Cenrifki 60 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Cenrifki 60 mg
Cenrifki е показан за лечение на възрастни пациенти с вторично прогресираща множествена склероза (ВПМС) без рецидиви в последните 2 години (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на множествена склероза.
Дозировка
Препоръчителната доза е 60 mg перорално веднъж дневно с храна. Преди и по време на лечението трябва да се извършва мониторинг на чернодробната функция (вж. точки 4.3 и 4.4).
Промени в дозата при повишени нива на аминотрансфераза
Таблица 1 обобщава препоръките за коригиране на дозата и проследяване при пациенти, които развиват повишени трансаминази по време на лечението (вж. точка 4.4).
Таблица 1: Модификации на терапията и проследяване на повишени трансаминази
| Лабораторни аномалии | Модификации на терапията |
| Ако се установи алтернативна причина, различна от лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане (drug-induced liver injury, DILI), може да се обмисли повторно започване на лечението, когато ALT или AST се понижат до по-малко от 1,5 x ГГН. При повторно започване на лечението, ако ALT или AST са по-високи от 3 x ГГН, окончателнопрекратете лечението. | |
| Ако не се установи алтернативна причина за DILI: |
-
ALT† или AST† > 3x и ≤ 5x ГГН† с клинични симптоми‡ ИЛИ едновременно с общ билирубин > 2x ГГН
-
ALT или AST > 5x ГГН
-
Прекратете лечението.
-
Повтаряйте лабораторните изследвания на всеки 2-3 дни, докато ALT или AST покажат низходяща тенденция, и наблюдавайте ежеседмично, докато ALT или AST се понижат под 1,5 x ГГН.
-
Проучете, за да идентифицирате вероятните причини.
-
Прекратете окончателно лечението, ако някое от следните възникне като първоначално събитие:
-
ALT или AST над 8 x ГГН
-
ALT или AST над 5 x ГГН за повече от 2 седмици
-
ALT или AST над 3 x ГГН и общ билирубин над 2 x ГГН
-
-
Ако горните критерии не са изпълнени, продължете лечението според клиничните показания.
† ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; ГГН = горна граница на нормата
‡ Умора, гадене, повръщане, болка или болезненост на корема, треска, обрив, анорексия, жълтеница и/или еозинофилия
Пропусната доза
Ако дозата е пропусната в предвиденото време от деня, приемете дозата възможно най-скоро в същия ден. Не удвоявайте дозата на следващия ден, за да компенсирате пропуснатата доза.
Специални популации
Старческа възраст
Въз основа на описателните статистически данни за наблюдаваните фармакокинетични параметри по отношение на концентрацията, не е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст 65 години и повече (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A), въпреки че трябва да се подхожда с повишено внимание при започване на лечение при тези пациенти. Толебрутиниб е противопоказан при пациенти с умерена
(Child-Pugh клас B) до тежка степен (Child-Pugh клас C) на чернодробно увреждане и при пациенти с изходни серумни нива на ALT или AST над 1,5 x ГГН, алкална фосфатаза над
2 x ГГН (освен ако не се обяснява със стабилно хронично чернодробно заболяване) или общ билирубин над 1,5 x ГГН (освен ако не се дължи на синдром на Gilbert или несвързано с черния дроб нарушение) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Данните при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане са много ограничени, следователно пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс
<30 ml/min) трябва да се лекуват с толебрутиниб само ако ползата надвишава риска, и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на токсичност. Няма данни при пациенти на диализа (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Cenrifki при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е предназначен за перорално приложение. Cenrifki трябва да се приема с храна, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Таблетките се поглъщат цели с вода (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане. Пациенти с изходни серумни нива на ALT или AST над 1,5 x ГГН, алкална фосфатаза над 2 x ГГН (освен ако не се обяснява със стабилно хронично чернодробно заболяване) или общ билирубин над 1,5 x ГГН (освен ако не се дължи на синдром на Gilbert или несвързано с черния дроб нарушение) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Пациенти с тежък имунодефицит (напр. синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН), заболяване на костния мозък или тежки, неконтролирани активни инфекции (вж. точки 4.4 и 4.8).
Лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане (DILI)
Клинично значимо DILI, включително остра чернодробна недостатъчност, довела до трансплантация и/или смърт, се съобщава при пациенти, лекувани с инхибитори на тирозин киназата на Bruton в клинични проучвания, включително толебрутиниб (вж. точка 4.8).
