VANFLYTA 26.5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - VANFLYTA 26.5 mg
VANFLYTA е показан в комбинация със стандартна индукционна терапия с цитарабин и антрациклин и стандартна консолидираща химиотерапия с цитарабин, последвани от поддържаща терапия с VANFLYTA прилаган самостоятелно, при възрастни пациенти с новодиагностицирана остра миелоидна левкемия (ОМЛ), която е положителна за FLT3-ITD (вътрешна тандемна дупликация [internal tandem duplication - ITD]).
Лечението с VANFLYTA трябва да се започне от лекар с опит в употребата на противоракови терапии.
Преди да приемат VANFLYTA пациентите с ОМЛ трябва да имат потвърждение, че ОМЛ е положителна за FLT3-ITD, направено с помощта на медицинско изделие за in vitro диагностика
(in vitro diagnostic, IVD) с маркировка CE със съответно предназначение. Ако няма налично IVD с маркировка CE, потвърждението за ОМЛ, положителна за FLT3-ITD, трябва да бъде оценено с помощта на алтернативен валидиран тест.
Преди започване на лечението трябва да се направи ЕКГ и да се коригират отклоненията в електролитите (вж. точка 4.4).
Дозировка
VANFLYTA трябва да се прилага в комбинация със стандартна химиотерапия в доза 35,4 mg (2 × 17,7 mg) веднъж дневно в продължение на две седмици при всеки индукционен цикъл. За
пациенти, които постигат пълна ремисия (complete remission, CR) или пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване (complete remission with incomplete haematologic recovery, CRi), VANFLYTA трябва да се прилага в доза 35,4 mg веднъж дневно в продължение на две седмици при всеки цикъл на консолидираща терапия, последвано от поддържаща терапия с VANFLYTA прилаган самостоятелно, която се започва с доза 26,5 mg веднъж дневно. След две седмици поддържащата доза трябва да се повиши до 53 mg (2 × 26,5 mg) веднъж дневно, ако QT интервалът, коригиран по формулата на Fridericia (QTcF), е ≤ 450 ms (вж. Таблица 2 и
точка 4.4). Поддържащата терапия със самостоятелно средство може да бъде продължена за максимум 36 цикъла.
За допълнителна информация относно дозите за приложение вижте Таблици 1 до 3.
Таблица 1: Схема на приложение
| Започване наVANFLYTA | Индукция a | Консолидация б | Поддържане |
| Начало в ден 8(За схема на приложение 7 + 3) в | Начало в ден 6 | Първи ден на поддържащата терапия | |
| Доза | 35,4 mg веднъж дневно | 35,4 mg веднъж дневно | две седмици, ако QTcF е≤ 450 ms.53 mg веднъж дневно. |
| Продължителност (28-дневни цикли) | Две седмици във всеки цикъл | Две седмици във всеки цикъл | Веднъж дневно без прекъсване между циклите в продължение на36 цикъла. |
-
Начална доза 26,5 mg веднъж дневно в продължение на
-
След две седмици, ако QTcF е ≤ 450 ms, дозата трябва да се повиши на
a Пациентите могат да получат до 2 цикъла индукция.
б Пациентите могат да получат до 4 цикъла консолидация.
в При схемата 5 + 2 като втори индукционен цикъл VANFLYTA ще започне в ден 6.
Трансплантация на хематопоетични стволови клетки
При пациенти, които преминат към трансплантация на хематопоетични стволови клетки (ТХСК), VANFLYTA трябва да бъде спрян 7 дни преди началото на схема за кондициониране. VANFLYTA може да бъде подновен след завършване на трансплантацията в зависимост от броя на белите кръвни клетки и по усмотрение на лекуващия лекар при пациентите с достатъчно хематологично възстановяване и с реакция, наречена болест на присадката срещу реципиента (graft versus host disease, GVHD) ≤ степен 2, които не изискват започване на нова системна терапия за GVHD в рамките на 21 дни, според описаните по-горе препоръки за дозиране.
Промени на дозата
VANFLYTA трябва да се започне само ако QTcF е ≤ 450 ms (вж. точка 4.4).
За промени на препоръчителната доза поради нежелани реакции вижте Таблица 2. За корекции на дозата поради нежелани реакции и/или съпътстваща употреба със силни инхибитори на CYP3A вижте Таблица 3.
Таблица 2: Промени на препоръчителната доза при нежелани реакции
| Нежелана реакция | Препоръчително действие |
| QTcF 450-480 ms(Степен 1) | |
| QTcF 481-500 ms(Степен 2) | повишената доза. |
| QTcF ≥ 501 ms(Степен 3) | когато QTcF се върне до < 450 ms.дневно. |
| Рекурентен QTcF≥ 501 m a(Степен 3) | отклонения в серумните електролити, съпътстващи лекарствени продукти, които удължават QT интервала). |
| Torsade de pointes, полиморфна вентрикуларна тахикардия; признаци/симптоми на животозастрашаваща аритмия(Степен 4) | |
| Степен 3 или 4 нехематологични нежелани реакции | |
| Персистираща неутропения или тромбоцитопения от степен 4 без активно заболяване на костниямозък |
-
Продължете с дозата VANFLYTA.
