Livmarli 9.5 mg/ml - Oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Livmarli 9.5 mg/ml
Livmarli е показан за лечение на:
-
холестатичен пруритус при пациенти със синдром на Alagille (ALGS) на възраст 2 месеца и повече;
-
прогресивна фамилна интрахепатална холестаза (PFIC) при пациенти на възраст 3 месеца и повече.
Лечението с Livmarli трябва да се започва под наблюдение на лекар с опит в лечението на пациенти с холестатични чернодробни болести. Всички дози, определени на база тегло, се отнасят за мараликсибат под формата на база.
Синдром на Alagille (ALGS)
Препоръчителната таргетна доза е 380 μg/kg веднъж дневно. Началната доза е 190 μg/kg веднъж дневно и трябва да се повиши до 380 μg/kg веднъж дневно след една седмица. В Таблица 1 е дадена дозата в ml разтвор, която трябва да се прилага за всеки тегловен диапазон. В случай на лоша поносимост трябва да се обмисли намаляване на дозата от 380 μg/kg до 190 μg/kg или прекъсване на лечението. Може да се направи отново опит за повишаване на дозата според поносимостта. Максималният препоръчителен обем на дневната доза за пациенти над 70 kg е
3 ml (28,5 mg).
Таблица 1: Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор: обем на индивидуална доза по тегло на пациента: ALGS
| Тегло на пациента (kg) | Дни 1 до 7(190 µg/kg веднъж дневно) | От ден 8 и след това(380 µg/kg веднъж дневно) | ||
| 9,5 mg/ml разтвор: обем веднъж дневно(ml) | Обем на спринцовката за перорални форми (ml) | 9,5 mg/ml разтвор: обем веднъж дневно(ml) | Обем на спринцовката за перорални форми (ml) | |
| 5-6 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 7-9 | 0,15 | 0,3 | ||
| 10-12 | 0,2 | 0,45 | ||
| 13-15 | 0,3 | 0,6 | 1 | |
| 16-19 | 0,35 | 0,7 | ||
| 20-24 | 0,45 | 0,9 | ||
| 25-29 | 0,5 | 1 | ||
| 30-34 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 35-39 | 0,7 | 1,5 | ||
| 40-49 | 0,9 | 1,75 | ||
| 50-59 | 1 | 2,25 | ||
| 60-69 | 1,25 | 3 | 2,5 | |
| 70 или повече | 1,5 | 3 | ||
Прогресивна фамилна интрахепатална холестаза (PFIC)
Началната доза е 285 µg/kg веднъж дневно и може да се повиши след 1-2 седмици до 285 µg/kg два пъти дневно (сутрин и вечер). След 1-2 седмици дозата може да се повиши до 570 µg/kg два пъти дневно при наличие на клинични показания, според поносимостта. В Таблица 2 е дадена дозата в ml разтвор, която трябва да се прилага за всеки тегловен диапазон. С случай на лоша поносимост трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекъсване на лечението. Може да се направи отново опит за повишаване на дозата според поносимостта. Максималният препоръчителен обем на дневната доза за пациенти над 50 kg е 6 ml (57 mg).
Таблица 2: Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор: обем на индивидуална доза по тегло на пациента: PFIC
| Тегло на пациента (kg) | 285 µg/kg(веднъж дневно, титрирана до два пъти дневно) | 570 µg/kg(два пъти дневно според поносимостта) | ||
| 9,5 mg/ml разтвор: обем веднъждневно или два пъти дневно(ml) | Обем на спринцовката за перорални форми (ml) | 9,5 mg/mlразтвор: обем два пъти дневно (ml) | Обем на спринцовката за перорални форми (ml) | |
| 3 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 4 | 0,1 | 0,25 | ||
| 5 | 0,15 | 0,3 | ||
| 6-7 | 0,2 | 0,4 | ||
| 8-9 | 0,25 | 0,5 | ||
| 10-12 | 0,35 | 0,6 | 1 | |
| 13-15 | 0,4 | 0.8 | ||
| Тегло на пациента (kg) | 285 µg/kg(веднъж дневно, титрирана до два пъти дневно) | 570 µg/kg(два пъти дневно според поносимостта) | ||
| 9,5 mg/ml разтвор: обем веднъждневно или два пъти дневно(ml) | Обем на спринцовката за перорални форми (ml) | 9,5 mg/mlразтвор: обем два пъти дневно (ml) | Обем на спринцовката за перорални форми (ml) | |
| 16-19 | 0,5 | 1 | ||
| 20-24 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 25-29 | 0,8 | 1,5 | ||
| 30-34 | 0,9 | 2 | ||
| 35-39 | 1,25 | 3 | 2,25 | |
| 40-49 | 1,25 | 2,75 | ||
| 50-59 | 1,5 | 3 | ||
| 60-69 | 2 | 3 | ||
| 70-79 | 2,25 | 3 | ||
| 80 или повече | 2,5 | 3 | ||
Трябва да се обмисли друга възможност за лечение при пациенти, при които не може да бъде установена полза от лечението след 3 месеца непрекъснато лечение с ежедневно приложение на мараликсибат.