Пациенти с предшестващо чернодробно заболяване и пациенти, приемащи други хепатотоксични лекарствени продукти, билкови или хранителни добавки, може да са с повишен риск от развитие на DILI, когато приемат толебрутиниб. Съпътстващо приложение на толебрутиниб с други хепатотоксични лекарствени продукти, особено през първите 12 седмици от приема, трябва да се извършва с повишено внимание и ако е възможно, трябва да се обмислят алтернативни варианти за тези лекарства. Употребата на билкови или хранителни добавки с потенциална хепатотоксичност трябва да се избягва по време на лечение с толебрутиниб. Толебрутиниб е противопоказан при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Мерки за безопасност, които трябва да се вземат за намаляване на риска от тежка степен на чернодробно увреждане.
Не започвайте лечение с толебрутиниб при пациенти с предшестващо остро или хронично чернодробно заболяване, или такива с изходни серумни нива на ALT или AST над 1,5 x ГГН, алкална фосфатаза над 2 x ГГН (освен ако не се обяснява със стабилно хронично чернодробно заболяване) или общ билирубин над 1,5 x ГГН (освен ако не се дължи на синдром на Gilbert или заболяване, несвързано с черния дроб).
За да се намали рискът от значително или необратимо DILI, направете кръвни изследвания за ALT, AST, алкална фосфатаза и билирубин преди започване, след това ежеседмично през първите 12 седмици и ежемесечно от 4-ти до 12-ти месец след започване на лечението.
Между 12-ти и 24-ти месец извършвайте мониторинг на всеки 6 месеца. След това може да се извършва периодичен мониторинг, ако е необходимо. Седмичното наблюдение трябва да се възобнови след прекъсване на лечението поради повишени трансаминази или поради прекъсване в лечението от 1 година или повече. Следете серумните трансаминази и
билирубина по време на лечението, особено при пациенти, които развиват симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция, като умора, гадене, повръщане, болка или болезненост в горния десен квадрант на корема, треска, обрив, анорексия или жълтеница и/или еозинофилия. Обмислете допълнително наблюдение, когато Cenrifki се прилага заедно с други потенциално хепатотоксични лекарствени продукти. Ако има съмнение, че DILI е предизвикано от толебрутиниб, преустановете лечението. Ако толебрутиниб-индуцирано чернодробно увреждане е малко вероятно, защото е открита друга вероятна причина, може да се обмисли възобновяване на терапията, когато ALT или AST се понижат до по-малко от 1,5 x ГГН. Прекъснете или трайно преустановете лечението, ако не са установени други причини за DILI (вж. точка 4.2).
Медицинските специалисти трябва да са запознати с обучителните материали, подготвени за управление на риска от DILI, включително мониторинга на чернодробната функция.
Предписващите лекари трябва да предоставят на всеки пациент/лице, полагащо грижи, ръководство за пациента и да ги обучат за важността от спазването на графика за лабораторно наблюдение, признаците и симптомите на DILI и какво да правят, ако забележат признаци на DILI. Предписващите лекари, трябва също така да информират пациентите, че в опаковката е включена карта на пациента, и че пациентите трябва да носят тази карта със себе си през цялото време на лечението, за да могат да я покажат на всеки друг медицински специалист, участващ в тяхното лечение.
Инфекции
Толебрутиниб може да направи пациентите по-податливи на инфекции. Пациенти с активни остри или хронични инфекции, включително опортюнистични инфекции, не трябва да започват лечение, докато инфекцията не отшуми. Наблюдавайте пациентите за признаци и симптоми на инфекция, оценявайте своевременно и лекувайте по подходящ начин. Ако пациент развие сериозна инфекция, трябва да се обмисли временно спиране на лечението с толебрутиниб и ползите и рисковете трябва да се преоценят преди повторно започване на терапията.
Толебрутиниб е противопоказан при пациенти с тежък имунодефицит, заболяване на костния мозък или тежки, неконтролирани активни инфекции (вж. точка 4.3).
Съпътстващо приложение с имуносупресори
Безопасността на съпътстващото приложение на имуносупресори с толебрутиниб не е проучена. Когато обаче толебрутиниб се прилага едновременно с имуносупресори, включително кортикостероиди, се наблюдава по-висока честота на инфекции. Трябва да се подхожда с повишено внимание при съпътстващото приложение на други имуносупресивни лекарствени продукти с толебрутиниб. Данните са неубедителни относно това дали съпътстващото приложение на кортикостероиди за симптоматично лечение на рецидиви е свързана с повишен риск от инфекции (вж. точка 4.5).