-
Намалете дозата VANFLYTA (вж. Таблица 3) без прекъсване.
-
Подновете VANFLYTA с предишната доза в следващия цикъл, ако QTcF е понижен до < 450 ms. Наблюдавайте внимателно пациента за удължаване на QT интервала през първия цикъл с
-
Прекъснете VANFLYTA.
-
Подновете VANFLYTA при намалена доза (вж. Таблица 3),
-
Не повишавайте до 53 mg веднъж дневно при поддържането, ако по време на индукционната терапия и/или консолидацията се е наблюдавал QTcF > 500 ms и ако се подозира, че това има връзка с VANFLYTA. Поддържайте дозата 26,5 mg веднъж
-
Спрете окончателно VANFLYTA, ако QTcF > 500 ms се повтори въпреки подходящото понижаване на дозата и коригирането/елиминирането на други рискови фактори (напр.
-
Спрете окончателно VANFLYTA.
-
Прекъснете VANFLYTA.
-
Подновете лечението с предишната доза, ако нежеланата реакция се подобри до ≤ степен 1.
-
Подновете лечението при намалена доза (вж. Таблица 3), ако нежеланата реакция се подобри до < степен 3.
-
Спрете окончателно, ако нежеланата реакция степен 3 или 4 персистира и след 28 дни и ако се подозира, че това има връзка с VANFLYTA.
-
Намалете дозата (вж. Таблица 3).
Степените съответстват на критериите за обща терминология за нежелани събития на Националния институт за рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) версия 4.03 (NCI CTCAE v4.03).
Корекции на дозата при нежелани реакции и/или съпътстваща употреба със силни инхибитори на CYP3A
Таблица 3: Корекции на дозата по фази при нежелани реакции и/или съпътстваща употреба със силни инхибитори на CYP3A по време на лечението с VANFLYTA
| Фаза на лечение | Пълна доза | Намаляване на дозата | ||
| Нежелана реакция | Съпътстващ и силни инхибитори на CYP3A | Нежелана реакция исъпътстващи силни инхибиторина CYP3A | ||
| Индукция иликонсолидация | 35,4 mg | 26,5 mg | 17,7 mg | Прекъсване |
| Поддържане (първите двеседмици) | 26,5 mg | Прекъсване | 17,7 mg | Прекъсване |
| Поддържане (след двеседмици) | 53 mg | 35,4 mg | 26,5 mg | 17,7 mg |
Пропусната доза или повръщане
Ако се пропусне или не се приеме в обичайното време доза VANFLYTA, пациентът трябва да приеме дозата веднага, щом е възможно, на същия ден и да се върне към обичайната схема на следващия ден. Пациентът не трябва да приема две дози в един и същ ден.
Ако пациентът повръща след приемане на VANFLYTA, той не трябва да приема допълнителна доза на този ден, а да приеме следващата доза на следващия ден в обичайното време.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при старческа възраст.
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане.
VANFLYTA не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка (клас C по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане, тъй като безопасността и ефикасността не са оценени при тази популация.
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.
VANFLYTA не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min, изчислена по Cockcroft-Gault), тъй като безопасността и ефикасността не са установени при тази популация.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на VANFLYTA при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени (вж. точка 5.1). Липсват данни.
Начин на приложение
VANFLYTA е за перорално приложение.
Таблетките трябва да се приемат приблизително по едно и също време всеки ден със или без храна.
Удължаване на QTc интервала
Кизартиниб се асоциира с удължаване на QT интервала (вж. точка 4.8). Удължаването на QTc интервала може да повиши риска от вентрикуларни аритмии или torsade de pointes. Пациенти с вроден синдром на удължен QT интервал и/или минала анамнеза за torsade de pointes са изключени от програмата за разработване на кизартиниб. VANFLYTA не трябва да се употребява при пациенти с вроден синдром на удължен QT.
VANFLYTA трябва да се използва предпазливо при пациенти, които са със значителен риск да получат удължаване на QTc интервала. Те включват пациенти с неконтролирано или значително сърдечно-съдово заболяване (напр. анамнеза за сърдечен блок от втора или трета степен (без пейсмейкър), инфаркт на миокарда в рамките на 6 месеца, неконтролирана ангина пекторис, неконтролирана хипертония, застойна сърдечна недостатъчност, анамнеза за клинично значими вентрикуларни аритмии или torsade de pointes) и пациенти, получаващи съпътстващи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала.
Електролитите трябва да се поддържат в нормалния диапазон (вж. точка 4.2).
Не започвайте лечение с VANFLYTA, ако QTcF интервалът е по-голям от 450 ms.
По време на индукцията и консолидацията ЕКГ трябва да се прави преди започване и след това веднъж седмично по време на лечението с кизартиниб или по-често, както е клинично показано.