Пропусната доза
Ако дадена доза е пропусната, тя трябва да се пропусне, а първоначалната схема на приемане на дози да се възобнови при следващия планиран прием.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Мараликсибат не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (end-stage renal disease, ESRD), изискваща хемодиализа. Мараликсибат има минимални концентрации в плазмата и пренебрежимата бъбречна екскреция (вж. точка 5.2). ALGS: Не е необходима корекция на дозата.
PFIC: Максималната препоръчителна доза Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс CrCl ≥ 30 и < 60 ml/min) е
285 µg/kg два пъти дневно поради съдържанието на пропиленгликол. Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор не трябва да се прилага при пациенти с PFIC и тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс CrCl < 30 ml/min; вж. точки 4.3 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Мараликсибат не е проучен достатъчно при пациенти с чернодробно увреждане.
ALGS: Поради минималната абсорбция на мараликсибат не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Въпреки това се препоръчва внимателно наблюдение при пациенти с чернодробно заболяване в терминален стадий или прогресия към декомпенсация. PFIC: Максималната препоръчителна доза Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане е 285 µg/kg два пъти дневно поради съдържанието на пропиленгликол. Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор не трябва да се прилага при пациенти с PFIC и тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.3 и 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Livmarli при деца на възраст под 2 месеца при ALGS или под 3 месеца при PFIC не са установени. Наличните към момента данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2 и не могат да бъдат дадени препоръки относно дозировката за тези възрастови групи.
ALGS (възраст ≥ 2 месеца): Не е необходима корекция на дозата.
PFIC (възраст ≥ 3 месеца): Максималната препоръчителна доза Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор при пациенти с PFIC на възраст под 5 години е 285 µg/kg два пъти дневно поради съдържанието на пропиленгликол (вж. точка 4.4).
Трябва да се обърне специално внимание на точното изчисление на дозата Livmarli (като се вземат предвид различното количество на активното вещество в дозова единица, различните обеми на спринцовките за перорални форми и различните препоръки за дозиране) и ясното съобщаване на указанията за дозиране на болногледачите и пациентите, за да се сведе до минимум рискът от погрешно дозиране и предозиране.
Начин на приложение
Livmarli се прилага перорално посредством спринцовка за перорални форми от болногледач или от пациента, преди (до 30 минути) или по време на хранене, сутрин при прилагане веднъж дневно или сутрин и вечер при прилагане два пъти дневно.
Смесването на пероралния разтвор Livmarli директно с храна или напитка преди приложение не е проучвано и трябва да се избягва.
С всяка бутилка на Livmarli се предоставят три обема спринцовки за перорални форми (0,5 ml, 1 ml и 3 ml). В Таблици 1 и 2 е даден правилният обем на спринцовката за всеки тегловен диапазон.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с PFIC, лекувани с Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор, с тежка степен на чернодробно и/или бъбречно увреждане поради потенциалния риск от токсичност от помощното вещество пропиленгликол (вж. точка 4.4).
Мараликсибат действа чрез инхибиране на илеалния транспортер на жлъчни киселини (IBAT) и нарушава ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини. Следователно състояния, лекарствени продукти или хирургични процедури, които нарушават стомашно-чревния мотилитет или ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини, включително транспортирането на жлъчните соли в жлъчните каналчета, имат потенциала да намалят ефикасността на мараликсибат.
Поради тази причина пациенти с PFIC2, при които експортната помпа за жлъчни соли (BSEP) липсва изцяло или не функционира (т.е. пациенти с подтип BSEP3 на PFIC2), не се очаква да се повлияят от мараликсибат.
Диария е съобщавана като много честа нежелана реакция при прием на мараликсибат (точка 4.8). Диарията може да доведе до дехидратация. Пациентите трябва да се наблюдават редовно, за да се осигури адекватна хидратация по време на епизоди на диария.
Пациенти с хронична диария, налагаща прилагане на интравенозни разтвори или парентерално хранене, не са проучени в клинични изпитвания.
Наблюдавано е повишение на АЛАТ и АСАТ при някои пациенти, получаващи мараликсибат (вж. точка 4.8). Трябва да се проследяват резултатите от изследванията на чернодробната функция при пациентите преди започване и по време на лечението с мараликсибат.
За всички пациенти се препоръчва оценка на нивата на мастноразтворимите витамини (FSV) (витамини A, D, E) и на международното нормализирано отношение (INR) преди започване на
Livmarli, с наблюдение според стандартната клинична практика. Ако се диагностицира дефицит на FSV, трябва да се предпише терапия с прием на добавки.
Пациентите с PFIC с нарушена способност да метаболизират и/или елиминират пропиленгликол (напр. с чернодробно и/или бъбречно увреждане, пациенти на възраст
<5 години) имат повишен риск да развият пропиленгликолова токсичност при получаване на високи дози Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор. При тези пациенти се препоръчва намалена доза Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор (вж. точка 4.2 и точка 4.4 „Пропиленгликол и потенциален риск от токсичност“); пациентите с PFIC и тежка степен на чернодробно и/или бъбречно увреждане не трябва да се лекуват с Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор (вж. точка 4.3).
Помощни вещества с известно действие
Пропиленгликол и потенциален риск от токсичност
Това лекарство съдържа 364,5 mg пропиленгликол (E1520) във всеки ml перорален разтвор.
ALGS: прилагането на доза 380 µg/kg Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор веднъж дневно ще доведе до експозиция на пропиленгликол до 17 mg/kg/ден.