Имунизации
Безопасността на имунизация с живи атенюирани или живи ваксини след лечение с толебрутиниб не е проучена. Все пак, употребата на живи атенюирани или живи ваксини може да носи риск от инфекции и следователно трябва да се избягва. Ако е необходимо приложение на живи атенюирани или живи ваксини, то трябва да се извърши поне 2 месеца преди започване на лечение с толебрутиниб. Поради механизма си на действие върху функцията на В-клетките, толебрутиниб може да повлияе на имунния отговор на неживи ваксини. Когато е възможно, направете всички подходящи за възрастта имунизации с неживи ваксини съгласно настоящите насоки за имунизация, преди да започнете лечение с толебрутиниб (вж. точка 4.5).
Кръвоизливи
При пациенти, лекувани с толебрутиниб, са съобщени хеморагични събития (вж. точка 4.8). Най-често съобщаваните случаи на кървене са кожно-лигавични прояви, включително петехии, контузии, повишена склонност към образуване на синини и обилно менструално кървене.
Повечето случаи са леки. Не се наблюдават кръвоизливи, свързани с тромбоцитопения. Наблюдавайте пациентите за признаци и симптоми на кръвоизлив, включително петехии, синини и необичайно кървене. Проявете повишено внимание при пациенти с нарушения на кръвосъсирването, известна тромбоцитна дисфункция, брой на тромбоцитите под 150 000/µl или при съпътстващо приложение на толебрутиниб с антикоагуланти, тромбоцитни антиагреганти или други лекарствени продукти, които могат да увеличат риска от кървене (вж. точка 4.5). Ако съпътстващото приложение не може да се избегне, увеличете честотата на наблюдение за признаци и симптоми на кървене. Когато планирате хирургични интервенции, преценете ползите и рисковете от спиране на лечението с толебрутиниб за 3 до 7 дни, както преди, така и след процедурата, като вземете предвид естеството на операцията и риска от кървене. В зависимост от тежестта на кървенето, прекъснете или прекратете приема на толебрутиниб и осигурете подходящо симптоматично лечение.
Злокачествени заболявания
Въз основа на данните от клиничните проучвания не се установява повишен риск от злокачествени новообразувания при лечение с толебрутиниб. Въпреки това, при онкологични пациенти, лекувани с BTK инхибитори, са съобщени вторични злокачествени заболявания, като най-честият тип са немеланомните ракови заболявания на кожата.
Предсърдно мъждене/трептене
При пациенти, лекувани с толебрутиниб, са съобщени случаи на предсърдно мъждене/трептене. Пациенти с анамнеза за сърдечни аритмии, особено предсърдно мъждене/трептене, и тези с рискови фактори за развитие на предсърдно мъждене (като сърдечна недостатъчност или хипертония), може да са изложени на повишен риск. Следете признаците и симптомите за предсърдно мъждене/трептене, включително палпитации, замаяност, задух или дискомфорт в гърдите, и лекувайте според случая.
Суицидни идеация и поведение
Не е установена причинно-следствена връзка между лечението с толебрутиниб и повишен риск от суицидни идеация и поведение, но са съобщени случаи на суицидни идеация и поведение при пациенти, лекувани с толебрутиниб. Пациентите и лицата, полагащи грижи за тях, трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни за необичайни промени в настроението или поведението, или за поява на суицидни идеация, поведение или мисли за самонараняване, и незабавно да съобщават за такива симптоми на медицинските специалисти.
Взаимодействия с умерени или силни CYP2C8 инхибитори
Очаква се употребата на лекарствени продукти, които инхибират активността на CYP2C8, да доведе до повишени нива на толебрутиниб и понижени нива на активния метаболит M2. Като предпазна мярка трябва да се избягва съпътстващото приложение на умерени или силни CYP2C8 инхибитори с толебрутиниб (вж. точка 4.5).
Взаимодействия с умерени или силни индуктори на CYP3A/2C8
Съпътстващото приложение на толебрутиниб с умерени или силни индуктори на CYP3A/2C8 трябва да се избягва. Ако умерен или силен индуктор на CYP3A/2C8 трябва да се използва краткосрочно (<2 седмици), лечението с толебрутиниб може да продължи. Ефектите на толебрутиниб може да отслабнат през този период (вж. точка 4.5).
Помощно вещество с известен действие
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Толебрутиниб се метаболизира главно чрез CYP2C8 и в по-малка степен чрез CYP3A4. Активният метаболит M2 се образува от толебрутиниб изключително чрез CYP2C8 и се метаболизира главно чрез CYP3A4/5 и в по-малка степен чрез CYP2D6.