По време на поддържащата терапия трябва да се прави ЕКГ преди започване и след това веднъж седмично за първия месец след започване на приложението и увеличаване на дозата и след това както е клинично показано. Поддържащата начална доза не трябва да се увеличава, ако QTcF интервалът е по-голям от 450 ms (вж. Таблица 1).
Спрете окончателно VANFLYTA при пациенти, които получат удължаване на QTc интервала с признаци или симптоми на животозастрашаваща аритмия (вж. точка 4.2).
ЕКГ наблюдение на QT интервала трябва да се извършва по-често при пациенти, които са в значителен риск да получат удължаване на QTc интервала и torsade de pointes.
Преди и по време на лечението с VANFLYTA трябва да се извършва наблюдение и корекция на хипокалиемията и хипомагнезиемията. Необходимо е по-често наблюдение на електролитите и ЕКГ при пациенти, които получават диария или повръщане.
Наблюдение чрез ЕКГ при лекарствени продукти, които удължават QT интервала Пациентите трябва да се наблюдават по-често с ЕКГ, ако се налага едновременно приложение на VANFLYTA с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение със силни инхибитори на CYP3A
Дозата VANFLYTA трябва да се намали, когато се използва едновременно със силни инхибитори на CYP3A, тъй като те могат да увеличат експозицията на кизартиниб (вж. точка 4.2 и 4.5).
Инфекции при пациенти в старческа възраст
Инфекции с летален изход възникват по-често с кизартиниб при пациенти в старческа възраст (т.е. по-възрастни от 65 години) в сравнение с по-младите пациенти, особено в ранния период на лечение. Пациентите, по-възрастни от 65 години, трябва да се наблюдават внимателно за възникване на тежки инфекции по време на индукцията.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
На базата на находките при животни кизартиниб може да причини ембрио-фетално увреждане, когато се прилага на бременна жена. На жените с детероден потенциал трябва да се направи тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с VANFLYTA. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с VANFLYTA и за най-малко 7 месеца след последната доза. Мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с VANFLYTA и за най-малко 4 месеца след последната доза (вж. точка 4.6).
Карта на пациента
Предписващият лекар трябва да обсъди с пациента рисковете от терапията с VANFLYTA. На пациента ще бъде предоставена с всяка рецепта карта на пациента (включена в опаковката на лекарствения продукт).
Кизартиниб и неговият активен метаболит AC886 се метаболизират основно от CYP3A in vitro. Ефект на други лекарствени продукти върху VANFLYTA
Силни инхибитори на CYP3A/P-гликопротеин (P-gp)
Едновременното приложение на кетоконазол (200 mg два пъти дневно в продължение на 28 дни), силен инхибитор на CYP3A/P-gp, с единична доза VANFLYTA повишава максималната плазмена концентрация на кизартиниб (Cmax) и площта под кривата (AUCinf)
съответно 1,17 пъти и 1,94 пъти и намалява AC886 Cmax и AUCinf съответно 2,5 пъти и 1,18 пъти в сравнение само с VANFLYTA. В стационарно състояние е изчислено, че експозицията на кизартиниб (Cmax и AUC0-24h) се повишава съответно 1,86 пъти и 1,96 пъти, а експозицията на AC886 (Cmax и AUC0-24h) се понижава съответно 1,22 пъти и 1,17 пъти. Повишената експозиция на кизартиниб може да увеличи риска от токсичност.
Дозата VANFLYTA трябва да се понижи, както е показано в таблицата по-долу, ако не може да се избегне съпътстващата употреба със силни инхибитори на CYP3A. За повече информация относно корекции на дозата вижте Таблица 3 в точка 4.2.
| Пълна доза | Понижаване на дозата при съпътстваща употреба със силниинхибитори на CYP3A |
| 26,5 mg | 17,7 mg |
| 35,4 mg | |
| 53 mg | 26,5 mg |
Примери за силни инхибитори на CYP3A/P-gp са итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, телитромицин и антиретровирусни лекарствени продукти (някои
лекарства, използвани за лечение на HIV, могат или да повишат риска от нежелани реакции (напр. ритонавир), или да намалят ефективността (напр. ефавиренц или етравирин) на VANFLYTA).
Умерени инхибитори на CYP3A
Едновременното приложение на флуконазол (200 mg два пъти дневно в продължение на
28 дни), умерен инхибитор на CYP3A, с единична доза VANFLYTA повишава Cmax на кизартиниб и AC886 съответно 1,11 пъти и 1,02 пъти, а AUCinf съответно 1,20 пъти и 1,14 пъти. Тази промяна не се счита за клинично значима. Не се препоръчва промяна на дозата.
Силни или умерени индуктори на CYP3A
Едновременното приложение на ефавиренц (въвеждащо лечение с 600 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни), умерен индуктор на CYP3A, с единична доза VANFLYTA понижава Cmax и AUCinf на кизартиниб съответно приблизително 1,81 пъти и 9,7 пъти в сравнение с VANFLYTA, прилаган самостоятелно. Cmax и AUCinf на AC886 намаляват съответно приблизително 3,1 пъти и 26 пъти (вж. точка 5.2).