PFIC: прилагането на доза 285 µg/kg Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор два пъти дневно ще доведе до експозиция на пропиленгликол до 26 mg/kg/ден, а доза 570 µg/kg Livmarli 9,5 mg/ml перорален разтвор два пъти дневно ще доведе до експозиция на пропиленгликол до
50 mg/kg/ден.
Трябва да се вземе под внимание общото количество пропиленгликол от всички лекарства и хранителни добавки, включително от пероралния разтвор Livmarli, при оценката на потенциалния риск от токсичност от пропиленгликол, особено при пациенти с ограничена способност да метаболизират или екскретират пропиленгликол (напр. пациенти на възраст под 5 години или пациенти с понижена бъбречна или чернодробна функция) (вж. точки 4.2 и 4.3). Едновременното приложение с който и да е субстрат на алкохолдехидрогеназа, като етанол, може да увеличи риска от пропиленгликолова токсичност.
Нежеланите събития, свързани с пропиленгликолова токсичност, включват напр.: хиперосмолалитет (със или без лактатна ацидоза), нарушена бъбречна функция (остра тубулна некроза), остра бъбречна недостатъчност; кардиотоксичност (аритмия, хипотония); потискане на централната нервна система (депресия, кома, гърчове), респираторна депресия, диспнея; нарушена чернодробна функция; хемолитична реакция (интраваскуларна хемолиза) и хемоглобинурия; или полиорганна недостатъчност. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на възможна пропиленгликолова токсичност.
Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Мараликсибат е инхибитор на OATP2B1 въз основа на in vitro проучвания. Не може да се изключи понижение на пероралната абсорбция на субстрати на OATP2B1 (напр. флувастатин или розувастатин) вследствие на инхибирането на OATP2B1 в стомашно-чревния тракт.
Обмислете наблюдение на ефектите върху субстратите на OATP2B1, ако е необходимо.
Мараликсибат е инхибитор и на CYP3A4 въз основа на in vitro проучвания. Следователно не може да се изключи повишение на плазмените нива на субстрати на CYP3A4 (напр. мидазолам, симвастатин) и се препоръчва повишено внимание при съпътстващо приложение на такива съединения.
Мараликсибат, като инхибитор на абсорбцията на жлъчните киселини, не е оценен напълно по отношение на потенциала за взаимодействие с жлъчната киселина урсодеоксихолева киселина (UDCA).
Мараликсибат се абсорбира минимално, не се метаболизира значително и не е субстрат на транспортери на активни вещества; по тази причина не e известно други съпътстващо прилагани лекарствени продукти да повлияват наличността на мараликсибат.
Не е известно мараликсибат да инхибира или индуцира друг цитохром P450 при пациентите; следователно не се предвижда мараликсибат да влияе върху фармакокинетиката на съпътстващо прилагани лекарствени продукти чрез тези механизми.
Бременност
Липсват данни от употребата на мараликсибат при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не се очакват ефекти върху фетуса по време на бременност, тъй като системната експозиция на мараликсибат е незначителна. Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Livmarli по време на бременност.
Кърмене
Не се очакват ефекти при кърмени новородени/кърмачета, тъй като системната експозиция на кърмачката на мараликсибат е незначителна. Поради съдържанието на пропиленгликол като предпазна мярка се препоръчва избягване на употребата на Livmarli перорален разтвор в периода на кърмене.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефекта на мараликсибат върху фертилитета. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти върху фертилитета или репродукцията (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Над 280 пациенти с холестатична чернодробна болест на възраст от 1 месец до 24 години са лекувани с мараликсибат в заслепени и отворени клинични проучвания, включително
94 пациенти с ALGS, лекувани в продължение на до 5 години, и 134 пациенти с PFIC, лекувани в продължение на до 7 години.
Профилът на безопасност си съответства при всички показания и възрастови групи. Най-често възникващите нежелани реакции при пациенти с ALGS и PFIC на възраст над 12 месеца са диария (съответно 36,0% и 27,7%), следвана от болка в корема (съответно 29,1% и 6,4%). Най-често възникващата нежелана реакция при пациенти с ALGS и PFIC на възраст под 12 месеца е диария (съответно 20,0% и 23,5%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
При ALGS профилът на безопасност на мараликсибат се основава на сборен анализ на данни от преглед на 5 клинични проучвания при пациенти (n=86) на възраст между 1 и 17 години (медиана 5 години); медианата на продължителността на експозицията е 2,5 години (диапазон: 1 ден до 5,5 години).
При PFIC профилът на безопасност се основава предимно на анализ на двойнослепи плацебо-контролирани данни от основното изпитване при PFIC и отвореното продължение на изпитването (n=93, като 88 пациенти са лекувани с препоръчителната доза мараликсибат).
Пациентите, лекувани с мараликсибат, са на възраст между 1 и 17 години (медиана 4 години); средната продължителност на експозицията е 83,5 седмици (диапазон: 1,7 до 177,1 седмици). Събрани са допълнителни доказателства относно дългосрочната безопасност при по-ниска доза мараликсибат (≥266 µg/kg/ден) при клинично проучване фаза 2 (LUM001-501) и отворено дългосрочно последващо проучване (MRX-800; обща продължителност на експозицията до
7 години).
При възрастовата група под 12 месеца 17 пациенти с ALGS и 10 пациенти с PFIC са лекувани с препоръчителните дози мараликсибат (вж. точка 5.1).