Силни или умерени CYP2C8 инхибитори
Съпътстващото приложение на силен CYP2C8 инхибитор (гемфиброзил 600 mg два пъти дневно) повишава AUC и Cmax на толебрутиниб съответно 8,4 пъти и 5,4 пъти, докато M2 AUC и Cmax намаляват съответно 25 пъти и 50 пъти, в сравнение с еднократно приложение на толебрутиниб, приеман след хранене. Клиничната значимост на това взаимодействие е неясна. Като предпазна мярка трябва да се избягва съпътстващото приложение на силни CYP2C8 инхибитори (напр. гемфиброзил) или умерени CYP2C8 инхибитори (напр. деферазирокс, летермовир, селперкатиниб) с толебрутиниб (вж. точка 4.4). В случай на известен статус на бавен метаболизатор на CYP2C8 при пациент, е необходимо повишено внимание поради потенциалните промени в експозицията на толебрутиниб и M2.
Силни или умерени CYP3A/2C8 индуктори
Съпътстващото приложение на силен индуктор на CYP3A/2C8 (рифампицин 600 mg веднъж дневно) понижава както AUC, така и Cmax на толебрутиниб с 6,2 пъти, докато AUC и Cmax на M2 се понижават съответно 2,4 пъти и 1,9 пъти при здрави участници. Умереният CYP3A/2C8 индуктор ефавиренц също може да намали експозицията на толебрутиниб и метаболита M2.
Съпътстващото приложение на толебрутиниб със силни индуктори на CYP3A/2C8 (напр. карбамазепин, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион) или умерени индуктори на CYP3A/2C8 (напр. бозентан, ефавиренц, етравирин, нафцилин) трябва да се избягва. Ако умерен или силен индуктор на CYP3A/2C8 трябва да се използва краткосрочно (<2 седмици), лечението с толебрутиниб може да продължи (вж. точка 4.4).
Имуносупресори
Трябва да се проявява повишено внимание при съпътстващо приложение на други имуносупресивни лекарствени продукти (напр. дългосрочно прилагани кортикостероиди, небиологични и биологични болест-модифициращи антиревматични лекарства [БМАРЛ], микофенолат мофетил, циклофосфамид, азатиоприн) с толебрутиниб (вж. точка 4.4).
Имунизации
Безопасността на имунизация с живи атенюирани или живи ваксини (напр. срещу варицела зостер вирус, перорални полиомиелитни, назални противогрипни ваксини) след лечение с толебрутиниб не е проучена и трябва да се избягва поради потенциалния риск от инфекции. Ефикасността на неживите ваксини може да бъде намалена по време на лечение с толебрутиниб (вж. точка 4.4).
Тромбоцитни антиагреганти или антикоагуланти
Трябва да се проявява повишено внимание при съпътстващо приложение на толебрутиниб с антикоагуланти (напр. варфарин, хепарин, апиксабан, ривароксабан, едоксабан) или тромбоцитни антиагреганти (напр. клопидогрел, тикагрелор, прасугрел) поради риск от
кървене. Ако съпътстващото приложение не може да бъде избегнато, увеличете честотата на проследяване за признаци и симптоми на кървене (вж. точка 4.4).
Субстрати на транспортери
Толебрутиниб показва потенциал да инхибира транспортерите P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 и MATE1 in vitro. Съществува възможен риск от взаимодействия от типа лекарство-лекарство, поради което е необходимо повишено внимание при съпътстващо приложение на толебрутиниб с чувствителни субстрати на P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или MATE1 с тесен терапевтичен диапазон (напр. дигоксин, циклоспорин, такролимус).
Силни CYP3A инхибитори
Не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката на толебрутиниб при съпътстващо приложение със силен CYP3A инхибитор (итраконазол 200 mg дневно).
Съпътстващото приложение на 60 mg толебрутиниб, приеман след хранене, с итраконазол
(200 mg веднъж дневно за 4 дни) увеличава AUC и Cmax на толебрутиниб с 1,88 и AUC и Cmax на M2 с 1,78. Не се налага корекция на дозата на толебрутиниб при съпътстващо приложение със силни CYP3A инхибитори.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на толебрутиниб при бременни жени. Толебрутиниб и/или неговите метаболити преминават през плацентата при зайци. Проучвания с толебрутиниб при животни не показват репродуктивна токсичност. Няма обаче достатъчно информация за ембрио-феталното развитие по отношение на активния метаболит M2, следователно не може да се изключи риск за нероденото дете (вж. точка 5.3). Cenrifki не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Няма достатъчно информация относно екскрецията на толебрутиниб или неговите метаболити в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмените новородени/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да не се приложи/да се преустанови терапията, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектите на Cenrifki върху фертилитета при хора не са известни. Проучвания при животни с толебрутиниб и неговия метаболит M2 не показват нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила за безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са COVID-19 (25,5%) и инфекции на горните дихателни пътища (16,9%) (вж. точка 4.4). Най-честата сериозна нежелана реакция е пневмония, причинена от COVID-19 (1,1%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при толебрутиниб от клиничните изпитвания, са изброени по-долу в Таблица 2. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и категории по честота. Честотата се определя като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас (СОК) поMedDRA | Много чести | Чести |
| Инфекции и инфестации | COVID-191Инфекции на горните дихателни пътища1 | ГрипИнфекции на долните дихателни пътища и белите дробове1 |
| Съдови нарушения | Повишена склонност към образуване на синини2 ПетехииКонтузия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка1 | |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Обилно менструално кървене2 | |
| Изследвания | Повишение на аланин аминотрансферазата (ALT)3 |
1 Включва множество предпочитани термини.