Понижената експозиция на кизартиниб може да доведе до намалена ефикасност. Едновременното приложение на VANFLYTA със силни или умерени индуктори на CYP3A трябва да се избягва.
Примери за силни индуктори на CYP3A4 са апалутамид, карбамазепин, ензалутамид, митотан, фенитоин, рифампицин и някои билкови лекарствени продукти като жълт кантарион (познат също като Hypericum perforatum). Примери за умерени индуктори на CYP3A4 са ефавиренц, босентан, етравирин, фенобарбитал и примидон.
Слаби индуктори на CYP3A
Едновременното приложение на руфинамид (въвеждащо лечение с 400 mg два пъти дневно в продължение на 11 дни) с приложение на единична доза VANFLYTA при здрави участници понижава Cmax и AUCinf на кизартиниб съответно приблизително 1,24 и 1,52 пъти, а също понижава Cmax и AUCinf на активния метаболит АС886 съответно 1,88 и 2,12 пъти. Не е имало клинично значими промени в експозицията на кизартиниб при едновременно приложение със слаб индуктор на CYP3A. Не се препоръчва промяна на дозата.
Лекарствени продукти, които удължават QT интервала
Едновременното приложение на VANFLYTA с други лекарствени продукти, които удължават
QT интервала, може допълнително да увеличи честотата на удължаване на QT интервала. Примерите на лекарствени продукти, които удължават QT интервала, включват, но без да се ограничават, противогъбични азоли, ондансетрон, гранисетрон, азитромицин, пентамидин, доксициклин, моксифлоксацин, атоваквион, прохлорперазин и такролимус. Трябва да се подхожда предпазливо, когато едновременно с VANFLYTA се прилагат лекарствени продукти, които удължават QT интервала (вж. точка 4.4).
Средства, намаляващи стомашната киселина
Инхибиторът на протонната помпа лансопразол понижава Cmax на кизартиниб 1,16 пъти и AUCinf - 1,05 пъти. Това понижение на абсорбцията на кизартиниб не се счита клинично значимо. Не се препоръчва промяна на дозата.
Ефект на VANFLYTA върху други лекарствени продукти
Субстрати на P-гликопротеин (P-gp)
Едновременното приложение на кизартиниб и дабигатран етексилат (субстрат на P-gp) повишава Cmax на общия и свободния дабигатран съответно 1,12 пъти и 1,13 пъти и повишава AUCinf на общия и свободния дабигатран съответно 1,13 пъти и 1,11 пъти (вж. точка 5.2).
Кизартиниб е слаб инхибитор на P-gp и не се препоръчва промяна на дозата, когато субстратите на P-gp се прилагат едновременно с VANFLYTA.
Субстрати на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP)
In vitro данните показват, че кизартиниб е инхибитор на BCRP. Клиничното значение в момента не е известно. Трябва да се внимава, когато кизартиниб се прилага едновременно с лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP. Трябва да се обмисли намаление на дозата на лекарствения продукт със субстрат на BCRP, когато се използва едновременно с кизартиниб.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция за мъжете и жените
На жените с детероден потенциал трябва да се направи тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с VANFLYTA.
VANFLYTA може да причини ембрио-фетално увреждане, когато се прилага на бременни жени (вж. точка 5.3), затова жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с VANFLYTA и за най-малко 7 месеца след последната доза.
Мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с VANFLYTA и за най-малко 4 месеца след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на кизартиниб при бременни жени. На базата на находките при животни кизартиниб може да причини ембрио-фетална токсичност, когато се прилага на бременни жени (вж. точка 5.3).
VANFLYTA не трябва да се прилага по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение. Бременните жени трябва да бъдат уведомени за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали кизартиниб или неговите активни метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Поради потенциалния риск от сериозни нежелани реакции при кърмачетата жените не трябва да кърмят по време на лечението с VANFLYTA и за най-малко 5 седмици след последната доза (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Липсват данни при хората за ефекта на кизартиниб върху фертилитета. На базата на находките при животни мъжкият и женският фертилитет могат да бъдат увредени от лечението с VANFLYTA (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са повишена аланин аминотрансфераза (58,9%), понижен брой тромбоцити (40,0%), понижен хемоглобин (37,4%), диария (37,0%), гадене (34,0%), коремна
болка (29,4%), главоболие (27,5%), повръщане (24,5%) и понижен брой неутрофили (21,9%).
Най-честите нежелани реакции степен 3 или 4 са понижен брой тромбоцити (40%), понижен хемоглобин (35,5%), понижен брой неутрофили (21,5%), повишена аланин аминотрансфераза (12,1%), бактериемия (7,2%) и гъбични инфекции (5,7%). Най-честите сериозни нежелани реакции в рамото на VANFLYTA са неутропения (3,0%), гъбични инфекции (2,3%) и херпесни инфекции (2,3%). Нежелани реакции с летален изход са гъбични инфекции (0,8%) и сърдечен арест (0,4%).