В таблица 3 са представени съобщените нежелани реакции от тези анализи.
Нежеланите реакции при пациенти, лекувани с мараликсибат, са изброени по-долу групирани по системо-органен клас по MedDRA и по честота. Честотите са дефинирани по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с ALGS и PFIC
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария |
| Болка в корема | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Чести | Повишени АЛАТ и АСАТ |
Описание на избрани нежелани реакции
Всички съобщени събития на диария са били леки до умерени по тежест; тежка нежелана реакция болка в корема е съобщена при 1 пациент с ALGS. Никоя от нежеланите реакции диария или болка в корема не е била сериозна. Времето до възникване на диария и болка в корема в повечето случаи е било в рамките на първия месец на лечение. Медианата на продължителността на епизодите на диария и болка в корема както за ALGS, така и за PFIC, е била по-малко от 1 седмица. Не е наблюдавана връзка доза-отговор за диария или болка в корема. Лечението е било прекъснато или дозата е била понижена вследствие на нежелани стомашно-чревни реакции при 4 (4,7%) пациенти с ALGS и 3 (6,4%) пациенти с PFIC и това е довело до подобрение или отшумяване на нежеланите реакции. Един пациент с PFIC (2,1%) с лека диария е преустановил лечението; освен него, няма други пациенти, прекратили Livmarli поради стомашно-чревни нежелани реакции.
Ако диарията и/или болката в корема персистират и няма друга установена етиология, трябва да се обмисли понижаване на дозата или прекъсване на лечението. Необходимо е проследяване за дехидратация и тя трябва да се лекува своевременно. Ако приложението на Livmarli се прекрати, то може да се започне отново според поносимостта, когато диарията или болката в корема се подобрят (вж. точка 4.2).
Повишенията на АЛАТ и АСАТ, отчасти придружени с повишен билирубин, са били предимно временни и с лека или умерена интензивност.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Мараликсибат се абсорбира минимално от стомашно-чревния тракт и предозирането не се очаква да доведе до високи плазмени нива на активното вещество. Единични дози до 500 mg, около 18-кратно по-високи от препоръчителната доза, са прилагани при здрави възрастни без нежелани последствия.
Livmarli съдържа пропиленгликол; предозирането може да доведе до предозиране на пропиленгликол (вж. точка 4.4).
В случай на предозиране трябва да се следват общите поддържащи мерки и пациентът трябва да се наблюдава за признаци и симптоми на пропиленгликолова токсичност (вж. точка 4.4). В случай на предозиране пропиленгликолът може да бъде елиминиран от организма чрез диализа.
Фармакологични свойства - Livmarli 9.5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на жлъчка и черен дроб, други лекарства за лечение на жлъчка. ATC код: A05AX04
Механизъм на действие
Мараликсибат е обратим, мощен, селективен инхибитор на илеалния транспортер на жлъчни киселини (IBAT) с минимална абсорбция.
Мараликсибат действа локално в дисталния илеум, за да намали реъптейка на жлъчни киселини и да повиши клирънса на жлъчни киселини през дебелото черво, намалявайки концентрацията на жлъчни киселини в серума.
Клинична ефикасност при ALGS
Ефикасността на мараликсибат при пациенти с ALGS е оценена в 48-седмично изпитване, което е включвало 18-седмичен открит въвеждащ период с активното вещество, 4-седмичен период на двойносляпо рандомизирано отнемане и период на дългосрочно открито продължение.
Включени са тридесет и един педиатрични пациенти с ALGS с холестаза и пруритус, като 90,3% от пациентите са получавали най-малко едно лекарство за лечение на пруритус при включването в проучването (съответно 74,2% и 80,6% от пациентите, получаващи рифампицин и урсодеоксихолева киселини). Съпътстващата употреба на тези лекарства е била разрешена по време на проучването, но корекции на дозата са били забранени през първите 22 седмици.
Всички пациенти са имали ALGS вследствие JAGGED1 мутация.
Критериите за изключване са включвали хирургично прекъсване на ентерохепаталната циркулация, анамнеза за или наличие на каквото и да било състояние, за което е известно, че влияе върху абсорбцията, разпределението, метаболизма или екскрецията на лекарства, включително метаболизма на жлъчните соли в червата и хронична диария, налагаща интравенозна интервенция с течности или хранене.
След първоначален 5-седмичен период на повишаване на дозата при пациентите е прилагано открито лечение с мараликсибат 380 µg/kg веднъж дневно в продължение на 13 седмици; двама
пациенти са прекратили лечението по време на тези първи 18 седмици открито въвеждащо лечение. След това 29-те пациенти, които са завършили откритата въвеждаща фаза са рандомизирани или да продължат лечението с мараликсибат, или да получават съответстващо плацебо (n = 16 плацебо, n = 13 мараликсибат) по време на 4-седмичния период на двойносляпо рандомизирано отнемане на седмици 19-22. Всички 29 пациенти са завършили периода на заслепено рандомизирано отнемане; впоследствие всички пациенти са получавали открит мараликсибат при доза 380 µg/kg веднъж дневно за период до 48 седмици. Пациентите, които са прехвърлени от плацебо, са преминали през схема на повишаване на дозата, подобна на първоначалното повишаване.