2 Обединени данни от клинични проучвания EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) и EFC16034 (GEMINI II)
3 ALT повече от 3 пъти ГГН.
Описание на избрани нежелани реакции
Лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане (DILI)
В основното проучване EFC16645 (HERCULES), повишения на ALT над 3 пъти горната граница на нормата (ГГН) се наблюдават при 4,0% от пациентите, лекувани с толебрутиниб, и 1,6% от пациентите, получаващи плацебо. Сред 754 пациенти, лекувани с толебрутиниб, 0,5% имат повишения на ALT над 20 пъти ГГН и 0,3% имат повишения на ALT над 3 пъти ГГН с едновременно повишение на билирубина над 2 пъти ГГН, като при всичките няма алтернативни причини за DILI и са настъпили в рамките на три месеца след започване на лечение с толебрутиниб. При повечето пациенти чернодробните ензими се нормализират спонтанно, без последици, след окончателно прекратяване на приема на толебрутиниб. Един пациент е развил чернодробна недостатъчност, наложила трансплантация на черен дроб, и впоследствие е починал в резултат на усложнение след трансплантацията (вж. точка 4.4).
Инфекции
В основното проучване EFC16645 (HERCULES) 54,4% от пациентите, получаващи толебрутиниб, развиват инфекции, като 5,2% съобщават за тежки (степен 3 или по-висока) инфекции, в сравнение с тези, получаващи плацебо (2,9%). Най-честите нежелани реакции, свързани с инфекции, са COVID-19 (25,5%) и инфекция на горните дихателни пътища (16,9%). При по-голяма част от тези пациенти симптомите отшумяват без трайно преустановяване на лечението с толебрутиниб. Настъпил е обаче един летален случай на пневмония (бактериална) при пациент с увреждания в условия на забавена грижа, лекуван с толебрутиниб 60 mg в продължение на 1,8 години (вж. точка 4.4).
Петехии, повишена склонност към образуване на синини, обилно менструално кървене, контузии
В основното проучване EFC16645 (HERCULES) 2,7% от пациентите, лекувани с толебрутиниб, имат петехии в сравнение с 0,3% от тези на плацебо и 3,9% от пациентите, лекувани с толебрутиниб, получават контузии в сравнение с 1,1% от тези на плацебо. В клиничните проучвания EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) и EFC16034 (GEMINI II) 1,5% от
пациентите, лекувани с толебрутиниб, проявяват повишена склонност към образуване на синини в сравнение с 0% от тези на плацебо, и 0,3% от пациентите, лекувани с терифлуномид, а 1,7% от пациентите лекувани с толебрутиниб имат обилно менструално кървене, в сравнение с 0,3% от пациентите, приемащи плацебо, и 1% от пациентите на терифлуномид. 1% от пациентите с обилно менструално кървене също развиват лека до умерена анемия. Нито един от случаите с петехии, синини, обилно менструално кървене или контузии не са свързани с тромбоцитопения в клиничните проучвания. Повечето случаи са леки. Пациенти, приемащи антикоагуланти или тромбоцитни антиагреганти, пациенти с анамнеза за значимо кървене в рамките на 6 месеца преди скрининга, с нарушения на кръвосъсирването, известна тромбоцитна дисфункция, брой тромбоцити под 150 000/μl или подложени на голяма хирургична интервенция в рамките на 4 седмици преди скрининга, са изключени от проучванията (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Cenrifki 240 mg дневно до 14 дни се понася добре от здрави възрастни участници. Признаци и симптоми на предозиране на толебрутиниб не са установени и няма специфично лечение при предозиране. В случай на предозиране пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани и да им бъде осигурено подходящо поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Cenrifki 60 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори, ATC код: L04AA62
Механизъм на действие
Толебрутиниб е предимно инхибитор на тирозин киназата на Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Въпреки че точният механизъм, чрез който толебрутиниб упражнява терапевтичния си
ефект при МС, не е напълно изяснен, има доказателства в подкрепа на това, че той инхибира активирането на В-клетки, макрофаги и микроглия в периферията и ЦНС.