Най-честите нежелани реакции, свързани с прекъсване на приема на VANFLYTA, са неутропения (10,6%), тромбоцитопения (4,5%) и удължен QT интервал при електрокардиограма (2,6%). Най-честите нежелани реакции, свързани с понижаване на дозата, са неутропения (9,1%), тромбоцитопения (4,5%) и удължен QT интервал при електрокардиограма (3,8%).
Най-честата нежелана реакция, свързана с окончателно спиране на VANFLYTA, е тромбоцитопения (1,1%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Безопасността на VANFLYTA е проучена в QuANTUM-First, едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при възрастни пациенти с новодиагностицирана ОМЛ, положителна за FLT3-ITD.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) в съответствие с MedDRA. В рамките на всеки СОК нежеланите реакции са подредени по честота, като най-напред са най-честите реакции, и е използвана следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени по ред на намаляваща сериозност.
Таблица 4: Нежелана реакция
| Нежелана реакция | Всички степени% | Степен 3 или 4% | Категория за честота (Всичкистепени) |
| Инфекции и инфестации | |||
| Инфекция на горните дихателни пътищаа | 18,1 | 1,9 | Много чести |
| Гъбични инфекцииб | 15,1 | 5,7 | Много чести |
| Херпесни инфекциив | 14,0 | 3,0 | Много чести |
| Бактериемияг | 11,3 | 7,2 | Много чести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Тромбоцитопенияд | 40,0 | 40,0 | Много чести |
| Анемияд | 37,4 | 35,5 | Много чести |
| Неутропенияд | 21,9 | 21,5 | Много чести |
| Панцитопения | 2,6 | 2,3 | Чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Понижен апетит | 17,4 | 4,9 | Много чести |
| Нарушения на нервната система | |||
| Главоболиее | 27,5 | 0 | Много чести |
| Сърдечни нарушения | |||
| Сърдечен арестж | 0,8 | 0,4 | Нечести |
| Вентрикуларна фибрилацияж | 0,4 | 0,4 | Нечести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Епистаксис | 15,1 | 1,1 | Много чести |
| Нежелана реакция | Всички степени% | Степен 3 или 4% | Категория за честота (Всичкистепени) |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Диарияз | 37,0 | 3,8 | Много чести |
| Гадене | 34,0 | 1,5 | Много чести |
| Коремна болкаи | 29,4 | 2,3 | Много чести |
| Повръщане | 24,5 | 0 | Много чести |
| Диспепсия | 11,3 | 0,4 | Много чести |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Повишена ALTд | 58,9 | 12,1 | Много чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Едемй | 18,9 | 0,4 | Много чести |
| Изследвания | |||
| Удължен QT приелектрокардиограмак | 14,0 | 3,0 | Много чести |
Стандартна химиотерапия = цитарабин (цитозин арабинозид) и антрациклин (даунорубицин или идарубицин).
a Инфекциите на горните дихателни пътища включват инфекция на горните дихателни пътища, назофаринит, синузит, ринит, тонзилит, ларингофарингит, бактериален фарингит, фаринготонзилит, вирусен фарингит и остър синузит.
б Гъбичните инфекции включват орална кандидоза, бронхопулмонална аспергилоза, гъбична инфекция, кандидоза на вулвата и вагината, аспергилоза, гъбична инфекция на долните дихателни пътища, орална гъбична инфекция, кандидозна инфекция, гъбична инфекция на кожата, мукормикоза, ороларингеална кандидоза, орална аспергилоза, чернодробна гъбична инфекция, хепатоспленична кандидоза, онихомикоза, фунгемия, системна кандидоза и системна микоза.
в Херпесните инфекции включват орален херпес, херпес зостер, херпес-вирусни инфекции, херпес симплекс, инфекция с човешки херпесвирус 6, генитален херпес и херпес-вирусен дерматит.
г Бактериемия включва бактериемия, бактериемия, причинена от Klebsiella, стафилококова бактериемия, ентерококова бактериемия, стрептококова бактериемия, бактериемия, свързана с изделие/устройство, бактериемия, причинена от Escherichia, бактериемия причинена от Corynebacterium и псевдомонасна бактериемия.
д Термини, основани на лабораторни данни.
е Главоболие включва главоболие, тензионно главоболие и мигрена.
ж Един участник получава две събития (вентрикуларна фибрилация и сърдечен арест).
з Диария включва диария и хеморагична диария.
и Коремна болка включва коремна болка, болка в горната част на стомаха, дискомфорт в корема, болка в долната част на корема и болка в стомашно-чревния тракт
й Едем включва периферен едем, лицев едем, едем, претоварване с течности, генерализиран едем, периферен оток, локализиран едем и оток на лицето.
к Удължен QT при електрокардиограмата включва удължен QT интервал при електрокардиограмата и отклонения в QT интервала при електрокардиограмата.
Описание на подбрани нежелани реакции
Сърдечни нарушения
Кизартиниб удължава QT интервала при ЕКГ. Възникващи при лечението нежелани реакции на удължаване на QT интервала от всяка степен се съобщават при 14,0% от лекуваните с VANFLYTA пациенти, а 3,0% от пациентите получават реакции степен 3 или по-тежки.