Рандомизираните пациенти са имали медиана на възрастта 5 години (диапазон: 1 до 15 години) и 66% са били от мъжки пол. Средните стойности на изходно ниво (стандартно отклонение [SD]) на чернодробните показатели са били следните: серумни нива на жлъчни киселини (sBA) 280 (213) µmol/l, аспартат аминотрансфераза (AST) 158 (68) U/l, аланин трансаминаза (ALT)
179 (112) U/l, гама глутамил трансфераза (GGT) 498 (399) U/l и общ билирубин (TB) 5,6
(5,4) mg/dl.
Серумни жлъчни киселини (sBA)
Статистически значимо средно (SD) понижение на sBA спрямо изходното ниво от 88 (120) и 96 (166,6) μmol/l е наблюдавано на седмица 18 и седмица 48, когато на пациентите е прилаган мараликсибат. В края на плацебо-контролирания период е демонстрирана статистически значима разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати (SE), между мараликсибат и плацебо в промяната на sBA от седмица 18 до седмица 22
(‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Когато групата на плацебо е възобновила лечението с мараликсибат в края на периода на отнемане, sBA са се понижили до нива, наблюдавани преди това при лечението с мараликсибат (вж. Фигура 1).
Плацебо-контролирано отнемане
Седмица BL
N
Промяна от изходно ниво, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001
MRX-PBO-MRX (N = 16)
MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX спрямо PBO седмица 18
до седмица 22, p = 0,0254
Средна (SE) промяна от изходно ниво на нивата на sBA (µmol/l)
Фигура 1: Средна (± SE) промяна на sBA от изходно ниво до седмица 48, всички пациенти
MRX = мараликсибат; PBO = плацебо; SE = стандартна грешка; BL = изходно ниво
Пруритус
Тежестта на пруритуса е оценена в общата популация (n = 31), измерена чрез скор по скалата
„Резултати по отношение на сърбежа, съобщени от наблюдател“ (Itch Reported Outcome Observer, ItchRO[Obs]). Оценката по ItchRO представлява валидирана скала 0-4, попълвана от болногледачите (0 =липса до 4 =много тежък), в която за промени ≥ 1,0 е доказано, че имат клинично значение. Измерени са промените в тежестта на пруритуса между участниците,
лекувани с мараликсибат, и тези, лекувани с плацебо, по време на периода на рандомизирано отнемане, както и промените от изходно ниво до седмица 18 и до седмица 48. Средният скор по ItchRO (Obs) на изходно ниво е бил 2,9.
Пациенти, при които е прилаган мараликсибат, са демонстрирали клинично значима промяна и статистически значими понижения на ItchRO(Obs) -1,7 и -1,6 точки от изходно ниво съответно на седмица 18 и седмица 48.
По време на плацебо-контролирания период на рандомизирано отнемане пациентите, при които е прилаган мараликсибат, са задържали понижението на пруритуса, докато тези в групата на плацебо са се върнали към оценките за пруритус от изходно ниво. Разликата между мараликсибат и плацебо в средните стойности по метода на най-малките квадрати (SE) по отношение на сърбежа от седмица 18 до седмица 22 (-1,5 [0,3]; 95% CI: -2,1 до ‑0,8; p < 0,0001; вж. Фигура 2) е била статистически значима. След възобновяването на мараликсибат пациентите от групата на плацебо са получили подобрение на пруритуса до седмица 28.
Пациентите, при които е прилаган мараликсибат, са демонстрирали устойчиво понижение на пруритуса до седмица 48.
Плацебо-контролирано отнемане
Седмица BL
N
Промяна от изходно ниво, ‡ p < 0,0001
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX спрямо PBO седмица 18
до седмица 22, p < 0,0001
Средна (SE) промяна от изходно ниво на оценката по ItchRO(Obs)
Фигура 2: Седмична средна промяна на сутрешния скор за тежест по ItchRO(Obs) от изходно ниво по група на рандомизирано лечение с времето, до седмица 48, всички пациенти
MRX = мараликсибат; PBO = плацебо; SE = стандартна грешка; BL = изходно ниво
Наблюдавано е подобрение от различна степен по отношение на нивото на холестерола и тежестта на ксантомите по време на лечението с мараликсибат.
Очаква се механизмът на действие на мараликсибат за предотвратяване на реъптейка на жлъчни киселини да е сходен във всички възрастови групи. Данните за ефикасност при пациенти с ALGS на по-малка възраст от 12 месеца са ограничени. В открито проучване с едно рамо при 8 пациенти с ALGS на възраст 2 до 10 месеца промяната в пруритуса, оценена с помощта на скалата „Оценка на драскотините по кожата от клинициста (Clinician Scratch Scale) (където 0=няма, а 4=данни за увреждане на кожата, кървене и белези) на седмица 13, е била средно (SD; медиана; диапазон) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 до 3,0), а в sBA - средно (SD; медиана; диапазон) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 до 14,4). Двама пациенти са имали подобрение по отношение и на пруритуса, и на sBA.
Клинична ефикасност при PFIC
Ефикасността на мараликсибат е оценена при рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано изпитване с продължителност 26 седмици (MRX-502). Включени са деветдесет и трима пациенти с диагноза PFIC въз основа на документирана интрахепатална холестаза с персистиращ пруритус, отклонения в чернодробните функционални показатели и/или доказателства за прогресиращо чернодробно заболяване на възраст >12 месеца и <18 години.