Фармакодинамични ефекти
Медианата на заетост на BTK в мононуклеарните клетки в периферна кръв в стационарно състояние се поддържа над 90% в продължение на 24 часа при здрави участници, на които е прилаган толебрутиниб 60 mg/ден след хранене.
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на толебрутиниб и активния метаболит M2 върху QTc интервала е оценен чрез модел на връзката концентрация–ефект върху QTc интервала въз основа на данни, получени по време на проучване Фаза 1 с висококачествен ЕКГ запис. При еднократни дози до 300 mg толебрутиниб не са наблюдавани ефекти върху QTc интервала или други ЕКГ параметри.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на толебрутиниб при ВПМС е оценена при възрастни пациенти в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово, многоцентрово, основно проучване при предварително определени събития, с две рамена, проучване EFC16645 (HERCULES), с променлива продължителност на лечението, варираща от приблизително 24 до 48 месеца.
Общо 1 131 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават ежедневно 60 mg толебрутиниб (n=754) или съответстващо плацебо (n=377). Всички пациенти (на възраст от 18 до 60 години включително) имат предишна диагноза пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС), текуща диагноза ВПМС, документирани доказателства за прогресия на увреждането, наблюдавана през 12-те месеца преди скрининга, скор по Разширената скала на
Kurtzke за оценка на инвалидността (Expanded Disability Status Scale, EDSS) на изходно ниво от 3 до 6,5 и липса на клинични рецидиви за най-малко 24 месеца. Не са прилагани критерии за изключване въз основа на ЯМР активността на изходно ниво. Пациенти с ALT, AST, общ билирубин повече от 1,5 x ГГН (освен ако не се дължи на синдром на Gilbert или заболяване, несвързано с черния дроб) или ALP повече от 2 x ГГН са изключени. Неврологични оценки са извършвани на всеки 12 седмици и при съмнение за рецидив. ЯМР на мозъка е направен в началото на проучването и на 6-ия, 12-ия, 18-ия, 24-ия и 36-ия месец, а след това ежегодно до края на проучването.
Изходните демографски и болестни характеристики са балансирани между двете лекувани групи. На изходно ниво средната възраст на пациентите е 48,9 години; 61,5% са жени.
Медианата на времето от началото на симптомите на ПРМС е 16,2 години, а средният скор по EDSS е 5,5. На изходно ниво 12,7% от пациентите са имали една или повече Т1 Gd-усилващи лезии.
Първичната крайна точка е времето до настъпване на потвърдена прогресия на инвалидността (confirmed disability progression, CDP) с продължителност 6 месеца. Прогресията на инвалидността се определя като увеличение с 1,0 точка или повече от изходния скор по EDSS, когато изходният скор по EDSS е 5,0 или по-малко, или с 0,5 точки или повече, когато изходният скор по EDSS е над 5,0. Прогресията на инвалидността се счита за потвърдена, когато повишаването на EDSS скора е установено при редовен преглед поне 6 месеца след първоначалното документиране на неврологично влошаване, като както оценката за настъпване на прогресията, така и потвърдителната EDSS оценка не показват рецидиви през предходните 90 дни. Допълнителните измерители на резултатите включват нови или разширяващи се
T2-хиперинтензивни лезии, забавяне на прогресията на инвалидността, потвърдено на 3 месеца, 6-месечно потвърдено подобрение на инвалидността (confirmed disability improvement, CDI) и 20% увеличение при теста Изминаване на разстояние от 25 фута за зададено време (timed
25-foot walk test, T25-FW) и при Тест с 9 дупки и пръчици (9 hole peg test, 9-HPT), потвърдени за поне 3 месеца.
Въз основа на анализ на времето до събитието рискът от 6-месечна CDP е значително намален с 31% при пациенти, лекувани с толебрутиниб, в сравнение с плацебо (вж. Фигура 1).
Толебрутиниб също така значително намалява риска от 3-месечна CDP с 24%. Анализът на ЯМР показва, че пациентите, лекувани с толебрутиниб, имат значимо намаление от 38% в коригирания среден брой нови и/или разширяващи се Т2-хиперинтензивни лезии на година в сравнение с пациентите, получаващи плацебо. Като цяло, резултатите от вторичната крайна точка „време до начало на устойчиво 20% увеличение при 9-HPT“ не достига статистическа значимост; „време до начало на устойчиво 20% увеличение при T25-FW за поне 3 месеца“ и
„6-месечно CDI“ не достигат официална статистическа значимост въз основа на предварително определен йерархичен ред на тестване.