Удължаването на QT интервала се свързва с понижаване на дозата при 10 (3,8%) пациенти, прекъсване на приема при 7 (2,6%) пациенти и спиране при 2 (0,8%) пациенти. QTcF > 500 ms се среща при 2,3% от пациентите въз основа на централен преглед на данните от ЕКГ. Двама (0,8%) пациенти, лекувани с VANFLYTA, получават сърдечен арест със записана вентрикуларна фибрилация, единият с летален изход, и двамата с тежка хипокалиемия. Преди и по време на лечението с VANFLYTA трябва да се правят електрокардиограми, да се извършва наблюдение и корекция на хипокалиемията и хипомагнезиемията. За корекция на дозата при пациенти с удължаване на QT интервала вижте точка 4.2.
Други специални популации
Старческа възраст
Летални инфекции възникват по-често с кизартиниб при възрастни пациенти (т.е. над
65 години) в сравнение с по-млади пациенти (13% спрямо 5,7%), особено в ранната фаза на лечението.
Пациентите, по-възрастни от 65 години, трябва да се наблюдават внимателно за възникване на тежки инфекции по време на индукцията.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма известен антидот за предозирането на VANFLYTA. При значително предозиране трябва да се осигурят подкрепящи мерки според случая, като се прекъсне лечението и се извърши оценка на хематологията и наблюдение чрез ЕКГ, а така също се обърне внимание на серумните електролити и съпътстващи лекарствени продукти, които могат да предразположат пациентите към удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes. На пациентите трябва да бъдат оказани симптоматични и поддържащи грижи (вж. точка 4.2 и 4.4).
Фармакологични свойства - VANFLYTA 26.5 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, Други инхибитори на протеин киназата, ATC код: L01EX11
Механизъм на действие
Кизартиниб е инхибитор на рецептора на FLT3 тирозин киназа. Кизартиниб и неговият основен метаболит AC886 се свързват конкурентно към свързващия аденозин трифосфат (АТФ) джоб на FLT3 с висок афинитет. Кизартиниб и AC886 потискат активността на FLT3 киназата, като предотвратяват автофосфорилирането на рецептора, като по този начин инхибират допълнително низходящото сигнализиране на FLT3 рецептора и блокират FLT3-ITD-зависимата пролиферация на клетките.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
Анализът експозиция-отговор в QuANTUM-First прогнозира зависимо от концентрацията удължаване на QTcF интервала с 24,1 ms [горна граница на двустранен 90% доверителен интервал (ДИ): 26,6 ms] при Cmax на кизартиниб в стационарно състояние (53 mg) по време на поддържащата терапия.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на кизартиниб спрямо плацебо са проучени в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано фаза 3 проучване QuANTUM-First. В проучването са включени 539 възрастни пациенти на възраст между 18 и 75 години (25% са на
65 или повече години), които са новодиагностицирани с ОМЛ положителна за FLT3-ITD, определени проспективно от анализа за клиничното проучване. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават VANFLYTA 35,4 mg веднъж дневно (n = 268) или плацебо (n = 271) в продължение на две седмици във всеки цикъл в комбинация със стандартна химиотерапия (индукция, последвана от консолидация за повлияли се пациенти), последвано от поддържаща терапия с VANFLYTA прилаган самостоятелно (26,5 mg веднъж дневно в продължение на две седмици и 53 mg веднъж дневно след това) или плацебо за максимум 36 цикъла (28 дни/цикъл).
Пациентите получават до 2 цикъла индукционна химиотерапия или с даунорубицин на дни 1, 2 и 3, или идарубицин на дни 1, 2 и 3 и цитарабин в продължение на 7 дни, последвано от пост-ремисионна терапия, която се състои от максимум 4 цикъла консолидираща химиотерапия и/или ТХСК. Консолидиращата химиотерапия се състои от цитарабин на дни 1, 3 и 5.
Пациентите, които продължават с ТХСК, спират да получават лечението по проучването 7 дни преди началото на схема за кондициониране. За препоръки за дозите вижте Кратката характеристика на продукта за даунорубицин, идарубицин и цитарабин.
Двете групи, рандомизирани за лечение, са добре балансирани по отношение на демографските характеристики на изходното ниво, характеристиките на заболяването и факторите за стратификация. За 539 пациенти медианата на възрастта е 56 години (диапазон 20-75 години), 26,1% от пациентите в рамото на кизартиниб и 24% от пациентите в групата на плацебо са на 65 и повече години; 54,5% са жени, а 45,5% са мъже; 59,7% са от бялата раса, 29,3% са азиатци, 1,3% са чернокожи или афро-американци, а 9,7% са от други раси. Осемдесет и четири процента от пациентите имат функционален статус на изходното ниво по скалата на Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 или 1. Мнозинството от пациентите (72,4%) имат умерен цитогенетичен рисков статус на изходното ниво. Алелната честота на варианта FLT3-ITD (variant allele frequency, (VAF) е 3-25% при 35,6% от пациентите, по-голяма от 25-50% при 52,1% от пациентите и по-голяма от 50% при 12,1% от пациентите.