При пациентите е проведено генотипизиране за потвърждаване на типа PFIC. Персистиращ пруритус е определен като > 6 месеца със среден скор за пруритус по ItchRO[Obs] равен на или по-голям от 1,5 през 4-те седмици преди изходното ниво.
Пациентите с декомпенсирана цироза, анамнеза или наличие на каквото и да е състояние, за което е известно, че влияе на абсорбцията, разпространението, метаболизма или екскрецията на лекарства, включително на метаболизирането на жлъчни соли в червата, и с хронична диария, изискваща интравенозно вливане на течности или хранителна намеса, са изключени.
Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават мараликсибат 570 µg/kg (n=47) или плацебо перорално (n=46) два пъти на ден в продължение на 26 седмици, с първоначален период на увеличаване на дозата от 4–6 седмици, като се започва със 142 µg/kg два пъти на ден.
26-седмичният период на проучването е завършен от 92,5% от пациентите (44/47 мараликсибат и 42/46 плацебо), като 7 преустановяват участието си в проучването (4 оттеглят съгласието си, 1 НС – лека диария, 1 трансплантация на черен дроб и 1 прогресия на заболяването).
Пациентите, завършили основното изпитване, отговарят на условията за включване в отворено продължение на изпитването (MRX-503).
Крайните точки за ефикасност за основното изпитване включват промени в сериозността на пруритуса, серумни нива на жлъчните киселини, чернодробни функционални показатели и растеж.
Крайните точки за ефикасност са оценени при пациенти с резултати от генетични изследвания, съответстващи на двуалелни варианти, предизвикващи PFIC (n=64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n=31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n=13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n=9; TJP2 (PFIC4) n=7; MYO5B (PFIC
6) n=4. Повечето участници са от женски пол (53,1%), а средната възраст е 4,6 години с диапазон от 1 до 15 години. Повечето пациенти са на терапия с урсодеоксихолева киселина (89,1%) или рифампицин (51,6%) на изходно ниво. Средните стойности на изходно ниво (стандартно отклонение [SD]) на чернодробните функционални показатели са както следва: серумни нива на жлъчни киселини 263 (143) μmol/l, АСАТ 113 (82) U/l, АЛАТ 107 (87) U/l и
общ билирубин 69,8 (70,1) µmol/l, директен билирубин 50,6 (52,4) µmol/k. Средноаритметичното (SD) от средния скор за сериозност на пруритуса сутрин на изходно ниво ItchRO[Obs] е 2,8 (0,87). Не са наблюдавани значими разлики в характеристиките на изходно ниво или параметрите на заболяването между групите на лечение.
Серумни жлъчни киселини (sBA)
Средната промяна в общото ниво на серумните жлъчни киселини при групите на лечение с мараликсибат и плацебо от изходното ниво до средното за седмици 18, 22 и 26 е статистически значима с промяна в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо -160 µmol/l (95%
CI: -220,8, -100,0) (Фигура 3).
Мараликсибат спрямо плацебо
Седмица Мараликсибат Плацебо
Плацебо
Мараликсибат
Жлъчни киселини в серума (µmol/l)
Фигура 3: Наблюдавани средни нива на серумни жлъчни киселини във времето при PFIC 1, 2, 3, 4 и 6 (Проучване MRX-502)
BL=изходно ниво; Wk=седмица. Показани са наблюдаваните стойности. Показаните статистически данни са средни стойности за седмици 18, 22 и 26 чрез използване на еднакво претеглена средна стойност на 3 отделни специфични за визитата изчисления, получени от смесен модел с многократни измервания (MMRM) със зависима променлива величина промяната от изходното ниво, и фиксирани категорийни ефекти на групата на лечение, типа PFIC, визитата за анализ и взаимодействието на лечението по визити, както и непрекъснатите фиксирани ковариати на изходния резултат и изходното взаимодействие на резултата по визити. Представени са средните стойности по метода на най-малките квадрати и доверителен интервал 95%.
Процентът на повлиялите се участници по отношение на серумните нива на жлъчни киселини е 45,5% за мараликсибат и 6,5% за плацебо, разлика (95% CI): 39,0% (16,5%, 58,2%).
Участниците, които са се повлияли по отношение на серумните нива на жлъчните киселини, са определени като участници със средно ниво на sBA <102 µmol/l (приложимо само ако изходното ниво на sBA е ≥102 µmol/l) ИЛИ ≥75% средно понижаване на нивата в сравнение с изходното ниво. За целите на определяне на повлияването са използвани средните стойности на sBA от седмици 18, 22 и 26.
Пруритус
Мараликсибат демонстрира разлика между групите на лечение с мараликсибат и плацебо по отношение на средната промяна на скора за сериозност по ItchRO(Obs) сутрин в периода между изходното ниво и седмици 15–26, с промяна в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо -1,200 (95% CI: -1,727, -0,674; Фигура 4).
