екскреция на метаболитите предимно с урината. Метаболитите и непроменения абакавир в урината представляват около 83 % от приложената доза абакавир. Останалото количество се отделя чрез фецеса.

Наблюдаваният елиминационен полуживот на ламивудин е 18 до 19 часа. Средният системен клирънс на ламивудин е около 0,32 l/h/kg, дължащ се основно на бъбречен клирънс (> 70 %) посредством системата за транспорт на органични катиони. Проучвания при пациенти с бъбречно увреждане показват, че елиминирането на ламивудин се повлиява от бъбречната дисфункция. Не се препоръчва употреба на Kivexa при пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min, тъй като не може да се направи необходимото коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Вътреклетъчна фармакокинетика

В клинично проучване с 20 инфектирани с HIV пациенти, приемащи 300 mg абакавир два пъти дневно, с една единствена доза от 300 mg приета преди 24-часовия период на пробовземане, средният геометричен краен карбовир-ТФ вътреклетъчен полуживот в стационарно състояние е 20,6 часа в сравнение със средния геометричен плазмен полуживот на абакавир от 2,6 часа в това проучване. При кръстосано проучване при 27 пациенти с HIV инфекция, вътреклетъчните ^{експозиции на карбовир-ТФ са били по-високи при схема 600 mg абакавир веднъж дневно (AUC}24,ss

+ 32%, Cmax24,ss + 99% и Ctrough + 18 %) в сравнение със схема 300 mg два пъти дневно. При пациенти, приемащи 300 mg ламивудин веднъж дневно, крайният вътреклетъчен полуживот на ламивудин-ТФ и плазменият полуживот на ламивудин са сходни (съответно 16-19 часа и 18-19 часа). При кръстосано проучване при 60 здрави доброволци вътреклетъчните фармакокинетични параметри на ламивудин-ТФ са били сходни (AUC24,ss и Cmax24,ss) или по-ниски (Ctrough – 24%) при схема 300 mg ламивудин веднъж дневно в сравнение със схема 150 mg ламивудин два пъти дневно. Като цяло тези данни подкрепят приложението на 300 mg ламивудин и 600 mg абакавир веднъж дневно за лечение на инфектирани с HIV пациенти. В допълнение ефикасността и безопасността на тази комбинация, приложена веднъж дневно, е доказана в основно клинично проучване (CNA30021- вж. Клиничен опит).

Специални групи пациенти

Чернодробно увреждане

Съществуват фармакокинетични данни за абакавир и ламивудин самостоятелно.

Абакавир се метаболизира главно в черния дроб. Фармакокинетиката на абакавир е проучена при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh резултат 5-6), приемали еднократна доза от 600 mg; медианата (диапазон) на стойността на AUC е 24,1 (10,4 до 54,8) µg.h/ml.

Резултатите показват, че е налице средно (90%CI) увеличение от 1,89 пъти [1,32; 2,70] на AUC на абакавир и 1,58 пъти [1,22; 2,04] на елиминационния полуживот. Не е възможно да се направи окончателна препоръка относно намаляване на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане поради значителна вариабилност на експозицията на абаквир.

Данните, получени при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане показват, че фармакокинетиката на ламивудин не се повлиява значително при чернодробно нарушение.

Въз основа на данните, получени с абакавир, Kivexa не се препоръчва при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

Съществуват фармакокинетични данни за ламивудин и абакавир самостоятелно. Абакавир се метаболизира главно в черния дроб и около 2 % от приетата доза се екскретира в урината в непроменен вид. Фармакокинетиката на абакавир при пациенти в терминален стадий на бъбречно заболяване е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция. Проучвания с ламивудин показват, че плазмените концентрации (AUC) се повишават при пациенти с бъбречно увреждане поради намаления клирънс. Не се препоръчва употреба на Kivexa при пациенти с

креатининов клирънс < 30 ml/min, тъй като не може да се направи необходимото коригиране на дозата.

Старческа възраст

Няма фармакокинетични данни при пациенти над 65 години.

Деца

Абакавир се абсорбира бързо и добре при перорално приложение при деца. Педиатричните фармакокинетични проучвания показват, че приложение веднъж дневно осигурява стойност на AUC24, еквивалентна на тази при приложение два пъти дневно на същата обща дневна доза за лекарствените форми перорален разтвор и таблетка.

Абсолютната бионаличност на ламивудин (приблизително 58 до 66%) е по-ниска и по-вариабилна при педиатрични пациенти на възраст под 12 години. Все пак, педиатричните фармакокинетични проучвания с таблетната лекарствена форма показват, че приложение веднъж дневно осигурява стойност на AUC24, еквивалентна на тази при приложение два пъти дневно на същата обща дневна доза.

Ядро на таблетката

магнезиев стеарат микрокристална целулоза натриев нишестен гликолат

Таблетна обвивка

Опадрай Оранжево YS-1-13065-A съдържащ: хипромелоза

титанов диоксид макрогол 400

полисорбат 80

сънсет жълто FCF (E110)

Неприложимо

3 години

Да не се съхранява над 30°С.

Бели непрозрачни (PVC/PVDC-алуминий/хартия) блистери, защитени от отваряне от деца, съдържащи 30 таблетки.

Групови опаковки, съдържащи 90 (3 опаковки по 30) таблетки в бели непрозрачни (PVC/PVDC-алуминий/хартия) блистери, защитени от отваряне от деца.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Няма специални изисквания за изхвърляне.