Първичният измерител за ефикасност е общата преживяемост (ОП), дефиниран като времето от рандомизацията до смърт по всякаква причина.
Проучването показва статистически значимо подобрение на ОП за рамото на кизартиниб (вж. Таблица 5 и Фигура 1). Медианата на времето за проследяване на проучването е 39,2 месеца.
Наблюдавана е разлика между рамото на кизартиниб спрямо рамото на плацебо при изчисленията на степените на преживяемост (95% ДИ) в основните времеви точки на 12, 24, 36 и 48 месеца (вж. Таблица 5).
Пълната ремисия (complete remission, CR) [95% ДИ] при кизартиниб е 54,9% (147/268) [48,7; 60,9] спрямо 55,4% (150/271) [49,2; 61,4] за плацебо.
Таблица 5: Резултати за ефикасност от QuANTUM-First (популация intent-to-treat)
| КизартинибN = 268 | ПлацебоN = 271 | |
| ОП (месеци) | ||
| Медиана (95% ДИ)a | 31,9 (21,0; NE) | 15,1 (13,2; 26,2) |
| HRб по отношение на плацебо (95% ДИ) | 0,776 (0,615; 0,979) | |
| p-стойност (двустранен стратифициранlog-rank тест) | 0,0324 | |
| Степен на ОП (%) (95% ДИ)a | ||
| 12 месеца | 67,4 (61,3; 72,7) | 57,7 (51,6; 63,4) |
| 24 месеца | 54,7 (48,4; 60,5) | 44,7 (38,7; 50,6) |
| 36 месеца | 49,9 (43,7; 55,9) | 41,1 (35,0; 47,0) |
| 48 месеца | 48,4 (41,9; 54,5) | 37,0 (29,8; 44,2) |
ДИ = доверителен интервал; NE = не може да бъде изчислено
a Оценка по Kaplan-Meier
б Коефициентът на риска (HR) е на базата на стратифицирания регресионен модел на Cox.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в QuANTUM-First
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с VANFLYTA в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на остра миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на кизартиниб и неговият активен метаболит AC886 са оценени при здрави възрастни доброволци (единична доза) и при пациенти с ОМЛ (стационарно състояние).
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на кизартиниб в таблетна форма е 71%. След перорално приложение на гладно времето за постигане на пиковата концентрация (медиана Tmax) на кизартиниб и AC886, измерени след дозата, е съответно приблизително 4 часа (диапазон от 2 до 8 часа) и 5 до 6 часа (диапазон от 4 до 120 часа).
Приложението на кизартиниб с храна при здрави участници понижава Cmax на кизартиниб с 1,09 пъти, повишава AUCinf с 1,08 пъти, а tmax се забавя с два часа. Тези промени в експозицията не се считат за клинично значими. VANFLYTA може да се прилага със или без храна.
На базата на популационно фармакокинетично моделиране при новодиагностицирани пациенти с ОМЛ при 35,4 mg/ден в стационарно състояние по време на индукционната терапия средната геометрична стойност (%CV) на Cmax за кизартиниб и AC886 е изчислена съответно на
140 ng/ml (71%) и 163 ng/ml (52%), а средната геометрична стойност (%CV) на AUC0-24h е съответно 2 680 ng•h/ml (85%) и 3 590 ng•h/ml (51%).
По време на консолидиращата терапия с 35,4 mg/ден в стационарно състояние средната геометрична стойност (%CV) на Cmax на кизартиниб и AC886 е изчислена съответно на 204 ng/ml (64%) и 172 ng/ml (47%), а средната геометрична стойност (%CV) на AUC0-24h е съответно 3 930 ng•h/ml (78%) и 3 800 ng•h/ml (46%).
По време на поддържащата терапия с 53 mg/ден в стационарно състояние средната геометрична стойност (%CV) на Cmax на кизартиниб и AC886 е изчислена съответно на 529 ng/ml (60%) и 262 ng/ml (48%), а средната геометрична стойност (%CV) на AUC0-24h е съответно
10 200 ng•h/ml (75%) и 5 790 ng•h/ml (46%). Разпределение
In vitro свързването на кизартиниб и AC886 с човешките плазмени протеини е по-голямо или равно на 99%.
Съотношението кръв-плазма за кизартиниб и AC886 зависи от концентрацията, показвайки сатурация на разпределението на еритроцитите. При клинично значими плазмени концентрации съотношението кръв-плазма е приблизително 1,3 за кизартиниб и приблизително 2,8 за AC886. Съотношението кръв-плазма за AC886 зависи също от хематокрита с тенденция за повишаване при по-високи нива на хематокрита.
Средногеометричният (%CV) обем на разпределение на кизартиниб при здрави доброволци се изчислява на 275 l (17%).
Биотрансформация
Кизартиниб се метаболизира основно от CYP3A4 и CYP3A5 in vitro чрез оксидативни пътища, при което се получава активният метаболит AC886, който след това се метаболизира от CYP3A4 и CYP3A5. Съотношението на AUC0-24h на AC886 към кизартиниб в стационарно състояние по време на поддържащата терапия е 0,57.