Мараликсибат спрямо плацебо
Седмица Мараликсибат Плацебо
Плацебо
Мараликсибат
Резултати за ItchRO(Obs)
Фигура 4: Наблюдавана средна седмична стойност на дневния сутрешен скор за пруритус във времето при PFIC 1, 2, 3, 4 и 6 (Проучване MRX-502)
BL=изходно ниво; Wk=седмица. Показани са наблюдаваните стойности. Показаните статистически данни са средни стойности за седмици 15-18, 19-22 и 23-26 чрез използване на еднакво претеглена средна стойност на 3 отделни специфични за визитата изчисления, получени от смесен модел с многократни измервания (MMRM) със зависима променлива величина промяната от изходното ниво, и фиксирани категорийни ефекти на групата на лечение, типа PFIC, визитата за анализ и взаимодействието на лечението по визити, както и непрекъснатите фиксирани ковариати на изходния резултат и изходното взаимодействие на резултата по визити. Представени са средните стойности по метода на най-малките квадрати и доверителен интервал 95%.
В Таблица 4 са представени резултатите от сравнението на резултатите за ItchRO(Obs) между мараликсибат и плацебо.
Таблица 4: Дял на участниците с повлияване по отношение на пруритуса (Проучване
MRX-502)
| Категория на типа повлиял се участник | Мараликсибат(n=33) | Плацебо(n=31) |
| Повлияли се по отношение на ItchRO(Obs); среден | ||
| резултат ≤1 ИЛИ промяна от изходното ниво ≤-1,0 | ||
| Повлияли се участници (%) | 63,6 | 25,8 |
| разлика между p-стойностите спрямо плацебо (95% | 0,0023 | 37.8 (11,3, 59,4) |
| CI) |
p-стойностите за сравнение на групите на лечение с мараликсибат спрямо тези с плацебо се изчисляват чрез точен тест на Barnard.
Точните доверителни интервали от 95% са въз основа на статистика на резултата.
Изследователските анализи показват по-изявено понижение (подобрение) в средните резултати за нарушение на съня в групата на лечение с мараликсибат в сравнение с тази с плацебо.
Изследователските анализи показват подобрения в нивата на билирубин по време на лечение с мараликсибат (Таблица 5). Абнормните нива на общ билирубин на изходно ниво се нормализират до седмица 26 при 40% (10/25) от пациентите на мараликсибат спрямо 0% (0/18) при пациентите на плацебо. По-изявено повишение (подобрение) на z-скора по отношение на теглото е наблюдавано в групата на лечение с мараликсибат в сравнение с тази на плацебо (промяна в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо 0,227 (95% CI: 0,012, 0,442; Таблица 5)).
Таблица 5: Изследвания на чернодробната функция и параметрите на растеж за мараликсибат спрямо плацебо през период на лечение от 26 седмици при участници с PFIC в основното изпитване (изследователски анализи от MRX-502).
| Крайна точка за ефикасност | Плацебо(n=31) | Мараликсибат(n=33) |
| Аланин аминотрансфераза (U/l) | ||
| Изходно ниво (средно [SE]) | 127,3 (18,68) | 87,8 (10,77) |
| Промяна в средните стойности по метода на LS отBL [SE] до седмици 18-26 | -7,0 (11,13) | 9,7 (10,36) |
| Разлика в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо (95% CI); | 16,6 (-13,31, 46,60) | |
| Аспартат аминотрансфераза (U/L) | ||
| Изходно ниво (средно [SE]) | 129,8 (18,12) | 96,9 (9,57) |
| Промяна в средните стойности по метода на LS отBL [SE] до седмици 18-26 | -0,4 (14,91) | 13,6 (14,05) |
| Разлика в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо (95% CI); | 14,1 (-26,57, 54,69) | |
| Общ билирубин (µmol/l) | ||
| Изходно ниво (средно [SE]) | 69,1 (13,69) | 70,4 (11,32) |
| Промяна в средните стойности по метода на LS отBL [SE] до седмици 18-26 | 15,9 (12,37) | -18,3 (11,65) |
| Разлика в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо (95% CI); | -34,3 (-68,06, -0,46) | |
| Директен билирубин (µmol/l) | ||
| Изходно ниво (средно [SE]) | 50,2 (10,28) | 50,9 (8,40) |
| Промяна в средните стойности по метода на LS отBL [SE] до седмици 18-26 | 13,5 (9,52) | -12,9 (8,97) |
| Разлика в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо (95% CI); | -26,4 (-52,46, -0,26) | |
| z-скор за ръст | ||
| Изходно ниво (средно [SE]) | -2,06 (0,27) | -2,08 (0,23) |
| Промяна в средните стойности по метода на LS отBL [SE] до седмици 18-26 | -0,13 (0,09) | 0,08 (0,09) |
| Разлика в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо (95% CI); | 0,21 (-0,04, 0,5) | |
| z-скор за тегло | ||
| Изходно ниво (средно [SE]) | -1,28 (0,24) | -1,75 (0,23) |
| Промяна в средните стойности по метода на LS отBL [SE] до седмици 18-26 | 0,12 (0,08) | 0,35 (0,07) |
| Разлика в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо (95% CI); | 0,23 (0,01, 0,4) | |
SE=стандартна грешка; LS=най-малки квадрати; CI=доверителен интервал; BL=изходно ниво. Стойностите от изходното ниво са наблюдавани стойности. Средните стойности по метода на LS са средните стойности за седмици 18, 22 и 26 чрез използване на еднакво претеглена средна стойност на 3 отделни специфични за визитата изчисления, получени от смесен модел с многократни измервания (MMRM) със зависима променлива величина промяната от изходното ниво, и фиксирани категорийни ефекти на групата на лечение, типа PFIC, визитата за анализ и взаимодействието на лечението по визити, както и непрекъснатите фиксирани ковариати на изходния резултат и изходното взаимодействие на резултата по визити.