По-подробни резултати за ефикасност са представени в Таблица 3, а кривите на Kaplan-Meier за
6-месечна CDP са показани на Фигура 1.
Таблица 3 - Клинични и ЯМР крайни точки при възрастни пациенти с ВПМС за проучване EFC16645 (HERCULES)
| Толебрутиниб 60 mg дневноN = 754 | ПлацебоN = 377 | |
| Клинични резултати | ||
| 6-месечна CDP, Процент пациенти | 22,6% | 30,7% |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,69 (0,55; 0,88)* | |
| 3-месечна CDP, Процент пациенти | 27,6% | 34,2% |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,76 (0,61; 0,94)* | |
| Устойчиво 20% увеличение при 9-HPT в продължение на поне 3 месеца, Процент пациенти | 19,0% | 19,6% |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,97 (0,74; 1,29) | |
| Устойчиво 20% увеличение при T25-FW впродължение на поне 3 месеца, Процент пациенти | 41,1% | 49,6% |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,77 (0,64; 0,92) | |
| 6-месечно CDI, Процент пациенти | 8,6% | 4,5% |
| Коефициент на риск (95% CI) | 1,88 (1,10; 3,21) | |
| Крайна ЯМР точка | ||
| Нови и/или разширяващи се Т2-хиперинтензивнилезии на година | 1,8 | 2,9 |
| Относителен риск (95% CI) | 0,62 (0,43; 0,90)* | |
* Контролирано за множественост, статистически значимо
Фигура 1: Проучване EFC16645 (HERCULES) – Графика на Kaplan-Meier за кумулативната честота на поява на 6-месечна CDP – ITT популация
Толебрутиниб демонстрира цялостна полза по отношение на времето до поява на 6-месечна CDP при пациенти със или без Т1 Gd-усилващи лезии на изходно ниво, въпреки числените разлики във величината на получените ефекти от лечението. Ефектът от лечението с толебрутиниб върху времето до поява на 6-месечна CDP в подгрупата пациенти с Т1 Gd-усилващи лезии на изходно ниво (т.е. активна ВПМС) (N = 142) (намаление на риска 65%, HR 0,35 [95% CI 0,18; 0,66]) е числено по-голям в сравнение с този в подгрупата пациенти без Т1 Gd-усилващи лезии на изходно ниво (т.е. неактивна ВПМС) (N = 989) (намаление на риска 22%, HR 0,78 [95% CI 0,60; 1,01]).
Проучванията EFC16033 (GEMINI I) и EFC16034 (GEMINI II) са рандомизирани, двойно-слепи, двойно-маскирани, активно-контролирани с терифлуномид проучвания при пациенти с рецидивираща множествена склероза (РМС). Около 99% от включените пациенти са диагностицирани с ПРМС и около 1% с ВПМС. И двете проучвания не постигат основната си цел да покажат значително подобрение в честота на рецидивите на годишна база (annualised relapse rates, ARR) в сравнение с терифлуномид. Предварително определен анализ на данните, събрани от двете проучвания, демонстрира 29% намаление на относителния риск от потвърдено влошаване на инвалидността (Confirmed Disability Worsening, CDW) за период от 6 месеца за толебрутиниб в сравнение с терифлуномид (HR 0,71 [95% CI 0,53; 0,95]), като 77,9% от CDW събития за период от 6 месеца представляват прогресия, независимо от активността на рецидивите (progression independent of relapse activity, PIRA), дефинирана от липсата на установени рецидиви в рамките на 90 дни преди или след началото на влошаване на инвалидността.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с толебрутиниб във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на множествена склероза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на толебрутиниб е проучена при здрави участници и пациенти с МС. Стойностите на средната максимална плазмена концентрация (Cmax) и AUC на толебрутиниб се увеличават повече от пропорционално на дозата при дози между 5 и 60 mg, но са близки до пропорционални на дозата при дози между 60 и 300 mg. При препоръчителната доза от 60 mg
дневно, приемана с храна, средните стойности на AUC (% коефициент на вариация [CV]) и максималната плазмена концентрация (Cmax) на толебрутиниб в стационарно състояние са съответно 29,6 (60%) ng•h/ml и 9,94 (62%) ng/ml, а на метаболита M2 са съответно
84,6 (62%) ng•h/ml и 27,5 (59%) ng/ml. Експозицията на метаболита M2 варира от 2,4 до
6,5 пъти експозицията на основното съединение, и проявява сходен потенциал за образуване на ковалентни връзки на наномоларно ниво с BTK спрямо толебрутиниб.