Елиминиране
Средният (SD) ефективен полуживот (t1/2) на кизартиниб и AC886 е съответно 81 часа (73) и 136 часа (113) при пациенти с новодиагностицирана ОМЛ. Средните (SD) съотношения на кумулиране (AUC0-24h) за кизартиниб и AC886 са съответно 5,4 (4,4) и 8,7 (6,8).
Кизартиниб и неговите метаболити се елиминират основно чрез хепатобилиарния път чрез екскреция главно с фецеса (76,3% от перорално приложената радиоактивна доза).
Непромененият кизартиниб представлява приблизително 4% перорално приложената
радиоактивна доза във фецеса. Бъбречната екскреция е незначителен път на елиминиране на приложената радиоактивна доза (< 2%).
Средногеометричният (%CV) общ телесен клирънс (CL) на кизартиниб при здрави доброволци се изчислява на 2,23 l/час (29%).
Линейност/нелинейност
Кизартиниб и АС886 демонстрират линейна кинетика в дозовия диапазон от 26,5 mg до 79,5 mg
при здрави доброволци и 17,7 mg до 53 mg при пациенти с ОМЛ. Връзки фармакокинетика-фармакодинамика
Възрастта (от 18 до 91 години), расовата принадлежност, полът, телесното тегло или бъбречното увреждане (CLcr 30 до 89 ml/min, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault) нямат клинично значим ефект върху експозицията на кизартиниб и AC886 въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.
Проучвания за взаимодействията с други лекарствени продукти
Транспортери
In vitro проучванията показват, че кизартиниб е субстрат за P-gp, но не и за BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 или MRP2. AC886 е субстрат за BCRP, но не и за OATP1B1, OATP1B3, MATE1 или MRP2. Но приложението на единична доза кизартиниб с кетоконазол, силен инхибитор и на CYP3A и на P-gp, повишава Cmax на кизартиниб приблизително с
1,17 пъти, което предполага, че ефектът на P-gp е минимален. Докато корекция на дозата е необходима за съпътстващи силни инхибитори на CYP3A, много от които инхибират също и P-gp, не е необходима конкретна корекция на дозата за инхибитори на P-gp.
Субстрати на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP)
Кизартиниб инхибира BCRP при изчислена in vitro IC50 0,813 μM. Тъй като липсват клинични данни, не може да се изключи, че кизартиниб би могъл да инхибира този транспортер при препоръчителните дози.
Субстрати на уридин дифосфат глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1
Кизартиниб инхибира UGT1A1 при изчислен in vitro Ki 0,78 μM. Въз основа на физиологично базиран фармакокинетичен (PBPK) анализ се прогнозира, че кизартиниб повишава Cmax и AUCinf на ралтегравир (субстрат на UGT1A1) с 1,03 пъти, което не се смята за клинично значимо.
Специални популации
Чернодробно увреждане
В едно проучване фаза 1 с единична доза (26,5 mg) е оценена фармакокинетиката на кизартиниб и AC886 при участници с лека (клас А по Child-Pugh A) или умерена (клас В по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане и е направено сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Експозициите (Cmax и AUCinf) на кизартиниб и AC886 са подобни (≤ 30% разлика) във всички групи. Свързването с протеините на кизартиниб и AC886 не се повлиява от увредената чернодробна функция. Следователно, чернодробното увреждане няма клинично значим ефект върху експозицията на кизартиниб и AC886.
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане.
Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) не са включени в клиничните проучвания и поради това VANFLYTA не се препоръчва за употреба при тези пациенти.
Бъбречно увреждане
Един популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с ОМЛ с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (CLcr 30 до 89 ml/min) показва, че бъбречната функция не повлиява клирънса на кизартиниб и AC886. Следователно лека и умерена степен на бъбречно увреждане нямат клинично значим ефект върху експозицията на кизартиниб и AC886. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.
Пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min) не са включени в клиничните проучвания и поради това VANFLYTA не се препоръчва за употреба при тези пациенти.
Фармацевтични данни - VANFLYTA 26.5 mg
VANFLYTA 17,7 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката Хидроксипропилбетадекс Микрокристална целулоза (E460) Магнезиев стеарат
Филмово покритие Хипромелоза (E464) Талк (E553b) Триацетин (E1518) Титанов диоксид (E171)
VANFLYTA 26,5 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката Хидроксипропилбетадекс Микрокристална целулоза (E460) Магнезиев стеарат
Филмово покритие Хипромелоза (E464) Талк (E553b) Триацетин (E1518) Титанов диоксид (E171)
Жълт железен оксид (E172)
Алуминий/алуминий перфорирани блистери с единични дози. VANFLYTA 17,7 mg филмирани таблетки
Картонени опаковки, съдържащи или 14 x 1, или 28 x 1 филмирани таблетки.
VANFLYTA 26,5 mg филмирани таблетки
Картонени опаковки, съдържащи 14 x 1, 28 x 1 или 56 x 1 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.