От 64-те пациенти от основното изпитване (MRX-502) с резултати от генетични изследвания, съответстващи на двуалелни варианти, предизвикващи PFIC, 57 са включени в междинен анализ от текущото отворено продължение на изпитването (MRX-503). Медианата на продължителността на тяхното лечение с мараликсибат е 47,3 седмици (диапазон: 4,1 седмици – 119,4 седмици). Мараликсибат показва поддържане на ефекта на лечение по отношение на серумните нива на жлъчни киселини и нивата на билирубин, както и на пруритуса. Z-скоровете за ръст и тегло показват допълнително подобрение.
В отворено проучване за безопасност с едно рамо (MRX-801) при 10 пациенти на възраст от
1 до 11 месеца с PFIC (без изискване за активен пруритус) през седмица 13 е наблюдавано понижение на sBA, общия билирубин и директния билирубин при някои пациенти. При двама пациенти е налице и подобрение на пруритуса.
Извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
Таргетът на мараликсибат е в лумена на тънкото черво, по тази причина не са необходими плазмени нива на мараликсибат и те нямат значение за ефикасността му. Мараликсибат се абсорбира минимално и плазмените концентрации често са под границата на откриване
(0,25 ng/ml) след единична или многократни дози при терапевтични дозови нива. Абсолютната бионаличност е изчислена на < 1%.
Ефект на храната
Абсорбцията на мараликсибат е сравнително по-висока, когато се прилага на гладно и не се налага корекция на дозата за ефектите на храната.
Мараликсибат може да се приема преди (до 30 минути) или по време на хранене (вж. точка 4.2).
Разпределение
Мараликсибат показва свързване във висока степен (91%) с човешката плазма in vitro.
В едно проучване за баланс на масите при хора с прилагане на [14C] мараликсибат циркулиращата радиоактивност е била под границата на откриване във всички времеви точки. Няма явно кумулиране на мараликсибат.
Биотрансформация
Не са открити метаболити в плазмата, мараликсибат претърпява минимален метаболизъм и в стомашно-чревния тракт.
Елиминиране
Мараликсибат се елиминира основно във фекалиите като неметаболизирано основно съединение, като 0,066% от приложената доза се екскретира в урината.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на мараликсибат на база на възрастта, пола или расата.
Чернодробно увреждане
Клиничните проучвания на мараликсибат са включвали пациенти с ALGS и PFIC с някакво ниво на чернодробно увреждане. Повечето пациенти са имали някаква степен на чернодробно увреждане според класификацията на NCI-ODWG поради заболяването. Към момента, обаче, е неясно дали тази класификация е подходяща при холестатично заболяване за предвиждане на влиянието върху ФК на съединението. Мараликсибат се абсорбира минимално и данните при животни показват, че много ниските плазмени нива се дължат на ниската абсорбция, а не на ефекта на първо преминаване през черния дроб; плазмените нива на мараликсибат не са повишени при пациенти с чернодробно увреждане според NCI‑ODWG. ФК на мараликсибат обаче не е проучена систематично при пациенти, класифицирани според класификацията по Child‑Pugh (пациенти с цироза и признаци на декомпенсация).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на мараликсибат не е проучвана при пациенти с нарушена бъбречна функция, включително такива с ESRD или на хемодиализа. Въпреки това не се очаква бъбречното увреждане да влияе върху ФК на мараликсибат поради ниската системна експозиция и липсата на екскреция в урината.
Фармацевтични данни - Livmarli 9.5 mg/ml
Пропиленгликол (E1520) Динатриев едетат Сукралоза
Аромат на грозде Пречистена вода
30 месеца
След първоначално отваряне
След първоначално отваряне на бутилката лекарственият продукт трябва да се използва в рамките на 130 дни при съхранение под 30 °C. Изхвърлете неизползвания продукт, дори да е останала част от съдържанието, след 130 дни или при изтичане на срока на годност на продукта, което настъпи първо.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Тъмна 30 ml PET бутилка с предварително поставен адаптер от LDPE и защитена от деца запушалка от HDPE с уплътнител от пяна, съдържаща 30 ml перорален разтвор.
Опаковка:
Всяка опаковка съдържа една бутилка 30 ml, опакована заедно с три спринцовки за перорални форми за многократна употреба (0,5 ml, 1 ml и 3 ml) със следното градуиране:
-
Полипропиленова спринцовка с обем 0,5 ml с бяло бутало: с цифри за всеки 0,1 ml,
големи деления за стъпки от 0,05 ml и малки деления за стъпки от 0,01 ml.
-
Полипропиленова спринцовка с обем 1 ml с бяло бутало: с цифри за всяка стъпка от
0,1 ml.
-
Полипропиленова спринцовка с обем 3 ml с бяло бутало: с цифри за всяка стъпка от
0,5 ml и деления за всяка стъпка от 0,25 ml между 0,5 ml и 3 ml.
Спринцовките за перорални форми могат да се изплакват с вода, да изсъхват на въздух и да се използват многократно в продължение на 130 дни.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.