Абсорбция
Абсолютната перорална бионаличност на толебрутиниб след единична перорална доза от 60 mg с храна е 10,3%, което е 2 пъти повече в сравнение с приема на гладно. Прилагането на единична перорална доза от 60 mg след хранене води до повишаване на експозицията на толебрутиниб 1,77 пъти, без повишаване на експозицията на метаболита M2. Медианата на времето за достигане на Cmax на толебрутиниб и M2 е около 1,3 часа при всички проучени популации.
Разпределение
В стационарно състояние обемът на разпределение на толебрутиниб е приблизително 255 l. Несвързаната фракция на толебрутиниб и M2 in vitro варира съответно от 11,1 до 12,5% и от 8,65 до 38%. При здрави участници толебрутиниб и метаболитът M2 се откриват в гръбначно-мозъчна течност (ликвор), със средно съотношение ликвор-плазма съответно до 1,16 и 0,45.
Метаболизъм
Толебрутиниб се метаболизира главно чрез CYP2C8 и в по-малка степен чрез CYP3A4. Метаболитът M2 се образува от толебрутиниб изключително чрез CYP2C8 и се метаболизира главно чрез CYP3A4/5 и в по-малка степен чрез CYP2D6. M2 циркулира с експозиция от 2,4 до 6,5 пъти по-висока от тази на основното съединение, и проявява сходен потенциал за образуване на ковалентни връзки на наномоларно ниво с BTK спрямо толебрутиниб.
Елиминиране
След единични дози до 300 mg и многократни дози до 240 mg терминалният полуживот на толебрутиниб и M2 е сходен (4,4 до 7,8 часа) и не варира в зависимост от дозата след еднократно и многократно дневно приложение, без измеримо кумулиране след многократно приложение.
Екскреция
След еднократна доза от 60 mg радиоизотопно маркиран толебрутиниб при здрави участници, над 90% от дозата се възстановява в рамките на 216 часа, като по-голямата част (85%) от радиоактивността се възстановява в рамките на 72 часа. 78% от дозата се открива във фекалиите, а 14% в урината. Непромененият толебрутиниб представлява 3,8% от радиоизотопно маркираната екскретирана доза във фекалиите и не се открива в урината.
Характеристики при специални групи пациенти
Пол, телесно тегло, раса и старческа възраст
Въз основа на описателните статистически данни за наблюдаваните фармакокинетични параметри по отношение на концентрацията при пациенти, полът, възрастта (в диапазона от 18 до 76 години), телесното тегло (в диапазона от 37 до 143 kg) и расата не оказват значимо влияние върху фармакокинетиката на толебрутиниб.
Бъбречно увреждане
След еднократна перорална доза от 60 mg толебрутиниб, приложена след хранене, при участници с тежка степен на бъбречно увреждане (GFR по-малко от 30 ml/min), които не се нуждаят от диализа, Cmax и AUC на общия и несвързан толебрутиниб са малко по-високи (≤ 1,6 пъти) в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Cmax на общия и
несвързан M2 са сходни, а AUC са малко по-високи (≤ 1,2 пъти). Данните при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане са много ограничени. Толебрутиниб не е проучван при пациенти, нуждаещи се от диализа (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
След единична перорална доза от 60 mg толебрутиниб, приложена след хранене, при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане, AUC на общия и несвързан толебрутиниб и AUC на М2 са сходни (между 0,87 и 1,26 пъти). Не са провеждани официални проучвания за изследване на ефектите на умерена или тежка степен на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на толебрутиниб. Толебрутиниб е противопоказан при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане и при пациенти с изходни серумни нива на ALT или AST над
1,5 x ГГН, алкална фосфатаза над 2 x ГГН (освен ако не се обяснява със стабилно хронично чернодробно заболяване) или общ билирубин над 1,5 x ГГН (освен ако не се дължи на синдром на Gilbert или заболяване, несвързано с черния дроб) (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Фармацевтични данни - Cenrifki 60 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Хипромелоза Кросповидон тип А Магнезиев стеарат
Таблетна обвивка
Хипромелоза Титанов диоксид
Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Макрогол (полиетиленгликол 400)
Блистери от полиамид/алуминий/поли(винилхлорид) - алуминий, поставени в карта тип портфейл (7 или 14 филмирани таблетки) и опаковани в картонени кутии, съдържащи 7, 28 и 98 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.